CN104306974B - 治疗造影剂诱导的肾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗造影剂诱导的肾病的方法。本发明提供了中性内肽酶抑制剂在制备用于治疗、改善和/或预防造影剂诱导的肾病的药物中的用途。本发明还涉及式(I)化合物在治疗、改善和/或预防造影剂诱导的肾病中的用途，其中R1、R2、R3、R5、X、A3、B1、s和n如本文所定义的。本发明进一步提供了药理学活性剂的组合，其用于治疗、改善和/或预防造影剂诱导的肾病。

Description

治疗造影剂诱导的肾病的方法
本申请为2011年11月14日提交的、发明名称为“治疗造影剂诱导的肾病的方法”的PCT申请PCT/EP2011/070084的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2013年7月15日，申请号为201180065284.7。
背景技术
发明背景
造影剂诱导的肾病(CIN)是在暴露于碘静脉内造影剂后发生的急性肾衰竭形式，所述的造影剂例如在心脏导管插入术操作或CT扫描中应用的造影剂。患有基线肾病、糖尿病、进行性低血压/心力衰竭/急性心肌梗死，应用肾毒性药物的个体或暴露于大量造影剂染料的个体面临增加的这种肾衰竭风险。
造影剂诱导的肾病的自然史通常是肾功能暂时下降。然而在患有严重基线肾功能不全的患者中，存在进行至肾病末期的风险(即需要透析可高达30％)。尽管造影剂诱导的肾病自身发作通常具有短暂性质，但是造影剂诱导的肾病与增加的长期(1-2年)发病率和死亡率相关。此外，造影剂诱导的肾病还与指数(index)住院期间增加的住院期和更急性的心脏事件(例如肺水肿)密切相关。
假设造影剂诱导的肾损伤的机制是两个独立过程的作用：第一个是染料对肾单位肾小管细胞的直接毒性作用。第二个是对肾髓床血管的血管收缩作用。在很大程度上，对改善CIN所尝试的早期干预集中在肾床的血管舒张上-这包括N-乙酰基半胱氨酸、非诺多泮(fenoldapam)、茶碱、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和伊洛前列素。这些干预最终都没有表现出降低CIN的发病率。尽管如此，还是通常应用N-乙酰基半胱氨酸(NAC)，因为它是通用的、便宜并且没有毒性。对于存在造影剂诱导的肾病风险的那些人，目前标准护理是在暴露于染料之前8-16小时开始IV水合。
因此，急需用于治疗和预防造影剂诱导的肾病的改善疗法。
发明内容
发明概述
本发明的目的是提供治疗、预防或改善个体中造影剂诱导的肾病的新方法，该方法包括给个体施用中性内肽酶(NEP)抑制剂。
本发明涉及治疗、预防或改善个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用中性内肽酶(NEP)抑制剂，所述的抑制剂选自：
坎沙曲、坎沙曲拉、右卡多曲、依卡曲尔、消旋卡多曲、山帕曲拉、法西多曲、奥马曲拉、格莫曲拉(Gemopatrilat)、Daglutril、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37和(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及应用坎沙曲或坎沙曲拉，或欧洲专利号EP0342850(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。坎沙曲是坎沙曲拉的口服活性前药，是有效的NEP抑制剂，其具有如下结构：
在另一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是消旋卡多曲(RS)、右卡多曲(R)或依卡曲尔(S)或欧洲专利号EP0318377或EP0501870(将其各自并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。依卡曲尔是N-[2-[(乙酰基硫代)甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-甘氨酸苯基甲基酯的(S)-对映异构体，并且右卡多曲是N-[2-[(乙酰基硫代)甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-甘氨酸苯基甲基酯的(R)-对映异构体，如下面所描述的。消旋卡多曲是外消旋混合物：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是山帕曲拉或欧洲专利EP0358398(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。山帕曲拉是具有如下结构式的双重ACE/NEP抑制剂：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是法西多曲或欧洲专利EP0419327(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。法西多曲是具有如下结构式的双重ACE/NEP抑制剂：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是奥马曲拉或欧洲专利EP0629627(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。奥马曲拉是具有如下结构式的双重ACE/NEP抑制剂：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是格莫曲拉或欧洲专利EP0599444(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。格莫曲拉是具有如下结构式的双重ACE/NEP抑制剂：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是Daglutril或欧洲专利EP0733642(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。Daglutril是具有如下结构式的双重ACE/NEP抑制剂：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是UK-447841或PCT申请WO 2002/079143(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。UK-447841是具有如下结构式的NEP抑制剂：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或US 5,217,996(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯是具有如下结构式的NEP抑制剂：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是PL-37(DEBIO0827)或PCT申请WO2007/048787(将其并入本文作为参考)公开的化合物或其可药用盐的本发明方法。PL 27是具有如下结构式的14-氨基-3-甲基-5,8-二氧代-9-(苯基甲基)-，乙酯，(9S,14S)：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是SCH-42495或美国专利US 4,929,641(将其并入本文作为参考)公开的化合物或其可药用盐的本发明方法。SCH-42495是具有如下化学结构的L-甲硫氨酸，N-[2-[(乙酰基硫代)甲基]-3-(2-甲基苯基)1-氧代丙基]-乙酯，(S)：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是SCH-32615或美国专利号US 4,640,816或欧洲专利号EP0254032(将其各自并入本文作为参考)公开的化合物或其可药用盐的本发明方法。SCH-32615是具有如下化学结构的β-丙氨酸，[N-(1-羧基-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基]-，(S)：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是AVE-0848或PCT申请WO 2002/083671(将其并入本文作为参考)的化合物或其可药用盐的本发明方法。AVE-0848是具有如下化学结构的化学名称为(4S,7S,12bR)-7-[3-甲基-2(S)-硫烷基丁酰氨基]-6-氧代-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂-4-甲酸的双重ACE/NEP抑制剂：
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是膦酰基/联芳基取代的二肽衍生物的本发明方法，如美国专利号US 5,155,100中所公开的，将其并入本文作为参考。
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是N-巯基酰基苯丙胺酸衍生物的本发明方法，如PCT申请号WO 2003/104200中所公开的，将其并入本文作为参考。
在一个实施方案中，本发明涉及其中NEP抑制剂是双重作用的抗高血压剂的本发明方法，如PCT申请号WO 2008/133896、WO 2009/035543或WO 2009/134741中所公开的，将其各自并入本文作为参考。
本发明还提供了治疗、改善或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式I化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是H、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；其中烷基任选被C6-10-芳基、苄基氧基、羟基、C3-7环烃基或C1-6烷氧基取代；
R2每次出现时独立地是C1-7烷基、卤素、NO2、CN、C1-7烷酰基氨基、C3-7环烃基、羟基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
R3是A1-C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基、C3-7环烃基或杂芳基，其可以是单环或二环，其各自可以任选被一个或多个独立地选自羟基、羟基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-NHSO2-C1-7烷基、S(O)2-C1-7烷基、C(O)-C1-7烷基和苄基的取代基取代；或者R4是杂环基，其可以任选被一个或多个独立地选自氧代、羟基、羟基C1-7烷基、氨基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、杂芳基、-NHSO2-C1-7烷基和苄基的取代基取代；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；并且
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
B1是-C(O)NRd-或-NRdC(O)-；
A1是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-7环烃基、C1-7烷氧基、羟基和O-乙酸酯的取代基取代；其中两个孪位的烷基可以任选组合形成C3-7环烃基；或者
A1是线性或分支的C1-7亚链烯基；或者
A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Ra每次出现时独立地是H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；或者
A1是苯基或杂芳基；其各自任选被一个或多个独立地选自C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-NRbRc、-OCH2CO2H和-OCH2C(O)NH2的取代基取代；或者
A1是C3-7环烃基或杂环基；
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任何方向；并且
A2是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；
A3是CH2、O、NRe或不存在；并且当A3是O或NRe时，那么B1是C(O)NRd；
Rb和Rc每次出现时独立地是H、C6-10芳基或C1-7烷基；
Rd和Re独立地是H或C1-7烷基；
环C是苯基或单环杂芳基；
n是0、1、2、3、4或5；
s是0、1、2、3或4；并且
当B1是C(O)NRd并且R3是A2-R4时，那么Rd和A2-R4与Rd和A2-R4连接的氮一起形成4-至7-元杂环基或5-至6-元杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；
除非另外说明，否则其中每个杂芳基是包含5-10个环原子的单环或二环芳环，所述的环原子选自碳原子和1至5个杂原子，并且
每个杂环基是包含4-7个环原子的单环饱和的或部分饱和的但非芳族基团，所述的环原子选自碳原子和1-5个杂原子，其中杂芳基或杂环基的每个杂原子独立地选自O、N和S。
通过抑制中性内肽酶EC.3.4.24.11，本发明的化合物可以升高心房钠尿肽(ANP)的水平，从而用于治疗和预防造影剂诱导的肾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用有效量的式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D中任意一式的化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D中任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及中性内肽酶EC.3.4.24.11.抑制剂在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及中性内肽酶EC.3.4.24.11.抑制剂在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，所述的抑制剂选自坎沙曲、坎沙曲拉、右卡多曲、依卡曲尔、消旋卡多曲、山帕曲拉、法西多曲、奥马曲拉、格莫曲拉、Daglutril、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37和(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及中性内肽酶EC.3.4.24.11.抑制剂在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中NEP抑制剂是膦酰基/联芳基取代的二肽衍生物，如美国专利号US 5,155,100中所公开的，将其并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明涉及中性内肽酶EC.3.4.24.11.抑制剂在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中NEP抑制剂是N-巯基酰基苯丙氨酸衍生物，如PCT申请号WO 2003/104200中所公开的，将其并入本文作为参考。
在一个实施方案中，本发明涉及中性内肽酶EC.3.4.24.11.抑制剂在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中NEP抑制剂是双重作用抗高血压剂，如PCT申请号WO 2008/133896、WO 2009/035543或WO 2009/134741中所公开的，将其各自并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含中性内肽酶EC.3.4.24.11.抑制剂或其可药用盐的组合以及一种或多种治疗活性剂的药物组合，其用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IVD中任意一式化合物或其可药用盐的组合以及一种或多种治疗活性剂的药物组合，其用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病。
在该实施方案的一个特别方面，第二种活性剂是腺苷受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、抗氧化剂、抗细胞凋亡剂、MAP激酶抑制剂、前列环素或前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂。
发明详述
定义：
为了解释本说明书，除非特别说明，否则将适用下面的定义，并且在适当的情况中，以单数应用的术语也将包括复数并且反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指包含1至20个碳原子的完全饱和的分支或无分支(或直链或线性)的烃基团。优选烷基包含1至6个碳原子，并且更优选1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烃。术语“亚烷基”是指二价烷基，其中烷基如之前所定义的。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的如本文所定义的烷基。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。多卤代烷基优选包含至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的代表性实例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子都被卤素原子代替的烷基。术语“卤代-C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子并且被一个或多个卤素基团取代的烃。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。烷氧基优选具有约1-6个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“环烃基”是指3-12个碳原子、优选3-8个或3-7个碳原子的饱和或部分不饱和的单环、二环或三环烃基团。对于二环和三环环烃基系统而言，所有的环都是非芳族的。示例性的单环烃基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的二环烃基团包括冰片基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基团包括金刚烷基。术语“C3-7环烃基”是指具有3至7个碳原子的环状烃基团。
术语“芳基”是指在环部分具有6-10个碳原子的单环或二环芳族烃基团。术语“芳基”也指其中芳族环与环烃基环稠合的基团，其中连接的基团位于芳族环上或稠合的环烃基环上。芳基的代表性实例是苯基、萘基、六氢吲哚基、茚满基或四氢萘基。术语“C6-10芳基”是指在环部分具有6至10个碳原子的芳族烃基团。
术语“芳基烷基”是被芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性实例是苄基或苯基-CH2CH2-。术语“C6-10芳基-C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烃，该烃被具有6至10个碳原子的芳基取代。
术语“杂芳基”包括含有5-10个环成员的单环或二环杂芳基，所述的环成员选自碳原子和1至5个杂原子，并且各杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化成多种氧化状态。对于二环杂芳基系统而言，该系统是完全芳族的(即所有的环都是芳族的)。
典型的单环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶基-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-、4-或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳族环或稠合的芳基环上。二环杂芳基的代表性实例是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、菲啶基、菲咯啉基(phenathrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并异喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧杂基(benzoxapinyl)、苯并嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。当杂芳基部分被羟基取代时，本发明还涉及其氧代互变异构体。例如，被羟基取代的二唑也包括氧代-二唑，也被称为二唑酮。该互变异构化如下所示:
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指任选被取代的、饱和或不饱和的非芳族(部分不饱和的)环，其是4-、5-、6-或7-元单环，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化成多种氧化状态。对于二环和三环杂环基环系统而言，非芳族环系统被定义为是不完全或部分不饱和的环系。因此，二环和三环杂环基环系统包括其中稠合的环中的一个是芳族的，但是另一个(其它的)是非芳族的杂环基环系统。在一个实施方案中，杂环基表示包含5-7个环原子并且任选包含进一步的选自O、S或N的杂原子的饱和单环。杂环基团可以在杂原子或碳原子上进行连接。杂环基可以包括稠合或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫戊环、氧杂硫杂环己烷基、硫代吗啉代、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂基、氧杂基(oxapinyl)、氧杂氮杂环庚烷基、氧杂硫杂环己基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。
术语“卤素”或“卤代”包括氟、溴、氯和碘。术语“全卤化的”通常涉及其中所有氢都被卤素原子代替的基团。
术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。在一个实施方案中，杂原子选自N、O和S。
用于本发明方法的化合物
本文中描述了本发明的多种实施方案。应当认识到，各实施方案中描述的特征可以与其它描述的特征组合以提供进一步的实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防个体中CIN的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式II化合物或其可药用盐：
其中
R1是C1-7烷基；
R2每次出现时独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烃基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或二环，并且其可以任选被一个或多个独立地选自羟基、羟基-C1-7烷基、NRbRc、硝基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-C(O)C1-7烷基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基和苄基的取代基取代；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；并且
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
A1是键或线性C1-4亚烷基，其被一个或多个独立地选自卤素、O-乙酸酯、C1-7烷基和C3-7环烃基的取代基取代；其中两个孪位的烷基可以任选组合形成C3-7环烃基；或者
A1是线性或分支的C2-6亚链烯基；或者
A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Ra每次出现时独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或者
A1是C3-7环烃基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2的取代基取代；或者
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任何方向；并且
A2是键或者线性或分支的C1-7亚烷基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；
n是0、1、2、3、4或5；
其中每个杂芳基是包含5-10个环原子的单环或二环芳族环，所述的环原子选自碳原子和1至5个杂原子，并且
每个杂环基是包含4-7个环原子的单环饱和的或部分饱和的但非芳族基团，所述的环原子选自碳原子和1-5个杂原子，其中杂芳基或杂环基的每个杂原子独立地选自O、N和S。
在一个实施方案中，本发明涉及式II化合物或其可药用盐在治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病中的用途；其中R1、R2、R3、R4、R5、X、X1、A1、A2和n如上面所定义的。
在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用治疗可用量的如下式II-A至II-S的任意一式的化合物：
或其可药用盐，其中X、X1、A1、A2、R1、R2、R4和n具有上面式II的定义；p是0、1、2、3或4；R2a是卤素；W1、W2、W3和W4独立地是N或CRf，其中每个Rf独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；并且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH并且与它们相连的环原子一起形成5-元杂芳基环，并且每个Y4独立地是N、S、O或CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式II-A至II-S中任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中X、X1、A1、A2、R1、R2、R4和n具有上面式II的定义；p是0、1、2、3或4；R2a是卤素；W1、W2、W3和W4独立地是N或CRf，其中每个Rf独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；并且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH并且与它们相连的环原子一起形成5-元杂芳基环，并且每个Y4独立地是N、S、O或CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防个体中CIN的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式III化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是H、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；
R2每次出现时独立地是C1-7烷基、卤素、NO2、CN、C1-7烷酰基氨基、C3-7环烃基、羟基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1-C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或二环，并且其可以任选被一个或多个独立地选自羟基、羟基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-NHSO2-C1-7烷基和苄基的取代基取代；或者R4是杂环基，其可以任选被一个或多个独立地选自氧代、羟基、羟基C1-7烷基、氨基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、杂芳基、-NHSO2-C1-7烷基和苄基的取代基取代；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；并且
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、和C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
B1是-C(O)NH-或-NHC(O)-；
A1是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-7环烃基、C1-7烷氧基、羟基和O-乙酸酯的取代基取代；其中两个孪位的烷基可以任选组合形成C3-7环烃基；或者
A1是线性或分支的C1-7亚链烯基；或者
A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Ra每次出现时独立地是H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；或者
A1是苯基或杂芳基；其各自任选被一个或多个独立地选自C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-NRbRc、-OCH2CO2H和-OCH2C(O)NH2的取代基取代；或者
A1是C3-7环烃基；
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任何方向；并且
A2是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；
n是0、1、2、3、4或5；
其中每个杂芳基是包含5-10个环原子的单环或二环芳族环，所述的环原子选自碳原子和1至5个杂原子，并且
每个杂环基是包含4-7个环原子的单环饱和的或部分饱和的但非芳族基团，所述的环原子选自碳原子和1-5个杂原子，其中杂芳基或杂环基的每个杂原子独立地选自O、N和S。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、X1、B1、A1、A2和n如上面所定义的。
在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用治疗可用量的如下式III-A至III-T中任意一式的化合物：
或其可药用盐，其中X、A2、A1、R1、B1、R2、X1和n具有上面式III的含义；p是0、1、2、3或4；R2a是卤素；W1、W2、W3和W4独立地是N或CRf，其中每个Rf独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；并且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH并且与它们相连的环原子一起形成5-元杂芳基环，并且每个Y4独立地是N、S、O或CH和Y4。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III-A至III-T中任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中X、A2、A1、R1、B1、R2、X1和n具有上面式II的含义；p是0、1、2、3或4；R2a是卤素；W1、W2、W3和W4独立地是N或CRf，其中每个Rf独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；并且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH并且与它们相连的环原子一起形成5-元杂芳基环，并且每个Y4独立地是N、S、O或CH。
在另一个实施方案中，本发明提供了应用式III-D至III-G的任意一式的化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，其中A1是线性C1-7亚烷基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；其中两个孪位烷基可以任选组合形成C3-7环烃基。
进一步的实施方案包括应用式III-D至III-G的任意一式的化合物或其可药用盐的本发明方法，其中A1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。进一步的实施方案包括应用式III-F或III-G的化合物或其可药用盐的本发明方法，其中A1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。
在一个实施方案中，本发明提供了应用式III-A至III-T的任意一式的化合物或其可药用盐的本发明方法，其中R1是H。
在一个实施方案中，本发明提供了应用式III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S和III-T以及上述任何亚类或类的任意一式的化合物或其可药用盐的本发明方法，其中R1是H，R2独立地是卤素、C1-7烷氧基、羟基、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基，n是0、1或2，并且X和X1独立地是OH或-O-C1-7烷基。在该实施方案的进一步的方面，本发明涉及应用式III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S和III-T以及上述任何亚类或类的任意一式的化合物或其可药用盐的本发明方法，其中n是1或2；R2是间位-氯或间位-氟，并且其它任选的R2基团是卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基和C1-7烷氧基。在另一个实施方案中，本发明提供了应用式III-F或III-G的化合物或其可药用盐的方法，其中A1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2，p是0，X和X1独立地是OH或-O-C1-7烷基，R1是H并且R2a是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III-D至III-G的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是线性C1-7亚烷基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；其中两个孪位烷基可以任选组合形成C3-7环烃基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式III-D至III-G的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。在进一步的实施方案中，本发明涉及式III-F至III-G的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。
在一个实施方案中，本发明提供了式III-A至III-T的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中R1是H。
在一个实施方案中，本发明提供了式III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S和III-T以及上述任何其它类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中R1是H，R2独立地是卤素、C1-7烷氧基、羟基、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基，n是0、1或2，并且X和X1独立地是OH或-O-C1-7烷基。在该实施方案的进一步的方面，本发明涉及式III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S和III-T以及上述任何其它类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中n是1或2；R2是间位氯或间位-氟，并且其它任选的R2基团是卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基和C1-7烷氧基。在另一个实施方案中，本发明涉及式III-F或III-G的化合物或其可药用盐的用途，其中A1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2，p是0，X和X1独立地是OH或-O-C1-7烷基，R1是H并且R2a是氯。
本发明的其它实施方案是美国申请第12/788794号(US 2010/0305145)和第12/788766号(US 2010/0305131)(将其各自全部内容并入本文作为参考)中列举的化合物在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途。
本发明的其它实施方案是应用美国申请第12/788794号(US 2010/0305145)和第12/788766号(US 2010/0305131)(将其各自全部内容并入本文作为参考)中列举的化合物治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体的造影剂诱导的肾病的本发明方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法通过给个体施用治疗有效量的式IV化合物或其可药用盐：
其中：
X是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苄基；其中Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
R1是H、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；其中烷基任选被C6-10-芳基、苄基氧基、羟基或C1-6烷氧基取代；
R2每次出现时独立地是C1-6-烷氧基、羟基、卤素、C1-6-烷基、氰基或三氟甲基；
A3是O或NRe；
Rd和Re独立地是H或C1-6烷基；
A2是键或C1-3亚烷基链；
R4是5-或6-元杂芳基、C6-10-芳基或C3-7-环烃基，其中每个杂芳基、芳基或环烃基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；
R5每次出现时独立地是卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；或者
Rd、A2-R4与Rd和A2-R4相连的氮一起形成4-至7-元杂环基或5-至6-元杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；并且
n是0或整数1至5；
s是0或整数1至4。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中X、R1、R2、R4、R5、Rd、Re、A2、A3、n和s如上式IV中所定义的。
在该实施方案的进一步的方面，本发明涉及治疗和/或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法通过给个体施用治疗有效量的式IVA化合物或其可药用盐：
其中：
X表示OH或O-C1-6-烷基；
R1是H、C1-6烷基或C6-10-芳基-C1-6烷基；
R2每次出现时独立地是C1-6-烷氧基、羟基、卤素、C1-6-烷基、氰基或三氟甲基；
Rd和Re独立地是H或C1-6烷基；
A2是键或C1-3亚烷基链；
R4是5-或6-元杂芳基、C6-10-芳基或C3-7-环烃基，其中每个杂芳基、芳基或环烃基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；
R5每次出现时独立地是卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；或者
Rd、A2-R4与Rd和A2-R4相连的氮一起形成4-至7-元杂环基或5-至6-元杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；并且
n是0或整数1至5；
s是0或整数1至4。
在进一步的方面，本发明涉及式IV-A化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中X、R1、R2、R4、R5、Rd、Re、A2、n和s如上式IV-A中所定义的。
在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用治疗可用量的下列式IV-B至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐：
其中X1、R1、R2、R4、R5、Re、A2、n和s如式IV或IV-A中所定义的，p是0、1、2、3或4，R2a是卤素。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV-B至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中X1、R1、R2、R4、R5、Re、A2、n和s如式IV或IV-A中所定义的，p是0、1、2、3或4，R2a是卤素。
在另一个实施方案中，本发明涉及应用式IV和IV-A至IV-D或上述任何其它类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐的本发明方法，其中Re是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV和IV-A至IV-D或上述任何其它类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中Re是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及应用式IV和IV-A至IV-D或上述任何其它类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐的本发明方法，其中Rd是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV和IV-A至IV-D或上述任何其它类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中Rd是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及应用式IV和IV-A至IV-D或上述任何其它类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐的本发明方法，其中s是0。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV和IV-A至IV-D或上述任何其它类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中s是0。
下列实施方案可以独立地、共同地或者以任何组合或亚组合应用：
在一个实施方案中，本发明包括式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A2是(CH2)p，并且p是0、1、2或3。
在该实施方案的一个方面，p是0，因此A2是键。在该实施方案的另一个方面，A2是CH2或CH2-CH2。
在该实施方案的另一个方面，本发明提供了式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中R4是任选取代的C6-10芳基；其中取代基如上式I、II、III或IV中所定义的。
芳基的代表性实例是苯并咪唑酮、苯并异噻唑酮或苯基。在该实施方案的进一步的方面，R4是苯基。苯基环上的取代基包括例如卤素(例如F、Cl)、羟基、卤代-C1-7烷基(例如CF3)、C1-7烷氧基或C1-7烷基。
在该实施方案的另一个方面，本发明提供了式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中R4是任选取代的二环杂芳基；其中取代基如上式I、II、III或IV中所定义的。
在该实施方案的另一个方面，本发明提供了式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在制备治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中R4是任选取代的5-或6-元杂芳基；其中取代基如上式I、II、III或IV中所定义的。
在该实施方案的一个方面，R4是6-元杂芳基，其选自吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、氧代-吡喃基(例如吡喃酮，任选取代的吡喃-4-酮、吡喃-2-酮，例如3-羟基-吡喃-4-酮、3-羟基-吡喃-2-酮)和氧代-吡啶基(例如吡啶酮，任选取代的吡啶-4-酮或吡啶-2-酮，例如3-羟基-1-甲基-吡啶-4-酮或1-苄基-吡啶-2-酮)；或嘧啶酮(即氧代-嘧啶基)。在该实施方案的另一个方面，R4是5-元杂芳基，其选自唑、吡咯、吡唑、异唑、三唑、四唑、二唑(例如1-氧杂-3,4-二唑、1-氧杂-2,4-二唑)、二唑酮(例如二唑-2-酮)、噻唑、异噻唑、噻吩、咪唑和噻二唑。在该实施方案的一个特别方面，R4是四唑。R4的其它代表性实例是唑酮、噻唑酮、二唑酮、三唑酮、唑酮、咪唑酮、吡唑酮。在进一步的实施方案中，C6-10芳基和杂芳基上任选的取代基选自羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、卤代-C1-7烷基或苄基。
在上面实施方案的另一个方面，本发明提供了式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在制备治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中R4是二环杂芳基。在进一步的实施方案中，R4是吲哚基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。R4的代表性实例如下：
在一个实施方案中，本发明提供了式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV、IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中R1是甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I、II、II-A、II-D、II-E、II-H、II-I、II-L、II-M、II-M、II-N、II-O、II-R、II-S、III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S、IV、IV-A和IV-B的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中每个R2独立地是卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基，并且n是0、1或2。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I、II、II-A、II-D、II-E、II-H、II-I、II-L、II-M、II-M、II-N、II-O、II-R、II-S、III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S、IV、IV-A和IV-B的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中n是1、2、3、4或5，R2是间位的卤素，并且其它任选的R2基团独立地是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基、卤代烷基。在进一步的实施方案中，本发明提供了式I、II、II-A、II-D、II-E、II-H、II-I、II-L、II-M、II-M、II-N、II-O、II-R、II-S、III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S、IV、IV-A和IV-B的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中n是1或2，R2是间位-氯，并且其它任选的R2基团是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基、卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式II-B、II-C、II-F、II-G、II-J、II-K、II-P、II-Q、III-B、III-C、III-F、III-G、III-J、III-K、III-Q、III-R、IV-C和IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐的用途，其中p是0，R2a是氯。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I、II、II-A至II-S、II、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中X和X1(当存在时)独立地是OH或-O-C1-7烷基(例如O-乙基、O-甲基、O-丙基或O-丁基)。在该实施方案的一个特别方面，X和X1是OH。在该实施方案的另一个方面，X和X1独立地是-O-C1-7烷基，其中烷基被C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基或C(O)N(C1-6烷基)2取代。X或X1的代表性实例是-O-CH2-C(O)N(CH3)2、-O-CH2-CH2-吗啉、-O-CH2-二氧杂环戊二烯酮或-O-苄基。在该实施方案的另一个方面，X和X1是-O-C6-10芳基。-O-C6-10芳基的代表性实例是-O-(2,3-二氢-1H-茚)。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I、II、II-H至II-K、III、III-L和III-M的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中Y1、Y2和Y3与它们相连的环原子一起形成5-元杂芳基环，其选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、唑、噻唑、二唑、噻二唑和三唑。
一个进一步的实施方案包括式I、II、II-H至II-K、III、III-L和III-M的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中5-元杂芳基是下列之一：
