KR20130138811A - 조영제-유발 신병증의 치료 방법 - Google Patents

조영제-유발 신병증의 치료 방법 Download PDF

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    • C07D317/34—Oxygen atoms
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Abstract

본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 중성 엔도펩티다제 억제제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00425

상기 식에서, R1, R2, R3, R5, X, A3, B1, s 및 n은 명세서에 정의되어 있다.
본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용하기 위한 약리 활성제의 조합물을 추가로 제공한다.

Description

조영제-유발 신병증의 치료 방법 {METHOD OF TREATING CONTRAST-INDUCED NEPHROPATHY}
조영제-유발 신병증 (CIN)은 예컨대 심장 카테터삽입 시술 또는 CT 스캔에 사용되는 아이오딘화 정맥내 조영제에 노출 후에 발생하는 급성 신부전의 형태이다. 기저 신질환, 당뇨병, 진행성 저혈압/심부전/급성 심근경색을 갖거나, 신독성 약물을 사용하거나, 또는 다량의 조영 염료에 노출된 개체는 신부전의 위험이 증가한다.
조영제-유발 신병증의 자연 병력은 통상적으로 신장 기능의 일시적 감퇴이다. 그러나, 심각한 기저 신장 기능장애를 갖는 환자의 경우에, 말기 신질환으로 진행될 위험이 있다 (즉, 요구되는 투석이 30%만큼 높을 수 있음). 조영제-유발 신병증 에피소드 자체가 통상적으로 일시적인 성질을 가짐에도 불구하고, 조영제-유발 신병증은 증가된 장기 (1-2년) 이환율 및 사망률과 연관되어 있다. 또한, 조영제-유발 신병증은 인덱스 입원 동안 증가된 병원 체류 및 보다 급성의 심장 이벤트 (예컨대, 폐 부종)와 또한 밀접하게 연관된다.
조영제-유발 신장 손상의 메카니즘은 2개의 개별 프로세스의 기능으로 가정된다: 첫번째는 네프론 단위의 세관 세포에 대한 염료의 직접적 독성 영향이다. 두번째는 신장 수질층의 혈관에 대한 혈관수축 영향이다. 주로, CIN의 개선을 위해 시도된 종래의 개입은 신장층에서의 혈관확장에 초점이 맞춰져 있었다 - 이는 N-아세틸시스테인, 페놀도팜, 테오필린, 아데노신-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제 및 일로프로스트를 포함한다. 이들 개입 중 어느 것도 CIN의 발생을 감소시키는 것으로 명확하게 나타나지는 않았다. 그럼에도 불구하고 N-아세틸시스테인 (NAC)이 포괄적인 저가의 저독성인 것으로서 통상적으로 사용되어 왔다. 조영제-유발 신병증의 위험이 있는 사람들에 대한 처치의 현재 표준은 염료에 대한 노출 8-16시간 전에 IV 수화를 시작하는 것이다.
따라서, 조영제-유발 신병증의 치료 및 예방을 위한 개선된 요법이 명백히 필요하다.
본 발명의 목적은 대상체에게 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 예방 또는 개선하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다:
칸독사트릴, 칸독사트릴라트, 덱세카도트릴, 에카도트릴, 라세카도트릴, 삼파트릴라트, 파시도트릴, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 다글루트릴, SCH-42495, SCH-32615, UK-447841, AVE-0848, PL-37 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 본 발명은 칸독사트릴 또는 칸독사트릴라트, 또는 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 번호 EP0342850의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법에 관한 것이다. 칸독사트릴은 하기 구조를 갖는 강력한 NEP 억제제인 칸독사트릴라트의 경구 활성 전구약물이다:
Figure pct00001
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 라세카도트릴 (RS), 덱세카도트릴 (R) 또는 에카도트릴 (S), 또는 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 번호 EP0318377 또는 EP0501870의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. 하기 도시된 바와 같이, 에카도트릴은 N-[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-글리신 페닐메틸 에스테르의 (S)-거울상이성질체이고, 덱세카도트릴은 N-[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-글리신 페닐메틸 에스테르의 (R)-거울상이성질체이다. 라세카도트릴은 라세미 혼합물이다:
Figure pct00002
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 삼파트릴라트, 또는 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 EP0358398의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. 삼파트릴라트는 하기 화학식의 이중 ACE/NEP 억제제이다:
Figure pct00003
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 파시도트릴, 또는 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 EP0419327의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. 파시도트릴은 하기 화학식의 이중 ACE/NEP 억제제이다:
Figure pct00004
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 오마파트릴라트, 또는 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 EP0629627의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. 오마파트릴라트는 하기 화학식의 이중 ACE/NEP 억제제이다:
Figure pct00005
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 게모파트릴라트, 또는 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 EP0599444의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. 게모파트릴라트는 하기 화학식의 이중 ACE/NEP 억제제이다:
Figure pct00006
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 다글루트릴, 또는 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 EP0733642의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. 다글루트릴은 하기 화학식의 이중 ECE/NEP 억제제이다:
Figure pct00007
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 UK-447841, 또는 본원에 참고로 포함된 PCT 출원 WO 2002/079143의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. UK-447841은 하기 화학식의 NEP 억제제이다:
Figure pct00008
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르, 또는 본원에 참고로 포함된 US 5,217,996의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르는 하기 화학식의 NEP 억제제이다:
Figure pct00009
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 PL-37 (DEBIO 0827), 또는 본원에 참고로 포함된 PCT 출원 WO 2007/048787에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. PL 27은 하기 구조를 갖는 14-아미노-3-메틸-5,8-디옥소-9-(페닐메틸)-, 에틸 에스테르, (9S, 14S)이다:
Figure pct00010
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 SCH-42495, 또는 본원에 참고로 포함된 US 특허 US 4,929,641에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. SCH-42495는 하기 화학 구조를 갖는 L-메티오닌, N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3-(2-메틸페닐)1-옥소프로필]-에틸 에스테르, (S)이다:
Figure pct00011
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 SCH-32615, 또는 그의 각각이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 US 4,640,816 또는 유럽 특허 번호 EP0254032에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. SCH-32615는 하기 화학 구조를 갖는 B-알라닌, [N-(1-카르복시-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐]-, (S)-이다:
Figure pct00012
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 AVE-0848, 또는 본원에 참고로 포함된 PCT 출원 WO 2002/083671의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 방법에 관한 것이다. AVE-0848은 (4S, 7S, 12bR)-7-[3-메틸-2(S)-술파닐부티르아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산의 화학 명칭을 가지며 하기 화학 구조를 갖는 이중 ACE/NEP 억제제이다:
Figure pct00013
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 US 5,155,100에 개시된 바와 같은 포스포노/비아릴 치환된 디펩티드 유도체인 본 발명의 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 본원에 참고로 포함된 PCT 출원 번호 WO 2003/104200에 개시된 바와 같은 N-메르캅토아실 페닐알라닌 유도체인 본 발명의 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 NEP 억제제가 그의 각각이 본원에 참고로 포함된 PCT 출원 번호 WO 2008/133896, WO 2009/035543 또는 WO 2009/134741에 개시된 바와 같은 이중-작용 항고혈압제인 본 발명의 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00014
상기 식에서,
R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고; 여기서 알킬은 C6 -10-아릴, 벤질옥시, 히드록시, C3 - 7시클로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1 - 7알킬, 할로, NO2, CN, C1 - 7알카노일아미노, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로C1 - 7알킬, -NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6 - 10아릴, C3 - 7시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이들 각각은 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 니트로, -NRbRc, -C(O)C1-7알킬, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬, S(O)2-C1 - 7알킬, C(O)-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 아미노, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
B1은 -C(O)NRd- 또는 -NRdC(O)-이고;
A1은 결합, 또는 할로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 선형 또는 분지형 C1 - 7알케닐렌이거나; 또는
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬, -C(O)-O-C1 - 7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, -NRbRc, -OCH2CO2H, 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 C3 - 7시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 -7 알킬렌이고;
A3은 CH2, O, NRe이거나 또는 부재하고; A3이 O 또는 NRe인 경우에, B1은 C(O)NRd이고;
Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H, C6 - 10아릴 또는 C1 - 7알킬이고;
Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
고리 C는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
B1이 C(O)NRd이고 R3이 A2-R4인 경우에, Rd 및 A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 달리 명시되지 않는 한 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은, 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11을 억제함으로써, 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)의 수준을 증가시킬 수 있으며, 따라서 조영제-유발 신병증의 치료 및 예방에 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 칸독사트릴, 칸독사트릴라트, 덱세카도트릴, 에카도트릴, 라세카도트릴, 삼파트릴라트, 파시도트릴, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 다글루트릴, SCH-42495, SCH-32615, UK-447841, AVE-0848, PL-37 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, NEP 억제제가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 US 5,155,100에 개시된 바와 같은 포스포노/비아릴 치환된 디펩티드 유도체인 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, NEP 억제제가 본원에 참고로 포함된 PCT 출원 번호 WO 2003/104200에 개시된 바와 같은 N-메르캅토아실 페닐알라닌 유도체인 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, NEP 억제제가 그의 각각이 본원에 참고로 포함된 PCT 출원 번호 WO 2008/133896, WO 2009/035543 또는 WO 2009/134741에 개시된 바와 같은 이중 작용 항고혈압제인 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한, 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료 활성제의 제약 조합물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한, 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IVD 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료 활성제의 제약 조합물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
이러한 실시양태의 특정한 측면에서, 제2 작용제는 아데노신-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 항산화제, 항아폽토시스제, MAP 키나제 억제제, 프로스타시클린 또는 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제이다.