在该实施方案的一个方面，本发明涉及式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是苯基、吡啶或嘧啶。
一个进一步的实施方案包括式I、II、II-A至II-G、II-L、II-M、III、III-D至III-K、III-N和III-O的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是下列之一：
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-、-C6-10芳基-C1-4-亚烷基-、-杂芳基-C1-4亚烷基或-杂环基-C1-4亚烷基-。在该实施方案的一个方面，A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中亚烷基部分连接到C(O)NH基团上，并且芳基、杂芳基或杂环基部分连接到C(O)X1上。在该实施方案的另一个方面，A1是-CH2-苯基-或-苯基-CH2-。在该实施方案的另一个方面，A1是-CH2-杂芳基或-杂芳基-CH2-。在进一步的实施方案中，A1是-CH2-杂环基或-杂环基-CH2-。A1的代表性实例如下：
在另一个实施方案中，本发明提供了式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K或本文描述的任何类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Ra每次出现时独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH。
一个进一步的实施方案包括式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K的任意一式的化合物在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是下列之一：
在另一个实施方案中，本发明提供了式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K或本文描述的任何类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是C3-7环烃基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2的取代基取代。在该实施方案的一个方面，本发明提供了式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K的任意一式的化合物或其可药用盐的用途，其中A1是C3-7环烃基或杂环基。一个进一步的实施方案包括式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1是下列之一：
在进一步的实施方案中，本发明包括式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1具有下列结构式：
其中Rc1、Rc2、Rd1、Rd2、Re1、Re2、Re3和Re4独立地是H、卤素、C3-7环烃基或C1-7烷基；并且可选择地Rc1和Rc2或者Rd1和Rd2可以与它们相连的原子一起形成C3-7环烃基。在进一步的实施方案中，Rc2和Rc1至少一个不是H，或者Rd2和Rd1至少一个不是H，或者Re1、Re2、Re3、Re4至少一个不是H。在某些代表性实例中，A1是下列之一：
另一个进一步的实施方案包括式I、II、II-A至II-G、III和III-D至III-K或本文描述的任何类和亚类的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A1具有下列结构式：
其中Rf1、Rf2、Rf3和Rf4独立地是H、卤素、O-乙酸酯或C1-7烷基。在进一步的实施方案中，Rf1、Rf2、Rf3和Rf4之一不是H。在某些代表性实例中，A1是下列之一：
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式I化合物，其中A3、R1、R2、R3、R5、B1、X、n和s基团是下面实施例部分中A3、R1、R2、R3、R5、B1、X、n和s基团所定义的那些。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途，其中A3、R1、R2、R3、R5、B1、X、n和s基团是下面实施例部分中A3、R1、R2、R3、R5、B1、X、n和s基团所定义的那些。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、改善和/或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的下面实施例部分所列的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及下面实施例部分所列的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、改善和/或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的美国专利申请号12/788794(US 2010/0305145)、美国专利申请号12/788766(US 2010/0305131)和美国临时申请61/359914(美国专利申请号12/947029：US 2011/0124695)(将其各自并入本文作为参考)中公开的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及美国专利申请号12/788794(US 2010/0305145)、美国专利申请号12/788766(US 2010/0305131)和美国临时申请61/359914(其是美国专利申请号12/947029：US 2011/0124695)中公开的化合物或其可药用盐在制备治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、改善和/或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的美国临时申请61/414,163(将其并入本文作为参考)中公开的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及美国临时申请61/414,163中公开的化合物或其可药用盐在制备治疗、改善和/或预防需要该治疗的个体中造影剂诱导的肾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、II、IIA至II-S、III、III-A至III-T、IV、IV-A至IV-D或上面描述的任何类和亚类或实施例1至38的任意一式的化合物或其可药用盐在制备用于预防、改善或治疗造影剂诱导的肾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防或改善自身需要的个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用式I、II、IIA至II-S、III、III-A至III-T、IV、IV-A至IV-D或上面描述的任何类和亚类或实施例1至38的任意一式的化合物或其可药用盐。
应当注意到，本发明所用的某些化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当清楚，除非另外说明，否则由该类不对称性产生的异构体(例如，所有的对映异构体和非对映异构体)包括在本发明范围内。此类异构体可以通过经典的分离技术和立体化学控制的合成以基本纯的形式获得。此外，本申请中所讨论的结构和其它化合物以及基团也包括其所有互变异构体。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式，但是原子的排列和构型不同的不同化合物。还如本文中所用，术语“旋光异构体”或“立体异构体”指的是对于本发明所给出的化合物而言可以存在的多种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是一对彼此成不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1的混合物是“外消旋的”混合物。在适合的情况中，用该术语来表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是彼此不成镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以用R或S来表示各手性碳的立体化学。可以根据其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)来将绝对构型未知的被拆分了的化合物指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意图包括所有该类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来进行制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烃基，则环烃基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也包括所有的互变异构形式。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映异构体过量，至少60％对映异构体过量，至少70％对映异构体过量，至少80％对映异构体过量，至少90％对映异构体过量，至少95％对映异构体过量，或至少99％对映异构体过量。如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的那样，本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将产生的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以通过已知的方法将任何产生的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过对与旋光活性的酸或碱获得的其非对映异构的盐进行分离，并且释放旋光活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。因此，特别是可以用碱性基团来将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如，通过对与旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对-甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分步结晶来进行拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)来进行拆分。
本文所用的术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物学有效性和性质，但是在生物学或其它方面通常不是非希望的盐。在许多情况中，本发明的化合物能借助存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。
可由其形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可由其形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以与无机碱和有机碱形成可药用碱加成盐。
可由其形成盐的无机碱包括例如铵盐及来自周期表第I列至第XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜，特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。
可由其形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺，碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性基团来合成。一般而言，该类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适合的酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可以找到另外的适合的盐的列表。
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。例如，本文任何式中用“H”所表示的任何氢旨在表示氢的所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H)；本文任何式中的“C”所表示的任何碳旨在表示碳的所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；“N”所表示的任何氮旨在表示氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。包括在本发明中的同位素的其它实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括多种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些化合物。在一个实施方案中，本文式中的原子以其天然丰度存在。在另一个实施方案中，一个或多个氢原子可以富集2H；或/和一个或多个碳原子可以富集11C、13C或14C；或/和一个或多个氮可以富集14N。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)包括药物或底物组织分布测定，或可用于患者的放射治疗中。特别地，18F或标记的化合物对PET或SPECT研究而言可能是特别理想的。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，进行下述流程或实施例和制备例中所公开的方法来进行制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的富集可以提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，上下文中的氘被认为是式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素、特别是氘的浓度。本文所用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。
同位素富集的式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例和制备例中所述那些方法类似的方法，应用适合的同位素富集的试剂代替之前所用的非同位素富集的试剂来进行制备。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些溶剂化物。
包含能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物，即式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物可能能与适合的共结晶形成剂形成共晶。这些共晶可以通过已知的形成共晶操作，由式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物来进行制备。该类操作包括研磨、加热、共升华、共熔化或在溶液中使式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物与共晶形成剂在结晶条件下接触和分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些物质。因此，本发明进一步提供了包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐的共晶。
本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域普通技术人员已知的那样(例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指如下的本发明化合物的量，当被施用于个体时，其有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善：(i)通过抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11而改善的或(ii)与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性有关的或(iii)特征在于中性内肽酶EC 3.4.24.11异常活性的病症、障碍或疾病或其症状；或(2)降低或抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的活性；或(3)降低或抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用于细胞或组织或非细胞的生物学材料或培养基时，对于至少部分降低或抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的活性或至少部分降低或抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的表达而言有效的本发明化合物的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物一般为哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。在其它实施方案中，个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指给定的病症、症状或障碍或疾病的降低或抑制，或者生物学活性或过程的基线活性显著降低。
在一个实施方案中，本文所用的术语任何疾病或障碍的“治疗”是指疾病或障碍的改善(即减缓或抑制或降低疾病发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善包括患者不能辨别的那些参数在内的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指对疾病或障碍进行身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者这两方面同时调节。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的开始或发展或进程。
如本文中所使用的那样，若某一个体将会从某治疗在生物学、医学或生活质量上获益，则该个体“需要”该治疗。
除非在本文中另作说明或者与上下文明显相悖，否则本文所用的术语“一个/一种(a/an)”、“该”以及本发明上下文(特别是权利要求书)中所用的类似术语被理解为覆盖了单数和复数。
除非本文另作说明或者与上下文明显相悖，否则本文所述的所有方法都可以以任何适合的次序进行。本文提供的任何和全部实施例或示例性的语言(例如“例如”)的使用仅仅是为了更好地对本发明进行说明，并且不会对另外要求保护的本发明的范围构成限制。
本发明化合物以游离形式、其盐形式或其前药衍生物的形式被获得。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了在体内转化成本发明化合物的本发明化合物的前药。前药是一种有活性或无活性的化合物，在该前药被施用于个体后，通过体内的生理学作用，例如水解、代谢等被化学修饰成本发明化合物。制备和使用前药时涉及的适应性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth编辑,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。生物前体前药通常是与相应的活性药物化合物相比无活性或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基并且通过代谢或水解被转化成活性形式。活性药物形式和所释放的任何代谢产物都应当具有可接受的低毒性。
载体前药是包含例如改善摄入和/或定位递送于作用部位的转运部分的药物化合物。对于该类载体前药而言，位于药物部分和转运部分之间的连接理想地是共价键，该前药是无活性的或者比所述药物化合物的活性低，并且所释放出来的任何转运部分都是可接受的无毒的。对于想要用转运部分来提高摄入的前药来说，转运部分通常应被迅速释放。在其它情况中，希望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，例如环糊精。例如，可以用载体前药来改善一种或多种下面的性质：增加亲脂性、增加药理学作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或在药物配制方面得到改善(例如，稳定性、水溶性、抑制不希望的感官性质或理化性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性基团的羧酸)酯化羟基，或(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性基团的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
示例性的前药例如是游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂分解被转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如，低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如现有技术中常用的新戊酰基氧基甲基酯等。此外，胺以芳基羰基氧基甲基取代的衍生物的形式被掩蔽，其在体内被酯酶裂解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，包含酸性NH基团例如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基以酯和醚的形式被掩蔽。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备以及应用。
此外，本发明化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物的形式获得，或者包括用于它们结晶的其它溶剂。
一般合成流程:
本发明化合物可以用下面的流程、实施例所述的方法和使用现有技术中公认的技术来合成。本文所述的所有化合物都作为化合物被包括在本发明中。本发明化合物可以根据流程图1-3中所述的方法中的至少一种来合成。
在本文的范围内，除非在上下文中特别说明，否则仅将不是本发明化合物的期望的特定终产物的构件的可容易除去的基团称为“保护基”。在例如标准参考著作，例如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,伦敦和纽约,1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版,Wiley,纽约，1999中描述了用该类保护基对官能团进行保护、保护基团本身以及它们的裂解反应。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸基团的本发明化合物的盐例如可以通过用以下化合物处理本发明化合物来形成：金属化合物，例如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；相应的钙化合物；或氨或适合的有机胺。优选地使用化学计算量或仅少量过量的成盐试剂。本发明化合物的酸加成盐是以常规方式获得的，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物来获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过例如用弱碱将盐例如酸加成盐中和至等电点来形成，或者可以通过用离子交换剂处理来形成。
可以用常规方式将盐转化成游离化合物；例如，可以通过用适合的酸处理将金属盐和铵盐转化，并且例如可以通过用适合的碱性物质处理来使酸加成盐转化。
可以用本身已知的方式将可根据本发明获得的异构体混合物分离成单独的异构体；例如，可以通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱来分离非对映异构体；并且例如可以通过与旋光纯的成盐试剂形成盐并且分离由此获得的非对映异构体混合物(例如通过分步结晶或使用旋光活性柱材料的色谱法进行分离)来分离外消旋体。
可以根据标准方法例如应用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下面的描述一般适用于本文上下文所述的所有方法。
上述所有方法步骤都可以在本身已知的反应条件(包括特别提及的那些条件)下进行，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂而言为惰性并且能溶解它们的溶剂或稀释剂)、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂例如阳离子交换剂例如H+形式的阳离子交换剂的情况下进行，根据反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度下，例如在约-100℃至约190℃，包括例如在约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或在回流温度、在大气压或密封容器中进行，当适合时在压力下进行，和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，都可以将所形成的异构体混合物分离成单独的异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者将其分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如与“另外的方法步骤”下所述的方法类似地来进行分离。
除非在方法的描述中特别说明，否则可以选择的适用于任何特定反应的溶剂包括明确提及的那些溶剂，例如水；酯，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚，例如乙醚；或环状醚，例如四氢呋喃或二烷；液体芳族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤化烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、线性或分支的烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂混合物也可以用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
化合物、包括它们的盐也可以以水合物的形式获得，或者它们的结晶可以例如包括结晶用的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
本发明还涉及所述方法的如下那些形式：其中用在该方法的任何阶段可获得的中间体化合物作为原料并且进行其余方法步骤；或者其中在反应条件下形成原料或原料以衍生物形式例如以保护形式或盐形式进行应用；或者在所述方法条件下制备可用本发明方法可获得的化合物并且在原位对其进一步进行处理。
合成本发明化合物所用的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都可以商业获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
通常，可以根据以下提供的流程图1至16制备式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物。
可以通过水解中间体A至C(其中X、X1、A1、A3、R1、R2、R5、环C、s和n具有上面式I的定义；并且P1和P2是适合的保护基，其选自但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基苄基或苄基)制备式I、II或III的本发明化合物(其中B1是NHC(O)并且R3是A1-C(O)X1)。
可以通过水解中间体D、E或F(其中X、X1、A1、A3、R1、R2、R5、环C、s和n具有上面式I的定义；并且P1和P2可以是适合的保护基，其选自但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基苄基或苄基)制备式I或III的本发明化合物(其中B1是C(O)NH并且R3是A1-C(O)X1)。
可以通过水解中间体G(其中A2、R1、R2、R4、R5、环C、s和n具有上面式I的定义；A3是CH2或不存在；并且P1可以是适合的保护基，其选自但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基苄基或苄基)制备式I、II或III的本发明化合物(其中R3是A2-R4)。
可以应用标准方法来水解中间体A至H，应用碱(其选自但不限于NaOH、KOH或LiOH)，或应用酸(其选自但不限于TFA、HCl或BCl3)。当P1或P2是苄基或甲氧基苄基时，优选脱保护方法是在催化剂(例如但不限于钯炭)的存在下、在氢气下氢化。
应用下面方法可以制备中间体A、B、C或G，该方法包括：将中间体I或J，其中X、P1、R1、R2、R5、环C、s和n如先前描述的，并且A3是CH2或不存在：
与中间体K、L或M缩合，其中X1、A1、A2、R4和P2如先前描述的：
可以应用已知的缩合方法，包括但不限于应用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体K、L或M转化为它们相应的酰卤，或者应用试剂例如ClC(O)O-异丁基氯或2,4,6-三氯苯甲酰氯将中间体K、L或M转化为混合酸酐，随后将酰卤或混合酸酐与中间体I或J在碱存在或不存在下反应，所述的碱例如叔胺(例如三乙胺、DIPEA或N-甲基吗啉)或吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷子基吡啶)。或者，可以应用偶联剂例如DCC、EDCI、PyBOP或BOP在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚的存在或不存在下将中间体K、L或M与I或J偶联。
流程图1说明了通过将中间体J与酸酐反应合成中间体C：
中间体J或其盐是根据美国专利US 5,217,996或WO2008083967中描述的路线制备的，其中P1是烷基或苄基，R1、R2、R5、A3、环C、s和n如上面式I、II、III或IV中所定义的。
中间体G(其中R4是四唑)可以根据流程图1A合成：
其中A2、R1、R2、R4、R5、P1、P2、环C、s和n如上面所定义的，并且A3是CH2或不存在。
在步骤1a中，应用标准偶联剂(其选自但不限于DCC、EDCI、PyBOP或BOP)在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚的存在或不存在下将中间体J与适合的羧酸反应，随后在步骤1c中除去P2保护基，应用碱(其选自但不限于NaOH、KOH或LiOH)，或应用酸(其选自但不限于TFA或HCl)，或与催化剂例如但不限于钯炭在氢气下氢化。或者，在碱(其选自但不限于吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下将中间体J与适合的酸酐反应(步骤1b)；随后应用Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，1513中描述的类似方法将羧酸转化为四唑(步骤1b)。
可以应用下列方法制备中间体D、E、F或G，该方法包括：将中间体N或Q，其中X、P1、R1、R2、A3、R5、环C、s和n如上面所定义的；
与中间体R、S或T缩合，其中X1、A1和P2具有上面所定义的含义：
可以应用已知的缩合方法，包括但不限于应用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体N或Q转化为酰卤，或应用试剂例如ClC(O)O-异丁基氯或2,4,6-三氯苯甲酰氯将中间体N或Q转化为混合酸酐，随后将酰卤或混合酸酐与中间体R、S或T在碱的存在或不存在下反应，所述的碱例如叔胺(例如三乙胺、DIPEA或N-甲基吗啉)或吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷子基吡啶)。或者，可以应用试剂例如DCC、EDCI、PyBOP或BOP在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚的存在或不存在下将中间体N或Q与中间体R、S或T偶联。
中间体N或Q(其中A3不存在)可以根据下列流程图2中描述的通用方法制备：
其中R1、R2、R5、X和n如上面所定义的，并且其中m＝0或1；P1是保护基，其选自但不限于氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢呋喃基、苄基、烯丙基或苯基；R6是例如氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基；R7和R8独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基。Y选自但不限于氯、溴、碘、苯并三唑氧基、吡啶N,N-二甲基氨基吡啶全氟苯氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、-OCO2Me、-OCO2Et、叔丁氧基羰基或-OCC(O)O-异丁基。
在步骤(2a)中，标准方法可以用于制备相应的酰卤，例如应用亚硫酰氯、草酰氯；或者可以应用制备混合酸酐或酰基吡啶阳离子的标准方法，例如在吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷子基吡啶)的存在或不存在下应用新戊酰氯与叔胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉)，在吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷子基吡啶)的存在或不存在下应用2,4,6-三氯苯甲酰氯与叔胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉)，或者在吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷子基吡啶)的存在或不存在下应用ClC(O)O-i-Bu与叔胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉)；或者可以应用制备活化酯的标准方法，例如在偶联剂(例如DCC、EDCI或BOP)的存在下应用1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚。
在步骤(2b)中，可以应用制备N-酰基唑烷酮(m＝0)的标准方法。该化学作用的说明性实例在Aldrichchimica Acta 1997，第30卷，第3-12页和其参考文献中有概述；或者可以应用制备N-酰基嗪烷酮(m＝1)的标准方法。该化学作用的说明性实例在Organicand Biomolecular Chemistry2006，第4卷，第14期，第2753-2768页中有概述。
在步骤(2c)中，可以应用烷基化的标准方法。说明性实例在Chemical Reviews1996，96(2)，835-876和其参考文献中有概述。
在步骤(2d)中，可以应用裂解N-酰基唑烷酮或N-酰基嗪烷酮的标准方法。该化学作用的说明性实例在Aldrichchimica Acta 1997，第30卷，第3-12页和其参考文献中有概述。
中间体I或J可以根据下列流程图3、4或5中描述的通用方法制备：流程图3描述了中间体I或J的合成，其中A3不存在。
其中R1、R2、R5、X、环C、s和n如上面所定义的，并且其中P3是保护基，其选自但不限于叔丁基、苄基、三苯基phosphynyl、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙酰基或三氟乙酰基。
在步骤(3a)中，可以应用引入胺部分的标准方法，例如应用：通过应用亚硫酰氯(或ClCO2R9)、NaN3(或TMSN3)和R10OH(其中R9和R10是氢、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基)同时处理，或通过相应的酰基叠氮化物形成分步处理；或者用DPPA和R10OH(其中R10如上面所定义的)同时处理，或通过相应的酰基叠氮化物形成分步处理；或者应用标准方法，转化为相应的酰胺(carboxamide)，随后用NH3同等物处理，并且用LTA或高价碘试剂(例如PIDA、PIFA、PhI(OH)OTs、PhIO)和R10OH(其中R10如上面所定义的)同时处理或分步处理；或者应用标准方法，转化为相应的酰胺，并且用Br2和MOH(其中M在本文被定义为例如Na、K、Ba或Ca)同时处理或分步处理；或者应用标准方法，转化为相应的酰胺，并且用MOZ或NaBrO2(其中Z在本文被定义为例如Cl或Br)处理；或者应用标准方法，转化为相应的酰胺，并且用Pb(OAc)4和R10OH(其中R10如上面所定义的)处理；或者应用标准方法，转化为相应的异羟肟酸，随后用H2NOH或H2NOTMS处理，并且用Ac2O、Boc2O、R11COCl、R11SO2Cl、R11PO2Cl(其中R11在本文被定义为例如Me、Et、tBu或苯基)、亚硫酰氯、EDCI、DCC或1-氯-2,4-二硝基苯在碱(例如吡啶、Na2CO3水溶液、三乙胺、DIPEA)的存在或不存在下处理，并且用R10OH在碱(例如DBU、ZOH、DIPEA)(其中R10和Z如上面所定义的)的存在下处理。
在步骤(3b)中，可以应用除去P3保护基的标准方法，例如应用NaOH、KOH或LiOH的碱水解，应用TFA或HCl的酸水解，或应用钯炭在氢气下氢化。该合成流程图可以用于合成中间体I或J，其中A3是CH2。
流程图4描述了中间体I或J的可选择的合成，其中A3不存在：
其中LG是离去基团，其选自但不限于Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。
在步骤(4a)中，可以应用Arndt-Eistert同系化反应的标准方法。该化学作用的说明性实例在“Enantioselective synthesis ofβ-amino acids，第2版”、John Wiley andSons、Inc.、NJ(2005)中直接或类似地概述。
在步骤(4b)中，可以应用烷基化的标准方法，例如在碱(例如LDA、NHMDS、LHMDS或KHMDS)的存在下应用R1LG。
在步骤(4c)中，可以应用保护羧酸的标准方法，例如应用TMSCHN2(对于甲酯)、P1LG/碱(例如K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亚硫酰氯(或草酰氯)/R10OH、DCC(或EDCI)/DMAP/R10OH、BOP/R10OK(或R10ONa)、(R10O)2CHNMe2、CDI/DBU/R10OH(其中R10具有上面定义的相同含义)或异丁烯/H2SO4(对于叔丁酯)。
在步骤(4d)中，可以应用Suzuki偶联的标准方法，例如应用钯(或镍)种类[例如Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Pd/C、Pd2(dba)3/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Ni(COD)2/膦(或dppe、dppb、PCy3)、Ni(dppf)Cl2]、碱(例如KF、CsF、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaO-t-Bu、KO-t-Bu)和(R2)n-PhB(OH)2[或(R2)n-PhBF3K]。
在步骤(4e)中，可以应用除去P3保护基的标准方法，例如应用NaOH、KOH或LiOH的碱水解，应用TFA或HCl的酸水解，或应用钯炭在氢气下氢化。
合成流程图4可以用于合成中间体I或J，其中A3是CH2。
流程图5说明了中间体J的合成，其中A3是CH2，其可用于制备式I或II的化合物。
醛5-a是通过用还原剂(例如但不限于二异丁基氢化铝)还原保护的氨基酸酯来制备的。保护基P3可以选自但不限于Boc或Cbz，并且基团Y可以选自但不限于卤素或三氟甲磺酸酯。中间体5-b是由中间体5-a通过例如但不限于Wittig反应的方法制备的，应用适合的磷试剂，例如但不限于三苯基膦盐。取代的联苯中间体5-c是由中间体5-b通过例如但不限于Suzuki反应的方法制备的，应用反应物例如但不限于芳基-或杂芳基硼酸或者芳基-或杂芳基硼酸酯，通过钯(0)络合物催化，例如但不限于四(三苯基膦)钯或二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物。通过在催化剂(例如但不限于铂炭或氧化铂)的存在下、在大气压或高压下氢化还原中间体5-c的烯烃，得到中间体5-d。或者，还原可以应用手性催化剂和配体(例如但不限于专利申请WO2008031567中描述的那些)完成。保护基P3可以用酸例如但不限于TFA或HCl除去，或者用催化剂例如但不限于钯炭在氢气下氢化产生中间体J。
或者，中间体I或J可以根据Tetrahedron Letters，2008，第49卷，第33期，第4977-4980页中描述的合成路线直接或类似地制备，并且通过Organic Letters，2002，第4卷，第22期，第3803-3805页中描述的方法将获得的硼酸转化为取代的联苯。
或者，中间体I或J可以根据Tetrahedron：Asymmetry，2006，第17卷，第2期，第205-209页中描述的合成路线直接或类似地制备。
或者，中间体I或J可以通过Mannich反应的方法制备。该化学作用的说明性实例在“Enantioselective synthesis of amino acids，第2版”,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或类似地描述。
或者，中间体I或J可以通过烯醇化物加成制备。该化学作用的说明性实例在“Enantioselective synthesis ofβ-amino acids，第2版”,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或类似地描述。
或者，中间体I或J可以通过aza-Michael反应的方法制备。该化学作用的说明性实例在Enantioselective synthesis ofβ-amino acids，第2版”,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或类似地描述。
或者，中间体I或J可以根据Synlett，2006，第4期，第539-542页中描述的合成路线直接或类似地制备。
流程图6说明了式I或III化合物或其盐的合成，其B1是NHC(O)，环C是苯基，s是0，X是OH并且R3是A1C(O)X1，其中X1是-O-C1-7烷基。
根据流程图5中描述的方法将式6-a化合物转化为式I或III化合物或其盐，其中B1是NHC(O)，X是OH并且R3是A1C(O)X1其中X1是-O-C1-7烷基，其中R1、A1、R2和n如式I中定义的。将式6-a化合物与硼酸6-b或其酯在催化剂和碱的存在下进行Suzuki偶联反应，产生式6-c化合物或其盐。Suzuki偶联反应是本领域众所周知的，并且是用标准方法进行的。Suzuki偶联反应的实例在描述的实例部分有描述。可以用于偶联的钯催化剂的实例是PdCl2(dppf)2.CH2Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或流程图4的步骤(4d)中描述的其它催化剂。可以用于偶联的碱的实例是Na2CO3、K2CO3、K3PO4或流程图4的步骤(4d)中描述的其它碱。Suzuki偶联反应可以在溶剂中进行。溶剂的实例是DME、DMF、CH2Cl2、乙醇、甲醇、二烷、水或甲苯或其混合物。Suzuki条件的一个实例是Pd(PPh3)2Cl2和Na2CO3。在一个实施方案中，溶剂是水或THF或其混合物。
然后，将化合物6-c或其盐(其中R1、R2和n如式I或III中所定义的)水解，产生胺6-d或其盐。水解可以在酸性条件下进行。水解条件的一个实例是HCl水解，其产生化合物6-d的盐酸盐。HCl水解可以在溶剂中进行。溶剂的实例是二烷、水或THF或其混合物。例如，HCl水解可以应用在THF中的HCl水溶液进行。
然后在碱的存在或不存在下，通过与式6-e的酰氯反应将胺6-d或其盐转化为式I或III化合物或其盐，其中B1是NHC(O)，X是OH并且R3是A1C(O)X1其中X1是-O-C1-7烷基，其中R1、A1、R2和n如式I或III中定义的。碱的实例是NaOH、Na2CO3、K2CO3、KOH、LiOH或上面中间体I或J与酰卤反应描述的其它碱。酰胺形成可以在溶剂中进行。溶剂的实例是水、乙腈、THF或其混合物。
例如，可以将化合物6-d的HCl盐与式6-e的酰氯在NaOH和Na2CO3的存在下反应。溶剂的实例是乙腈和水的混合物。
式6-e化合物可以根据流程图7中描述的方法由式7-a化合物制备。
将式7-a化合物与X1H(其中X1是-O-C1-7烷基)反应，产生酸7-b或其盐。反应可以在溶剂中进行。溶剂的实例是甲苯、苯或其混合物。在一个实施方案中，溶剂是甲苯。试剂X1H的实例是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。然后通过与亚硫酰氯、草酰氯或磺酰氯反应将式7-b化合物转化为酰氯6-e。
式I或III化合物或其盐(其中B1是NHC(O)，环C是苯基，s是0，X是-O-C1-7烷基并且R3是A1C(O)X1其中X1是-OH，并且其中R1、A1、R2和n如式I或III中定义的)可以如流程图8中概述的那样合成：
在酸性条件下，通过与XH反应将式6-c化合物或其盐(其中R1、R2和n如式I或III所定义的)转化为式8-a化合物或其盐，其中R1、R2和n如式I或III所定义的，并且X是-O-C1-7烷基。XH的实例是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
式6-c化合物或其盐是如流程图6中描述的那样制备的。
然后，通过与酸酐试剂7-a反应将化合物8-a转化为式I或III化合物或其盐，其中B1是NHC(O)，X是-O-C1-7烷基并且R3是A1C(O)X1，其中X1是-OH。任选地在流程图8的最后一步中可以应用碱。碱的实例是NaOH、Na2CO3、K2CO3、KOH、LiOH或上面中间体H或I与混合酸酐反应所描述的其它碱。在一个特别的实例中，式8-a化合物与式7-a酸酐反应是在乙酸异丙酯的存在下进行的。本发明实施例1-1、1-2、1-4、1-5、1-6、1-10、1-14等化合物可以根据流程图6、7和8制备。
流程图9说明了式I、II或III的任意一式的化合物的合成，其中R3是A1-C(O)X1并且A1是线性C1-4亚烷基，其中一个碳被氮原子代替，或者A1是杂环基或杂芳基。
式I、II或III的任意一式的化合物(其中R3是A1-C(O)X1并且A1是线性C1-4亚烷基，其中一个碳被氮原子代替，通过化合物9-a表示)是由中间体J通过与烷基异氰酸酯(其中P2是烷基或苄基并且AK是烷基)在碱(例如但不限于吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺)的存在下反应而制备的。或者，将中间体J与试剂(例如但不限于三光气)在碱(例如但不限于NaHCO3)的存在下转化为异氰酸酯9-b。通过化合物9-c表示的取代的类似物是通过化合物9-b与适合的保护的氨基酸在碱(例如但不限于NaHCO3)的存在下反应而制备的。类似地，式I、II或III的任意一式的化合物(其中A1是含有氮原子的杂环基或杂芳基，其连接到C(O)NH酰胺键上，并且通过化合物9-d表示)是由化合物9-b与保护的环状氨基酸(其中B是杂环基或杂芳基并且羧酸酯基团可以连接在没有被杂原子占据的任何位置上)反应而制备的。应用碱例如但不限于NaOH或LiOH通过标准水解方法将化合物9-a至9-d转化为它们相应的羧酸(P1、P2＝H)。水解反应是在环境温度或升高的温度下进行的。当P1或P2是苄基时，优选的脱保护方法是在催化剂(例如但不限于钯炭)的存在下在大气压或高压下氢化。
流程图10说明了中间体H的合成，其中A3是NRe。中间体H可以根据流程图1中描述的下列通用方法制备，其中A1、P1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、s和n如先前所定义的。
在步骤1a中，中间体10-c可以通过中间体10-a与中间体10-b的交叉偶联而制备的，在中间体10-a中，P3是适合的保护基，其选自但不限于叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、芴基甲基氧基羰基、苄基或甲氧基苄基，并且其中LG1是离去基团，其选自但不限于卤素(例如溴、氯或碘)或三氟甲磺酰基氧基，在中间体10-b中，R2和n如先前所描述的，并且其中BG是适合的基团，其选自但不限于硼酸、三氟硼酸酯或硼酸酯。可以应用已知的偶联方法，包括中间体10-a和中间体1-b的Suzuki-Miyaura偶联，应用钯种类(例如但不限于Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2)和膦配体(例如PPh3、dppf、PCy3或P(t-Bu)3)和碱(例如但不限于Na2CO3、K3PO4、K2CO3、KF、CsF、NaO-t-Bu或KO-t-Bu)。
在步骤2a中，中间体10-d可以通过中间体10-c(其中P5是保护基，例如但不限于叔丁基、甲基、苄基、芴基甲基、烯丙基或甲氧基苄基)的适合保护，随后P4基团的适合脱保护而制备。例如，在P4是叔丁氧基羰基时，脱保护可以应用HCl在适合的溶剂(例如叔丁基甲基醚、THF、二烷和/或乙酸异丙酯)中进行。
在步骤3a中，中间体10-g可以通过中间体10-d(其中R2、R5、R6、s、m和P5如先前所定义的)与中间体10-e(其中R1和P1如上面所定义的，并且其中LG2是离去基团，其选自但不限于三氟甲磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、碘、溴和氯)反应，随后用适合的方法脱保护P5而制备。例如，当P5是烯丙基时，脱保护可以用催化量的Pd0(例如Pd(PPh3)4)在适合的溶剂中进行。或者，中间体10-g可以通过中间体10-d与中间体10-f(其中R1和P1如上面所定义的)反应，随后用适合的方法脱保护P5而制备。可以应用已知的偶联方法，包括中间体10-d与中间体10-e的烷基化，应用碱例如但不限于叔胺(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)、吡啶或K2CO3；或中间体10-d与中间体10-f的还原氨基化条件，在条件例如在催化剂(例如钯炭)的存在下的氢化或在酸(例如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4)的存在或不存在下应用还原剂(例如NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN)的还原。
在步骤4a中，中间体H可以通过中间体10-g(其中P1、R1、R2、Re、R6、s和n如先前所描述的)与中间体10-h(其中A2、R4和Rd是先前所描述的)的偶联而制备。可以应用已知的偶联方法，包括但不限于应用试剂例如三光气、羰基二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯或二琥珀酰亚胺基碳酸酯将中间体10-g转化为相应的唑烷-2,5-二酮；应用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体10-g转化为相应的酰卤；或应用试剂例如ClC(O)O-异丁基、2,4,6-三氯苯甲酰氯或丙基膦酸酐环状三聚体(T3P)将中间体10-g转化为相应的混合酸酐，随后唑烷-2,5-二酮、酰卤或混合酸酐与中间体10-h在碱例如叔胺(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)或K2CO3的存在或不存在下反应。或者，在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或二甲基氨基吡啶的存在或不存在下，中间体10-g可以与中间体10-h偶联，应用肽缩合试剂，其包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷六氟磷酸盐(PyBOP)或苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)。
流程图11说明了中间体N的合成，其中A3是NRe并且环C是苯基。中间体N或10-g还可以根据流程图11中描述的下列方法制备，其中BG、LG1、LG2、P1、P5、R1、R2、R5、Re、s和n如先前所定义的。
在步骤1b中，中间体11-b可以通过将中间体11-a(其中LG1、R5、R6、s和P5是先前所描述的)与中间体10-e(其中R1、P1和LG2如先前所描述的)反应，随后保护基P5的适合脱保护而制备。或者，中间体11-b可以通过将中间体11-a与中间体11-f(其中P1和R1如先前所描述的)反应，随后保护基P5的适合脱保护而制备。可以应用已知的反应方法，包括中间体11-a与中间体11-e的烷基化，应用碱例如但不限于叔胺(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)、吡啶或K2CO3；或中间体11-a与中间体11-e的还原氨基化条件，在条件例如在催化剂(例如钯炭)的存在下的氢化或者在酸(例如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4)的存在或不存在下应用还原剂试剂(例如NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN)的还原。
在步骤2b中，中间体10-g或N可以通过中间体11-b(其中LG1、P1、R5、Re、R1和s如先前所描述的)与中间体10-b(其中BG、n和R2如先前所描述的)的交叉偶联而制备。可以应用已知的偶联方法，包括中间体11-b与中间体10-b的Suzuki-Miyaura偶联，应用钯种类(例如但不限于Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd(OAc)2)与膦配体(例如PPh3、dppf、PCy3或P(t-Bu)3)和碱(例如但不限于Na2CO3、K3PO4、K2CO3、KF、CsF、NaO-t-Bu或KO-t-Bu)。
中间体11-b还可以根据流程图12中描述的下列通用方法制备，其中LG1、P1、P5、R5、Re、R1和s如先前所描述的。
在步骤1c中，中间体11-b可以通过中间体12-a(其中LG1、R5、s和P5如先前所描述的)与中间体12-b(其中P1、Re和R1如先前所描述的)的还原氨基化而制备的。可以应用已知的还原氨基化方法，包括条件例如但不限于在催化剂(例如钯炭)的存在下的氢化或在酸(例如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4)的存在或不存在下应用试剂(例如但不限于NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN)的还原。中间体12-a可以根据报道的方法制备。该化学作用的说明性实例在WO 2006015885中有概述。
中间体10-g或N(其中A3是NRe并且环C是苯基)还可以根据流程图13中描述的下列通用方法制备，其中m、P1、P5、R1、Re、R5和R2如先前所描述的。
在步骤1d中，中间体10-g可以通过中间体13-a(其中n、P5、R5、Re、s和R2如先前所描述的)与中间体12-b(其中P1、Re和R1如先前所描述的)的还原氨基化而制备。可以应用已知的还原氨基化方法，包括条件例如但不限于在催化剂(例如钯炭)的存在下的氢化或在酸(例如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4)的存在或不存在下应用试剂(例如但不限于NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN)的还原。中间体12-a可以根据报道的方法制备。该化学作用的说明性实例在WO 2006015885中有概述。
中间体H(其中A3是NRe)还可以根据流程图14中描述的下列方法制备，其中A2、LG2、P1、P4、R1、R2、R5、Re、Rd、s和n如先前所描述的。
在步骤1e中，中间体14-a可以通过中间体10-c与中间体10-h的偶联而制备。可以应用已知的偶联方法，包括但不限于应用试剂例如三光气、羰基二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯或二琥珀酰亚胺基碳酸酯将中间体10-c转化为相应的唑烷-2,5-二酮，应用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体10-c转化为相应的酰卤，或者应用试剂例如ClC(O)O-异丁基氯或2,4,6-三氯苯甲酰氯将中间体10-c转化为相应的混合酸酐，随后将氯唑烷-2,5-二酮、酰卤或混合酸酐与中间体10-h在碱例如叔胺(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)或K2CO3的存在或不存在下反应以及P2保护基的适合脱保护。或者，在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或二甲基氨基吡啶的存在或不存在下可以将中间体10-c与中间体10-h偶联，应用肽缩合试剂，其包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷六氟磷酸盐(PyBOP)或苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)，随后P4保护基的适合脱保护。
在步骤2e中，中间体H可以通过将中间体14-a与中间体10-e(其中LG2如先前描述的)反应而制备。或者，中间体A可以通过将中间体14-a与中间体10-f反应而制备。可以应用已知的反应方法，包括中间体14-a与中间体10-e的烷基化，应用碱例如但不限于叔胺(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)、吡啶或K2CO3；或中间体14-a与中间体10-f的还原氨基化，在以下条件下，例如但不限于在催化剂(例如钯炭)的存在下的氢化或在酸(例如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4)的存在或不存在下应用试剂例如但不限于NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN的还原。
中间体H(其中A3是NRe并且环C是苯基)还可以根据流程图15中描述的下列方法制备，其中A2、BG、LG1、P1、R1、R2、R4、R5、Re、Rd、s和n如先前所描述的。
在步骤1f中，中间体15-a可以通过将中间体11-b(其中LG1、P1、Re、R5、s和R1如先前所描述的)与中间体10-h偶联而制备。可以应用已知的偶联方法，包括但不限于应用试剂例如三光气、羰基二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯或二琥珀酰亚胺基碳酸酯将中间体11-b转化为相应的唑烷-2,5-二酮；应用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体11-b转化为相应的酰卤；或者应用试剂例如ClC(O)O-异丁基或2,4,6-三氯苯甲酰氯将中间体11-b转化为相应的混合酸酐，随后将唑烷-2,5-二酮、酰卤或混合酸酐与中间体10-h在碱例如叔胺(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)或K2CO3的存在或不存在下反应。或者，在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或二甲基氨基吡啶的存在或不存在下可以将中间体11-b与中间体10-h偶联，应用肽缩合试剂，其包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷六氟磷酸盐(PyBOP)或苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)。
在步骤2f中，中间体H可以通过将中间体15-a(其中A2、LG1、P1、R1、R4、R5、R2、Rd、n、s和Re如先前所描述的)与中间体10-b(其中R2、m和BG如先前描述的)交叉偶联而制备。可以应用已知的偶联方法，包括中间体15-a与中间体10-b的Suzuki-Miyaura偶联，应用钯种类例如但不限于Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd(OAc)2与膦配体例如PPh3、dppf、PCy3或P(t-Bu)3和碱例如但不限于Na2CO3、K3PO4、K2CO3、KF、CsF、NaO-t-Bu或KO-t-Bu。
中间体15-a还可以根据流程图16中描述的下列方法制备，其中A2、LG1、LG2、P1、P4、R1、R2、R4、R5、Re、Rd、s和n如先前所描述的。
在步骤1g中，中间体16-a可以通过将中间体10A(其中P4、R5、Re、s和LG1如先前所描述的)与中间体10-h(其中A2、R4和Rd如先前所描述的)偶联，随后保护基P4的适合脱保护而制备。可以应用已知的偶联方法，包括但不限于应用试剂例如三光气、羰基二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯或二琥珀酰亚胺基碳酸酯将中间体10-a转化为相应的唑烷-2,5-二酮；应用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体10-a转化为相应的酰卤；或者应用试剂例如ClC(O)O-异丁基氯或2,4,6-三氯苯甲酰氯将中间体10-a转化为相应的混合酸酐，随后将唑烷-2,5-二酮、酰卤或混合酸酐与中间体10-h在碱例如叔胺(三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)或K2CO3的存在或不存在下反应。或者，在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或二甲基氨基吡啶的存在或不存在下可以将中间体10-a与中间体10-h偶联，应用肽缩合试剂，其包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷六氟磷酸盐(PyBOP)或苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)。
在步骤2g中，中间体16-a可以通过将中间体15-a(其中A2、LG1、R4、R5、Re、s和Rd如先前所定义的)与中间体10-e(其中R1、P1和LG2如先前所定义的)反应而制备。或者，中间体14A可以通过将中间体16-a(其中A2、LG1、R4、R5、Re、s和Rd如先前所定义的)与中间体10-f(其中R1和P1如先前所描述的)反应而制备。可以应用已知的反应方法，包括应用碱例如但不限于叔胺(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)、吡啶或K2CO3将中间体16-a与中间体10-e烷基化；或中间体16-a与中间体10-f的还原氨基化，在以下条件下：例如但不限于在催化剂例如钯炭的存在下氢化或在酸(例如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4)的存在或不存在下应用试剂例如但不限于NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN的还原。
通过用相应的杂芳基硼酸或酯代替苯基硼酸或酯10-b，中间体H(其中环C是杂芳基)可以根据流程图10至16合成。
本发明进一步包括本发明方法的任何变通实施方案，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作原料并且进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以它们的盐或旋光纯对映体的形式应用。
本发明化合物及中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物，该药物组合物用于预防、改善或治疗造影剂诱导的肾病。该药物组合物可以被配制为用于特定施用途径例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备为固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以被进行常规制药操作例如灭菌和/或可以包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
药物组合物典型地是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分和
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据现有技术已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
口服施用的适合组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。用于口服使用的组合物是根据药物组合物制备领域任何已知的方法来进行制备的，并且该类组合物可以包含一种或多种试剂，其选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学美观和适口的制剂。片剂可以含有与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂未被包衣或通过用于延迟其在胃肠道中的崩解和吸收的已知技术进行了包衣，从而提供长久的持续作用。例如，可以使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服应用的制剂可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂形式或其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂形式存在。
某些可注射的组合物是等渗的水性溶液剂或混悬剂，并且栓剂有利地是由脂肪乳剂或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物是分别根据常规混合、制粒或包衣方法来制备的，并且包含约0.1-75％或包含约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适合组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适合经皮递送的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的药理学可接受的可吸收溶剂。例如，经皮装置为绷带形式，其包含背衬膜、包含所述化合物和任选的载体的储库、任选的用于以受控和预定的速率在长期内向宿主皮肤递送化合物的控速屏障和将该装置固定在皮肤上的工具。
用于局部应用例如应用于皮肤和眼睛的适合组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如，用于通过气雾剂等递送。该类局部递送系统特别适于皮肤应用。因此，它们特别适用于局部应用，包括现有技术中众所周知的化妆品制剂。该类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的那样，局部应用还可以涉及吸入剂或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独地、混合物的形式例如与乳糖的干混合物；或混合组分颗粒例如与磷脂的混合组分颗粒形式)由干粉吸入器进行递送或在使用或不使用适合抛射剂的情况下由加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以喷雾剂形式递送。
因为水可能会促进某些化合物降解，因此，本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型。
本发明的无水药物组合物和剂型可以用无水或低含水量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备无水药物组合物并且以维持其无水状态的方式对其进行贮存。因此，应用已知可阻止与水分接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得它们被包括在适合的制剂药盒中。适合包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装(strip packs)。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的降解速率的试剂的药物组合物和剂型。在本文被称为“稳定剂”的该类试剂包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或可药用盐形式的式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐表现出有价值的药理学性质，例如中性内肽酶EC3.4.24.11调节性质，例如在下一部分中提供的体外和体内试验中所表明的性质，并且因此表明它们可用于治疗、改善和/或预防造影剂诱导的肾病。
自1997年在日本已将人内源性心房钠尿肽(ANP)输注用于急性代偿失调心力衰竭。Morikawa等人最近证明48小时ANP输注能使得经历心导管插入术的风险人群中CIN的发病率降低超过70％(Journal of the American College of Cardiology，第53卷，第12期，2009，1040-1046)。该研究的总体临床机理也是基于外科文献中大量的其它研究，这些研究表明ANP输注能降低术后肾衰竭。已经显示ANP在造影剂肾病的狗模型中是有效的，并且能作为肾髓流动的调节剂以及肾小球滤过的增强剂。在前者情况下，增加肾髓灌注将抵消已知由造影剂染料静脉循环引起的血管收缩。在后者情况下，增加肾小球滤过将增加经肾小管的流体流量，降低造影剂染料运输时间，从而降低肾小管上皮细胞暴露于高毒性染料。此外，已经表明ANP增强肾小球系膜和间质细胞中抗增殖和抗纤维化特性，并且可以提供更长期的肾保护益处。NEP抑制剂(由于增加ANP，特别是肾脏中的ANP)被认为具有对ANP自身类似的益处。
内源性心房钠尿肽(也被称为心钠素；ANF)在哺乳动物体内具有利尿、促尿钠排泄和血管松弛功能。天然的ANF肽被代谢灭活，特别是被降解酶代谢灭活，该降解酶被认为对应于酶中性内肽酶(NEP)EC 3.4.24.11，其还负责例如脑啡肽的代谢灭活。
中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；心房肽酶(atriopeptidase)；NEP)是在疏水性残基的氨基端裂解多种肽底物的含锌的金属蛋白酶[参见Pharmacol Rev,第45卷,第87页(1993)]。这种酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也被称为ANF)、脑钠尿肽(BNP)、met-和leu-脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-1和物质P。ANP是有效的血管松弛剂和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens,第19卷,第1923页(2001)]。给正常个体输注ANP导致可再现的尿钠排泄和利尿作用的显著增强，包括钠排泄分数、尿流量和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol,第27卷,第927页(1987)]。然而，ANP在循环中的半衰期短，并且已经表明肾皮质膜中的NEP是降解这种肽的主要酶[参见Peptides,第9卷,第173页(1988)]。因此，NEP的抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)应当特别增加ANP的肾水平从而可用于治疗、改善和/或预防造影剂诱导的肾病。
证明NEP抑制在造影剂诱导的肾病中的作用的临床研究
造影剂诱导的肾病通常被定义为暴露于碘化静脉内造影剂后基线肌酸酐增加≥0.5mg/dL和/或超过基线25％。与肌酸酐增加相关的是肾小球滤过率(GFR)下降。GFR最常用方程来评价，其应用血清肌酸酐，即测量肌酸酐清除率。例如，应用下列方程测量GFR：
Cockcroft-Gault＝(140-年龄)×体重×(0.85如果是女性)/72×血清肌酸酐(mg/dL)
MDRD(修饰的膳食和肾疾病)＝186×血清肌酸酐-1.154×年龄-0.203×(1.21如果是黑人)×(0.742如果是女性)
GFR将在概念临床试验的证明过程中测量，所述的试验是在患有慢性慢性肾功能不全的患者中进行，所述的患者正经历计划的心导管插入术。GFR值用于测量造影剂诱导的肾病治疗中NEP抑制剂的功效。由于评价的GFR考虑血清肌酸酐为其参数之一，因此它给出了造影剂诱导的肾病等级(rate)的一个优异的近似值。当用NEP抑制剂成功治疗患者时，观察到GFR增加。
在患有慢性肾功能不全患者(其正经历心导管插入术)的研究中以0.042μg/kg/分钟的速率进行人ANP输注显示出造影剂诱导的肾病发病率下降70％(Morikawa等人.Journal of American College of Cardiology，第53卷，第12期，2009，1040-1046)。在该研究中没有测量ANP活性的生物标志物。
设计了生物标志物研究，并且其包括在患有慢性肾功能不全的个体中输注人ANP。所用的人ANP剂量等于Morikawa研究中所用的剂量，其显示出降低心导管插入术患者中造影剂诱导的肾病的等级的功效。ANP输注的药物代谢动力学和生物标志物研究被设计为测量作为肾脏中ANP效应标志物的尿cGMP的增加水平。尿cGMP水平特别用作在首次人体研究中NEP抑制获得的靶标。基于生物标志物研究，然后选择NEP抑制剂的剂量，以实现尿cGMP水平，如人ANP输注研究中先前测量的。
大鼠中肾功能评估
背景
本发明化合物(有效剂量范围0.1-100mg/kg p.o.)对GFR的作用是通过FITC-菊糖清除率方法在成年(～9月龄)、雄性、插套管的Sprague-Dawley大鼠中评估的。4至6只大鼠各自施用本发明的NEP抑制剂(有效剂量范围0.1-100mg/kg p.o.)或其介质(1mL/kg的0.5％甲基纤维素(MC)+0.1％吐温80)。化合物或介质施用后30分钟，静脉内注射FITC-菊糖(10mg/kg)。其后采集血样120分钟，测量GFR(＝D/AUC，其中D是注射的FITC-菊糖的剂量，并且AUC是FITC-菊糖血浆浓度/时间关系从0至无穷下的面积)。
方法
FITC-菊糖制备
荧光素异硫氰酸酯(FITC)-菊糖储备液是通过如下方法制备：称量FITC-菊糖粉末，将其加到盐水中(50mg/mL)，并且在沸水中加热直至溶解。将该溶液过滤并且透析过夜，除去未结合的FITC。第二天，再次过滤透析液，将其灭菌。
动物准备
研究前约1-2周，在异氟烷麻醉下将大鼠中植入股动脉和静脉导管。导管通过侧弯系绳/旋转系统导出，并且将装有设备的大鼠在专门的笼里饲养。
体内操作
在试验日，通过口服管饲法给大鼠施用NEP抑制剂或其介质。30分钟后，通过静脉导管施用FITC-菊糖(10mg/kg静脉内推注)。在FITC-菊糖注射后3、7、10、15、30、60、90和120分钟通过动脉导管采集血样，用于测量血浆FITC-菊糖和化合物浓度。
在整个试验中持续监测动脉压。
离体分析
将FITC-菊糖储备液系列稀释，产生标准曲线。将给药溶液也稀释并且分析以测量注射的FITC-菊糖的准确量。在黑色96-孔板上用分光光度计在485nm激发频率和530nm发射频率分析血浆样品、标准样品和给药溶液。血浆和给药溶液中FITC-菊糖的浓度是通过标准曲线的线性回归测量的。对于每个大鼠血浆浓度-时间曲线，通过WinNonlin得出FITC-菊糖AUC(0-无穷)。如注射剂量除以AUC计算每只动物的GFR(FITC-菊糖清除率)。
结果
*n是每个处理的大鼠数量。
介质处理的大鼠中GFR为0.78±0.02(SEM)mL/分钟/100g体重。相比介质处理的大鼠，NEP抑制剂处理的大鼠中GFR高出22-37％。这些结果表明在该大鼠模型中以有效剂量范围0.1-100mg/kg p.o.单次注射本发明的NEP抑制剂不仅肾脏安全，而且增加GFR，从而支持人体中造影剂诱导的肾病适应证。在NEP抑制剂处理的大鼠和介质处理的大鼠中动脉压没有变化，这表明化合物增加GFR不依赖血压变化。
对于约50-70kg的个体，用于预防、治疗和/或预防造影剂诱导的肾病的本发明药物组合物或组合可以是约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄及个体状况、造影剂诱导的肾病障碍的严重性。一般熟练的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所必需的各活性成分的有效量。
以上引用的剂量性质可以在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明化合物可以在体外以溶液剂、例如水溶液剂的形式应用，以及在体内经肠、非肠道、有利地经静脉内、例如作为混悬剂或在水性溶液剂中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量范围可以取决于施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
用于本发明方法的化合物的活性可以通过如下体外和体内方法和/或通过本领域详述的如下体外和体内方法来评价。参见A fluorescence lifetime-based assay forprotease inhibitor profiling on human kallikrein 7Doering K,Meder G,Hinnenberger M,Woelcke J,Mayr LM,Hassiepen U Biomol Screen.2009年1月；14(1):1-9。
特别地，可以如下测定重组人中性内肽酶(NEP，EC 3.4.24.11)的体外抑制：
将重组人中性内肽酶(在昆虫细胞中表达，并且采用标准方法纯化，终浓度7pM)与多种浓度的试验化合物一起于室温在10mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中预温育1小时，所述缓冲液含有150mM NaCl和0.05％(w/v)CHAPS。通过添加合成的肽底物Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH至终浓度为0.7μM引发酶反应。底物水解使得通过FLT读数计测定的PT14的荧光寿命(FLT)增加，如Doering等人(2009)所述。于室温下温育1小时(t＝60分钟)后测定了化合物对酶活性的作用。采用非线性回归分析软件由抑制百分数对抑制剂浓度的图计算IC50值，IC50值相应于使没有抑制剂存在下测定的FLT值下降50％的抑制剂浓度。
采用试验分析(如上文所述)，根据下文提供的表1，本发明化合物显示出抑制功效。
表1化合物的抑制活性
实施例#
实施例3-11 18
实施例3-12 15
实施例3-13 15
实施例5-1 38
实施例5-2 7
实施例5-3 4
实施例5-4 3
实施例5-5 67
实施例5-6 42
实施例5-7 2.3
实施例5-8 0.7
实施例5-9 0.5
实施例5-10 2.7
实施例5-11 0.7
实施例6-1 75
实施例8-1 56
实施例9-1 1.1
实施例9-6 0.5
实施例9-5 0.07
实施例9-7 0.4
实施例10-1 0.2
实施例11-1 0.8
实施例12-1 1.2
实施例14-1 283
实施例15-1 267
实施例16-3 250
实施例16-5 1
实施例16-8 7.3
实施例17 350
实施例18-1 450
实施例19 93
实施例20 142
实施例23 14
实施例29 0.04
实施例29-1 0.03
实施例29-2 0.3
实施例32-1 0.09
实施例32-2 0.3
实施例32-3 11
实施例32-4 2.4
实施例32-5 91
实施例32-6 0.2
实施例32-7 0.2
实施例36 0.3
已经发现对于NEP本发明化合物的IC50值范围为约0.01nM至约10,000nM。优选用于本发明的化合物的IC50等于或低于5000nM。更优选用于本发明的化合物的IC50等于或低于1000nM。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之前或之后施用。本发明化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与其它活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐和至少一种其它治疗剂作为组合制剂用于同时、分别或依次在治疗中使用的产品。
用于本发明方法的作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐和其它治疗剂的组合物，或者呈单独形式、例如药盒形式的式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐以及其它治疗剂。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防个体中造影剂诱导的肾病的方法，该方法包括给个体施用包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐和至少一种其它治疗剂作为组合制剂用于同时、分别或依次在治疗中使用的药物组合物。任选地，用于本发明方法的药物组合物可以包含上述可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供用于本发明方法的药盒，所述的药盒包含两种或多种单独的药物组合物，至少其中之一包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如通常用于包装片剂、胶囊剂等的泡罩包装。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道剂型，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种独立的组合物逐渐增加另一种独立的组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的制造商来制备和/或配制。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明化合物和其它治疗剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂期间被带入组合治疗中。
因此，本发明提供了式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病中的用途，其中制备药物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病中的用途，其中药物是与式I、II、II-A至II-S、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用一起施用的。
本发明还提供了式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐，其用于治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病的方法中，其中制备式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗、改善或预防造影剂的方法中，其中制备其它治疗剂与式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐，其用于治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病的方法中，其中式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病的方法中，其中其它治疗剂与式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐在治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病中的用途，其中患者先前(例如24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病中的用途，其中患者先前(例如24小时内)已经用式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或其可药用盐治疗。
在一个实施方案中，其它治疗剂选自：腺苷-受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、抗氧化剂、抗细胞凋亡剂、MAP激酶抑制剂、前列环素或前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、铁螯合剂和多巴胺受体激动剂。
术语与第二种活性剂或治疗“组合”包括共同施用本发明化合物(例如式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV和IV-A至IV-D的任意一式的化合物或本文描述的其它化合物)与第二种活性剂或治疗，首先施用本发明化合物，随后施用第二种活性剂或治疗，以及首先施用第二种活性剂或治疗，随后施用本发明化合物。
术语“第二种活性剂”包括本领域已知用于治疗、预防或减轻造影剂诱导的肾病症状的任何活性剂。
第二种活性剂的实例包括腺苷-受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡剂、抗氧化剂、MAP激酶抑制剂、前列环素或前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂或其可药用盐。
术语“腺苷-受体拮抗剂”包括甲基黄嘌呤、黄嘌呤生物碱和其它黄嘌呤衍生物或其可药用盐。实例包括茶碱和咖啡因。
术语“抗细胞凋亡剂”包括已知或假定通过多种细胞途径防止程序性细胞死亡的任何药物。实例包括N-乙酰基胱氨酸、3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺或其可药用盐。
术语“抗氧化剂”包括已知或假定通过多种细胞途径防止活性氧类别增长的任何药物。实例包括维生素E、多酚、N-乙酰基胱氨酸、谷胱甘肽或其可药用盐。
术语“MAP激酶抑制剂”包括已知或假定抑制促细胞分裂原活化的蛋白激酶活性的任何药物。实例包括PCT申请号WO 2005/009973的化合物。申请的化合物的实例是：
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-羟基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-羟基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和
3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺，
或其可药用盐。
MAP激酶抑制剂的其它实例包括达马莫德(Doramapimod)(BIBR-796)、VX-702、他匹莫德(Talmapimod)(SCIO-469)、GSK-1120212、BAY-86-9766和MSC-1936369B。
术语“前列环素或前列环素类似物”包括类花生酸和其合成的类似物。实例包括依前列醇、trepostinil、伊洛前列素、西洛前列素(ciloprost)或其可药用盐。
术语“内皮素拮抗剂”包括已知或假定防止内皮素受体结合或者直接或间接活化内皮素受体信号传导的任何药物。实例包括avosentan、波生坦、sixtasentan、安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦、tazosentan或其可药用盐。间接失活内皮素受体信号传导的实例包括松弛素或其可药用盐。
术语“多巴胺受体激动剂”包括已知或假定活化多巴胺G-蛋白受体的任何药物。实例包括多巴胺、非诺多泮、溴隐亭、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索、吡贝地尔、罗替戈汀或其可药用盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶(DHPs)和非-DHPs(例如地尔硫型和维拉帕米型CCBs)。实例包括氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并且优选是非DHP代表药，其选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米或其可药用盐。
术语“铁螯合剂”包括去铁酮(deferipone)。
特别感兴趣的第二种活性剂包括MAP激酶抑制剂或内皮素拮抗剂。
具体实施方式
本发明的例证：
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、优选在约15mm Hg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱表征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来制备。
本发明的例证：
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来制备。
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、优选在约15mm Hg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱表征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。发现实施例5-1至15-3中的化合物对NEP的IC50值范围为约0.01nM至约10,000nM。
缩略语：
测定保留时间的条件如下：
HPLC条件A:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)5mM HCOONH4水溶液，B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由5％A至95％B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件B:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)5mM HCOONH4水溶液，B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由40％A至95％B的线性梯度
检测：DAD-UV，于200-400nm
HPLC条件C:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)(5mM NH4 +HCOO-)/水，B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由5至95％B的线性梯度
检测：DAD-UV，于200-400nm
HPLC条件D:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)0.1％甲酸水溶液，B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由5％B至95％B的线性梯度
检测：DAD-UV，于200-400nm
HPLC条件E:
柱子：Inertsil C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)甲醇/乙腈(1/1，v/v)，B)5mM HCOONH4水溶液
梯度：2分钟内由40％B至95％A的线性梯度
检测：UV，于214nm
HPLC条件F:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：H2O(5mM NH4+HCOO-)
梯度：2分钟内由5％至95％MeCN的线性梯度
检测：DAD-UV，于200-400nm
HPLC条件G:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：0.1％甲酸
梯度：2分钟内由5％至95％MeCN/MeOH的线性梯度
检测：UV，于215nm
HPLC条件H:
柱子：Inertsil C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)H2O(5mM NH4+HCOO-)，B)50％MeOH/50％MeCN
梯度：2分钟内由40％B至95％B的线性梯度
检测：UV，于214nm
HPLC条件I:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)0.5mM甲酸铵，在H2O中；B)50％MeOH，在CH3CN中
梯度：2分钟内由5％B至95％B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件J:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)0.5mM甲酸铵，在H2O中；B)50％MeOH，在CH3CN中
梯度：2分钟内由40％B至95％B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件K:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)0.1％甲酸，在H2O中；B)50％MeOH，在CH3CN中
梯度：2分钟内由40％B至95％B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
应用两种二维NMR测定相对立体化学。在反应条件下，具有联苯基-甲基外消旋的立体中心将是个意外。因此，基于相对立体化学和具有联苯基(bisphenyl)-甲基的立体中心的绝对立体化学来测定绝对立体化学。
实施例1-1：(R)-4-(1-(联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸的合成
在室温下，向(R)-乙基-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸酯(230.1mg，0.600mmol)中加入HCl的1,4-二烷溶液(3.00mL，12.00mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩，得到(R)-3-氨基-4-联苯-4-基-丁酸乙酯盐酸盐。将(R)-3-氨基-4-联苯-4-基-丁酸乙酯盐酸盐、琥珀酸酐(72.1mg，0.720mmol)和DIPEA(0.126mL，0.720mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液猝灭反应并且用二氯甲烷萃取。分离有机层并且减压浓缩。将获得的残留物通过CN-修饰的硅胶快速柱色谱(洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)和RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，得到(R)-4-(1-(联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(148.2mg)。HPLC保留时间＝1.64分钟(条件A)；MS(m+1)＝384.1；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.21(t,J＝7.07Hz,3H)2.31-2.39(m,2H)2.40-2.56(m,4H)2.77-2.92(m,2H)4.08(q,J＝7.24Hz,2H)4.33-4.48(m,1H)6.62(d,J＝8.34Hz,1H)7.30(d,J＝8.08Hz,2H)7.32-7.39(m,1H)7.41-7.49(m,2H)7.54-7.60(m,2H)7.60-7.67(m,2H)10.02(br.s.,1H)。
实施例1-2：(R)-4-(1-(3’-氯联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸的合成
将(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐(400mg，1.13mmol)、琥珀酸酐(136mg，1.36mmol)和DIPEA(0.237mL，1.36mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液搅拌2.5小时。用1M HCl水溶液猝灭反应并且用二氯甲烷萃取。分离有机层并且减压浓缩。将产生的残留物通过制备型HPLC纯化，应用20％MeCN/水(0.1％TFA)至100％MeCN的梯度，得到(R)-4-(1-(3’-氯联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(255mg)。HPLC保留时间＝1.15分钟(条件B)；MS(m+1)＝418.0；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.29(t,J＝7.08Hz,3H)2.46-2.58(m,4H)2.64-2.67(m,2H)2.87(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.8Hz,1H)2.99(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.6Hz,1H)4.12-4.24(m,2H)4.47-4.55(m,1H)6.50(br d,J＝8.8Hz,1H)7.24-7.37(m,4H)7.43-7.46(m,1H)7.48-7.52(m,2H)7.55-7.56(m,1H)。
手性HPLC保留时间＝3.59分钟。柱子：Daicel CHIRALPAK AD-H(4.6×100mm)；流速＝1mL/分钟；洗脱液：EtOH(含0.1％TFA)/庚烷＝4/6。
应用实施例1-2中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例1-3：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.41-2.45(m,2H)2.50-2.64(m,4H)2.81-2.87(m,1H)2.95-3.00(m,1H)4.49-4.56(m,1H)5.12(AB的A,J＝12.1Hz,1H)5.18(AB的B,J＝12.1Hz,1H)6.39(d,J＝8.1Hz,1H)7.18-7.54(m,13H)。
实施例1-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.22-1.25(t,J＝7.07Hz,3H),2.61-2.63(m,2H),2.91(d,J＝7.07Hz,2H),4.09(q,J＝7.07Hz,2H),4.52-4.59(m,1H),7.32-7.34(m,3H),7.04(t,J＝7.83Hz,1H),7.52-7.56(m,3H),7.59(t,J＝2.02Hz,1H)。
实施例1-5：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.03-2.13(m,2H),2.44(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(dd,J＝16.2,5.6Hz,1H),2.78(dd,J＝16.2,5.1Hz,1H),2.83-2.98(m,5H),3.04(dd,J＝13.9,6.8Hz,1H),4.57-4.69(m,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.31(m,3H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(dt,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(t,J＝1.8Hz,1H),9.34(br.s.,1H)。
实施例1-6：(R)-4-(1-(2’,5’-二氯联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸的合成