정의:
본 명세서를 이해하기 위한 목적으로, 달리 명시되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이고, 적절할 경우에, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는, 완전 포화 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸을 포함한다. 용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다. 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 용어 "할로-C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시 기는 약 1-6개, 보다 바람직하게는 약 1-4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3-8개, 또는 3-7개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 비시클릭 및 트리시클릭 시클로알킬 시스템의 경우에, 모든 고리는 비-방향족이다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸을 포함한다. 용어 "C3 -7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 고리가 시클로알킬 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 부착 라디칼은 방향족 고리 또는 융합된 시클로알킬 고리 상에 존재한다. 아릴의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 헥사히드로인딜, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸이다. 용어 "C6 -10 아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬이다. 아릴알킬의 대표적인 예는 벤질 또는 페닐-CH2CH2-이다. 용어 "C6 - 10아릴-C1 - 6알킬"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴을 포함하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 선택되고, 여기서 S 및 N은 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 시스템의 경우에, 시스템은 완전한 방향족이다 (즉, 모든 고리가 방향족임).
전형적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 또는 피리딜-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-3-일, 2-피라진-2-일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2-, 4- 또는 5-피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 부착 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 또는 융합된 아릴 고리 상에 존재한다. 비시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴낙살리닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 푸로[3,2-b]피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사피닐, 벤족사지닐, 1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-d]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐 또는 피리미도[4,5-d]피리미디닐이다. 헤테로아릴 모이어티가 히드록시로 치환된 경우에, 본 발명은 또한 그의 옥소 호변이성질체와 관련된다. 예를 들어, 히드록시로 치환된 옥사디아졸은 또한, 옥사디아졸론으로 또한 공지된 옥소-옥사디아졸을 포함한다. 호변이성질체화는 다음과 같이 표현된다:
Figure pct00015
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 비-방향족 (부분 불포화) 고리를 지칭한다. 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리계의 경우에, 비-방향족 고리계는 불완전 또는 부분 불포화 고리계인 것으로 정의된다. 따라서 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리계는, 융합된 고리 중 하나는 방향족이지만, 다른 것(들)은 비-방향족인 헤테로시클릴 고리계를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 모이어티는 5-7개의 고리 원자를 함유하고, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 모노시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 디히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 피롤리딘, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올란, 옥사티아닐, 티오모르폴리노, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사아제파닐, 옥사티아닐, 티에파닐, 아제파닐, 디옥세파닐 및 디아제파닐을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 모이어티를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다. 한 실시양태에서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다.
본 발명의 방법을 위한 화합물:
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CIN을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00016
상기 식에서,
R1은 C1 - 7알킬이고;
각 경우에, R2는 독립적으로 C1 - 7알킬, NO2, CN, 할로, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알킬, NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R3은 A1C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이는 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, NRbRc, 니트로, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -C(O)C1- 7알킬, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -SO2C1-7알킬 및 벤질로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 -C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A1은 결합, 또는 할로, O-아세테이트, C1 -7 알킬 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 선형 C1 - 4알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 선형 또는 분지형 C2 - 6알케닐렌이거나; 또는
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬 또는 CH2C(O)OH이거나; 또는
A1은 C3 - 7시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H, 및 OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 화학식 II에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, X, X1, A1, A2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 II-A 내지 II-S 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
상기 식에서, X, X1, A1, A2, R1, R2, R4 및 n은 상기 화학식 II의 정의를 갖고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고; Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 II-A 내지 II-S 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 X, X1, A1, A2, R1, R2, R4 및 n은 상기 화학식 II의 정의를 갖고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CIN을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1 - 7알킬, 할로겐, NO2, CN, C1 - 7알카노일아미노, C3 -7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로C1 - 7알킬, -NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이는 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 니트로, -NRbRc, -C(O)C1- 7알킬, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 아미노, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
B1은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
A1은 결합, 또는 할로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 선형 또는 분지형 C1 - 7알케닐렌이거나; 또는
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬, -C(O)-O-C1 - 7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, -NRbRc, -OCH2CO2H, 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 C3 - 7시클로알킬이고;
A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 -7 알킬렌이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 III에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, X, X1, B1, A1, A2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 III-A 내지 III-T 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 식에서, X, A2, A1, R1, B1, R2, X1 및 n은 상기 화학식 III의 정의를 갖고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 -7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 III-A 내지 III-T 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 X, A2, A1, R1, B1, R2, X1 및 n은 상기 화학식 III의 정의를 갖고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 A1이 선형 C1 - 7알킬렌이고, 이것이 할로, C1-7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 같은자리 알킬이 임의로 결합하여 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화학식 III-D 내지 III-G 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 사용하는 본 발명의 방법을 제공한다.
추가 실시양태는 A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2인 화학식 III-D 내지 III-G 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법을 포함한다. 추가 실시양태는 A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2인 화학식 III-F 또는 III-G에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명은 R1이 H인 화학식 III-A 내지 III-T 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 H이고, R2가 독립적으로 할로겐, C1 - 7알콕시, 히드록시, C1 - 7알킬, 또는 할로-C1 - 7알킬이고, n이 0, 1 또는 2이고, X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1 - 7알킬인 화학식 III, III-A, III-D, III-E, III-H, III-I, III-L, III-M, III-N, III-O, III-P, III-S 및 III-T 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 상기 기재된 임의의 하위부류 또는 부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법을 제공한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 본 발명은 n이 1 또는 2이고; R2가 메타-클로로 또는 메타-플루오로이고, 다른 임의적인 R2 기가 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시 및 C1 - 7알콕시인 화학식 III, III-A, III-D, III-E, III-H, III-I, III-L, III-M, III-N, III-O, III-P, III-S 및 III-T 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2이고, p가 0이고, X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1 - 7알킬이고, R1이 H이고, R2a가 클로로인 화학식 III-F 또는 III-G에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 선형 C1 - 7알킬렌이고, 이것이 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 같은자리 알킬이 임의로 결합하여 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화학식 III-D 내지 III-G 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2인 화학식 III-D 내지 III-G 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2인 화학식 III-F 또는 III-G에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, R1이 H인 화학식 III-A 내지 III-T 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, R1이 H이고, R2가 독립적으로 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, C1 - 7알킬, 또는 할로-C1 - 7알킬이고, n이 0, 1 또는 2이고, X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1 - 7알킬인 화학식 III, III-A, III-D, III-E, III-H, III-I, III-L, III-M, III-N, III-O, III-P, III-S 및 III-T 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, n이 1 또는 2이고; R2가 메타-클로로 또는 메타-플루오로이고, 다른 임의적인 R2 기가 할로, C1-7알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시 및 C1 - 7알콕시인 화학식 III, III-A, III-D, III-E, III-H, III-I, III-L, III-M, III-N, III-O, III-P, III-S 및 III-T 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2이고, p가 0이고, X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1 - 7알킬이고, R1이 H이고, R2a가 클로로인 화학식 III-F 또는 III-G에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 그의 각각의 전문이 본원에 참고로 포함된 US 출원 번호 12/788794 (US 2010/0305145) 및 12/788766 (US 2010/0305131)에 예시된 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 실시양태는 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한, 그의 각각의 전문이 본원에 참고로 포함된 US 출원 번호 12/788794 (US 2010/0305145) 및 12/788766 (US 2010/0305131)에 예시된 화합물을 사용하는 본 발명의 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00026
상기 식에서,
X는 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고; 여기서 알킬은 C6 -10-아릴, 벤질옥시, 히드록시 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환되고;
각 경우에, R2는 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
A3은 O 또는 NRe이고;
Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
A2는 결합 또는 C1 - 3알킬렌 쇄이고;
R4는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C6 -10-아릴 또는 C3 -7-시클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
Rd, A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 IV에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 X, R1, R2, R4, R5, Rd, Re, A2, A3, n 및 s는 상기 화학식 IV에 정의된 바와 같다.