在室温下，向(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2’,5’-二氯联苯-4-基)丁酸乙酯(中间体11：1.09g，2.33mmol)中加入4M HCl的1,4-二烷溶液(5.81mL，23.3mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到(R)-3-氨基-4-(2’,5’-二氯联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐。接着，将产物、琥珀酸酐(280mg，2.80mmol)和DIPEA(0.489mL，2.80mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液搅拌2小时。用1M HCl水溶液猝灭反应并且用二氯甲烷萃取。分离有机层并且减压浓缩。将产生的残留物通过制备型HPLC纯化，应用20％MeCN/水(0.1％TFA)至100％MeCN的梯度，得到(R)-4-(1-(2’,5’-二氯联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(553mg)，为白色固体；HPLC保留时间＝1.02分钟(条件B)；MS(m+1)＝452.14；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.29(t,J＝7.2Hz,3H)2.47-2.67(m,6H)2.89(ABX的A,Jab＝13.7Hz,Jax＝7.8Hz,1H)3.00(ABX的B,Jab＝13.7Hz,Jbx＝6.7Hz,1H)4.12-4.24(m,2H)4.49-4.57(m,1H)6.53(br d,J＝8.8Hz,1H)7.23-7.26(m,3H)7.32-7.40(m,4H)。
应用实施例1-6中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例1-7：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.17(s,3H),2.44(t,J＝6.2Hz,2H),2.48-2.57(m,1H),2.57-2.73(m,3H),2.87(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),2.98(dd,J＝13.9,7.1Hz,1H),4.47-4.58(m,1H),4.84(s,2H),6.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(s,1H)。
实施例1-8：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.48-2.59(m,3H),2.61-2.71(m,3H),2.91-3.06(m,8H),4.53-4.63(m,1H),4.67(d,J＝14.7Hz,1H),5.03(d,J＝14.7Hz,1H),7.30(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.32-7.38(m,3H),7.45(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(t,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝9.3Hz,1H)。
实施例1-9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20-2.32(m,2H),2.32-2.41(m,2H),2.42-2.50(m,1H),2.57(dd,J＝15.4,5.6Hz,1H),2.80(d,J＝36.1Hz,2H),3.15(br.s.,2H),3.31-3.50(m,4H),3.52-4.05(m,4H),4.25-4.40(m,3H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.39-7.43(m,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.67(m,3H),7.70(t,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),10.06(br.s.,1H),12.17(br.s.,1H)。
实施例1-10：(R)-4-(1-(5’-氯-2’-氟联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸的合成
将(R)-3-氨基-4-(5’-氯-2’-氟联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐(中间体8-5：293mg，0.777mmol)、琥珀酸酐(93mg，0.932mmol)和DIPEA(0.204mL，1.165mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液搅拌1.5小时。用1M HCl水溶液猝灭反应并且用二氯甲烷萃取。分离有机层并且减压浓缩。将产生的残留物通过制备型HPLC纯化，应用20％MeCN/水(0.1％TFA)至100％MeCN梯度，得到(R)-4-(1-(5’-氯-2’-氟联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(294mg)。HPLC保留时间＝1.03分钟(条件B)；MS(m+1)＝436.2；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.28(t,J＝7.07Hz,3H)2.46-2.58(m,4H)2.64-2.68(m,2H)2.87(ABX的A,Jab＝13.64Hz,Jax＝7.83Hz,1H)2.99(ABX的B,Jab＝13.64Hz,Jbx＝6.57Hz,1H)4.11-4.22(m,2H)4.47-4.56(m,1H)6.60(br d,J＝8.59Hz,1H)7.05-7.10(m,1H)7.23-7.27(m,3H)7.39-7.41(m,1H)7.44-7.46(m,2H)。
应用实施例1-10中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例2-1：(R)-3-(3-羧基-丙酰基氨基)-4-(4’-氟-联苯-4-基)-丁酸乙酯的合成
将(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(中间体3-1：50mg，0.129mmol)、4-氟苯基硼酸(27.2mg，0.194mmol)、Pd(Ph3P)4(14.96mg，0.013mmol)和Na2CO3水溶液(0.129mL，0.259mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在95℃和氮气下搅拌。搅拌13小时后，将溶液冷却至环境温度，然后用1M HCl水溶液猝灭。产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冻干，得到(R)-3-(3-羧基-丙酰基氨基)-4-(4’-氟-联苯-4-基)-丁酸乙酯(29.2mg)。HPLC保留时间＝1.26分钟(条件B)；MS(m+1)＝402.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.29(t,J＝7Hz,3H)2.47-2.67(m,6H)2.87(ABX的A,Jab＝13.7Hz,Jax＝7.9Hz,1H)2.99(ABX的B,Jab＝13.7Hz,Jbx＝6.6Hz,1H)4.12-4.23(m,2H)4.47-4.55(m,1H)6.52(br d,J＝8.6Hz,1H)7.08-7.14(m,2H)7.24(d,J＝8.4Hz,2H)7.46-7.55(m,4H)。
应用实施例2-1中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例2-2：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.29(t,J＝7Hz,3H)2.43-2.65(m,6H)2.84-3.02(m,2H)3.67(s,3H)4.12-4.23(m,2H)4.47-4.55(m,1H)6.30(br d,J＝8.6Hz,1H)7.00-7.05(m,1H)7.26-7.29(m,3H)7.34-7.41(m,2H)7.51(d,J＝8.3Hz,2H)。
实施例2-3：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7Hz,3H)2.44-2.66(m,6H)2.84-3.01(m,2H)3.68(s,3H)3.81(s,3H)4.11-4.23(m,2H)4.48-4.56(m,1H)6.26(br d,J＝8.8Hz,1H)6.97-7.04(m,2H)7.22(d,J＝8.1Hz,2H)7.29-7.33(m,2H)7.46-7.48(m,2H)。
实施例2-4：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.30(t,J＝7.1Hz,3H)2.41-2.65(m,6H)2.67-2.92(m,1H)3.00-3.05(m,1H)3.68(s,3H)4.14-4.22(m,2H)4.48-4.56(m,1H)6.33(br d,J＝8.6Hz,1H)7.32(d,J＝8.3Hz,2H)7.56-7.62(m,3H)7.89-7.91(m,1H)8.18-8.20(m,1H)8.44(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例2-5：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.29(t,J＝7.2Hz,3H)2.44-2.65(m,6H)2.86-2.91(m,1H)2.98-3.03(m,1H)3.67(s,3H)4.13-4.22(m,2H)4.47-4.56(m,1H)6.33(br d,J＝8.8Hz,1H)7.29(d,J＝8.2Hz,2H)7.53(d,J＝8.2Hz,2H)7.56-7.60(m,2H)7.75(d,J＝7.6Hz,1H)7.81(s,1H)。
实施例2-6：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7.2Hz,3H)2.43-2.65(m,6H)2.84-2.89(m,1H)2.96-3.01(m,1H)3.67(s,3H)3.86(s,3H)4.11-4.23(m,2H)4.47-4.55(m,1H)6.30(br d,J＝8.8Hz,1H)6.87-6.90(m,1H)7.10-7.11(m,1H)7.15-7.17(m,1H)7.24-7.26(m,2H)7.34(t,J＝7.8Hz,2H)7.51-7.53(m,2H)。
实施例2-7：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7.2Hz,3H)1.43(s,9H)2.36-2.56(m,6H)2.84-3.01(m,4H)4.11-4.22(m,2H)4.47-4.56(m,1H)6.30-6.35(m,1H)7.25-7.27(m,2H)7.51-7.54(m,2H)。
实施例2-8：(R)-4-(4-乙氧基-1-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸的合成
向(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯，中间体13(100mg，0.23mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(57.6mg，0.34mmol)的甲苯(1mL)和EtOH(0.1mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(26.1mg，0.023mmol)和Na2CO3(47.9mg，0.45mmol)。在95℃和氮气下搅拌18小时后，将溶液冷却至环境温度，然后用1M HCl水溶液猝灭。将粗物质用乙酸乙酯稀释，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至30:70)，得到(R)-4-(4-乙氧基-1-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(65mg)。HPLC保留时间＝1.44分钟(条件B)；MS(m+1)＝488.3；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.32(t,J＝7.1Hz,3H)1.48(s,9H)2.41-2.48(m,2H)2.51-2.63(m,4H)2.90(dd,J＝13.6,6Hz,1H)3.02(dd,J＝13.6,6Hz,1H)3.81(s,3H)4.14-4.29(m,2H)4.49-4.63(m,1H)6.44(d,J＝8.6Hz,1H)6.89-6.97(m,1H)6.98-7.05(m,1H)7.05-7.11(m,1H)7.27(d,J＝8.1Hz,2H)7.49(d,J＝8.1Hz,2H)。
将(R)-4-(4-乙氧基-1-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(65mg，0.13mmol)的4M HCl(在1,4-二烷中)溶液(671μL，2.68mmol)在室温下搅拌。搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩。将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFireC18,H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冻干，得到(R)-4-(4-乙氧基-1-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(23mg)。HPLC保留时间＝1.66分钟(条件D)；MS(m+1)＝432.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(t,J＝7.1Hz,3H)2.21-2.32(m,2H)2.32-2.40(m,2H)2.40-2.48(m,2H)2.77(d,J＝6.8Hz,2H)3.74(s,3H)4.03(q,J＝7.1Hz,2H)4.19-4.33(m,1H)7.04-7.20(m,3H)7.23(d,J＝8.1Hz,2H)7.43(d,J＝8.1Hz,2H)7.93(d,J＝8.3Hz,1H)。
应用实施例2-8中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例2-9:1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.23(t,J＝7.1Hz,3H)2.36-2.58(m,6H)2.85(d,J＝7.1Hz,2H)3.76(s,3H)4.10(q,J＝7.1Hz,2H)4.40-4.57(m,1H)7.01(d,J＝8.6Hz,1H)7.17-7.30(m,4H)7.39(d,J＝8.1Hz,2H)。
实施例3-1：(R)-6-(1-(联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸的合成
在室温下，向(R)-乙基-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸酯(300mg，0.782mmol)中加入4M HCl的1,4-二烷溶液(3.92mL，15.65mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩，得到(R)-3-氨基-4-联苯-4-基-丁酸乙酯盐酸盐。
接着，向嘧啶-4,6-二甲酸(325mg，1.935mmol)、(R)-3-氨基-4-联苯-4-基-丁酸乙酯盐酸盐(250mg，0.774mmol)、WSC盐酸盐(148mg，0.774mmol)和HOAt(105mg，0.774mmol)的DMF(4mL)和H2O(1mL)混悬液中加入DIPEA(0.135mL，0.774mmol)。搅拌14小时后，用H2O猝灭反应，并且产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。
将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冻干，得到(R)-6-(1-(联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸(84.8mg)。HPLC保留时间＝1.32分钟(条件B)；MS(m+1)＝434.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.12(t,J＝7.0Hz,3H)2.65(ABX的A,Jab＝15.4Hz,Jax＝5.8Hz,1H)2.73(ABX的B,Jab＝15.4Hz,Jbx＝7.9Hz)2.91(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝6.1Hz,1H)3.01(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝8.2Hz,1H)4.01(q,J＝7.0Hz,2H)4.59-4.68(m,1H)7.29-7.35(m,3H)7.41-7.45(m,2H)7.55-7.63(m,4H)8.32(d,J＝1.35Hz,1H)9.19(d.J＝9.1Hz,1H)9.50(d,J＝1.35Hz,1H)14.11(br s,1H)。
应用实施例3-1中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例3-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(t,J＝7.1Hz,3H)2.57(d,J＝7.1Hz,2H)2.83-2.92(m,2H)4.03(q,J＝7.1Hz,2H)4.43-4.52(m,1H)7.29-7.36(m,3H)7.42-7.46(m,2H)7.58-7.65(m,4H)8.30(d,J＝8.4Hz,1H)8.64(br s,1H)。
实施例3-3：(R)-3-(4-丁氧基-4-氧代丁酰氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯的合成
将(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯盐酸盐(中间体8-4：150mg，0.360mmol)、4-丁氧基-4-氧代丁酸(107mg，0.540mmol，88％纯度)、EDCI(104mg，0.540mmol)、DIPEA(0.094mL，0.540mmol)和HOAt(73.6mg，0.540mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，然后在漏斗上收集沉淀的固体，用H2O洗涤，并且减压干燥，得到粗物质。将获得的残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到(R)-3-(4-丁氧基-4-氧代丁酰氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯(178.9mg)；HPLC保留时间＝1.47分钟(条件B)；MS(m+1)＝536.42；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.90-0.94(m,3H)1.31-1.40(m,2H)1.56-1.63(m,2H)2.39-2.42(m,2H)2.48-2.62(m,4H)2.84(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝8.1Hz,1H)2.97(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.6Hz,1H)4.07(t,J＝6.7Hz,2H)4.48-4.56(m,1H)5.12(AB的A,J＝12.1Hz,1H)5.18(AB的B,J＝12.1Hz,1H)6.27(br d,J＝7.7Hz,1H)7.20(d,J＝8.3Hz,1H)7.29-7.39(m,7H)7.42-7.47(m,3H)7.54-7.55(m,1H)。
应用实施例3-3中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例3-4：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.29(t,J＝7.1Hz,3H)1.53-2.20(m,9H)2.46-2.57(m,3H)2.86(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.8Hz,1H)2.98(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.6Hz,1H)3.65(s,3H)4.11-4.23(m,2H)4.47-4.55(m,1H)6.23(br d,J＝8.6Hz,1H)7.24-7.26(m,2H)7.31-7.35(m,1H)7.41-7.45(m,2H)7.51-7.59(m,4H)。
实施例3-5：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.29(t,J＝7.2Hz,3H)1.36-1.51(m,4H)1.84-1.94(m,2H)1.98-2.06(m,3H)2.24-2.32(m,1H)2.50(ABX的A,Jab＝16.2Hz,Jax＝5.3Hz,1H)2.53(ABX的B,Jab＝16.2Hz,Jbx＝5.1Hz,1H)2.86(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.8Hz,1H)2.98(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.6Hz,1H)3.66(s,3H)4.11-4.23(m,2H)4.46-4.55(m,1H)6.19(br d,J＝8.8Hz,1H)7.24-7.26(m,2H)7.31-7.36(m,1H)7.41-7.45(m,2H)7.51-7.58(m,4H)。
实施例3-6：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.26(t,J＝7.2Hz,3H)2.41-2.51(m,4H)2.62-2.66(m,2H)2.84(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.6Hz,1H)2.92(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.6Hz,1H)3.06-3.10(m,2H)4.08-4.19(m,2H)4.46-4.55(m,1H)6.78(d,J＝8.9Hz,1H)7.10-7.12(m,1H)7.16(d,J＝7.8Hz,1H)7.20-7.22(m,2H)7.29-7.31(m,1H)7.35(t,J＝7.7Hz,1H)7.42-7.47(m,3H)7.54-7.59(m,2H)8.48(d,J＝1.0Hz,1H)。
实施例3-7：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.23(t,J＝7.2Hz,3H)1.86-1.92(m,2H)2.14-2.18(m,2H)2.24-2.28(m,2H)2.50-2.63(m,2H)2.82-2.99(m,2H)4.11(q,J＝7.2Hz,2H)4.53-4.54(m,1H)5.12(AB的A,J＝12.1Hz,1H)5.18(AB的B,J＝12.1Hz,1H)6.12-6.14(m,1H)7.19-7.54(m,13H)。
实施例3-8：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.26(t,J＝7.2Hz,3H)1.67(s,9H)2.46-2.57(m,2H)2.74-2.96(m,4H)3.41-3.45(m,2H)4.09-4.17(m,2H)4.50-4.59(m,1H)6.95(br d,J＝8.6Hz,1H)7.18(d,J＝8.1Hz,2H)7.27-7.42(m,7H)7.51(t,J＝1.8Hz,1H)7.61-7.65(m,1H)7.86-7.93(m,1H)。
实施例3-9：(R)-4-(3’-氨基联苯-4-基)-3-(4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)丁酸乙酯的合成
将(R)-3-(4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)-4-(3’-硝基联苯-4-基)丁酸乙酯(实施例2-4：123mg，0.278mmol)和Pd/C(59.2mg，0.028mmol)的EtOH(2ml)混悬液在氢气和室温下搅拌5.5小时。过滤反应混合物并且浓缩溶液，得到(R)-4-(3’-氨基联苯-4-基)-3-(4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)丁酸乙酯(105mg)；HPLC保留时间＝0.84分钟(条件B)；MS(m+1)＝413.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7.2Hz,3H)2.41-2.65(m,6H)2.85-3.00(m,2H)3.67(s,3H)4.11-4.22(m,2H)4.46-4.54(m,1H)6.31(br d,J＝8.8Hz,1H)6.71-6.74(m,1H)6.95-7.02(m,2H)7.21-7.25(m,3H)7.48-7.50(m,2H)。
应用实施例3-9中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例3-10：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.03-2.11(m,2H)2.48-2.62(m,4H)2.81-2.90(m,7H)2.95-3.00(m,1H)4.49-4.58(m,1H)5.07-5.18(m,2H)6.23(br d,J＝8.6Hz,1H)6.79-6.82(m,1H)6.92(s,1H)7.15-7.20(m,3H)7.29-7.45(m,10H)7.52-7.53(m,1H)。
实施例3-11：(S)-1-(2-((R)-1-(联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯三氟乙酸盐的合成
在室温下，向(S)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(中间体10：200mg，0.626mmol)和三乙基硅烷(0.250mL，1.565mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(0.965mL，12.52mmol)。搅拌24小时后，浓缩反应，得到粗物质。
向粗物质、(R)-3-氨基-4-(联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐(266mg，0.832mmol)、WSC.HCl(0.180g，0.939mmol)和HOAt(128mg，0.939mmol)的DMF(4mL)混悬液中加入DIPEA(0.328mL，1.878mmol)。搅拌4小时后，用H2O和EtOAc稀释反应。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗物质进行两次柱色谱(庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)。然后，将获得的产物通过制备型HPLC纯化，应用20％MeCN/水(0.1％TFA)至100％MeCN梯度，得到(S)-1-(2-((R)-1-(联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯三氟乙酸盐(28.5mg)，为淡黄色固体；HPLC保留时间＝1.84分钟(条件D)；MS(m+1)＝529.3；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.25-1.28(m,3H)1.74-1.85(m,2H)1.91-1.98(m,1H)2.09-2.19(m,1H)2.35-2.41(m,1H)2.46(ABX的A,Jab＝15.7Hz,Jax＝6.6Hz,1H)2.59(ABX的B,Jab＝13.7Hz,Jbx＝5.7Hz,1H)2.78-2.83(m,1H)2.86(ABX的A,Jab＝13.8Hz,Jax＝8.1Hz,1H)2.99(ABX的B,Jab＝13.7Hz,Jbx＝6.4Hz,1H)3.08(AB的A,J＝16.5Hz,1H)3.35(AB的B,J＝16.5Hz,1H)3.41(dd,J＝9.1和5.1Hz,1H)4.11-4.20(m,2H)4.46-4.55(m,1H)5.10(AB的A,J＝12.4Hz,1H)5.13(AB的B,J＝12.4Hz,1H)7.26-7.27(m,2H)7.31-7.38(m,6H)7.40-7.44(m,2H)7.49-7.56(m,4H)7.74(br d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例3-12：(R)-3-(4-丁氧基-4-氧代丁酰氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸的合成
将(R)-3-(4-丁氧基-4-氧代丁酰氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯(实施例3-3：178.9mg，0.334mmol)和Pd/C(71.0mg，0.033mmol)的EtOAc(3mL)混悬液在氢气和室温下搅拌1.5小时。过滤反应混合物并且浓缩，得到粗物质。将产生的残留物通过制备型HPLC纯化，应用20％MeCN/水(0.1％TFA)至100％MeCN梯度，得到(R)-3-(4-丁氧基-4-氧代丁酰氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸(90.7mg)，为白色固体；HPLC保留时间＝1.27分钟(条件B)；MS(m+1)＝446.24；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.91(t,J＝7.5Hz,3H)1.31-1.40(m,2H)1.55-1.62(m,2H)2.43-2.47(m,2H)2.52-2.69(m,4H)2.93(ABX的A,Jab＝13.7Hz,Jax＝7.7Hz,1H)3.00(ABX的B,Jab＝13.7Hz,Jbx＝6.8Hz,1H)4.07(t,J＝6.7Hz,2H)4.49-4.57(m,1H)6.31(br d,J＝8.6Hz,1H)7.26-7.37(m,4H)7.43-7.46(m,1H)7.49-7.52(m,2H)7.55(brt,J＝1.8Hz,1H)。
手性HPLC保留时间＝4.33分钟。柱子：Daicel CHIRALPAK IA(4.6×100mm)；流速＝1mL/分钟；洗脱液：10分钟内EtOH(含0.1％TFA)/庚烷＝10/90至70/30(线性梯度)。
应用实施例3-11中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例3-13：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.23(t,J＝7.1Hz,3H)1.86-1.93(m,2H)2.57(ABX的A,Jab＝16.3Hz,Jax＝5.7Hz,1H)2.64(ABX的B,Jab＝16.3Hz,Jbx＝5.2Hz,1H)2.94(ABX的A,Jab＝13.7Hz,Jax＝7.6Hz,1H)2.99(ABX的B,Jab＝13.7Hz,Jbx＝7.2Hz,1H)4.10(q,J＝7.1Hz,2H)4.51-4.60(m,1H)6.17(br d,J＝8.6Hz,1H)7.26-7.37(m,4H)7.43-7.45(m,1H)7.49-7.52(m,2H)7.55(br t,J＝1.8Hz,1H)。
实施例3-14：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.07(五重峰,J＝7.4Hz,2H)2.51-2.63(m,4H)2.82-3.02(m,8H)4.50-4.59(m,1H)6.28(d,J＝8.6Hz,1H)6.78-6.81(m,1H)6.91(d,J＝1.8Hz,1H)7.26-7.36(m,6H)7.41-7.44(m,1H)7.47-7.50(m,2H)7.53-7.54(m,1H)。
实施例3-15：(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸乙酯的合成
在室温下，向(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯(中间体15：289mg，0.72mmol)的THF(8.5mL)溶液中加入CDI(139mg，0.86mmol)。在室温下搅拌18小时后，用H2O和1M HCl猝灭反应，并且粗物质用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冻干，得到(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸乙酯(100mg)。HPLC保留时间＝1.67分钟(条件A)；MS(m+1)＝430.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(t,J＝7.1Hz,3H)2.52-2.70(m,2H)2.84(dd,J＝13.7,8.4Hz,1H)2.90(dd,J＝13.7,8.4Hz,1H)4.02(q,J＝7.1Hz,2H)4.42-4.58(m,1H)7.30(d,J＝8.1Hz,2H)7.37-7.43(m,1H)7.47(t,J＝7.8Hz,1H)7.57-7.66(m,3H)7.70(t,J＝1.9Hz,1H)8.98(d,J＝8.8Hz,1H)12.94(s,1H)。
实施例3-16：(R)-3-(3-羧基甲基-脲基)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸乙酯的合成
向2-氨基乙酸叔丁酯(19.08mg，0.145mmol)和DIEA(18.8mg，0.145mmol)的DMF(1mL)溶液中加入中间体21(50mg，0.145mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，得到(R)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基-脲基)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸乙酯。
接着，向上面二酯(70mg，0.147mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入TFA(4mL)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并且将残留物通过制备型HPLC纯化，应用35％MeCN/水至100％MeCN(+0.1％TFA)的梯度。冻干恰当的级分，得到标题化合物；HPLC保留时间1.42分钟(条件C)；MS 419.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.17(t,J＝7.07Hz,3H),2.41(d,J＝7.07Hz,2H),2.77-2.79(m,2H),3.66-3.68(m,2H),4.04(q,J＝7.07Hz,2H),4.08-4.15(m,1H),6.13(t,J＝5.81Hz,1H),6.24(d,J＝8.59Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.48(t,J＝7.83Hz,1H),7.62-7.64(m,3H),7.71(t,J＝1.77Hz,1H),12.42(s,1H)。
实施例4-1：(R)-4-联苯-4-基-3-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基氨基)-丁酸乙酯
在室温下，向(R)-4-联苯-4-基-3-叔丁氧基羰基氨基-丁酸乙酯(100mg，0.261mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1mL，12.98mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩混合物，得到(R)-3-氨基-4-联苯-4-基-丁酸乙酯三氟乙酸盐。HPLC保留时间＝1.50分钟(条件C)；MS(m+1)＝384。
接着，在室温下，向(R)-3-氨基-4-联苯-4-基-丁酸乙酯三氟乙酸盐(0.074g，0.261mmol)的DCM(10mL)混悬液中加入1H-四唑-5-乙酸(0.050g，0.392mmol)。在冰浴温度下向混合物中加入双(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯(0.100g，0.392mmol)，随后快速加入DIPEA(0.137mL，0.783mmol)。将反应混合物缓慢温至室温并且搅拌过夜。用DCM猝灭反应。合并的有机层用饱和的NaHCO3，饱和的NH4Cl，盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到(R)-4-联苯-4-基-3-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基氨基)-丁酸乙酯。HPLC保留时间＝1.04分钟(条件E)；MS(m+1)＝394。
实施例4-2：(R)-4-(联苯-4-基)-3-(6-(甲基磺酰氨基)烟酰氨基)丁酸乙酯的合成
在室温下，向(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐(中间体8-1：103mg，0.32mmol)和6-(甲基磺酰氨基)烟酸、中间体16(84mg，0.39mmol)的CH2Cl2(2mL)和DMF(2mL)溶液中加入TEA(0.18mL，1.29mmol)和HATU(159mg，0.42mmol)。将粗物质在室温下搅拌2小时。用饱和的NaHCO3猝灭粗物质，稀释在EtOAc中。有机层用水、盐水洗涤6次，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗物质通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，得到(R)-4-(联苯-4-基)-3-(6-(甲基磺酰氨基)烟酰氨基)丁酸乙酯，为白色固体(4.1mg)。HPLC保留时间＝1.61分钟(条件A)；MS(m+1)＝482.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.22(t,J＝7.2Hz,3H),2.56(t,J＝4.8Hz,2H),2.84-2.92(m,1H),3.05(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),3.16(s,3H),4.08-4.18(m,2H),4.57-4.71(m,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.26-7.31(m,1H),7.33-7.40(m,2H),7.44-7.54(m,5H),7.98(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),8.52(s,1H)。
应用实施例4-2中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例4-3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(t,J＝7.2Hz,3H)1.25(t,J＝7.6Hz,3H)2.53-2.65(m,2H)2.80(q,J＝7.6Hz,2H)2.84-2.96(m,2H)4.02(q,J＝7.1Hz,2H)4.42-4.60(m,1H)7.31(d,J＝8.3Hz,2H)7.37-7.42(m,1H)7.47(t,J＝7.8Hz,1H)7.59(s,1H)7.60-7.65(m,3H)7.69(t,J＝1.9Hz,1H)8.48(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例4-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(t,J＝7.1Hz,3H)2.52-2.65(m,2H)2.85(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H)2.91(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H)4.02(q,J＝7.1Hz,2H)4.38-4.60(m,1H)5.89(s,1H)7.31(d,J＝8.3Hz,2H)7.37-7.42(m,1H)7.46(t,J＝7.8Hz,1H)7.58-7.65(m,3H)7.69(t,J＝1.8Hz,1H)8.10(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例4-5：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.22(t,J＝7.2Hz,3H)2.56-2.72(m,2H)2.95(d,J＝7.3Hz,2H)4.11(q,J＝7.2Hz,2H)4.53-4.73(m,1H)7.28-7.36(m,3H)7.39(t,J＝7.8Hz,1H)7.48-7.55(m,3H)7.58(t,J＝1.8Hz,1H)。
实施例4-6：(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)-3-(唑-5-酰氨基)丁酸乙酯的合成
向唑-5-甲酸(70mg，0.61mmol)的DMF(1.5mL)和DCM(1.5mL)溶液中加入(R)-3-氨基-4-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐、中间体8-3(150mg，0.41mmol)、HATU(233mg，0.61mmol)和TEA(284μL，2.04mmol)。搅拌2小时后，用H2O猝灭反应，粗物质用EtOAc稀释，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冻干，得到(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)-3-(唑-5-酰氨基)丁酸乙酯(157mg)。HPLC保留时间＝1.50分钟(条件A)；MS(m+1)＝427.4；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.19(t,J＝7.2Hz,3H)2.46-2.62(m,2H)2.86(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H)3.02(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H)3.67(s,3H)4.05-4.15(m,2H)4.52-4.69(m,1H)6.76-6.82(m,1H)6.83-6.96(m,2H)7.11-7.21(m,3H)7.37(d,J＝8.1Hz,2H)7.61(s,1H)7.80(s,1H)。
应用实施例4-6中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例4-7：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.21(t,J＝7.1Hz,3H)2.61-2.68(m,2H)2.95(d,J＝7.1Hz,2H)3.74(s,3H)4.10(q,J＝7.1Hz,2H)4.60-4.73(m,1H)6.43(s,1H)6.98-7.06(m,3H)7.27(d,J＝8.1Hz,2H)7.38-7.48(m,2H)8.78(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例4-8：5-[(R)-1-(3’-氯-联苯-4-基甲基)-2-乙氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-1H-吡唑-3-甲酸的合成
向中间体8-1(130mg，0.367mmol)、1H-吡唑-3,5-二甲酸(74.5mg，0.477mmol)、EDCI(91mg，0.477mmol)和HOBt(64.5mg，0.477mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入三乙胺(149mg，0.203mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。过滤除去任何不溶物质，并且将滤液通过HPLC进行色谱，应用10％MeCN/水至100％MeCN(+0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到标题化合物；HPLC保留时间1.31分钟(条件C)；MS456.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(t,J＝7.07Hz,3H),2.54-2.67(m,2H),2.84-2.97(m,2H),4.02(q,J＝7.07Hz,2H),4.54(m,1H),7.11(s,宽峰,1H),7.32(d,J＝8.08Hz,2H),7.39(m,1H),7.46(t,1H),7.62(d,J＝8.08Hz,3H),7.69(s,1H),8.41(s,宽峰,1H)。
实施例4-9：(R)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-3-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-丁酸乙酯的合成
向中间体8-1(40.6mg，0.315mmol)和HATU(144mg，0.378mmol)的DMF(2mL)溶液中加入吡啶(74.7mg，0.76mL，0.944mmol)，并且将混合物在室温下搅拌15小时。然后加入中间体19，并且继续搅拌2小时。过滤除去任何不溶的物质，并且将滤液通过HPLC进行色谱，应用10％MeCN/水至100％MeCN(+0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到标题化合物。HPLC保留时间1.36分钟(条件C)；MS 429.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(t,J＝7.07Hz,3H)2.60(dd,J＝6.95,3.66Hz,2H)2.81-2.95(m,2H)4.02(q,J＝7.24Hz,2H)4.49(d,J＝7.83Hz,1H)6.49(s,1H)7.31(d,J＝8.34Hz,2H)7.37-7.43(m,1H)7.47(t,J＝7.83Hz,1H)7.59-7.66(m,3H)7.70(t,J＝1.89Hz,1H)8.83(d,J＝8.84Hz,1H)。
实施例4-10：(R)-3-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸乙酯和
实施例4-11：(R)-3-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸
反应是类似于实施例4-8进行的，应用中间体8-1和中间体20，得到(R)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-3-[(5-甲氧基羰基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丁酸乙酯。HPLC保留时间1.38分钟(条件C)。
接着，向上面二酯(235mg，0.486mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入1N NaOH(0.486mL)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，并且加入水(4mL)。溶液用1NHCl酸化，并且混合物用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥，并且减压除去溶剂。将残留物通过制备型HPLC纯化，应用10％MeCN/水至100％MeCN(+0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到标题化合物。(R)-3-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸乙酯。HPLC保留时间1.35分钟(条件C)；MS 470.0(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(t,J＝7.07Hz,3H),2.50-2.64(m,2H),2.81-2.95(m,2H),3.74(s,2H),4.01(q,J＝7.07Hz,2H),4.51(m,1H),6.99(d,J＝3.28Hz,1H),7.31(d,J＝8.34Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.47(t,1H),7.62(d,J＝8.08Hz,3H),7.69(t,1H),8.24(d,J＝8.84Hz,1H)。
(R)-3-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸。HPLC保留时间0.94分钟(条件C)；MS 442.0(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.44-2.58(m,2H),2.81-2.94(m,2H),3.74(s,2H),4.48(m,1H),6.39(d,J＝3.28Hz,1H),6.99(d,J＝3.54Hz,1H),7.30(d,J＝8.34Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.47(t,1H),7.62(d,J＝8.34Hz,3H),7.70(t,J＝1.77Hz,1H),8.22(d,J＝8.84Hz,1H).
实施例4-12：(R)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-3-[(2H-四唑-5-羰基)-氨基]-丁酸乙酯的合成
在室温下，向中间体8-1的DCM(8mL)溶液中加入2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-羰基氯，随后加入TEA(中间体22：0.293mL，2.100mmol)。将反应在室温下搅拌5分钟。用盐水猝灭反应，并且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(15％至40％EtOAc/庚烷)。将获得的残留物在TFA(5mL，64.9mmol)中在80℃下加热0.5小时。减压浓缩反应，得到(R)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-3-[(2H-四唑-5-羰基)-氨基]-丁酸乙酯。
HPLC保留时间＝1.31分钟(条件B)；MS(m+1)＝414.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(t,J＝7.1Hz,3H),2.63(dd,J＝15.4,5.6Hz,1H),2.72(dd,J＝15.4,8.3Hz,1H),2.86-2.99(m,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),4.55-4.67(m,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.42(m,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,3H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H),9.37(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例4-13：(R,E)-4-(4-(苄基氧基)-1-(3’-氯联苯-4-基)-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯的合成
在室温下，向(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯(中间体9-2：87.6mg，0.183mmol)中加入HCl的1,4-二烷溶液(0.456mL，1.825mmol)。搅拌3小时后，减压浓缩反应混合物，得到(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯盐酸盐。将(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯盐酸盐、富马酸单乙酯(33.4mg，0.220mmol)、EDCI(63.3mg，0.330mmol)、DIPEA(0.058mL，0.330mmol)和HOAt(44.9mg，0.330mmol)在DMF(1.8mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用水稀释，然后产物用EtOAc萃取。有机层用NH4OH、1MHCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗物质。将获得的残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到(R,E)-4-(4-(苄基氧基)-1-(3’-氯联苯-4-基)-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(72.9mg)；HPLC保留时间＝1.40分钟(条件B)；MS(m+1)＝506.3；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.31(t,J＝7.1Hz,3H)2.58(ABX的A,Jab＝16.4Hz,Jax＝5.3Hz,1H)2.6(ABX的B,Jab＝16.4Hz,Jbx＝5.1Hz,1H)2.88(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝8.1Hz,1H)3.03(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.3Hz,1H)4.24(q,J＝7.1Hz,2H)4.56-4.64(m,1H)5.12(AB的A,J＝12.1Hz,1H)5.18(AB的B,J＝12.1Hz,1H)6.57(br d,J＝9.1Hz,1H)6.77(AB的A,J＝15.4Hz,1H)6.81(AB的B,J＝15.4Hz,1H)7.19(br d,J＝8.1Hz,2H)7.29-7.47(m,10H)7.53-7.54(m,1H)。
实施例4-14：(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(2-(乙氧基羰基氨基)乙酰氨基)丁酸乙酯的合成
将(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐(173mg，0.488mmol)、2-(乙氧基羰基氨基)乙酸(86mg，0.488mmol)、EDCI(140mg，0.732mmol)、DIPEA(0.128mL，0.732mmol)和HOAt(100mg，0.732mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水稀释，然后在漏斗上收集沉淀的固体，用H2O洗涤，并且减压干燥，得到粗物质。将获得的残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(2-(乙氧基羰基氨基)乙酰氨基)丁酸乙酯(161mg)；HPLC保留时间＝1.16分钟(条件B)；MS(m+1)＝447.3；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.25(t,J＝7.07Hz,3H)1.29(t,J＝7.07Hz,3H)2.50(ABX的A,Jab＝16.2Hz,Jax＝5.3Hz,1H)2.54(ABX的B,Jab＝16.2Hz,Jbx＝5.3Hz,1H)2.89(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.8Hz,1H)2.99(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.6Hz,1H)3.80(be d,J＝5.8Hz,2H)4.12-4.23(m,4H)4.48-4.56(m,1H)5.15(br s,1H)6.64(br d,J＝8.8Hz,1H)7.25-7.27(m,2H)7.29-7.38(m,2H)7.43-7.46(m,1H)7.49-7.52(m,2H)7.55-7.56(m,1H)。
应用实施例4-14中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例4-15：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.20(t,J＝7.2Hz,3H)1.33(t,J＝7.7Hz,3H)2.66(d,J＝6.8Hz,2H)2.83(q,J＝7.6Hz,2H)2.98(d,J＝7.1Hz,2H)4.10(q,J＝7.1Hz,2H)4.65-4.79(m,1H)7.14(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H)7.30(ddd,J＝8.8,4.1,2.8Hz,1H)7.32-7.37(m,2H)7.37-7.46(m,3H)7.54(s,1H)8.49(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例5-1：(R)-4-(联苯-4-基)-3-(3-羧基丙酰氨基)丁酸的合成
在室温下，向(R)-4-(1-(联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(61.2mg，0.160mmol)的THF(1.6mL)和甲醇(0.2mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(0.638mL，0.638mmol)。搅拌45分钟后，用0.1M HCl水溶液猝灭反应，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到(R)-4-(联苯-4-基)-3-(3-羧基丙酰氨基)丁酸(54.9mg)。HPLC保留时间＝1.33分钟(条件A)；MS(m+1)＝356.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.40-2.56(m,6H)2.83-2.94(m,2H)4.43-4.50(m,1H)7.29-7.32(m,3H)7.41(t,2H,J＝7.7Hz)7.53-7.60(m,4H)。
应用实施例5-1中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例5-2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.39-2.44(m,2H)2.46-2.55(m,4H)2.86(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.6HZ,1H)2.92(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.3HZ,1H)4.42-4.49(m,1H)7.01-7.06(m,1H)7.32(br d,J＝8.1Hz,2H)7.39-7.45(m,2H)7.55(d,J＝8.1Hz,2H)。
实施例5-3：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.40-2.52(m,6H)2.83-2.92(m,2H)3.77(s,3H)4.44-4.47(m,1H)6.96-7.05(m,2H)7.23-7.30(m,4H)7.39-7.41(m,2H)。
实施例5-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.46-2.59(m,2H),2.86-2.88(m,2H),4.41-4.49(m,1H),7.29-7.36(m,3H),7.42-7.46(m,2H),7.58-7.65(m,4H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.64(br s,2H)12.24(br.s.,1H).
实施例5-5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.54-2.70(m,2H),2.88-3.03(m,2H),4.56-4.65(m,1H),7.29-7.34(m,3H),7.41-7.45(m,2H),7.55-7.63(m,4H),8.33(s,1H),9.15(d,J＝9.1Hz,1H),9.49(s,1H),12.30(br s,1H),14.11(br s,1H)。
实施例5-6：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.39-2.55(m,6H)2.85(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.5HZ,1H)2.90(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.3HZ,1H)4.42-4.49(m,1H)6.86-6.92(m,1H)7.31(d,J＝8.1Hz,2H)7.53-7.55(m,2H)。
实施例5-7：(R)-4-(1-羧基-3-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸的合成
向(R)-4-(4-乙氧基-1-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(实施例2-8：83mg，0.192mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1N NaOH(4mL，4mmol)。在室温下搅拌2小时后，减压浓缩粗物质，除去MeOH，并且用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冻干，得到(R)-4-(1-羧基-3-(5’-氟-2’-甲氧基联苯-4-基)丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸(58mg)。HPLC保留时间＝1.46分钟(条件D)；MS(m+1)＝404.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.36-2.59(m,6H)2.84(dd,J＝13.4,6.3Hz,1H)2.91(dd,J＝13.4,6.3Hz,1H)3.75(s,3H)4.34-4.56(m,1H)6.95-7.08(m,3H)7.26(d,J＝8.1Hz,2H)7.42(d,J＝8.3Hz,2H)。
应用实施例5-7中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例5-8：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.36-2.60(m,6H)2.84(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H)2.91(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H)3.77(s,3H)4.34-4.58(m,1H)7.03(d,J＝8.6Hz,1H)7.18-7.31(m,4H)7.39(d,J＝8.1Hz,2H)。
实施例5-9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.51-2.63(m,2H)2.84(dd,J＝13.6,8.3Hz,1H)2.89(dd,J＝13.6,8.3Hz,1H)4.40-4.55(m,1H)7.30(d,J＝8.3Hz,2H)7.37-7.42(m,1H)7.47(t,J＝7.8Hz,1H)7.58-7.66(m,3H)7.70(t,J＝1.9Hz,1H)8.95(d,J＝8.6Hz,1H)12.93(s,1H)。
实施例5-10：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(t,J＝7.6Hz,3H)2.51-2.59(m,2H)2.80(q,J＝7.6Hz,2H)2.84-2.94(m,2H)4.41-4.56(m,1H)7.31(d,J＝8.1Hz,2H)7.37-7.42(m,1H)7.47(t,J＝7.8Hz,1H)7.59(s,1H)7.63(d,J＝8.3Hz,3H)7.70(t,J＝1.9Hz,1H)8.45(d,J＝8.6Hz,1H)12.27(br.s.,1H)。
实施例5-11：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.64(d,J＝6.3Hz,2H)2.97(d,J＝7.1Hz,2H)3.74(s,3H)4.58-4.73(m,1H)6.43(s,1H)6.96-7.08(m,3H)7.27(d,J＝8.1Hz,2H)7.42(d,J＝8.1Hz,2H)8.71(d,J＝8.3Hz,1H)。
实施例5-12：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.38-2.56(m,6H)2.85(dd,J＝13.4,7.3Hz,1H)2.89(dd,J＝13.4,7.3Hz,1H)4.40-4.52(m,1H)7.26-7.35(m,3H)7.36-7.46(m,2H)7.52-7.61(m,3H)。
实施例6-1：(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(2-羧基乙基氨基)-4-氧代丁酸的合成
在室温下，向(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)-4-氧代丁酸(中间体5：22.1mg，0.060mmol)的THF(0.6mL)和甲醇(0.1mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(0.12mL，0.12mmol)。搅拌3小时后，加入另外的1M NaOH水溶液(0.12mL，0.12mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，并且用0.5mL 1M HCl水溶液和0.5mL盐水猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取两次，并且减压浓缩有机层，得到(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(2-羧基乙基氨基)-4-氧代丁酸(16.4mg)。HPLC保留时间＝1.04分钟(条件A)；MS(m+1)＝356.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.13-2.31(m,3H)2.59-2.65(m,1H)2.81-2.90(m,2H)3.12-3.27(m,2H)7.26(d,2H,J＝8Hz)7.34(t,1H,J＝7.4Hz)7.45(t,2H,J＝7.7Hz)7.57(d,2H,J＝8.1Hz)7.63-7.65。
实施例7-1：(R)-3-联苯-4-基甲基-N-羧基甲基-琥珀酰胺酸的合成
将(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(中间体6-1：40mg，0.088mmol)和TFA(0.5mL，6.49mmol)的DCM(1.5mL)溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应，并且将获得的残留物悬浮于DCM(0.5mL)和庚烷(2mL)中，并且在漏斗上收集，得到(R)-3-联苯-4-基甲基-N-羧基甲基-琥珀酰胺酸(9.6mg)。HPLC保留时间＝1.26分钟(条件A)；MS(m+1)＝342.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.39(dd,J＝16.67,5.31Hz,1H)2.63-2.82(m,2H)2.98-3.14(m,2H)3.84和3.95(AB,2H,J＝17.8Hz)7.26-7.33(m,3H)7.40(t,J＝7.71Hz,2H)7.56(dd,J＝19.96,8.08Hz,4H)。
实施例8-1：(R)-4-联苯-4-基-3-[(1H-四唑-5-羰基)-氨基]-丁酸的合成
向(R)-3-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-4-联苯-4-基-丁酸乙酯和(R)-3-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-4-联苯-4-基-丁酸乙酯(180mg，0.383mmol)的EtOH(1mL)和THF(1mL)混合物中加入1M LiOH水溶液(2mL)。搅拌0.5小时后，反应混合物用1MHCl水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。残留物溶于MeOH中，并且用10％Pd/C在室温下氢化3小时并且在40℃下氢化2小时。浓缩反应混合物并且通过反相HPLC纯化，得到(R)-4-联苯-4-基-3-[(1H-四唑-5-羰基)-氨基]-丁酸。HPLC保留时间＝1.18分钟(条件D)；MS(m+1)＝352；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.56(dd,J＝5.81,15.92Hz,1H),2.67(dd,J＝7.58,15.92Hz,1H),2.85-2.99(m,2H),4.55-4.64(m,1H),7.26-7.35(m,3H),7.43(dd,J＝7.83,7.83Hz,2H),7.56(d,J＝8.08Hz,2H),7.62(d,J＝7.07Hz,2H),9.28(d,8.84Hz,1H),12.28(s,1H)。
实施例9-1：(R)-4-(1-羧基-3-(3’-氯联苯-4-基)丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸的合成
在室温下，向(R)-4-(1-(联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(实施例1-2：110mg，0.263mmol)的THF(2mL)和甲醇(0.2mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(1.053mL，1.053mmol)。搅拌1小时后，用0.1M HCl水溶液猝灭反应，并且溶液用DCM(15mL)稀释，并且搅拌1.5小时。在漏斗上收集沉淀的固体，依次用水、DCM、庚烷和DCM洗涤，并且减压干燥，得到(R)-4-(1-羧基-3-(3’-氯联苯-4-基)丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸(66mg)。HPLC保留时间＝0.87分钟(条件B)；MS(m+1)＝390.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.39-2.55(m,6H)2.86(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.6Hz,1H)2.92(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.2Hz,1H)4.42-4.49(m,1H)7.30-7.34(m,3H)7.40(t,J＝7.4Hz,1H)7.51-7.56(m,3H)7.60(t,J＝1.8Hz,1H)。
应用实施例9-1中描述的类似方法制备下列化合物：
实施例9-2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.47(ABX的A,Jab＝15.7Hz,Jax＝7.7HZ,1H)2.54(ABX的B,Jab＝15.7Hz,Jbx＝5.8Hz,1H)2.64-2.75(m,2H)2.80(ABX的A,Jab＝13.7Hz,Jax＝8.3Hz,1H)2.92(ABX的B,Jab＝13.7Hz,Jbx＝5.9Hz,1H)3.17-3.21(m,2H)4.43-4.50(m,1H)7.28-7.35(m,3H)7.39-7.43(m,1H)7.51-7.54(m,3H)7.59(br t,J＝1.9Hz,1H)7.69-7.75(m,2H)8.29-8.32(m,1H)8.61(d,J＝4.6Hz,1H)。
实施例9-3：1H NMR(400MHz,CD3CN+D2O)δppm 2.43-2.56(m,2H)2.71-2.91(m,4H)3.21-3.34(m,2H)4.39-4.46(m,1H)7.27(d,J＝8.3Hz,2H)7.34-7.49(m,7H)7.55-7.56(m,1H)7.65-7.70(m,2H)。
实施例9-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.46-2.60(m,2H),2.84-2.96(m,2H),4.51(m,1H),7.31(d,J＝8.34Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.46(t,1H),7.62(d,J＝8.34Hz,3H),7.69(t,1H)。
实施例9-5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm)2.75-2.99(m,1H)4.47(d,J＝7.58Hz,1H)6.49(s,1H)7.30(d,J＝8.34Hz,1H)7.37-7.43(m,1H)7.47(t,J＝7.83Hz,1H)7.63(d,J＝8.08Hz,2H)7.70(t,J＝1.77Hz,1H)8.80(d,J＝8.59Hz,1H)11.69(s,1H)12.04-12.58(m,1H)。
实施例9-6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 2.44-2.52(m,2H),2.83-2.85(d,J＝6.82Hz,2H),4.29-4.38(m,1H),7.28-7.30(d,J＝8.34Hz,2H),7.40-7.43(t,J＝7.83Hz,1H),7.62-7.65(m,3H),7.71-7.72(t,J＝1.77Hz,1H),9.42-9.45(M,1H),12.32(s,1H)。
实施例9-7：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.32(t,J＝7.6Hz,3H)2.66(d,J＝6.8Hz,2H)2.83(q,J＝7.6Hz,2H)2.98(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H)3.03(dd,J＝14.7,6.8Hz,1H)4.61-4.80(m,1H)7.13(dd,J＝18.9,10.1Hz,1H)7.25-7.32(m,1H)7.32-7.37(m,2H)7.37-7.45(m,3H)7.54(s,1H)。
实施例10：(R)-4-(1-羧基-3-(3’-氯联苯-4-基)丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸的合成
在室温下，向(R)-4-(1-(2’,5’-二氯联苯-4-基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(实施例1-6：106mg，0.234mmol)的THF(2mL)和MeOH(0.1mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(1.406mL，1.406mmol)。搅拌4.5小时后，用0.1M HCl水溶液(3mL)猝灭反应，并且产物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将粗物质在DCM中研磨。在漏斗上收集沉淀物，用DCM洗涤，并且减压干燥，得到(R)-4-(1-羧基-3-(3’-氯联苯-4-基)丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸(64.0mg)，为白色固体；HPLC保留时间＝1.24分钟(条件A)；MS(m+1)＝424.07；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.38-2.42(m,2H)2.45-2.57(m,4H)2.87(ABX的A,Jab＝13.6Hz,Jax＝7.6Hz,1H)2.95(ABX的B,Jab＝13.6Hz,Jbx＝6.1Hz,1H)4.44-4.51(m,1H)7.30-7.37(m,6H)7.47(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例11-1：(R)-3-(3-羧基甲基-脲基)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸的合成
向中间体8-1(90mg，0.254mmol)和异氰酰乙酸乙酯(中间体16-1：39.4mg，0.305mmol)的DMF(3mL)溶液中加入吡啶(2.93g，37.1mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并且将残留物直接用于下面的步骤。
接着，将上面残留物溶于EtOH(1mL)中，并且加入1N NaOH(3mL，3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用1M HCl酸化。混合物用EtOAc萃取，并且有机相用水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将残留物通过制备型HPLC纯化，应用10％MeCN/水至100％MeCN(+0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到标题化合物；HPLC保留时间0.98分钟(条件C)；MS 391.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 2.34(d,J＝7.33Hz,2H),2.79(d,J＝6.57Hz,2H),3.67(d,J＝5.56Hz,2H),4.04-4.12(m,1H),6.15(t,J＝5.81Hz,1H),6.23(d,J＝8.34Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.48(t,J＝7.83Hz,1H),7.62-7.65(m,3H),7.71(t,J＝1.77Hz,1H),12.32(s,br,2H)。
实施例12-1：(R)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-3-[(2H-四唑-5-羰基)-氨基]-丁酸
在室温下，向原料(实施例4-12)的MeOH(5mL)混悬液中加入NaOH(2mL，6.00mmol)，并且将混合物搅拌直至反应完成。将反应混合物酸化至pH<4，并且通过HPLC纯化(15％至60％的乙腈-H2O，含0.1％TFA)，得到(R)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-3-[(2H-四唑-5-羰基)-氨基]-丁酸(80mg)。
HPLC保留时间＝0.95分钟(条件B)；MS(m+1)＝386.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)dppm 2.52-2.61(m,1H),2.61-2.72(m,1H),2.84-2.99(m,2H),4.51-4.64(m,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.36-7.41(m,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,3H),7.68(t,J＝1.9Hz,1H),9.31(d,J＝8.8Hz,1H),12.32(br.s.,1H)。
实施例13-1：N-[(R)-1-(3’-氯-联苯-4-基甲基)-3-甲磺酰基氨基-3-氧代-丙基]-琥珀酰胺酸的合成
将[(R)-1-(3’-氯-联苯-4-基甲基)-3-甲磺酰基氨基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体26：150mg，0.321mmol)用在二烷中的4M HCl处理。在室温下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物。向在DCM(2mL)中的残留物中加入琥珀酸酐(48.2mg，0.482mmol)和三乙胺(0.112mL，0.803mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，并且用1MHCl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残留物通过反相HPLC(SunFire C18，0.1％TFA，在H2O/CH3CN中)纯化，得到N-[(R)-1-(3’-氯-联苯-4-基甲基)-3-甲磺酰基氨基-3-氧代-丙基]-琥珀酰胺酸(63mg)。HPLC保留时间＝1.32分钟(条件A)；MS(m+1)＝467；1H NMR(400Mz,DMSO-d6)δppm 2.22-2.29(m,2H),2.32-2.54(m,4H),2.77(d,2H,J＝6.82Hz),3.17(s,3H),4.31(dt,1H,J＝7.33,13.9Hz),7.28(d,2H,J＝8.08Hz),7.38-7.43(m,1H),7.48(t,1H,J＝7.83Hz),7.62(d,3H,J＝8.34Hz),7.70(t,1H,J＝2.02Hz),7.89(d,1H,J＝8.34Hz),11.70(s,1H),12.04(s,1H)。
实施例14-1：N-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基)-间苯二甲氨酸的合成
向(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体29：70mg，0.201mmol)和3-氯羰基苯甲酸甲酯(0.302mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中加入吡啶(0.5mL)，并且将混合物在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，并且加入乙酸乙酯。将溶液用1M HCl水溶液和盐水洗涤，并且有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将残留物通过柱色谱纯化，应用二氯甲烷，得到N-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-丁基)-间苯二甲氨酸。
接着，向N-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-丁基)-间苯二甲氨酸(0.287mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(1.2mL，1.12mmol)，并且将混合物在50-60℃下搅拌5小时。减压除去乙醇，并且加入水。将溶液用1M HCl酸化，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，并且减压除去溶剂。将残留物通过制备型HPLC纯化，应用MeCN/水(0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到N-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基)-间苯二甲氨酸。HPLC保留时间1.05分钟(条件F)；MS 432.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝7.07Hz,3H),1.60(m,1H),1.89(m,1H),2.47(m,1H),2.86(m,2H),4.27(m,1H),7.27-7.35(m,3H),7.34(t,1H),7.43(t,2H),7.55-7.66(m,5H),8.01-8.07(m,2H),8.39(s,1H),8.47(d,J＝8.46Hz,1H)。
实施例15-1：(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-甲基-戊酸的合成
将(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体29：100mg，0.287mmol)和3,3-二甲基-二氢-呋喃-2,5-二酮(0.431mmol)的1:1二氯甲烷/吡啶(1.4mL)溶液在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，并且将获得的残留物直接用于随后的水解反应。
接着，向获得的残留物(0.287mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，并且用1M HCl水溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥并且减压除去溶剂。将残留物通过制备型HPLC纯化，应用MeCN/水(0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-甲基-戊酸。HPLC保留时间1.03分钟(条件F)；MS412.4(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.07(m,9H),1.32(m,1H),1.72(m,1H),2.25(q,2H),2.45(m,1H),2.64-2.74(m,2H),3.91(s,1H),7.25(d,J＝8.08Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.56(d,J＝8.08Hz,2H),7.64(d,J＝7.58Hz,2H),7.88(s,宽峰,1H)。
应用如实施例15-1的类似方法，用适合的试剂和条件制备下列化合物：
实施例15-2：1H NMR(400MHz,MeCN-d3)δppm 1.07(d,J＝6.82Hz,3H),1.47(m,1H),1.61(m,2H),1.73-1.95(m,4H),2.45(m,1H),2.73-2.96(m,5H),4.0.6(m,1H),6.64(d,J＝8.72Hz,1H),7.29(d,J＝8.08Hz,2H),7.35(t,1H),7.45(t,2H),7.57(d,J＝8.21Hz,2H),7.64(d,J＝7.33Hz,2H)。
实施例15-3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝7.20Hz,3H),1.45(m,1H),1.70(m,1H),2.40(m,1H),2.59(m,1H),2.76(m,1H),3.69(d,J＝5.05Hz,1H),3.75(d,J＝5.05Hz,1H),3.98(m,1H),7.27(d,J＝8.08Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.59(d,J＝8.21Hz,2H),7.66(d,J＝7.20Hz,2H),7.95(d,J＝8.59Hz,1H)。
实施例15-4：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 0.88(t,J＝7.07Hz,3H),1.15(d,J＝7.07Hz,3H),1.43(m,7H),1.90(m,1H),2.24(dd,J＝6.69Hz,6.57Hz,1H),2.39(dd,J＝7.58Hz,7.58Hz,1H),2.57(m,2H),2.81(m,2H),4.15(m,1H),7.30(d,J＝8.21Hz,2H),7.41(m,2H),7.51(m,2H),7.57(m,2H)。
实施例15-5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(m,9H),1.31(m,1H),1.72(m,1H),2.20(m,2H),2.45(m,1H),2.68(m,2H),3.91(m,1H),7.23(d,J＝8.08Hz,2H),7.33(d,J＝7.20Hz,1H),7.44(d,J＝7.83Hz,2H),7.55(d,J＝8.08Hz,2H),7.63(dd,J＝0.76Hz,1.14Hz,2H),7.88(s,1H)。
实施例16-1：(2R,4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸的合成
向噻吩-2-基-乙酸(0.144mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(0.216mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟后，加入(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体29：0.144mmol)和三乙胺(0.359mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中并且将混合物用1M HCl水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，并且减压除去溶剂，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸乙酯，其直接用于随后的水解反应。
接着，向(2R,4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸乙酯(0.287mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，并且用1M HCl水溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥，并且减压除去溶剂。将残留物通过制备型HPLC纯化，应用MeCN/水(0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸。HPLC保留时间1.23分钟(条件F)；MS 408.3(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.16(d,J＝7.07Hz,3H),1.50(m,1H),1.96(m,1H),2.52(m,1H),2.72(dd,J＝7.71Hz,7.58Hz,1H),2.84(dd,J＝5.81Hz,5.66Hz,1H),3.64(d,J＝1.26Hz,2H),4.20(m,1H),6.82(m,1H),6.89(m,1H),7.21(m,3H),7.32(m,1H),7.42(m,2H),7.46(m,2H),7.57(m,2H),7.95(d,J＝8.59Hz,1H)。
应用如实施例16-1的类似方法，用适合的试剂和条件制备下列化合物：
实施例16-2：1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm 1.28(d,J＝6.95Hz,3H),1.54-1.70(m,2H),2.09(m,1H),2.67(m,1H),2.81(m,1H),3.06(m,2H),3.26(m,2H),4.47(M,1H),7.25(t,1H),7.34(t,1H),7.36(s,1H),7.49(d,J＝8.08Hz,2H),7.60(t,2H),7.69(t,2H),7.7(d,J＝8.08Hz,2H),7.80(d,J＝7.83Hz,1H),7.88(d,J＝7.33Hz,2H)。
实施例16-3：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.18(d,J＝7.07Hz,3H),1.50(m,1H),1.80(m,1H),1.97(m,1H),2.14(m,2H),2.54(m,3H),2.70(m,1H),2.79(s,3H),2.87(dd,J＝5.43Hz,1H),4.28(m,1H),7.21(m,2H),7.29(m,4H),7.41(m,2H),7.46(d,J＝8.21Hz,2H),7.57(d,J＝1.01Hz,1H),7.67(d,J＝8.34Hz,1H),7.81(d,J＝9.22Hz,1H)。
实施例16-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝7.07Hz,3H),1.60(m,1H),1.88(m,1H),2.42(m,1H),2.84(m,2H),4.23(m,1H),7.19(d,J＝3.66Hz,1H),7.28(m,3H),7.33(t,1H),7.44(t,1H),7.57(d,J＝8.34Hz,2H),7.63(d,J＝8.08,2H),8.43(d,J＝8.84Hz,1H)。
实施例16-5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝7.20Hz,3H),1.72(m,1H),1.91(m,1H),2.42(m,1H),2.85(dd,J＝7.45Hz,6.19Hz,1H),2.96(dd,J＝7.96Hz,8.08Hz,1H),4.32(m,1H),7.30(m,3H),7.43(m,2H),7.54(m,2H),7.62(m,2H),8.33(s,1H),9.03(d,J＝9.22Hz,1H),9.51(s,1H),12.04(s,1H),14.16(s,1H)。
实施例16-6：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.16(d,J＝7.07Hz,3H),1.53(m,7H),1.96(m,3H),2.55(m,3H),2.74(dd,J＝7.83Hz,7.71Hz,1H),2.84(dd,J＝6.95Hz,6.06Hz,1H),4.17(m,1H),7.30(m,3H),7.42(t,J＝7.83Hz,2H),7.51(d,J＝8.21Hz,2H),7.56(m,2H)。
实施例16-7：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.08(d,J＝7.07Hz,3H),1.15(d,J＝7.07Hz,3H),1.19(t,J＝7.07,1H),1.47(m,1H),1.92(m,1H),2.16(dd,J＝8.21Hz,8.21Hz,1H),2.52(dd,J＝6.19Hz,6.32Hz,1H),2.69(dd,J＝6.95Hz,7.83Hz,1H),2.81(m,2H),4.16(m,1H),7.30(m,3H),7.41(m,2H),7.52(m,2H),7.58(m,2H)。
实施例16-8：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.06-1.08(d,J＝7.07Hz,3H),1.58-1.65(m,1H),1.82-1.89(m,1H),2.38-2.45(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.89-2.94(m,1H),4.21-4.30(m,1H),7.26-7.28(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.41-7.45(m,2H),7.54-7.56(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.67(s,1H),7.89-7.91(d,J＝9.09Hz,1H),12.01(s,1H)。
实施例16-9：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)：δppm 1.16-1.18(d,J＝7.07Hz,3H),1.71-1.78(m,1H),2.00-2.07(m,1H),2.52-2.59(m,1H),2.92-2.94(m,2H),4.36-4.44(m,1H),7.27-7.32(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.50-7.58(m,5H),8.61-8.63(d,J＝9.53,1H)。
实施例16-10：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.07Hz,3H)1.34-1.46(m,1H)1.86(ddd,J＝13.64,9.60,4.04Hz,2H)1.91-2.06(m,2H)2.26-2.36(m,1H)2.43(td,J＝4.74,2.65Hz,1H)2.70(dd,J＝13.39,7.33Hz,1H)2.75-2.85(m,1H)3.04(d,J＝10.36Hz,1H)3.82(d,J＝15.41Hz,1H)3.96-4.10(m,2H)4.23(br.s.,1H)7.27(d,J＝8.34Hz,2H)7.35(t,J＝7.33Hz,1H)7.46(t,J＝7.58Hz,2H)7.58(d,J＝8.08Hz,2H)7.61-7.67(m,2H)8.36(d,J＝8.59Hz,1H)。
实施例16-11：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.18(d,J＝7.1Hz,3H)1.64-1.75(m,1H)2.00(ddd,J＝14.0,10.0,3.8Hz,1H)2.48-2.63(m,1H)2.86-2.91(m,2H)4.30-4.40(m,1H)7.25-7.33(m,4H)7.37-7.43(m,3H)7.52(d,J＝8.3Hz,2H)7.55-7.60(m,2H)
实施例16-12：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.07Hz,3H),1.57(m,1H),1.88(m,1H),2.42(m,1H),2.84(m,2H),4.18(m,1H),7.28(d,J＝8.21Hz,2H),7.33(t,1H),7.44(t,1H),7.57(d,J＝8.21Hz,2H),7.63(d,J＝8.08Hz,2H),7.71(d,J＝3.92Hz,1H),7.76(d,J＝3.92Hz,1H)。
实施例17：6-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸的合成
向4-氧代-4H-吡喃-2,6-二甲酸(99mg，0.535mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HOBt(98mg，0.643mmol)和EDCI(123mg，0.643mmol)，并且将混合物在室温下搅拌10分钟。然后向其中加入(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯盐酸盐(中间体30：200mg，0.535mmol)和三乙胺(0.224mL，1.61mmol)，并且将混合物在室温下搅拌48小时。加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并且将残留物通过制备型HPLC纯化，应用10-100％MeCN/水(0.1％TFA)梯度洗脱产物，6-((1S,3R)-3-苄基氧基羰基-1-联苯-4-基甲基-丁基氨基甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸。MS 540.2(M+1)。
接着，向6-((1S,3R)-3-苄基氧基羰基-1-联苯-4-基甲基-丁基氨基甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(100mg，0.185mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入BCl3(65.1mg，0.556mmol)，并且将混合物在室温下搅拌10分钟。用1M HCl水溶液将混合物酸化至pH 2-3，并且用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并且将残留物通过制备型HPLC纯化，应用10-100％MeCN/水(0.1％TFA)梯度洗脱产物。冻干恰当的级分，得到6-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸。MS 450.1(M+1)；1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)；δppm 1.07(d,J＝7.07Hz,3H),1.59(m,1H),1.88(m,1H),2.45(m,1H),2.84(d,J＝6.69Hz,2H),4.19(m,1H),6.84(s,1H),6.93(s,1H),7.32(dd,J＝8.08Hz,6.57Hz,3H),7.45(t,J＝7.83Hz,2H),7.58(d,J＝8.21Hz,2H),7.64(d,J＝7.33Hz,2H),8.61(d,J＝8.72Hz,1H)。
实施例18-1：(S)-1-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸的合成
在0℃下，向剧烈搅拌的二氯甲烷/8％NaHCO3水溶液的1:1混合物(30mL)中加入三光气(114mg，0.384mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟后，加入(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体29：400mg，1.15mmol)，继续搅拌15分钟。分离有机相并且经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯。
接着，向(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯(1.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.15mmol)和二异丙基乙基胺(2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。混合物用1M HCl水溶液洗涤，并且将有机相经硫酸钠干燥，并且减压除去溶剂。将残留物通过柱色谱纯化，应用己烷/二氯甲烷洗脱产物。