이러한 실시양태의 추가 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 IVA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV-A>
Figure pct00027
상기 식에서,
X는 OH 또는 O-C1 -6-알킬을 나타내고;
R1은 H, C1 -6 알킬 또는 C6 -10-아릴-C1 -6 알킬이고;
각 경우에, R2는 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
A2는 결합 또는 C1 - 3알킬렌 쇄이고;
R4는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C6 -10-아릴 또는 C3 -7-시클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
Rd, A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
추가 측면에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 IV-A에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 X, R1, R2, R4, R5, Rd, Re, A2, n 및 s는 상기 화학식 IV-A에 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 IV-B 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00028
상기 식에서, X1, R1, R2, R4, R5, Re, A2, n 및 s는 화학식 IV 또는 IV-A에 정의된 바와 같고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 IV-B 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 X1, R1, R2, R4, R5, Re, A2, n 및 s는 화학식 IV 또는 IV-A에 정의된 바와 같고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Re가 H인 화학식 IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, Re가 H인 화학식 IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Rd가 H인 화학식 IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, Rd가 H인 화학식 IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 s가 0인 화학식 IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 본 발명의 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, s가 0인 화학식 IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 다른 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
하기 실시양태가 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 사용될 수 있다:
한 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A2가 (CH2)p이고, p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I, II, II-N 내지 II-Q, III, III-P 내지 III-R, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, p는 0이고, 따라서 A2는 결합이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A2는 CH2 또는 CH2-CH2이다.
이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, R4가 임의로 치환된 C6 - 10아릴이고; 여기서 치환기가 상기 화학식 I, II, III 또는 IV에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-N 내지 II-Q, III, III-P 내지 III-R, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
아릴의 대표적인 예는 벤조이미다졸론, 벤조이소티아졸론 또는 페닐이다. 이러한 실시양태의 하나의 추가 측면에서, R4는 페닐이다. 페닐 고리 상의 치환기는, 예를 들어 할로 (예를 들어, F, Cl), 히드록시, 할로-C1 - 7알킬 (예를 들어, CF3), C1 - 7알콕시 또는 C1 - 7알킬을 포함한다.
이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, R4가 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 치환기가 상기 화학식 I, II, III 또는 IV에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-N 내지 II-Q, III, III-P 내지 III-R, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, R4가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 치환기가 상기 화학식 I, II, III 또는 IV에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-N 내지 II-Q, III, III-P 내지 III-R, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, R4는 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 옥소-피라닐 (예를 들어, 피라논, 임의로 치환된 피란-4-온, 피란-2-온, 예컨대 3-히드록시-피란-4-온, 3-히드록시-피란-2-온) 및 옥소-피리디닐 (예를 들어, 피리디논, 임의로 치환된 피리딘-4-온 또는 피리딘-2-온, 예컨대, 예를 들어 3-히드록시-1-메틸-피리딘-4-온 또는 1-벤질-피리딘-2-온); 또는 피리미디논 (즉, 옥소-피리미디닐)로 이루어진 군으로부터 선택된 6-원 고리 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R4는 옥사졸, 피롤, 피라졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸 (예를 들어, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸), 옥사디아졸론 (예를 들어, 옥사디아졸-2-온), 티아졸, 이소티아졸, 티오펜, 이미다졸 및 티아디아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 고리 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, R4는 테트라졸이다. R4의 다른 대표적인 예는 옥사졸론, 티아졸론, 옥사디아졸론, 트리아졸론, 옥사졸론, 이미다졸론, 피라졸론이다. 추가 실시양태에서, C6 - 10아릴 및 헤테로아릴에 대한 임의적인 치환기는 히드록시, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, 할로-C1 - 7알킬 또는 벤질로부터 선택된다.