接着，向获得的残留物(0.287mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中并且用1M HCl水溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥并且减压除去溶剂。将残留物通过制备型HPLC纯化，应用MeCN/水(0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到(S)-1-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸。HPLC保留时间0.97分钟(条件F)；MS 425.3(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝7.07Hz,3H),1.43(m,1H),1.71(m,1H),1.86(m,3H),2.09(m,1H),2.45(m,1H),2.66-2.83(m,2H),3.84(m,1H),6.00(d,J＝8.21Hz,1H),7.27(d,J＝8.08Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.57(d,J＝8.21Hz,2H),7.65(d,J＝7.20,2H)。
应用如实施例18-1的类似方法，用适合的试剂和条件制备下列化合物：
实施例18-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.95Hz,3H),1.43(m,1H),1.70(m,1H),2.45(m,1H),2.66(m,1H),2.78(m,2H),2.79(s,2H),3.81(m,3H),7.26(d,J＝8.08Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.56(d,J＝8.21Hz,2H),7.65(d,J＝7.20Hz,2H)。
实施例18-3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝7.07Hz,3H),1.22(m,1H),1.39-1.58(m,3H),1.74(m,1H),1.89(m,1H),2.18(m,1H),2.43(m,1H),2.62-2.77(m,4H),3.79(t,1H),3.89(m,1H),4.01(m,1H),6.28(d,J＝8.34Hz,1H),7.25(d,J＝7.83Hz,2H),7.34(t,1H),7.44(t,2H),7.56(d,J＝8.34Hz,2H),7.64(d,J＝7.20Hz,2H)。
实施例19：(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基甲基-脲基)-2-甲基-戊酸的合成
向(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体29：50mg，0.161mmol)和异氰酰基-乙酸乙酯(0.161mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入吡啶(0.161mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到酯产物。其用于随后的水解反应，
接着，向获得的残留物(0.287mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中并且用1M HCl水溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥并且减压除去溶剂。将残留物通过制备型HPLC纯化，应用MeCN/水(0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到(S)-1-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸。HPLC保留时间0.91分钟(条件F)；MS 385.4(M+1)；1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.15(d,J＝7.20Hz,3H),1.40(m,1H),1.91(m,1H),2.60(m,1H),2.81(d,J＝6.32Hz,2H),3.85(d,J＝1.89Hz,2H),4.00(m,1H),7.32(m,3H),7.42(m,2H),7.53(m,2H),7.59(m,2H)。
实施例20：1-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成
在0℃下，向剧烈搅拌的二氯甲烷/8％NaHCO3水溶液的1:1混合物(6mL)中加入三光气(18mg，0.061mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟后，加入(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯盐酸盐(中间体30：75mg，0.183mmol)，并且继续搅拌15分钟。分离有机相，并且经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸苄基酯。
接着，向1H-吡唑-3-甲酸(20.5mg，0.183mmol)的DMF(1mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.032mL，0.183mmol)。15分钟后，滴加上面在DMF(1mL)中的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸苄基酯，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，应用10％MeCN至100％MeCN(0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到1-((1S,3R)-3-苄基氧基羰基-1-联苯-4-基甲基-丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸。
接着，将1-((1S,3R)-3-苄基氧基羰基-1-联苯-4-基甲基-丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸(60mg，0.117mmol)的EtOAc(10mL)溶液经10％Pd/C(40mg)在1atm下氢化5小时。经硅藻土过滤催化剂，并且减压蒸发滤液。将残留物通过制备型HPLC纯化，应用10％MeCN至100％MeCN(0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到1-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸。HPLC保留时间0.96分钟(条件F)；MS 422.0(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝7.07Hz,3H),1.78(m,1H),1.88(m,1H),2.45(m,1H),2.86(m,1H),2.98(m,1H),4.14(m,1H),6.84(d,J＝2.65Hz,1H),7.28(d,J＝8.34Hz,2H),7.33(t,1H),7.43(t,2H),7.56(d,J＝8.34Hz,2H),7.63(d,J＝7.07Hz,2H),8.29(d,J＝2.78Hz,1H),8.58(d,J＝9.09Hz,1H)。
实施例21：(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨基甲酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
在0℃下，向5-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-丁基氨基甲酰基)-噻吩-2-甲酸(实施例26：115mg，0.247mmol)的THF(1mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(63.8mg，0.494mmol)，随后滴加氯甲酸异丁酯(33.7mg，0.247mmol)的THF(0.1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入氢氧化铵(0.3mL的14.8M溶液)。将混合物温至室温，然后加入1MHCl水溶液(3mL)。减压除去大部分THF，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，并且减压除去溶剂，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨基甲酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯。MS 465.3(M+1)。
接着，向(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨基甲酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯(115mg，0.248mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(0.866mL，0.866mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌3.5小时。减压除去乙醇，并且向残留物中加入水。用1M HCl水溶液酸化产生的溶液，并且过滤产生的沉淀物并且用水洗涤。将固体通过制备HPLC纯化，应用50％MeCN/水洗脱产物。冻干恰当的级分，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨基甲酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸。MS 437.2(M+1)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δppm 1.09(d,J＝7.20Hz,3H),1.57(m,1H),1.88(m,1H),2.46(m,1H),2.84(m,2H),4.18(m,1H),7.28(d,J＝8.21Hz,1H),7.33(t,1H),7.44(t,1H),7.57(d,J＝8.21Hz,2H),7.64(d,J＝7.33,2H),7.69(m,2H),8.06(s,1H),8.38(d,J＝8.59Hz,1H),12.07(s,宽峰,1H)。
实施例22：(2S,4S)-5-联苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-环己基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸的合成
向(S)-2-环己基-琥珀酸1-甲酯(0.144mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(0.216mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，加入(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(0.144mmol)和三乙胺(0.359mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，并且混合物用1M HCl水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，并且减压除去溶剂，得到酯产物，其直接用于随后的水解反应。
接着，向获得的酯产物(0.287mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中并且用1M HCl水溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥，并且减压除去溶剂。纯化残留物，并且分离非对映异构体，通过制备型HPLC，应用MeCN/水(0.1％TFA)梯度。冻干恰当的级分，得到(2S,4S)-5-联苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-环己基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。HPLC保留时间1.21分钟(条件F)；MS 466.4(M+1)。
实施例23：(2R,4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-[(1H-四唑-5-羰基)-氨基]-戊酸的合成
将中间体31：(2R,4S)-4-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯和(2R,4S)-4-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯(126mg，0.225mmol)在MeOH中的混合物用10％Pd/C氢化6小时。浓缩反应混合物并且通过反相HPLC纯化，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-[(1H-四唑-5-羰基)-氨基]-戊酸。HPLC保留时间1.16分钟(条件H)；MS 380.0(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(d,J＝7.20Hz,3H),1.63-1.73(m,1H),1.86-1.95(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.80-2.95(m,2H),4.22-4.34(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.43(dd,J＝7.83,7.83Hz,2H),7.55(d,J＝10.23Hz,2H),7.61-7.64(2H,m),9.16(d,J＝9.09Hz,1H),12.03,(s,1H)。
实施例24：(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸的合成
在室温下，向(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(200mg，0.58mmol)的CH2Cl2(2mL)和DMF(2mL)溶液中加入3,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(108mg，0.58mmol)，随后加入TEA(0.32mL，2.3mmol)和HATU(262mg，0.69mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并且用饱和的NaHCO3猝灭，并且用乙酸乙酯稀释。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的物质通过制备型硅胶薄层色谱板(洗脱液：EtOAc/庚烷＝3/2)纯化，得到265mg的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接着，在氮气下，向(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(125mg，0.260mmol)的DCM(2.6mL)溶液中缓慢加入BBr3(2.60mL，2.60mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。用MeOH猝灭反应，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。获得的物质通过制备型硅胶薄层色谱(7％MeOH，在DCM中)纯化，得到100mg的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接着，在室温下，向(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(30mg，0.064mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(4mL，4.0mmol)。搅拌1小时后，用1M HCl水溶液(4mL，4.0mmol)猝灭反应。减压浓缩混合物并且过滤除去NaCl盐。获得的残留物通过制备型硅胶薄层色谱(7％MeOH，在DCM中)纯化，得到17.1mg的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸。HPLC保留时间1.56分钟(条件G)；MS 440(M+1)；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.19(d,J＝7.07Hz,3H)1.55(ddd,J＝14.27,10.74,3.79Hz,1H)1.90-1.96(m,1H)2.54-2.71(m,1H)2.91(dd,J＝6.69,3.16Hz,2H)4.25-4.43(m,1H)6.49(d,J＝9.60Hz,2H)6.93(d,J＝8.84Hz,1H)7.33-7.42(m,3H)7.49(t,J＝7.71Hz,2H)7.61(d,J＝8.34Hz,2H)7.67(dd,J＝8.34,1.26Hz,2H)。
实施例25-1：(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸的合成，和
实施例25-2：3-[((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸的合成
向中间体29(100mg，0.287mmol)、中间体21(57mg，0.316mmol)、EDCI(71.6mg，0.374mmol)和HOBt(50.5mg，0.374mmol)的DMF(3mL)溶液中加入三乙胺(116mg，0.159mL)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。过滤除去任何不溶性物质，并且减压除去溶剂。
接着，将上面残留物溶于EtOH(8mL)中并且加入1N NaOH(1.27mL，1.27mmol)。将混合物在50℃下搅拌5小时，然后减压除去溶剂。加入水(5mL)，并且用1N HCl酸化混合物。混合物用EtOAc萃取，并且有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将残留物通过制备型HPLC纯化，应用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度，洗脱产物(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸，HPLC保留时间1.02分钟(条件C)；MS446.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.07Hz,3H),1.58(m,1H),1.88(m,1H),2.46(m,1H),2.79-2.90(m,2H),3.62(s,2H),4.25(m,1H),7.29(d,J＝8.08Hz,2H),7.34(d,J＝7.33Hz,1H),7.40(m,2H),7.43(t,2H),7.57(d,J＝8.08Hz,2H),7.63(d,J＝8.08Hz,2H),7.68(m,2H),8.22(d,J＝8.34Hz,1H)和3-[((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸，HPLC保留时间1.03分钟(条件C)；MS 446.3(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝7.07Hz,3H),1.36(m,1H),1.81(m,1H),2.41(m,1H),2.63-2.75(m,2H),3.37-3.46(m,2H),3.94(m,1H),7.15(d,J＝8.08Hz,2H),7.32-7.50(m,7H),7.61(d,J＝7.33Hz,2H),7.80(m,1H),7.88(s,1H),8.00(d,J＝8.59Hz,1H)。
在偶联反应之后并在上面实施例中描述的水解反应之前制备并分离下列化合物：
实施例26-1：(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸的合成，和
实施例26-2：5-[((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-呋喃-2-甲酸的合成
类似于实施例25-1和实施例25-2，应用中间体29和36制备标题化合物。
(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸，HPLC保留时间1.13分钟(条件A)；MS 436.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝7.07Hz,3H),1.55(m,1H),1.85(m,1H),2.41(m,1H),2.75-2.88(m,2H),3.74(s,2H),4.19(m,1H),6.39(d,J＝3.28Hz,1H),7.01(d,J＝3.28Hz,1H),7.27(d,J＝8.08Hz,2H),7.33(t,1H),7.44(t,2H),7.56(d,J＝8.34Hz,2H),7.64(d,J＝7.33Hz,2H),8.08(d,J＝8.59Hz,1H)。
5-[((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-呋喃-2-甲酸，HPLC保留时间1.03分钟(条件A)；MS 436.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝7.07Hz,3H),1.36(m,1H),1.81(m,1H),2.42(m,1H),2.67-2.78(m,2H),3.54(s,2H),3.97(m,1H),6.30(d,J＝3.28Hz,1H),7.12(d,J＝3.28Hz,1H),7.23(d,J＝8.08Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.56(d,J＝8.34Hz,2H),7.64(d,J＝7.33Hz,2H),8.05(d,J＝8.34Hz,1H)。
实施例28：(2R,4S)-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸
类似物实施例26-1和实施例26-2，应用中间体36和39制备标题化合物。
HPLC保留时间1.37分钟(条件A)；MS(m+1)＝470.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07(d,J＝7.07Hz,3H),1.55(m,1H),1.85(m,1H),2.41(m,1H),2.76-2.88(m,2H),3.74(s,2H),4.19(m,1H),6.39(d,J＝3.28Hz,1H),7.01(d,J＝3.28Hz,1H),7.28(d,J＝8.08Hz,2H),7.39(m,1H),7.46(t,2H),7.59-7.63(m,3H),7.69(m,1H),8.09(d,J＝8.84Hz,1H)。
实施例29-1：(2R,4S)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸的合成，和
实施例29-2：(2S,4S)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸的合成
向3-羟基-异唑-5-甲酸(中间体19)(74.6mg，0.578mmol)、HATU(264mg，0.694mmol)的DMF(3mL)溶液中加入吡啶(0.14mL，1.735mmol)，并且将产生的混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入(S)-4-氨基-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体39)(200mg，0.578mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。过滤任何不溶性物质，并且将滤液通过制备型HPLC纯化，应用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度。非对映异构体混合物进一步通过手性HPLC在Chirapak IA柱上纯化，应用庚烷/乙醇(80:20)(0.1％TFA)，洗脱每个非对映异构体，(2R,4S)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯和(2S,4S)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯。
接着，向(2R,4S)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯(73mg，0.16mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入1NNaOH(2mL)，将产生的混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl酸化混合物，并且减压除去溶剂。将产生的残留物通过制备型HPLC纯化，应用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度，得到(2R,4S)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸；HPLC保留时间1.05分钟(条件A)：MS 429.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,3H)1.58(ddd,J＝13.89,9.98,4.42Hz,1H)1.87(ddd,J＝13.71,9.66,3.92Hz,1H)2.41(ddd,J＝9.54,7.14,4.55Hz,1H)2.82(dd,J＝6.69,3.41Hz,2H)4.10-4.24(m,1H)6.50(s,1H)7.28(d,J＝8.34Hz,2H)7.36-7.42(m,1H)7.47(t,J＝7.83Hz,1H)7.58-7.65(m,3H)7.70(t,J＝1.89Hz,1H)8.66(d,J＝8.59Hz,1H)。
第二个非对映异构体，(2S,4S)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸是类似于上面实施例由水解(2R,4S)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯制备的；HPLC保留时间1.17分钟(条件A)：MS 429.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝7.07Hz,3H)1.55(ddd,J＝13.64,9.47,3.92Hz,1H)1.96(ddd,J＝13.83,10.67,4.80Hz,1H)2.32(ddd,J＝9.09,7.07,5.05Hz,1H)2.86(d,J＝7.07Hz,2H)4.17-4.31(m,1H)6.50(s,1H)7.30(d,J＝8.34Hz,2H)7.36-7.43(m,1H)7.46(t,J＝7.83Hz,1H)7.56-7.65(m,3H)7.70(t,J＝1.89Hz,1H)8.68(d,J＝9.09Hz,1H)11.67(s,1H)。
应用如实施例29-1的类似方法，用适合的试剂和条件制备下列化合物：
实施例31：(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸乙酯的合成
向(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基氨基)-丙酸(中间体42：4.0g，10.84mmol)在二氯甲烷(60mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)中的混悬液中加入三光气(1.90g，6.39mmol)。剧烈搅拌0.5小时后，用EtOAc稀释反应混合物并且减压部分浓缩。通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭过量的三光气，并且搅拌0.5小时。混合物用EtOAc萃取并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩。获得的残留物溶于二氯甲烷(50mL)。在0℃下，向混合物中加入三乙胺(1.93mL，13.8mmol)和5-氨基-1H-四唑(1.18g，13.84mmol)，并且将反应混合物逐步温至室温。搅拌2小时后，浓缩反应混合物，并且通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：10％MeOH，在二氯甲烷中)，得到所需的反式异构体产物和顺式异构体的混合物。将获得的物质由CH3CN重结晶三次，得到(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11(t,3H,J＝7.1Hz),1.15(d,3H,J＝6.8Hz),2.89(dd,1H,J＝8.1,13.7Hz),3.02(dd,1H,J＝5.8,14.0Hz),3.27-3.36(m,1H),3.75-3.83(m,1H),4.01(dd,2H,J＝7.1,14.1Hz),7.34(d,2H,J＝8.3Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(dd,1H,J＝7.8,7.8Hz),7.60-7.65(m,3H),7.69(dd,1H,J＝1.8,1.8Hz)；MS：m/z(MH+)443；HRMS：C22H23ClN6O3(M)+计算值442.1，实测值442.1；EA：C21H23ClN6O3计算值：C,56.95；H,5.23；N,18.97。实测值：C,56.88；H,5.07；N,19.1。
手性HPLC保留时间＝9.26分钟。[条件：Daicel CHIRALCEL OJ-H4.6×100mm)；流速＝1mL/分钟；洗脱液：20％EtOH(含0.1％TFA)，在庚烷中]。
应用如实施例31的类似方法，用适合的中间体制备下列化合物：
实施例31-7.(S)-2-{(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-[甲基-(1H-四唑-5-基)-氨基甲酰基]-乙基氨基}-丙酸乙酯的合成
向(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基氨基)-丙酸(中间体42：225mg，0.599mmol)在二氯甲烷(4mL)和饱和NaHCO3水溶液(1mL)中的混悬液中加入三光气(178mg，0.599mmol)。剧烈搅拌10分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，并且减压部分浓缩。通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭过量的三光气，并且搅拌0.5小时。混合物用EtOAc萃取并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩。获得的残留物溶于二氯甲烷(5mL)中。向混合物中加入三乙胺(0.167mL，1.197mmol)和[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺(197mg，0.898mmol)，并且在45℃下搅拌过夜。加入另外的三乙胺(0.167mL，1.197mmol)和[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺(197mg，0.898mmol)，并且在45℃下搅拌30小时。减压浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：10％MeOH，在DCM中)，得到(S)-2-((S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-{[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-四唑-5-基]-甲基-氨基甲酰基}-乙基氨基)-丙酸乙酯。MS：m/z(MH+)577；HPLC保留时间1.36分钟(HPLC条件J)。
接着，将(S)-2-((S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-{[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-四唑-5-基]-甲基-氨基甲酰基}-乙基氨基)-丙酸乙酯(260mg，0.451mmol)溶于TFA(5mL)和DCM(5mL)中，并且在50℃下搅拌12小时，并且在75℃下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，得到(S)-2-{(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-[甲基-(1H-四唑-5-基)-氨基甲酰基]-乙基氨基}-丙酸乙酯。MS：m/z(MH+)457；HPLC保留时间0.95分钟(HPLC条件J)。
应用如实施例31的类似方法，用适合的中间体制备下列化合物：
实施例31-10：(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙氧基]-丙酸乙酯
在室温下，向(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙氧基)-丙酸(中间体45：62mg，0.165mmol)的THF(5ml)溶液中加入5-氨基四唑(38.0mg，0.447mmol)、DIPEA(0.086mL，0.494mmol)，随后加入1,3-二异丙基碳二亚胺(0.060mL，0.387mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。反应用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。HPLC保留时间＝0.99分钟(条件J)；MS(m+1)＝444。
实施例32-1：(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸
将(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸乙酯(实施例31：100mg，0.226mmol)用2M NaOH水溶液(2mL)和EtOH(0.5mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用2M HCl酸化调至pH 1。过滤收集产生的沉淀。获得的物质由EtOH结晶，得到(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(d,3H,J＝7.1Hz),2.94(dd,1H,J＝7.3,13.7Hz),3.03(dd,1H,J＝6.3,13.6Hz),3.26(dd,1H,J＝7.1,13.9Hz),3.81(dd,1H,J＝6.9,6.9Hz),7.33(d,2H,J＝8.3Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(dd,1H,J＝7.8,7.8Hz),7.59-7.64(m,3H),7.69(dd,1H,J＝1.8,1.8Hz),15.9(bs,1H)；MS：m/z(MH+)415；HRMS：C19H19ClN6O3(M)+计算值414.1，实测值414.1
手性HPLC保留时间＝13.17分钟。[条件：Daicel CHIRALPAK IA 4.6×100mm)；流速＝1mL/分钟；洗脱液：20％EtOH(含0.1％TFA)，在庚烷中]。
实施例32-2：(S)-2-[(S)-2-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸
向(S)-2-[(S)-2-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸叔丁酯(实施例31-1：103mg，0.204mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL)和三乙基硅烷(0.098mL，0.611mmol)。搅拌8小时后，减压浓缩反应混合物。将残留物通过反相HPLC(Sunfire C-18柱，洗脱液：0.1％TFA，在H2O/CH3CN中)纯化，得到(S)-2-[(S)-2-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δ1.49(d,3H,J＝7.1Hz),3.29(dd,1H,J＝7.6,13.9Hz),3.42(dd,1H,J＝7.1,14.2Hz),4.13(dd,1H,J＝7.1,14.0Hz),4.62(dd,1H,J＝7.3,7.3Hz),7.37(d,1H,J＝2.5Hz),7.37-7.43(m,2H),7.40(d,2H,J＝4.3Hz),7.48(dd,1H,J＝2.5,8.6Hz),7.59(d,1H,J＝8.6Hz),14.89(bs,1H)；HPLC保留时间1.25分钟(条件I)；MS：m/z(MH+)449。
应用如实施例32-1或32-2的类似方法，用适合的原料和条件制备下列化合物：
实施例32-3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(d,3H,J＝6.8Hz),3.20(d,2H,J＝6.3Hz),3.73-3.87(bs,1H),4.25-4.38(bs,1H),7.33-7.38(m,1H),7.36(d,2H,J＝8.1Hz),7.45(dd,2H,J＝7.4,7.4Hz),7.60-7.66(m,4H)。
实施例32-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(bd,3H,J＝4.8Hz),3.09-3.26(m,2H),3.67-3.90(m,1H),4.10-4.37(m,1H),5.83(s,1H),7.34(d,2H,J＝8.1Hz),7.40-7.45(m,1H),7.48(dd,1H,J＝7.8,7.8Hz),7.61-7.66(m,1H),7.66-7.73(m,3H)。
实施例32-5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.43(m,3H),3.13-3.34(m,2H),3.35-3.95(m,1H),3.73(s,3H),4.08-4.45(m,1H),7.39-7.45(m,3H),7.49(dd,1H,J＝7.8,7.8Hz),7.62-7.75(m,4H)。
实施例32-6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.90(m,2H),2.59(t,J＝7.7Hz,2H),2.96(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),3.07(dd,J＝13.6,7.1Hz,1H),3.11-3.17(m,1H),3.78(t,J＝7.1Hz,1H),7.07-7.18(m,5H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.37-7.42(m,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,3H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H),12.02(br.s.,1H),15.89(br.s.,1H)。
实施例32-7：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(t,J＝7.5Hz,3H),1.67-1.80(m,2H),3.08-3.27(m,2H),3.56(br.s.,3H),4.16(br.s.,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(ddd,J＝7.8,2.0,1.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(dt,J＝8.0,1.5,1.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H),12.27(br.s.,1H),16.09(br.s.,1H)。
实施例32-8：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.97(dd,1H,J＝7.1,13.6Hz),3.07(dd,1H,J＝6.3,13.6Hz),3.47(dd,1H,J＝5.1,5.1Hz),3.58(d,2H,J＝5.1Hz),3.87(dd,1H,J＝6.6Hz),4.41(d,1H,J＝12.4Hz),4.46(d,1H,J＝12.1Hz),7.22-7.36(m,7H),7.38-7.42(m,1H),7.47(t,1H,j＝7.8Hz),7.58-7.64(m,3H),7.68(t,1H,J＝1.8Hz)。
实施例32-9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1.31(d,J＝6.6Hz,3H),3.05-3.18(m,2H),4.03(q,J＝6.8Hz,1H),4.58(t,J＝6.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.42(m,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.65(m,3H),7.66-7.72(m,1H),12.13(br.s.,1H),12.69(br.s.,1H),15.96(br.s.,1H)。
实施例32-10：(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-3-羟基-丙酸
实施例32-11：(S)-2-[(S)-2-联苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-3-羟基-丙酸
向(S)-3-苄基氧基-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-丙酸乙酯(实施例32-8：47mg，0.090mmol)的EtOAc(1mL)和EtOH(1mL)溶液中加入5％Pd-C(9.6mg，0.0045mmol)。用气球装入H2气，并且将反应混合物在50℃下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土填料过滤，并且浓缩滤液。将残留物通过反相HPLC(SunfireC-18柱，洗脱液：0.1％TFA，在H2O/CH3CN中)纯化，得到(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-3-羟基-丙酸和(S)-2-[(S)-2-联苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-3-羟基-丙酸。
(S)-2-[(S)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-3-羟基-丙酸；NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.99-3.14(m,2H),3.50-3.67(m,3H),3.86-3.98(m,1H),7.34(d,2H,J＝8.3Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(t,2H,J＝7.8Hz),7.58-7.70(m,4H))；HPLC保留时间1.17分钟(条件I)；MS：m/z(MH+)431。
(S)-2-[(S)-2-联苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-乙基氨基]-3-羟基-丙酸；NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.18(dd,1H,J＝7.6,13.4Hz),3.24-3.36(m,1H),3.66-3.87(m,3H),4.17-4.37(m,1H),7.32(d,2H,J＝8.1Hz),7.32-7.38(m,1H),7.44(t,2H,J＝7.8Hz),7.56-7.67(m,4H))；HPLC保留时间1.00分钟(条件I)；MS：m/z(MH+)397。
实施例33-1：(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-2-甲磺酰基氨基-1-甲基-2-氧代-乙基氨基)-N-(1H-四唑-5-基)-丙酰胺
应用如实施例31的类似方法，用中间体46作为原料制备实施例33-1。NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δ1.21(d,J＝6.32Hz,3H),2.92-3.05(m,1H),3.05-3.14(m,1H),3.17(s,3H),3.34-3.46(m,1H),3.82-3.95(m,1H),7.35(d,J＝8.08Hz,2H),7.39-7.43(m,1H),7.47(t,J＝7.83Hz),7.60-7.66(m,3H),7.68-7.22(m,1H))；HPLC保留时间1.21分钟(条件I)；MS：m/z(MH+)492。
实施例34：(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯
该化合物是如US 5,217,996中所描述的那样制备的。
实施例35：(2R,4S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯的合成
向搅拌的(S)-4-氨基-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(200mg，0.52mmol)和二氢呋喃-2,5-二酮(68mg，0.68mmol)的8mL CH2Cl2溶液中加入吡啶(0.17mL，2.1mmol)，并且将溶液搅拌2小时。将反应混合物用1M HCl酸化至pH＝3。减压除去溶剂，并且将残留物通过制备型HPLC纯化(DAICEL CHIRALCEL OD-H 21×250mm柱，18mL/分钟，90％庚烷10％EtOH+0.1％TFA)，收集3.9分钟的峰，得到50mg的(2R,4S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。MSm/z 446.3(M+H)、444.3(M-H)。LC/MS(条件A)：1.52分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.04-1.05(d,J＝7.07Hz,3H),1.09-1.13(t,J＝7.07Hz,3H),1.34-1.42(m,1H),1.72-1.79(m,1H),2.24-2.29(m,2H),2.36-2.40(m,2H),2.64-2.74(m,2H),3.33(s,1H),3.86-3.93(m,1H),3.95-4.01(q,J＝7.33Hz,14.40Hz,2H),7.25-7.27(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.46-7.50(t,J＝7.58Hz,1H),7.61-7.64(m,3H),7.70(t,J＝1.77Hz,1H),7.75-7.77(d,J＝8.59Hz,1H),12.08(br s,2H)。
实施例36：(2R,4S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸的合成
向搅拌的(2R,4S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(20mg，0.045mmol)的2mL EtOH溶液中加入1mL 1M NaOH水溶液，并且将溶液搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 2至3。减压除去溶剂，并且将残留物通过RP-HPLC纯化，得到10mg(2R,4S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸。LC/MSm/z 418.3(M+H),419.4(M-H)。LC/MS(条件A)：1.21分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.04-1.05(d,J＝7.07Hz,3H),1.30-1.37(m,1H),1.73-1.80(m,1H),2.24-2.39(m,5H),2.66-2.73(m,2H),3.90--3.98(m,1H),7.25-7.27(d,J＝8.08Hz,2H),7.39-7.41(m,1H),7.45-7.49(t,J＝7.83Hz,1H),7.60-7.64(m,3H),7.70-7.71(t,J＝2.02Hz,1H),7.75-7.77(d,J＝8.59Hz,1H),12.04(br s,2H)。
实施例37：(S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(2’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯的合成
向(S)-4-氨基-5-(2’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(240mg，0.703mmol)的吡啶/DCM(1mL/1mL)溶液中加入琥珀酸酐(84mg，0.843mmol)并且在室温下搅拌1小时。然后，减压浓缩混合物，并且将残留物通过RP-HPLC纯化，得到(S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(2’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。HPLC保留时间1.29分钟(条件A)：MS 442.4(M+1)。
实施例38：(S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(2’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸的合成
向(S)-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-5-(2’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯中加入1M NaOH(2mL)并且在室温下搅拌2小时。然后，向混合物中加入2mL 1M HCl，并且减压浓缩。将获得的残留物通过RP-HPLC(H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，得到110mg白色粉末。HPLC保留时间0.86分钟(条件A)：MS 414.1(M+1)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.99-1.06(m,3H)1.28-1.48(m,1H)1.66-1.84(m,1H)2.24-2.39(m,5H)2.63-2.75(m,2H)3.75-4.02(m,4H)6.97-7.04(m,1H)7.09(d,J＝7.58Hz,1H)7.16-7.22(m,2H)7.24-7.29(m,1H)7.29-7.35(m,1H)7.35-7.41(m,2H)7.77(d,J＝8.59Hz,1H)。
原料或中间体是以下列方法制备的：
中间体1：(R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)丁酸乙酯