상기 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, R4가 비시클릭 헤테로아릴인 화학식 I, II, II-N 내지 II-Q, III, III-P 내지 III-R, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서 R4는 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 포함한다. R4의 대표적인 예는 하기와 같다:
Figure pct00029
한 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, R1이 메틸인 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV, IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 각각의 R2가 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I, II, II-A, II-D, II-E, II-H, II-I, II-L, II-M, II-M, II-N, II-O, II-R, II-S, III, III-A, III-D, III-E, III-H, III-I, III-L, III-M, III-N, III-O, III-P, III-S, IV, IV-A 및 IV-B 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, n이 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R2가 메타 위치의 할로이고, 다른 임의적인 R2 기가 독립적으로 할로, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시, 할로알킬인 화학식 I, II, II-A, II-D, II-E, II-H, II-I, II-L, II-M, II-M, II-N, II-O, II-R, II-S, III, III-A, III-D, III-E, III-H, III-I, III-L, III-M, III-N, III-O, III-P, III-S, IV, IV-A 및 IV-B 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, n이 1 또는 2이고, R2가 메타-클로로이고, 다른 임의적인 R2 기가 할로, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시, 할로알킬인 화학식 I, II, II-A, II-D, II-E, II-H, II-I, II-L, II-M, II-M, II-N, II-O, II-R, II-S, III, III-A, III-D, III-E, III-H, III-I, III-L, III-M, III-N, III-O, III-P, III-S, IV, IV-A 및 IV-B 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 p가 0이고, R2a가 클로로인 화학식 II-B, II-C, II-F, II-G, II-J, II-K, II-P, II-Q, III-B, III-C, III-F, III-G, III-J, III-K, III-Q, III-R, IV-C 및 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, X 및 X1 (존재하는 경우)이 독립적으로 OH 또는 -O-C1 - 7알킬 (예를 들어, O-에틸, O-메틸, O-프로필 또는 O-부틸)인 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, II, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 이러한 실시양태의 한 특정한 측면에서 X 및 X1은 OH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X 및 X1은 독립적으로 -O-C1 - 7알킬이고, 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬 또는 C(O)N(C1- 6알킬)2로 치환된다. X 또는 X1의 대표적인 예는 -O-CH2-C(O)N(CH3)2, -O-CH2-CH2-모르폴린, -O-CH2-디옥솔론 또는 -O-벤질이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X 및 X1은 -O-C6 - 10아릴이다. -O-C6 - 10아릴의 대표적인 예는 -O-(2,3-디히드로-1H-인덴)이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, Y1, Y2 및 Y3이 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 및 트리아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인 화학식 I, II, II-H 내지 II-K, III, III-L 및 III-M 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 한 실시양태는 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 5-원 헤테로아릴이 하기 중 하나인 화학식 I, II, II-H 내지 II-K, III, III-L 및 III-M 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다:
Figure pct00030
이러한 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 페닐, 피리딘 또는 피리미딘인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 한 실시양태는 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 하기 중 하나인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, II-L, II-M, III, III-D 내지 III-K, III-N 및 III-O 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다:
Figure pct00031
추가 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-, -C6 - 10아릴-C1 -4-알킬렌-, -헤테로아릴-C1 - 4알킬렌 또는 -헤테로시클릴-C1 - 4알킬렌-인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 알킬렌 부분은 C(O)NH 기에 부착되고, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 C(O)X1에 부착된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A1은 -CH2-페닐- 또는 -페닐-CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A1은 -CH2-헤테로아릴 또는 -헤테로아릴-CH2-이다. 추가 실시양태에서, A1은 -CH2-헤테로시클릴 또는 -헤테로시클릴-CH2-이다. A1의 대표적인 예는 하기와 같다:
Figure pct00032
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 선형 C1 - 4알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)가 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1이 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra가 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬 또는 CH2C(O)OH인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가의 한 실시양태는 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 하기 중 하나인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 포함한다:
Figure pct00033
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 C3 - 7시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴이 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 -7 알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H, 및 OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 부류 및 하위부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 A1이 C3 - 7시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가의 한 실시양태는 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 하기 중 하나인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다:
Figure pct00034
추가 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 하기 화학식을 갖는 것인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다:
Figure pct00035
상기 식에서, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 H, 할로, C3--7시클로알킬, 또는 C1 - 7알킬이고; 다르게는 Rc1 및 Rc2 또는 Rd1 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있다. 추가 실시양태에서, Rc2 및 Rc1 중 적어도 하나는 H 이외의 것이거나, 또는 Rd2 및 Rd1 중 적어도 하나는 H 이외의 것이거나, 또는 Re1, Re2, Re3, Re4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다. 일부 대표적인 예에서, A1은 하기 중 하나이다:
Figure pct00036
또 다른 추가 실시양태는 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A1이 하기 화학식을 갖는 것인 화학식 I, II, II-A 내지 II-G, III 및 III-D 내지 III-K 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 부류 및 하위 부류, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다:
Figure pct00037
상기 식에서, Rf1, Rf2, Rf3 및 Rf4는 독립적으로 H, 할로, O-아세테이트 또는 C1-7알킬이다. 추가 실시양태에서, Rf1, Rf2, Rf3 및 Rf4 중 1개는 H 이외의 것이다. 일부 대표적인 예에서, A1은 하기 중 하나이다:
Figure pct00038
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의, A3, R1, R2, R3, R5, B1, X, n 및 s 기가 하기 실시예 섹션에서 A3, R1, R2, R3, R5, B1, X, n 및 s 기에 의해 정의된 것인 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, A3, R1, R2, R3, R5, B1, X, n 및 s 기가 하기 실시예 섹션에서 A3, R1, R2, R3, R5, B1, X, n 및 s 기에 의해 정의된 것인 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의, 하기 실시예 섹션에 열거된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 하기 실시예 섹션에 열거된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의, 그의 각각이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 번호 12/788794 (US 2010/0305145), 미국 특허 출원 번호 12/788766 (US 2010/0305131) 및 미국 가출원 61/359914 (미국 특허 출원 번호 12/947029: US 2011/0124695)에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 미국 특허 출원 번호 12/788794 (US 2010/0305145), 미국 특허 출원 번호 12/788766 (US 2010/0305131) 및 미국 가출원 61/359914 (이는 미국 특허 출원 번호 12/947029: US 2011/0124695임)에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 참고로 포함되는 미국 가출원 61/414,163에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 미국 가출원 61/414,163에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, II, IIA 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV, IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 부류 및 하위부류; 또는 실시예 1 내지 38, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에게 화학식 I, II, IIA 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV, IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 기재된 임의의 부류 및 하위부류; 또는 실시예 1 내지 38, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 조영제-유발 신병증의 치료, 예방 또는 개선 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용하기 위한 일부 화합물의 구조가 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것에 주목할 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 생성되는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본원에 논의된 구조 및 다른 화합물 및 모이어티는 또한 그의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할되어, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로나 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 열 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 수행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원의 화학식 중 임의의 것에서 "H"로 표시되는 임의의 수소는 모든 동위원소 형태의 수소 (예를 들어, 1H, 2H 또는 D, 3H)를 나타내는 것으로 의도되고; 본원의 화학식 중 임의의 것에서 "C"로 표시되는 임의의 탄소는 모든 동위원소 형태의 탄소 (예를 들어, 11C, 13C, 14C)를 나타내는 것으로 의도되고; "N"으로 표시되는 임의의 질소는 모든 동위원소 형태의 질소 (예를 들어, 14N, 15N)를 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명에 포함되는 동위원소의 다른 예는 산소, 황, 인, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 그 안에 존재하는 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원의 화학식 중의 원자는 그의 천연 존재비로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자는 2H로 농축될 수 있거나/있고; 1개 이상의 탄소 원자는 11C, 13C 또는 14C로 농축될 수 있거나/있고; 1개 이상의 질소는 14N으로 농축될 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 농축은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 발생하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련해서 중수소가 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물의 치환기로서 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000 (60%의 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000 (75%의 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000 (90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97%의 중수소 혼입), 적어도 6600 (99%의 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 동위원소 농축 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-농축 시약 대신에 적절한 동위원소 농축 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부되는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물, 즉 수소 결합에 대해 공여자 및/또는 수용자의 역할을 할 수 있는 기를 함유하는 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물은 적합한 공결정 형성제로 공결정을 형성할 수 있을 수 있다. 이들 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는, 분쇄, 가열, 동시-승화, 동시-용융, 또는 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물을 용액 중에서 결정화 조건하에 공결정 형성제와 접촉시키고 그로 인해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 억제에 의해 개선되거나 또는 (ii) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관되거나 또는 (iii) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 상태, 장애 또는 질환, 또는 그의 증상을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 활성을 감소 또는 억제시키는데 효과적이거나; 또는 (3) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 발현을 감소 또는 억제시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제시키는데 효과적이거나; 또는 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
임의의 질환 또는 장애에 대해 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 적어도 하나의 임상적 증상의 발생의 감속 또는 저지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익해지는 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료가 "필요하다".
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어는, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 내에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 생체내 생리 작용, 예컨대 가수분해, 대사 등을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은, 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선한 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서 바람직하게는, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키도록 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은 예를 들어 하기 특성: 증가된 친지성, 약리 효과의 증가된 지속 기간, 증가된 부위 특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 억제) 중 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리적 상태 하에서 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 에스테라제에 의해 생체내 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 더욱이, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)에는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
일반적 합성 반응식:
본 발명의 화합물은 하기 반응식, 실시예에 기재된 방법 및 당업계에 인지된 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 본원에 기재된 모든 화합물이 본 발명에 화합물로서 포함된다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3에 기재된 방법 중 적어도 하나에 따라 합성될 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]에 기재되어 있다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 상기 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 초과하는 양의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득하였다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상 용매 혼합물 사이로의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용하는 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기에 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 본질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 정상 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물은 하기 제공된 반응식 1 내지 16에 따라 제조될 수 있다.