在室温下，向(R)-乙基-4-(4-溴苯基-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸酯(2.02g，5.23mmol)中加入4M HCl的1,4-二烷溶液(13.1mL，52.3mmol)。搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物，得到(R)-3-氨基-4-溴苯基-4-基-丁酸乙酯盐酸盐。向(R)-3-氨基-4-溴苯基-4-基-丁酸乙酯盐酸盐的溶液中加入在二氯甲烷(20mL)中的琥珀酸酐(0.707g，7.06mmol)和DIPEA(2.06mL，11.8mmol)，并且搅拌4小时。用0.1M HCl水溶液猝灭反应。产物用乙酸乙酯萃取并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(2.26g)。在室温和氮气下向获得的残留物(2.26g)的甲苯(25mL)和MeOH(25mL)溶液中滴加在己烷中的TMSCHN2(5.85mL，11.70mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后用AcOH(0.5mL；8.78mmol)猝灭，并且将溶液搅拌10分钟。浓缩溶液，并且将获得的残留物通过40g硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到(R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)丁酸乙酯(1.92g)。HPLC保留时间＝1.04分钟(条件B)；MS(ES+)＝400(m+1)，402.0(m+3；100％)；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7.2Hz,3H)2.40-2.53(m,4H)2.60-2.64(m,2H)2.79(ABX的A,Jab＝13.7Hz,Jax＝7.85Hz,1H)2.90(ABX的B,Jab＝13.7Hz,Jbx＝6.65Hz,1H)3.68(s,3H)4.10-4.22(m,2H)4.39-4.47(m,1H)6.29(br d,J＝8.6Hz,1H)7.06(d,J＝8.4Hz,2H)7.40-7.42(m,2H)。
中间体2：(R)-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯
将(R)-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯(1.5g，3.88mmol)、苯基硼酸(0.710g，5.82mmol)、Pd(Ph3P)4(0.449g，0.388mmol)和Na2CO3水溶液(3.88mL，7.77mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在95℃和氮气下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，并且用盐水猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取两次，并且合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过硅胶快速柱色谱(庚烷/EtOAc＝100:0至50:50)纯化，得到(R)-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯(1.30g)；HPLC保留时间＝1.61分钟(条件B)；MS(ES+)＝328.0(m-tBu+2)；284.1(m-Boc+2；100％)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7.1Hz,3H)2.48(ABX的A,Jab＝16.1Hz,Jax＝5.9Hz,1H)2.53(ABX的B,Jab＝16.0Hz,Jbx＝5.3Hz,1H)2.83-3.00(m,2H)4.14-4.19(m,3H)5.06(br s)7.26-7.27(m,2H)7.31-7.35(m,2H)7.43(t,J＝7.6Hz,2H)7.52-7.58(m,4H)。
应用中间体2所描述的类似方法制备下列中间体：
中间体3：(R)-4-(1-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸
在室温下，向(R)-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(26.4mg，0.064mmol)中加入在1,4-二烷中的4M HCl(0.321mL，1.283mmol)。将反应混合物搅拌45分钟，并且减压浓缩。向获得的残留物的二氯甲烷(0.4mL)溶液中加入琥珀酸酐(7.70mg，0.077mmol)和DIPEA(0.013mL，0.077mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，并且减压浓缩。将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C-18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，得到(R)-4-(1-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸(9.5mg)。HPLC保留时间＝1.70分钟(条件A)；MS(ES+)＝412.1(m+1)；356.0(m-tBu+2；100％)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.48(s,9H)2.36-2.51(m,4H)2.64-2.67(m,2H)2.87(ABX的A,Jab＝13.5Hz,Jax＝5.7Hz,1H),2.97(Jab＝13.5Hz,Jbx＝6.2Hz,1H)7.24-7.26(m,2H)7.31-7.35(m,1H)7.43(t,J＝7.75Hz,2H)7.53(d,J＝8.0Hz,2H)7.57(d,J＝7.6HZ,2H)。
应用中间体3所描述的类似方法制备下列中间体：
中间体4：(R)-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯
在室温和氮气下，向(R)-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(9.98g，27.9mmol)和NaHCO3(4.68g，55.7mmol)的DMF(45mL)混悬液中加入碘乙烷(6.75mL，84mmol)。搅拌71小时后，反应用H2O(300mL)猝灭，然后收集沉淀的固体，并且用H2O(500mL)洗涤，得到(R)-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯(10.25g，94％)。HPLC保留时间＝1.48分钟(条件B)；MS(ES+)＝329.9(m-tBu+2)；286.0(m-Boc+2；100％)；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.27(t,J＝7.2Hz,3H)1.40(s,9H),2.43(ABX的A,Jab＝15.8Hz,Jax＝5.7Hz,1H)2.50(ABX的B,Jab＝15.8Hz,Jbx＝5.4Hz,1H)2.74-2.90(m,2H)4.11(br s)4.15(q,J＝7.1Hz,2H)5.04(br d)7.07(d,J＝8.3Hz,2H)7.40-7.43(m,2H)。
应用中间体4所描述的类似方法制备下列中间体：
中间体5：(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)-4-氧代丁酸
在室温下，向(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(40mg，0.094mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(0.15mL)。将混合物搅拌2小时，然后减压浓缩，得到(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)-4-氧代丁酸(33.5mg，96％)。HPLC保留时间＝1.20分钟(条件A)；MS(m+1)＝370.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.21-2.29(m,1H)2.38-2.45(m,1H)2.62-2.66(m,1H)2.75-3.00(m,4H)3.29-3.37(m,1H)3.45-3.53(m,4H)6.12(br s,1H)7.23(d,J＝8Hz,2H)7.32-7.35(m,1H)7.41-7.45(m,2H)7.53(d,J＝8.1Hz,2H)7.56-7.59(m,2H)。
中间体6：(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯
将(R)-2-(联苯-4-基甲基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(142mg，0.417mmol)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(76mg，0.542mmol)、WSC盐酸盐(120mg，0.626mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(85mg，0.626mmol)和DIPEA(0.219mL，1.251mmol)的DMF(4mL)溶液在室温和氮气下搅拌13小时。反应用H2O猝灭。产物用乙酸乙酯萃取，用1M HCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过12g硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝70:30至0:100)，得到(R)-3-(联苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(164mg，91％)。HPLC保留时间＝1.59分钟(条件A)；MS(ES+)＝425.4(m)；369.4(m-tBu+1；100％)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.24-2.44(m,2H)2.67-2.79(m,3H)2.89-2.96(m,1H)3.28-3.36(m,1H)3.45-3.53(m,1H)7.23(d,J＝5.8Hz,2H)7.33(t,J＝7.35Hz,1H)7.41-7.44(m,2H)7.51(d,J＝8.1Hz,2H)7.58(d,J＝7.4Hz,2H)。
应用中间体6中所描述的类似方法制备下列中间体：
中间体7：(R)-3-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-4-联苯-4-基-丁酸乙酯和(R)-3-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-4-联苯-4-基-丁酸乙酯
将(R)-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯(117mg，0.305mmol)用4MHCl二烷溶液(2mL)处理。搅拌0.5小时后，减压浓缩反应混合物。向获得的残留物和Et3N(0.106mL，0.763mmol)的DCM(3mL)溶液中加入苄基-H-四唑-5-羰基氯(1和2-苄基异构体的混合物，82mg，0.366mmol，根据J.Med.Chem.1986,29,538-549制备)。搅拌10分钟后，加入Et3N(0.106mL，0.763mmol)和酰氯(82mg，0.366mmol)。搅拌0.5小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到(R)-3-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-4-联苯-4-基-丁酸乙酯和(R)-3-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-4-联苯-4-基-丁酸乙酯。HPLC保留时间＝1.51分钟(条件D)；MS＝470.0(m+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.27(t,J＝7.07,7.07Hz,3H),2.57-2.70(m,2H),3.00(dd,J＝7.58,13.77Hz,1H),3.12(dd,J＝6.57,13.77Hz,1H),4.12-4.23(m,2H),4.71-4.80(m,1H),5.80(s,2H),7.27-7.45(m,9H),7.52(d,J＝8.34Hz,2H),7.56(d,J＝8.46Hz,2H),7.75(d,J＝7.33Hz,1H)。
中间体8-1：(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐的合成
在室温下，向(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯(中间体9-1：3.33g，7.97mmol)中加入4M HCl的1,4-二烷溶液(19.9mL，18.0mmol)。搅拌0.5小时后，减压浓缩反应混合物，得到(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐(2.90g)。HPLC保留时间＝0.70分钟(条件B)；MS(m+1)＝318.26；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.19-1.24(m,3H)2.73-2.78(m,1H)2.84-2.91(m,1H)3.05-3.11(m,1H)3.50-3.54(m,1H)3.92(brs,1H)4.14-4.17(m,2H)7.29-7.53(m,8H)8.73(br.s.,3H)。
应用中间体8-1描述的类似方法制备下列中间体：
中间体8-4：(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯盐酸盐
在室温下，向(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯(3.561g，7.42mmol)中加入4M HCl的1,4-二烷(18.55mL，74.2mmol)溶液。搅拌4小时后，减压浓缩反应混合物，得到(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯盐酸盐(3.11g)。HPLC保留时间＝1.07分钟(条件B)；MS(m+1)＝380.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.81(ABX的A,Jab＝17.4Hz,Jax＝4.5Hz,1H)2.93(ABX的B,Jab＝17.4Hz,Jbx＝7.6Hz,1H)3.03-3.09(m,1H)3.50(dd,J＝4.9和13.5Hz,1H)3.98(br s,1H)5.09(s,2H)7.24-7.22(m,9H)7.35-7.38(m,1H)7.42(d,J＝8.1Hz,2H)7.48-7.49(m,1H)8.78(br s,3H)。
中间体9-1：(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯的合成
将(R)-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯(4.89g，12.66mmol)、3-氯苯基硼酸(2.97g，18.99mmol)、Pd(PPh3)4(1.463g，1.266mmol)和2M Na2CO3水溶液(12.66mL，25.3mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(100mL)中的混合物在95℃和氮气下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并且用盐水猝灭。分离两相。混合物用乙酸乙酯从水层萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯(3.33g)；HPLC保留时间＝1.44分钟(条件B)；MS(ES+)＝318.26(m-BOC+2；100％)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7.2Hz,3H)1.41(s,9H)2.47(ABX的A,Jab＝15.8Hz,Jax＝5.9Hz,1H)2.52(ABX的B,Jab＝15.8Hz,Jbx＝5.4Hz,1H)2.83-2.89(m,1H)2.95-3.00(m,1H)4.17(q,J＝7.2Hz,2H)4.18(br s,1H)5.07(brs,1H)7.26-7.37(m,4H)7.43-7.51(m,3H)7.55(br t,J＝1.8Hz,1H)。
应用中间体9-1所描述的类似方法制备下列中间体：
中间体9-2：(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯
将(R)-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸苄基酯(2.00g，4.46mmol)、3-氯苯基硼酸(1.046g，6.69mmol)、Pd(PPh3)4(0.515g，0.446mmol)和Na2CO3水溶液(4.46mL，8.92mmol)的甲苯(30mL)混悬液在氮气和95℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却至环境温度，用盐水和EtOAc稀释。产物用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过90g硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至65:35)，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯(1.03g)；HPLC保留时间＝1.74分钟(条件B)；MS(ES+)＝380.2(m-BOC+2；100％)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.40(s,9H)2.52(ABX的A,Jab＝15.9Hz,Jax＝5.8Hz,1H)2.58(ABX的B,Jab＝15.9Hz,Jbx＝5.6Hz,1H)2.81-2.98(m,2H)4.19(br s,1H)5.07(br d,1H)5.12(AB的A,J＝12.3Hz,1H)5.17(AB的A,J＝12.3Hz,1H)7.20-7.22(m,2H)7.28-7.39(m,7H)7.42-7.47(m,3H)7.53-7.54(m,1H)。
中间体10：(S)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的合成
向(S)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐(700mg，2.90mmol)和K2CO3(1201mg，8.69mmol)的DMF(7mL)混悬液中加入溴乙酸叔丁酯(0.535mL，3.62mmol)。搅拌71小时后，向反应混合物中加入K2CO3水溶液(1.5gK2CO3/40mL H2O)。产物用EtOAc萃取。有机层用水洗涤2次，并且用盐水洗涤1次，经K2CO3干燥，过滤并且浓缩，得到(S)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(458mg)；HPLC保留时间＝1.38分钟(条件D)；MS(m+1)＝320.2；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.44(s,9H)1.81-2.03(m,3H)2.13-2.14(m,1H)2.82-2.88(m,1H)3.13-3.17(m,1H)3.46(AB的A,J＝17.3Hz,1H)3.49(AB的B,J＝17.3Hz,1H)3.73(dd,J＝8.8和4.8Hz,1H)5.15(AB的A,J＝12.4Hz,1H)5.17(AB的B,J＝12.4Hz,1H)7.29-7.38(m,5H)。
中间体11：(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2’,5’-二氯联苯-4-基)丁酸乙酯的合成
将(R)-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯(1.005g，2.60mmol)、2,5-二氯苯基硼酸(0.745g，3.90mmol)、Pd(PPh3)4(0.301g，0.260mmol)和2M Na2CO3水溶液(2.60mL，5.20mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的混合物在95℃和氮气下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并且用盐水稀释。分离两相。产物用乙酸乙酯从水层中萃取2次(2×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2’,5’-二氯联苯-4-基)丁酸乙酯(1.09g)；HPLC保留时间＝1.50分钟(条件B)；MS(ES+)＝352.00(m-BOC+2；100％)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7.1Hz,3H)1.41(s,9H)2.45-2.58(m,2H)2.85-3.00(m,2H)4.17(t,J＝7.1Hz,2H)4.20(br s,1H)5.06-5.08(m,1H)7.23-7.28(m,3H)7.31-7.40(m,4H)。
中间体12：(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸盐酸盐的合成
将(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸苄基酯(152mg，0.317mmol)和1M NaOH水溶液(1.583mL，1.583mmol)在MeOH(0.3mL)和THF(3mL)混合溶剂中的溶液搅拌2小时。用1M HCl水溶液(2.5mL)猝灭反应。产物用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗物质。
向粗物质中加入4M HCl的1,4-二烷(1.583mL，6.33mmol)溶液。搅拌1小时后，收集沉淀的固体并且减压干燥，得到(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸盐酸盐(60.2mg)，为白色固体；HPLC保留时间＝0.52分钟(条件B)；MS(m+1)＝290.22；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.58-2.74(m,2H)2.99-3.11(m,2H)3.80-3.85(m,1H)7.34-7.45(m,4H)7.54-7.57(m,1H)7.62-7.65(m,3H)。
中间体13：(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯
向4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(2.38g，13.64mmol)的DMF(30mL)和DCM(30mL)溶液中加入(R)-3-氨基-4-(4-溴苯基)丁酸乙酯盐酸盐(4g，12.4mmol)、HATU(5.19g，13.64mmol)和TEA(6.91mL，49.6mmol)。在室温下搅拌2小时后，用H2O猝灭反应，并且粗物质用EtOAc稀释，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(4.0g)。HPLC保留时间＝1.70分钟(条件A)；MS(m+1)＝444.1。
中间体14：(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯
在室温下，向(R)-3-氨基-4-(3’-氯联苯-4-基)丁酸乙酯盐酸盐(500mg，1.57mmol)的DMF(11mL)溶液中加入TEA(0.23mL，1.65mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.18mL，1.57mmol)。在室温下搅拌1小时后，用H2O猝灭反应，并且粗物质用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过硅胶快速色谱纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc＝70:30至50:50)，得到(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯(550mg)。HPLC保留时间＝1.88分钟(条件A)；MS(m+1)＝418.3。
中间体15：(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯
在-20℃下，向(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯(450mg，1.08mmol)的MeOH(24mL)溶液中加入50％wt肼(0.068mL，1.08mmol)的MeOH(10mL)溶液。在室温下搅拌18小时后，减压浓缩反应混合物，得到(R)-4-(3’-氯联苯-4-基)-3-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯(412mg)。HPLC保留时间＝1.76分钟(条件A)；MS(m+1)＝404.1。
中间体16：6-(甲基磺酰氨基)烟酸
向冰浴中冷却的含有TEA(0.96mL，6.90mmol)的6-氨基烟酸甲酯(1.0g，6.57mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中缓慢加入MsCl(0.54mL，6.90mmol)。将粗物质在室温下搅拌2小时。然后浓缩粗物质。将粗物质溶于MeOH(20mL)中，并且向粗物质中加入1N NaOH(30mL，30mmol)。将粗物质在室温下搅拌18小时。用1N HCl(32mL，32mmol)猝灭粗物质。浓缩粗物质，除去MeOH，同时除去一些水。将粗物质稀释在CH2Cl2中，并且用1N NaOH(30mL)碱化。水层用CH2Cl2萃取。水层用浓HCl酸化至pH试纸显示为pH 1。将粗物质稀释在EtOAc中，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到6-(甲基磺酰氨基)烟酸(421mg)，为黄色固体。HPLC保留时间＝0.40分钟(条件D)；MS(m+1)＝217.2。
中间体17：2-乙基唑-5-甲酸乙酯
在室温下，向2-乙烯基唑-5-甲酸乙酯(470mg，2.81mmol)的MeOH(7mL)溶液中加入10％wt.Pd/C(100mg，0.094mmol)。在室温和氢气球下搅拌1小时后，过滤粗物质，除去Pd/C。收集滤液并且浓缩，得到2-乙基唑-5-甲酸乙酯(470mg)。HPLC保留时间＝1.09分钟(条件A)；MS(m+1)＝170.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.35(t,J＝7.6Hz,3H)1.36(t,J＝7.2Hz,3H)2.87(q,J＝7.7Hz,2H)4.35(q,J＝7.2Hz,2H)7.71(s,1H)。
中间体18：2-乙基唑-5-甲酸
向2-乙基唑-5-甲酸酯(470mg，2.81mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入1N NaOH(6mL，6mmol)。在室温下搅拌18小时后，减压浓缩粗物质，除去MeOH并且用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到2-乙基唑-5-甲酸(244mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.36(t,J＝7.7Hz,3H)2.89(q,J＝7.6Hz,2H)5.15(br.s.,1H)7.69(s,1H)。
中间体19：3-羟基-异唑-5-甲酸
向3-羟基-异唑-5-甲酸甲酯(286mg，2.0mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入1NNaOH(4.0mL，4.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并且向残留物中加入4.0mL 1N HCl。冻干产生的溶液，得到产物，将其用于随后的反应。
中间体20：5-甲氧基羰基甲基-呋喃-2-甲酸
向5-甲氧基羰基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(250mg，1.26mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入1N NaOH(2.78mL，2.78mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并且向残留物中加入2.78mL 1N HCl。冻干产生的溶液，得到5-羧基甲基-呋喃-2-甲酸。
接着，向上面二酸(220mg，1.29mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入Amberlyst-15树脂(50mg)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。过滤树脂，并且减压除去溶剂，得到产物，将其用于随后的反应。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.75(s,3H),3.82(s,2H),6.45(d,J＝3.54Hz,1H),7.29(d,J＝3.54Hz,1H),10.17(s,宽峰,1H)。
中间体21：(R)-4-(3’-氯-联苯-4-基)-3-异氰酰基-丁酸乙酯
在0℃下，向剧烈搅拌的8％碳酸氢钠水溶液(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中加入三光气(28.1mg，0.095mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后加入中间体17-1(100mg，0.284mmol)，并且继续搅拌15分钟。分离有机层并且经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物。该化合物用于随后的反应。
中间体22：2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-羰基氯
在室温下，向1H-四唑-5-甲酸乙酯钠盐(500mg，3.05mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-甲氧基苄基氯(747μL，5.48mmol)和TEA(1500μL，10.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应中加入水并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(10％至30％EtOAc/庚烷)。在室温下向纯化的残留物的EtOH(2mL)溶液中加入NaOH(2mL，2.000mmol)，并且将混合物在室温下搅拌。搅拌1小时后，减压浓缩混合物，除去EtOH，并且在酸化至pH<5后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-甲酸。
接着，在室温下，向2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-甲酸的甲苯(15mL)混合物中加入SOCl2(1mL，13.70mmol)，并且将混合物在80℃下加热3小时。减压浓缩反应混合物，得到粗物质，其无需进一步纯化而应用。
中间体23：(R)-3-氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸茚满-5-基酯
在室温下，向boc-(R)-3-氨基-4-(4-溴-苯基)-丁酸(500mg，1.396mmol)的THF(12mL)混悬液中加入5-茚醇(187mg，1.396mmol)和Ph3P(403mg，1.535mmol)。向冰浴下的混合物中加入DIAD(0.326mL，1.675mmol)，并且将混合物从冰浴至室温下搅拌过夜。减压浓缩反应，并且通过柱色谱纯化(5％至20％EtOAc/庚烷)，得到450mg固体。在室温下向获得的固体(200mg，0.422mmol)的DMF(5mL)溶液中加入3-氯苯基硼酸(79mg，0.506mmol)、磷酸钾(134mg，0.632mmol)和Pd(PPh3)4(48.7mg，0.042mmol)。将反应在100℃下搅拌过夜。通过盐水猝灭反应，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(5％至30％EtOAc/庚烷)。在室温下向在DCM(1mL)中的获得的残留物(143mg，0.283mmol)中加入TFA(1mL，12.98mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到粗盐，其无需进一步纯化直接应用。HPLC保留时间＝1.27分钟(条件B)；MS(m+1)＝406。
中间体23-1：(R)-3-氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-羟基-丁酸甲酯盐酸盐
将(R)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(4.0g，11.6mmol)、3-氯苯基硼酸(2.36g，15.11mmol)、Pd(PPh3)4(0.067g，0.058mmol)和2MNa2CO3水溶液(8.0mL)在1,2-二甲氧基乙烷(70mL)中在N2气氛下回流2.5小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，并且用1M HCl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM/10％MeOH(在DCM中)＝100:0至0:100)，得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸(含有杂质)。HPLC保留时间＝1.56分钟(条件A)：MS(m+1)＝376。
将其溶于1,2-二甲氧基乙烷(40mL)和Et3N(1.46mL，10.5mmol)中，并且加入氯甲酸乙酯(1.00mL，10.5mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，过滤除去产生的沉淀。向滤液中缓慢加入在H2O(5mL)中的NaBH4(0.44g，11.6mmol)。搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且通过快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到[(R)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.8g)。HPLC保留时间＝1.26分钟(条件A)：MS(m+1-Boc)＝262。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H),2.90(d,2H,J＝7.33Hz),3.60(dd,1H,J＝5.05,10.86Hz),3.72(dd,1H,J＝3.79,11.12Hz),3.91(bs,1H),4.75(bs,1H),7.29-7.34(m,3H),7.37(t,1H,J＝7.83Hz),7.44-7.48(m,1H),7.51(d,2H,J＝8.08Hz),7.57(t,1H,J＝1.77Hz)。
接着，向[(R)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.53mmol)的DCM(30mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(2.81g，6.63mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到[(R)-2-(3’-氯-联苯-4-基)-1-甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.05g)。HPLC保留时间＝1.27分钟(条件A)：MS(m+1)＝360。
将其溶于MeOH(20mL)和AcOH(0.199mL，3.47mmol)中。向该溶液中缓慢加入在H2O(4mL)中的KCN(0.226g，3.47mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，并且用饱和的NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将其在室温下用在二烷(20mL)中的4M HCl和MeOH(10mL)处理。搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残留物溶于MeOH中，并且用SOCl2(0.211mL，2.89mmol)处理。在50℃下搅拌5小时后，将反应混合物浓缩至干燥。将残留物溶于THF(10mL)中，并且用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)和Boc2O(0.631g，2.89mmol)处理。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，并且用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-羟基-丁酸甲酯(0.61g)。HPLC保留时间＝1.01、1.06分钟(条件B)：MS(m+1-Boc)＝320。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.40(s,9H),2.77-3.05(m,2H),3.63(s,0.7H),3.77(s,2.3H),4.11(s,0.8H),4.25-4.40(m,1.2H),4.78-4.95(m,1H),7.27-7.40(m,4H),7.42-7.58(m,4H)。
将(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-羟基-丁酸甲酯(113mg，0.269mmol)用在二烷(2mL)中的4M HCl处理。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物。残留物无需进一步纯化用于下面的步骤。HPLC保留时间＝1.22、1.29分钟(条件A)：MS(m+1)＝320。
中间体24：(R)-3-氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲氧基-丁酸甲酯盐酸盐
向(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-羟基-丁酸甲酯(610mg，1.45mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入碘甲烷(0.545mL，8.72mmol)和氧化银(1.35g，5.81mmol)。在室温下搅拌16小时后，加入另外的碘甲烷(0.545mL，8.72mmol)和氧化银(1.35g，5.81mmol)，并且搅拌3天。反应混合物通过硅藻土填料过滤，并且滤液用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲氧基-丁酸甲酯(500mg)。HPLC保留时间＝1.20、1.25分钟(条件B)：MS(m+1-Boc)＝334。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.37,1.41(s,9H),2.72-3.03(m,2H),3.43,3.71(s,3H),3.63-3.82(m,1H),4.27-4.41(m,1H),4.68-5.04(m,1H),7.28-7.40(m,4H),7.41-7.61(m,4H)。
将(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲氧基-丁酸甲酯(200mg，0.461mmol)用在二烷中的4M HCl(3mL)处理。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物。残留物无需进一步纯化用于下面的步骤。HPLC保留时间＝1.26、1.33分钟(条件A)：MS(m+1)＝334。
中间体25：(R)-3-氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-氟-丁酸甲酯盐酸盐
在0℃下，向(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-羟基-丁酸甲酯(220mg，0.524mmol)的溶液中加入DAST(0.083mL，0.629mmol)。将反应混合物逐渐温至室温，并且搅拌1小时。加入另外的DAST(0.083mL，0.629mmol)，并且在室温下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)，得到(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-氟-丁酸甲酯(63mg)。HPLC保留时间＝1.36分钟(条件B)：MS(m+1-Boc)＝322。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(s,9H),2.84-2.95(m,2H),3.06(bs,0.5H),3.69(s,3H),4.43-4.61(m,1H),4.72-4.80(m,0.5H),5.00(s,0.5H),5.12(s,0.5H),7.28-7.34(m,3H),7.37(t,1H,J＝7.58Hz),7.42-7.47(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.55(t,1H,J＝2.02Hz)。19F-NMR(377MHz,CDCl3)δppm-204.18。
将(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-氟-丁酸甲酯(60mg，0.142mmol)用在二烷中的4M HCl(1.5mL)处理。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物。残留物无需进一步纯化用于下面的步骤。HPLC保留时间＝0.88分钟(条件B)：MS(m+1)＝322。
中间体26：[(R)-1-(3’-氯-联苯-4-基甲基)-3-甲磺酰基氨基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸乙酯(250mg，0.598mmol)用2M NaOH水溶液(1mL)在THF(1mL)和EtOH(2mL)中处理。搅拌1小时后，反应混合物用1M HCl酸化并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。向该残留物的DMF(2mL)溶液中加入甲基磺酰胺(85mg，0.897mmol)、EDC(172mg，0.897mmol)、HOAt(98mg，0.718mmol)和Et3N(0.125mL，0.897mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，用1M HCl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：DCM/10％MeOH(在DCM中)＝100:0至0:100)，得到[(R)-1-(3’-氯-联苯-4-基甲基)-3-甲磺酰基氨基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(244mg)。HPLC保留时间＝1.30分钟(条件B)；MS(m+1)＝467；1H NMR(400Mz,DMSO-d6)δppm 1.30(s,9H),2.41-2.48(m,2H),2.70-2.78(m,2H),3.18(s,3H),3.99-4.11(m,1H),7.28(d,2H,J＝8.34Hz),7.38-7.44(m,1H),7.48(t,1H,J＝7.83Hz),7.59-7.66(m,3H),7.69(s,1H)。
中间体27-1：(R)-3-[2-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸乙酯
在室温下，向2-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸TFA盐(197mg，0.714mmol)的THF(10mL)混悬液中加入EDCI(219mg，1.142mmol)和HOBT(164mg，1.071mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(R)-3-氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸乙酯(202mg，0.571mmol)的THF和TEA(0.199mL，1.428mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌。反相HPLC[经X-Bridge苯基柱历经10分钟由30至90％ACN-H2O(0.1％TFA)]得到标题化合物(290mg，71％产率)。LCMS(条件B)：575(M+1)；保留时间＝1.52分钟。
中间体27-2：2-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸
在室温下，向H-DL-Ala-OBzl对甲苯磺酸盐(2.88g，8.20mmol)的THF(80mL)溶液中加入TEA(3.43mL，24.60mmol)，随后加入溴乙酸乙酯(1.096mL，9.84mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。反应中出现一些白色固体。将反应混合物过滤除去白色固体并且浓缩用于纯化。快速色谱(硅胶，2至4％EtOH/DCM)得到标题化合物，为油状物(1.7g，78％产率)。LCMS(条件B)：266(M+1)；保留时间＝0.70分钟。
接着，在0℃下，向2-(乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸苄基酯(1.7g，6.41mmol)的DCM(80mL)溶液中加入BOC-酸酐(2.232mL，9.61mmol)，随后加入TEA(2.68mL，19.22mmol)。将反应混合物缓慢温至室温，并且搅拌过夜。通过盐水猝灭反应并且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗物质。快速色谱法(硅胶，5至10％丙酮/庚烷)得到标题化合物，为油状物(1.66g，71％产率)。LCMS(条件B)：366(M+1)；保留时间＝1.13分钟。
接着，将2-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸苄基酯的EtOAc溶液在H2球下通过湿的催化剂10％Pd/C氢化1小时。过滤反应除去催化剂并且浓缩，得到粗物质，用于下面的反应。
中间体28：(R)-3-氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯三氟乙酸盐
在-78℃下，向(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-丁酸乙酯(300mg，0.718mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiHMDS/THF(1M)(1.579mL，1.579mmol)。将反应混合物-78℃下搅拌50分钟，然后向该混合物中加入碘甲烷(0.054mL，0.861mmol)，并且将反应缓慢温至室温，并且搅拌过夜。通过饱和的NH4Cl猝灭反应，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗物质。反相HPLC[通过Sunfire C18，历经10分钟由20至90％ACN-H2O(0.1％TFA)]，得到(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯。LCMS(条件B)：432(M+1)；保留时间＝1.55分钟。在室温下，向(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯(240mg，0.556mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1.070mL，13.89mmol)，并且将混合物在室温下搅拌。1小时反应完成，浓缩混合物，得到(R)-3-氨基-4-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯三氟乙酸盐。LCMS(条件B)：332(M+1)；保留时间＝1.00分钟。
中间体29：(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯
应用WO2008083967或US005217996中描述的相同方法。
中间体30：(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯盐酸盐
向(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊酸(应用WO2008083967中描述的方法制备的)(1.0g，2.61mmol)和苄基溴(468mg，2.74mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸钾(541mg，3.91mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，并且经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并且残留的油状物通过柱色谱纯化，应用庚烷/EtOAc(4:1)，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊酸苄基酯。
接着，向(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊酸苄基酯的THF(5mL)溶液中加入在二烷中的4M HCl(3mL)，并且将溶液在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，得到标题化合物。MS 374.4(M+1)。
中间体31：(2R,4S)-4-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯和(2R,4S)-4-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯
向(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸苄基酯(92mg，0.224mmol)和Et3N(0.078mL，0.561mmol))的DCM(2mL)溶液中加入苄基-H-四唑-5-羰基氯(1和2-苄基异构体混合物，60mg，0.269mmol，根据J.Med.Chem.1986,29,538-549制备)。搅拌0.5小时后，加入Et3N(0.078mL，0.561mmol)和酰氯(60mg，0.269mmol)。搅拌0.5小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到(2R,4S)-4-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯和(2R,4S)-4-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯的混合物。HPLC保留时间1.71分钟(条件D)；MS 560.0(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 1.19(d,J＝7.07Hz,3H),1.62-1.71(m,1H),2.03-2.11(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.89-3.00(m,2H),4.45-4.56(m,1H),5.05(d,J＝12.38Hz,1H),5.13(d,J＝12.38Hz,1H),5.79(s,2H),6.97(d,J＝9.09Hz,1H),7.21(d,J＝8.08Hz,2H),7.27-7.50(m,15H),7.55(d,J＝7.07Hz,2H)。
中间体32：4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸
将6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑(275mg，1mmol)、丁-3-烯酸甲酯(100mg，1.2mmol)、二乙酰氧基钯(22mg，0.1mmol)和三乙胺(304mg，3mmol)在MeCN(8mL)中的混合物在130℃的微波装置中加热30分钟。减压除去溶剂，并且将残留物通过快速色谱纯化(庚烷:EtOAc，2:1)，得到(E)-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁-3-烯酸甲酯。MS 248.3(M+1)。
接着，将(E)-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁-3-烯酸甲酯的THF(10mL)溶液经10％Pd/C(22mg，10％湿的)在1atm下氢化48小时。通过硅藻土过滤催化剂，并且减压除去溶剂。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷:EtOAc，2:1)，得到4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸甲酯。MS 250.4(M+1)。
接着，向4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸甲酯的EtOH(4mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(4mL)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液用1M HCl水溶液酸化至pH 2，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且过滤。减压除去溶剂，得到4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸。MS 236.3(M+1)。
中间体33：2-甲基-琥珀酸1-叔丁酯
琥珀酸单叔丁酯是根据J.Org.Chem.59,4862(1994)中描述的方法制备的。
在-78℃下，向搅拌的LDA(6.3mmol，2M，在己烷中)的THF(5mL)溶液中滴加琥珀酸单叔丁酯(523mg，3mmol)的THF(2mL)溶液。加入后，将混合物缓慢温至-20℃，并且在-20℃下搅拌30分钟。将溶液再冷却至-78℃，并且滴加MeI(511mg，3.6mmol)。将混合物温至室温，并且搅拌18小时。用水猝灭混合物，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。减压除去溶剂，得到2-甲基-琥珀酸1-叔丁酯。
中间体34：1-羧基甲基-环戊烷甲酸苄基酯
向搅拌的环戊烷甲酸(1.14g，10mmol)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(2.07g，15mmol)和苄基溴(1.71g，10mmol)。将混悬液在室温下搅拌18小时。用水猝灭混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。减压除去溶剂，并且将残留物通过快速色谱纯化(庚烷:EtOAc，10:1)，得到环戊烷甲酸苄基酯。
接着，在-78℃下，向搅拌的LDA(4mmol，2M，在己烷中)的THF(8mL)溶液滴加环戊烷甲酸苄基酯(817mg，4mmol)的THF(3mL)溶液。加入后，将混合物在-78℃下搅拌5小时，然后滴加烯丙基溴(726mg，6mmol)。将混合物在4小时内温至室温，然后用饱和的NaHCO3猝灭反应混合物。加入硫酸镁(2g)，并且搅拌直至所有MgSO4溶解。混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。减压除去溶剂，并且将残留物通过快速色谱纯化(庚烷:EtOAc，10:1)，得到1-烯丙基-环戊烷甲酸苄基酯。
接着，将臭氧通入1-烯丙基-环戊烷甲酸苄基酯的二氯甲烷(15mL)溶液30分钟，然后加入PS-三苯酚膦(300mg)，并且将混合物在室温下搅拌5小时。过滤树脂，并且减压除去溶剂。将残留物通过快速色谱纯化(庚烷:EtOAc，10:1)，得到1-(2-氧代-乙基)-环戊烷甲酸苄基酯。MS 247.3(M+1)。
接着，向1-(2-氧代-乙基)-环戊烷甲酸苄基酯(200mg，0.81mmol)的THF(5mL)溶液中加入氧化银(II)(201mg，1.62mmol)和1M NaOH水溶液(0.81mL，1.0N，0.81mmol)，并且将混悬液在室温下搅拌18小时。混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 3，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。减压除去溶剂，得到1-羧基甲基-环戊烷甲酸苄基酯MS 263.3(M+1)。
中间体35：3-羟基-异唑-5-甲酸
向3-羟基-异唑-5-甲酸甲酯(286mg，2.0mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入1NNaOH(4.0mL，4.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并且向残留物中加入4.0mL的1N HCl。冻干产生的溶液，得到产物，其用于随后的反应。
中间体36：5-羧基甲基-呋喃-2-甲酸
向5-甲氧基羰基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(250mg，1.26mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入1N NaOH(2.78mL，2.78mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并且向残留物中加入2.78mL的1N HCl。冻干产生的溶液，得到产物，其用于随后的反应。
中间体37：2-氯-嘧啶-4,6-二甲酸单甲酯
向搅拌的2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(3.73g，20mmol)的二烷(20mL)溶液中加入二氧化硒(3.55g，32mmol)，并且将混合物在105℃下加热12小时。将混悬液通过硅藻土过滤并且用二烷充分洗涤。减压除去溶剂，得到2-氯-嘧啶-4,6-二甲酸单甲酯；HPLC保留时间0.65分钟(条件A)；MS 217.2(M+1)。
中间体38：1H-咪唑-2,4-二甲酸2-甲酯
该中间体是根据专利申请WO2005/040345中描述的方法制备的。
中间体39：(S)-4-氨基-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐
向(R)-5-(4-溴-苯基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(中间体30)(2.6g，6.31mmol)、3-氯苯基硼酸(1.085g，6.94mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.257g，0.315mmol)在DMF(30mL)中的混合物中通入氮气10分钟，然后加入Na2CO3(6.3mL，2N水溶液)。将产生的混合物加热至100℃达2小时，然后冷却至室温。加入冰水混合物，并且混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到(E)-(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯。
接着，向(E)-(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(2.5g，5.63mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入Pt/C(250mg)，并且将混合物在氢气气氛(H2气球)下搅拌过夜。催化剂通过硅藻土填料过滤，并且浓缩滤液，得到(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接着，向(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(2.47g，5.54mmol)的DCM(15mL)溶液中加入5mL HCl(4N，在二烷中)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，得到标题化合物；HPLC保留时间1.48分钟(条件A)：MS346.2(M+1)。
中间体40：(S)-1-羧基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
向氯乙酸苄基酯(1.8g，9.75mmol)的DCM(50mL)溶液中加入(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.51g，11.70mmol)、二异丙基乙基胺(4.09mL，23.40mmol)和四丁基碘化铵(3.60g，9.75mmol)，并且将产生的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并且将残留物通过柱色谱纯化，应用2-45％EtOAc/庚烷梯度，得到(S)-1-苄基氧基羰基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.81-2.05(m,3H),2.13-2.24(m,1H),2.78-2.84(m,1H),3.15-3.20(m,1H),3.57-3.69(m,3H),3.70(s,3H),5.15(s,2H),7.36(m,5H)。
接着，向(S)-1-苄基氧基羰基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.50g，9.01mmol)的甲醇(30mL)/乙酸乙酯(30mL)溶液中加入Pd/C(300mg)，并且将混合物在氢气气氛(H2气球)下搅拌18小时。催化剂通过硅藻土填料过滤，并且减压蒸发滤液，得到标题化合物；HPLC保留时间0.94分钟(条件A)：MS 188.4(M+1)。
中间体41：5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酸
在室温下，向粗制的5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯(2.4g，15.14mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(4mL，4mmol)。在室温下搅拌5小时后，用1N HCl(5mL，5mmol)猝灭反应，减压浓缩粗物质，除去MeOH。粗物质用EtOAc稀释，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酸(1.9g)。
中间体42：(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基氨基)-丙酸
步骤1：向Boc-L-4-溴苯丙氨酸(15.0g，43.6mmol)、3-氯苯基硼酸(8.52g，54.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.51g，1.31mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(180mL)溶液中加入2M NaCO3水溶液(33mL)。将反应混合物加热至85℃。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。混合物用1M HCl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：10％MeOH，在二氯甲烷中)，得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),3.08-3.17(m,1H),3.21-3.31(m,1H),4.65(bs,1H),5.01(bs,1H),7.23-7.32(m,3H),7.45-7.50(m,2H),7.52-7.60(m,1H),7.63-7.70(m,2H)；MS：m/z(MH+)376。
步骤2：向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸(12.9g，34.3mmol)的DMF(130mL)溶液中加入苄基溴(8.16mL，68.6mmol)和NaHCO3(5.77g，68.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc稀释。混合物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。获得的残留物用在二烷中的4M HCl(30mL)处理，并且搅拌2小时。浓缩反应混合物，并且产生的残留物用iPr2O淋洗，得到(S)-2-氨基-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.14(dd,1H,J＝7.7,12.0Hz),3.27(dd,1H,J＝5.9,12.0Hz),4.38(dd,1H,J＝5.9,7.7Hz),5.15(s,2H),7.23-7.27(m,2H),7.30-7.34(m,5H),7.42-7.45(m,1H),7.51(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),7.61-7.66(m,3H),7.69(dd,1H,J＝1.8,1.8Hz),8.64(bs,2H)；MS：m/z(MH+)366。
步骤3：在0℃下，向(S)-2-氨基-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯(10.0g，24.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(10.4mL，74.6mmol)。搅拌10分钟后，在室温下加入(R)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸乙酯(9.3mL，49.5mmol)，并且搅拌1小时。在室温下加入另外的三乙胺(10.4mL，74.6mmol)和(R)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸乙酯(9.3mL，49.5mmol)，并且再搅拌2小时。反应混合物用H2O洗涤，并且减压浓缩有机层。将获得的残留物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷)，得到(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基氨基)-丙酸苄基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(t,3H,J＝7.3Hz),1.27(d,3H,J＝6.8Hz),1.89(bs,1H),2.95-3.07(m,2H),3.38(dd,1H,J＝6.8,14.8Hz),3.69(dd,1H,J＝7.1,7.1Hz),4.06-4.17(m,2H),5.06(d,1H,J＝12.1Hz),5.12(d,1H,J＝12.1Hz),7.20-7.25(m,4H),7.28-7.34(m,4H),7.35(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),7.41-7.46(m,3H),7.53(dd,1H,J＝1.5,1.5Hz)；MS：m/z(MH+)466。
步骤4：将(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基氨基)-丙酸苄基酯(10.0g，21.5mmol)和5％钯炭(0.914g)的EtOAc(200mL)混悬液用H2(气球)处理，并且在10-15℃下搅拌1.5小时，并且在室温下搅拌0.5小时。将产生的沉淀溶于甲醇中并且通过硅藻土填料过滤。减压浓缩滤液，并且获得的残留物由EtOAc重结晶，得到(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基氨基)-丙酸。减压浓缩母液，并且通过硅胶柱色谱纯化，得到另外量的(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基氨基)-丙酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(t,3H,J＝7.1Hz),1.15(d,3H,J＝6.8Hz),2.85(dd,1H,J＝7.1,14.1Hz),2.93(dd,1H,J＝6.3,13.6Hz),3.30-3.37(m,1H),3.48(dd,1H,J＝6.5,6.5Hz),4.03(dd,2H,J＝7.1,14.1Hz),7.32(d,2H,J＝8.3Hz),7.38-7.43(m,1H),7.48(dd,1H,J＝7.8,7.8Hz),7.59-7.65(m,3H),7.70(dd,1H,J＝2.0,2.0Hz)；MS：m/z(MH+)376。
中间体43：(S)-2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨基)-3-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-丙酸
应用制备中间体1的步骤1(用2,5-二氯苯基硼酸替代3-氯苯基硼酸)和步骤2中描述的相同方法制备(S)-2-氨基-3-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯盐酸盐。
步骤3’：(R)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸叔丁酯是由(R)-2-羟基-丙酸叔丁酯(602mg，4.12mmol)、三氟甲磺酸酐(0.696mL，4.12mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.480mL，4.12mmol)在DCM(5mL)中制备的。在0℃下，向(S)-2-氨基-3-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯盐酸盐(600mg，1.38mmol)的二氯甲烷(10mL)混悬液中加入三乙胺(0.574mL，4.12mmol)。搅拌10分钟后，在室温下加入一半量的新制备的(R)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸叔丁酯，并且搅拌1小时。在室温下加入另外的三乙胺(0.574mL，4.12mmol)和剩余的(R)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸叔丁酯，并且再搅拌2小时。反应混合物用H2O洗涤，并且减压浓缩有机层。将获得的残留物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷)，得到(S)-2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨基)-3-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,3H,J＝6.8Hz),1.41(s,9H),3.00-3.07(m,2H),3.26(dd,1H,J＝7.1,13.9Hz),3.70(dd,1H,J＝7.1,7.1Hz),5.09(s,2H),7.20-7.42(m,12H)；MS：m/z(MH+)528。
步骤4’：将(S)-2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨基)-3-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯(580mg，1.10mmol)和5％钯炭(0.146g)的EtOAc(10mL)混悬液用H2(气球)处理，并且在室温下搅拌1.5小时。将产生的沉淀溶于甲醇中并且经硅藻土填料过滤。减压浓缩滤液，并且将获得的残留物由EtOAc重结晶，得到(S)-2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨基)-3-(2’,5’-二氯-联苯-4-基)-丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(d,3H,J＝7.1Hz),1.35(s,9H),2.84(dd,2H,J＝7.3,13.6Hz),2.95(dd,2H,J＝6.1,13.6Hz),3.20(dd,1H,J＝6.8,13.6Hz),3.48(dd,1H,J＝6.1,7.3Hz),7.33(d,2H,J＝8.6Hz),7.37(d,2H,J＝8.3Hz),7.42-7.49(m,2H),7.60(d,2H,J＝8.6Hz)；MS：m/z(MH+)438。
应用如中间体42或中间体43的类似方法，用适合的试剂制备下列中间体：
中间体44：[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺
向5-氨基-1H-四唑(1.50g，17.6mmol)的DMF(30mL)混悬液中加入Cs2CO3(8.62g，26.4mmol)和PMBCl(2.90g，18.5mmol)。在60℃下搅拌3小时，将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释。混合物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。残留物用DCM稀释，并且产生的沉淀通过过滤收集，得到1-(4-甲氧基-苄基)-1H-四唑-5-基胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.73(s,3H),5.27(s,2H),6.78(s,2H),6.92(d,2H,J＝8.8Hz),7.21(d,2H,J＝8.8Hz)。
接着，向1-(4-甲氧基-苄基)-1H-四唑-5-基胺(600mg，2.92mmol)的MeOH(10mL)混悬液中加入低聚甲醛(132mg，4.39mmol)和甲醇钠(632mg，25wt％，在MeOH中)。将混合物回流30分钟，直至混悬液变成澄清溶液。将混合物冷却至室温，并且分批加入硼氢化钠(332mg，8.77mmol)。将反应混合物再回流15分钟。冷却至室温后，用H2O猝灭反应，混合物用EtOAc稀释，部分浓缩，并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：10％MeOH，在DCM中)，得到[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.00(d,3H,J＝5.3Hz),3.61(bs,1H),3.82(s,3H),5.25(s,2H),6.91(d,2H,J＝8.8Hz),7.16(d,2H,J＝8.8Hz)；MS：m/z(MH+)220。
应用如中间体42或中间体43的类似方法，用适合的试剂制备下列中间体：
中间体45：(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙氧基)-丙酸
步骤1：向冰浴中的4-溴-L-苯丙氨酸(2.5g，10.24mmol)和乙酸(20mL)和水(75mL)溶剂的混合物中滴加亚硝酸钠(2.120g，30.7mmol)水(20.00mL)溶液。将混合物缓慢温至室温并且搅拌过夜。向混悬液中缓慢滴加在THF中的甲胺(20.48mL，41.0mmol)，并且混合物变澄清，并且在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，除去THF，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗物质，为类白色固体：1.7g(产率：43％)。HPLC保留时间＝0.83分钟(条件I)；MS(m+2)＝246。
步骤2：在室温下，向(S)-3-(4-溴-苯基)-2-羟基-丙酸(1.5g，6.12mmol)的DME(60mL)溶液中加入3-氯苯硼酸(1.436g，9.18mmol)，随后加入Na2CO3水溶液(6.12mL，12.24mmol)和Pd(Ph3P)4(0.212g，0.184mmol)。将混合物在85℃下搅拌过夜。向反应中加入更多的EtOAc，并且通过1NHCl酸化至PH～5。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过HPLC纯化(20至80％ACN-H2O(0.1％TFA))，得到白色固体：550mg(产率：32％)。HPLC保留时间＝1.23分钟(条件I)；MS(m-1)＝275。
步骤3：在-78℃下，向(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-羟基-丙酸苄基酯(282mg，0.769mmol)的THF(6mL)溶液中加入LiHMDS/THF(1.999mL，1.999mmol)，并且将产生的黄色混合物在-78℃下搅拌25分钟，然后在-20℃下加入(R)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸乙酯(0.860mL，4.61mmol)。1小时反应基本完成。用饱和的NH4Cl猝灭反应，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，过滤并且浓缩。将残留物通过HPLC纯化(75至100％ACN-H2O(0.1％TFA))，得到产物：140mg(产率：39％)。HPLC保留时间＝1.57分钟(条件J)；MS(m+1)＝467。
步骤4：将(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙氧基)-丙酸苄基酯和湿的10％Pd/C在EtOAc中的混合物在H2气球下氢化30分钟。将反应过滤除去催化剂并且浓缩。将残留物通过HPLC纯化(15至70％ACN-H2O(0.1％TFA))，得到油状物：128mg。HPLC保留时间＝1.07分钟(条件J)；MS(m-1)＝375。
中间体46：(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-2-甲磺酰基氨基-1-甲基-2-氧代-乙基氨基)-丙酸
步骤1：向(S)-2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨基)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯(1.12g，2.27mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。搅拌3小时后，浓缩反应混合物，并且通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：10％MeOH，在DCM中)，得到(S)-2-((S)-1-羧基-乙基氨基)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯。MS：m/z(MH+)438；HPLC保留时间0.73分钟(HPLC条件J)。
步骤2：向(S)-2-((S)-1-羧基-乙基氨基)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯(600mg，1.37mmol)在DCM(7mL)和饱和的NaHCO3水溶液(2mL)中的溶液中加入三光气(407mg，1.37mmol)。搅拌0.5小时后，反应混合物用EtOAc稀释并且再搅拌0.5小时，直至产生气体完成。分离有机层，用盐水洗涤并且浓缩。将其溶于DCM(7mL)，并且加入甲磺酰胺(195mg，2.06mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物用EtOAc稀释，并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：10％MeOH，在DCM中)，得到(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-2-甲磺酰基氨基-1-甲基-2-氧代-乙基氨基)-丙酸苄基酯。MS：m/z(MH+)515；HPLC保留时间1.58分钟(HPLC条件I)。
步骤3：将其溶于EtOAc中。加入5％Pd-C(146mg)，并且用H2气球在室温下氢化1小时。反应混合物通过硅藻土填料过滤，并且浓缩滤液。产生的固体由MeOH重结晶，得到(S)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-2-((S)-2-甲磺酰基氨基-1-甲基-2-氧代-乙基氨基)-丙酸。MS：m/z(MH+)425；HPLC保留时间1.14分钟(HPLC条件I)。
中间体46-1：(S)-2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨基)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸苄基酯
中间体46-1是应用中间体42和中间体43的类似方法，用适合的试剂制备的。MS：m/z(MH+)494；HPLC保留时间1.50分钟(HPLC条件J)。
中间体47：(S)-4-氨基-5-(2’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐的合成
将(R)-5-(4-溴-苯基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(600mg，1.455mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(243mg，1.601mmol)和1.1’-[双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷络合物(59.4mg，0.073mmol)在甲苯(15mL)中的混合物通入氮气10分钟，然后加入碳酸钠(2M，1.455mL)溶液。将产生的混合物加热至100℃达2小时。冷却至室温后，将混合物用冰水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过柱色谱纯化，得到600mg淡棕色油状物。HPLC保留时间1.49分钟(条件A)：MS 457.4(M+18)。
接着，向(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(2’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(500mg，1.138mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入Pt/C(10％，50mg)，并且在室温和氢气下搅拌过夜。然后，混合物通过硅藻土填料过滤并且用乙醇洗涤。浓缩滤液，得到471mg无色油状物。获得的物质无需进一步纯化用于下面的步骤。HPLC保留时间1.53分钟(条件A)：MS459.5(M+18)。
接着，向(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(2’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(473mg，1.017mmol)的DCM(5mL)溶液中加入在二烷中的HCl(4M，1mL)，并且产生的混合物在室温下搅拌2小时。然后，混合物减压浓缩。获得的残留物无需进一步纯化用于下面的步骤。HPLC保留时间1.28分钟(条件A)：MS 342.4(M+1)。
中间体47-1：(S)-4-氨基-5-(3’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐的合成
中间体2是应用中间体1描述的相同方法制备的。对于中间体2，用3-氯苯基硼酸替代中间体1中描述的2-甲氧基苯基硼酸。HPLC保留时间1.59分钟(条件A)：MS 346.2(M+1)。
下面是本发明的进一步的实施方案：
实施方案1.中性内肽酶EC.3.4.24.11.抑制剂，其用于治疗、改善或预防造影剂诱导的肾病。
实施方案2.实施方案1的中性内肽酶EC.3.4.24.11.抑制剂，其选自坎沙曲、坎沙曲拉、右卡多曲、依卡曲尔、消旋卡多曲、山帕曲拉、法西多曲、奥马曲拉、格莫曲拉、Daglutril、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37和(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯。
实施方案3.实施方案1的中性内肽酶抑制剂，其是式I化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是H、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；其中烷基任选被C6-10-芳基、苄基氧基、羟基、C3-7环烃基或C1-6烷氧基取代；
R2每次出现时独立地是C1-7烷基、卤素、NO2、CN、C1-7烷酰基氨基、C3-7环烃基、羟基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
R3是A1-C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基、C3-7环烃基或杂芳基，其可以是单环或二环，其各自可以任选被一个或多个独立地选自羟基、羟基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-NHSO2-C1-7烷基、S(O)2-C1-7烷基、C(O)-C1-7烷基和苄基的取代基取代；或者R4是杂环基，其可以任选被一个或多个独立地选自氧代、羟基、羟基C1-7烷基、氨基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、杂芳基、-NHSO2-C1-7烷基和苄基的取代基取代；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；和
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
B1是-C(O)NRd-或-NRdC(O)-；
A1是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-7环烃基、C1-7烷氧基、羟基和O-乙酸酯的取代基取代；其中两个孪位的烷基可以任选组合形成C3-7环烃基；或者
A1是线性或分支的C1-7亚链烯基；或者
A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Ra每次出现时独立地是H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；或者
A1是苯基或杂芳基；其各自任选被一个或多个独立地选自C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-NRbRc、-OCH2CO2H、和-OCH2C(O)NH2的取代基取代；或者
A1是C3-7环烃基或杂环基；
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任何方向；并且
A2是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；
A3是CH2、O、NRe或不存在；并且当A3是O或NRe时，那么B1是C(O)NRd；
Rb和Rc每次出现时独立地是H、C6-10芳基或C1-7烷基；
Rd和Re独立地是H或C1-7烷基；
环C是苯基或单环杂芳基；
n是0、1、2、3、4或5；
s是0、1、2、3或4；并且
当B1是C(O)NRd并且R3是A2-R4时，那么Rd和A2-R4与Rd和A2-R4相连的氮一起形成4-至7-元杂环基或5-至6-元杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；
除非另外说明，否则其中每个杂芳基是包含5-10个环原子的单环或二环芳族环，所述的环原子选自碳原子和1至5个杂原子，并且
每个杂环基是包含4-7个环原子的单环饱和的或部分饱和的但非芳族基团，所述的环原子选自碳原子和1-5个杂原子，其中杂芳基或杂环基的每个杂原子独立地选自O、N和S。
实施方案4.实施方案1或3的中性内肽酶抑制剂，其是式II化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是C1-7烷基；
R2每次出现时独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烃基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或二环，并且其可以任选被一个或多个独立地选自羟基、羟基-C1-7烷基、NRbRc、硝基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-C(O)C1-7烷基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基和苄基的取代基取代；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；并且
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
A1是键或线性C1-4亚烷基，其被一个或多个独立地选自卤素、O-乙酸酯、C1-7烷基和C3-7环烃基的取代基取代；其中两个孪位的烷基可以任选组合形成C3-7环烃基；或者
A1是线性或分支的C2-6亚链烯基；或者
A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Ra每次出现时独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或者
A1是C3-7环烃基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2的取代基取代；或者
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任何方向；并且
A2是键或者线性或分支的C1-7亚烷基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；
n是0、1、2、3、4或5；
其中每个杂芳基是包含5-10个环原子的单环或二环芳族环，所述的环原子选自碳原子和1至5个杂原子，并且
每个杂环基是包含4-7个环原子的单环饱和的或部分饱和的但非芳族基团，所述的环原子选自碳原子和1-5个杂原子，其中杂芳基或杂环基的每个杂原子独立地选自O、N和S。
实施方案5.实施方案4的中性内肽酶抑制剂，其是下式化合物：
或其可药用盐，其中p是0、1、2、3或4；R2a是卤素；W1、W2、W3和W4独立地是N或CRf，其中每个Rf独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
并且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH，以及与它们相连的环原子一起形成5-元杂芳基环，并且每个Y4独立地是N、S、O或CH。
实施方案6.实施方案1或3的中性内肽酶抑制剂，其是式III化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是H、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；
R2每次出现时独立地是C1-7烷基、卤素、NO2、CN、C1-7烷酰基氨基、C3-7环烃基、羟基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1-C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或二环，并且其可以任选被一个或多个独立地选自羟基、羟基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-NHSO2-C1-7烷基和苄基的取代基取代；或者R4是杂环基，其可以任选被一个或多个独立地选自氧代、羟基、羟基C1-7烷基、氨基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、杂芳基、-NHSO2-C1-7烷基和苄基的取代基取代；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；并且
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
B1是-C(O)NH-或-NHC(O)-；
A1是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-7环烃基、C1-7烷氧基、羟基和O-乙酸酯的取代基取代；其中两个孪位的烷基可以任选组合形成C3-7环烃基；或者
A1是线性或分支的C1-7亚链烯基；或者
A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Ra每次出现时独立地是H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；或者
A1是苯基或杂芳基；其各自任选被一个或多个独立地选自C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-NRbRc、-OCH2CO2H和-OCH2C(O)NH2的取代基取代；或者
A1是C3-7环烃基；
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任何方向；并且
A2是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；
n是0、1、2、3、4或5；
其中每个杂芳基是包含5-10个环原子的单环或二环芳族环，所述的环原子选自碳原子和1至5个杂原子，并且
每个杂环基是包含4-7个环原子的单环饱和的或部分饱和的但非芳族基团，所述的环原子选自碳原子和1-5个杂原子，其中杂芳基或杂环基的每个杂原子独立地选自O、N和S。
实施方案7.实施方案6的中性内肽酶抑制剂，其是下式化合物：
或其可药用盐，其中p是0、1、2、3或4；R2a是卤素；W1、W2、W3和W4独立地是N或CRf，其中每个Rf独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；并且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH，以及与它们相连的环原子一起形成5-元杂芳基环，并且每个Y4独立地是N、S、O或CH。
实施方案8.实施方案7的中性内肽酶抑制剂，其是式III-F或III-G化合物，其中A1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2，或其可药用盐。
实施方案9.实施方案8的中性内肽酶抑制剂，其中R1是H，p是0；X和X1独立地是OH或-O-C1-7烷基，R2a是氯；或其可药用盐。
实施方案10.实施方案1或3的中性内肽酶抑制剂，其是式IV化合物：
其中：
X是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苄基；其中Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
R1是H、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；其中烷基任选被C6-10-芳基、苄基氧基、羟基或C1-6烷氧基取代；
R2每次出现时独立地是C1-6-烷氧基、羟基、卤素、C1-6-烷基、氰基或三氟甲基；
A3是O或NRe；
Rd和Re独立地是H或C1-6烷基；
A2是键或C1-3亚烷基链；
R4是5-或6-元杂芳基、C6-10-芳基或C3-7-环烃基，其中每个杂芳基、芳基或环烃基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；
R5每次出现时独立地是卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；或者
Rd、A2-R4与Rd和A2-R4相连的氮一起形成4-至7-元杂环基或5-至6-元杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；并且
n是0或整数1至5；
s是0或整数1至4；
或其可药用盐。
实施方案11.实施方案10的中性内肽酶抑制剂，其是式IV-A化合物：
其中：
X表示OH或O-C1-6-烷基；
R1是H、C1-6烷基或C6-10-芳基-C1-6烷基；
R2每次出现时独立地是C1-6-烷氧基、羟基、卤素、C1-6-烷基、氰基或三氟甲基；
Rd和Re独立地是H或C1-6烷基；
A2是键或C1-3亚烷基链；
R4是5-或6-元杂芳基、C6-10-芳基或C3-7-环烃基，其中每个杂芳基、芳基或环烃基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；
R5每次出现时独立地是卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；或者
Rd、A2-R4与Rd和A2-R4相连的氮一起形成4-至7-元杂环基或5-至6-元杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、CO2H和CO2C1-6烷基的基团取代；并且
n是0或整数1至5；
s是0或整数1至4；
或其可药用盐。
实施方案12.实施方案10或11的中性内肽酶抑制剂，其是下式化合物：
或其可药用盐，其中p是0、1、2、3或4，并且R2a是卤素。
实施方案13.实施方案1至12的中性内肽酶抑制剂组合至少一种其它治疗剂作为组合的制剂，用于同时、分别或依次在治疗中应用。
实施方案14.实施方案13的中性内肽酶抑制剂，其中其它治疗剂选自腺苷受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡剂、抗氧化剂、MAP激酶抑制剂、前列环素或前列环素类似物、内皮素拮抗剂、离子螯合剂和多巴胺受体激动剂或其可药用盐。
可以看出本发明化合物可用作中性内肽酶(EC 3.4.24.11)活性的抑制剂，因此可用于治疗与中性内肽酶(EC 3.4.24.11)活性相关的疾病和病症，例如本文公开的疾病。
应当理解的是本发明仅通过实施例进行描述，并且可以进行在本发明范围和精神内的修饰。

Claims (10)

1.式II化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善或预防需要该治疗的个体的造影剂诱导的肾病的药物中的用途：
其中：
R1是C1-7烷基；
R2每次出现时独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烃基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或二环，并且其可以任选被一个或多个独立地选自羟基、羟基-C1-7烷基、NRbRc、硝基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-C(O)C1-7烷基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基和苄基的取代基取代；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；并且
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
A1是键；或者
A1是线性或分支的C2-6亚链烯基；或者
A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Ra每次出现时独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或者
A1是杂环基或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2的取代基取代；或者
A1是-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任何方向；并且
A2是键或者线性或分支的C1-7亚烷基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯和C3-7环烃基的取代基取代；
n是0、1、2、3、4或5；
其中每个杂芳基是包含5-10个环原子的单环或二环芳族环，所述的环原子选自碳原子和1至5个杂原子，并且
每个杂环基是包含4-7个环原子的单环饱和的或部分饱和的但非芳族基团，所述的环原子选自碳原子和1-5个杂原子，其中杂芳基或杂环基的每个杂原子独立地选自O、N和S。
2.权利要求1的用途，其中化合物具有下列结构式：
或其可药用盐，其中p是0、1、2、3或4；R2a是卤素；W1、W2、W3和W4独立地是N或CRf，其中每个Rf独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烃基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；Rb和Rc每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
并且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH，以及与它们相连的环原子一起形成5-元杂芳基环。
3.式III化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善或预防需要该治疗的个体的造影剂诱导的肾病的药物中的用途：
其中：
R1是H；
R2每次出现时独立地是C1-7烷基、卤素、羟基、C1-7烷氧基或卤代C1-7烷基；
R3是A2-R4；
R4是苯并咪唑酮、吡啶基、嘧啶基、吡喃酮、唑、吡咯、吡唑、异唑、二唑、二唑酮、异噻唑、唑酮、噻唑酮、三唑酮或咪唑酮，它们可以任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素或C1-7烷基的取代基取代；
R5是H；
X是OH、-O-C1-7烷基或O-苄基；
B1是-C(O)NH-或-NHC(O)-；
A2是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；
n是0、1或2。
4.权利要求3的用途，其中化合物具有下列结构式：
或其可药用盐，其中p是0或1；R2a是卤素。
5.式III-C化合物或其可药用盐在制备用于治疗、改善或预防需要该治疗的个体的造影剂诱导的肾病的药物中的用途：
其中：
R1是H；
R2a是氯或氟；
R2是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基或卤代-C1-7烷基；
R3是A1-C(O)X1；
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRaRb、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；其中Ra和Rb每次出现时独立地是H或C1-7烷基；
B1是-C(O)NH-或-NHC(O)-；
A1是键或者线性或分支的C1-7亚烷基；其任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-7环烃基、C1-7烷氧基、羟基和O-乙酸酯的取代基取代；其中两个孪位的烷基可以任选组合形成C3-7环烃基；或者
A1是线性或分支的C1-7亚链烯基；或者
A1是线性C1-4亚烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、NRc的杂原子代替；并且A1任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-7烷基的取代基取代；其中Rc每次出现时独立地是H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；
p是0或1；
其中每个杂芳基是包含5-10个环原子的单环或二环芳族环，所述的环原子选自碳原子和1至5个杂原子，并且
每个杂环基是包含4-7个环原子的单环饱和的或部分饱和的但非芳族基团，所述的环原子选自碳原子和1-5个杂原子，其中杂芳基或杂环基的每个杂原子独立地选自O、N和S。
6.权利要求5的用途，其中化合物是式III-G化合物：
或其可药用盐。
7.权利要求6的用途，其中A1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2，或其可药用盐。
8.权利要求7的用途，其中R1是H，p是0；X和X1独立地是OH或-O-C1-7烷基，R2a是氯；或其可药用盐。
9.权利要求1至8中任意一项的用途，其进一步包括至少一种其它的治疗剂作为组合制剂，用于同时、分别或依次在治疗中应用。
10.权利要求9的用途，其中其它治疗剂选自腺苷受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡剂、抗氧化剂、MAP激酶抑制剂、前列环素或前列环素类似物、内皮素拮抗剂、离子螯合剂和多巴胺受体激动剂或其可药用盐。
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