B1이 NHC(O)이고 R3이 A1-C(O)X1인 화학식 I, II 또는 III의 본 발명의 화합물은 중간체 A 내지 C를 가수분해함으로써 제조할 수 있으며, 여기서 X, X1, A1, A3, R1, R2, R5, 고리 C, s 및 n은 상기 화학식 I의 정의를 갖고; P1 및 P2는 비제한적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시벤질 또는 벤질로부터 선택된 적절한 보호기이다.
Figure pct00039
Figure pct00040
B1이 C(O)NH이고 R3이 A1-C(O)X1인 화학식 I 또는 III의 본 발명의 화합물은 중간체 D, E 또는 F를 가수분해함으로써 제조할 수 있으며, 여기서 X, X1, A1, A3, R1, R2, R5, 고리 C, s 및 n은 상기 화학식 I의 정의를 갖고; P1 및 P2는 비제한적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시벤질 또는 벤질로부터 선택된 적절한 보호기일 수 있다.
Figure pct00041
R3이 A2-R4인 화학식 I, II 또는 III의 본 발명의 화합물은 중간체 G를 가수분해함으로써 제조할 수 있으며, 여기서 A2, R1, R2, R4, R5, 고리 C, s 및 n은 상기 화학식 I의 정의를 갖고; A3은 CH2이거나 또는 부재하고, P1은 비제한적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시벤질 또는 벤질로부터 선택된 적절한 보호기일 수 있다.
Figure pct00042
중간체 A 내지 H의 가수분해를 위해, 비제한적으로 NaOH, KOH 또는 LiOH로부터 선택된 염기, 또는 비제한적으로 TFA, HCl, 또는 BCl3으로부터 선택된 산을 사용하는 표준 방법을 적용할 수 있다. P1 또는 P2가 벤질 또는 메톡시벤질인 경우에, 바람직한 탈보호 방법은 수소 하에 비제한적으로 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서의 수소화이다.
중간체 A, B, C 또는 G는 중간체 I 또는 J (여기서, X, P1, R1, R2, R5, 고리 C, s 및 n은 상기 기재된 바와 같고, A3은 CH2이거나 또는 부재함)를
Figure pct00043
중간체 K, L 또는 M (여기서, X1, A1, A2, R4 및 P2는 상기 기재된 바와 같음)과 축합시키는 것을 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00044
티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 K, L 또는 M의 그의 상응하는 산 할라이드로의 전환, 또는 ClC(O)O-이소부틸 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 K, L 또는 M의 혼합 무수물로의 전환, 이어서 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, DIPEA, 또는 N-메틸모르폴린) 또는 피리딘 유도체 (예를 들어, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 또는 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재 하에서의 산 할라이드 또는 혼합 무수물의 중간체 I 또는 J와의 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 공지된 축합 방법을 적용할 수 있다. 대안적으로, 시약, 예컨대 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀의 존재 또는 부재 하에 커플링 시약, 예컨대 DCC, EDCI, PyBOP 또는 BOP를 사용하여 중간체 K, L 또는 M을 I 또는 J와 커플링시킬 수 있다.
반응식 1은 중간체 J와 무수물의 반응에 의한 중간체 C의 합성을 예시한다:
<반응식 1>
Figure pct00045
중간체 J 또는 그의 염은 US 특허 US 5,217,996 또는 WO2008083967에 기재된 과정에 따라 제조었으며, 여기서 P1은 알킬 또는 벤질이고, R1, R2, R5, A3, 고리 C, s 및 n은 상기 화학식 I, II, III 또는 IV에 정의된 바와 같다.
R4가 테트라졸인 중간체 G는 반응식 1A에 따라 합성될 수 있다:
<반응식 1A>
Figure pct00046
상기 식에서, A2, R1, R2, R4, R5, P1, P2, 고리 C, s 및 n은 상기 정의된 바와 같고, A3은 CH2이거나 또는 부재한다.
단계 1a에서, 중간체 J를 시약, 예컨대 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀의 존재 또는 부재 하에 비제한적으로 DCC, EDCI, PyBOP 또는 BOP로부터 선택된 표준 커플링 시약을 사용하여 적절한 카르복실산과 반응시킨 후; 단계 1c에서 비제한적으로 NaOH, KOH 또는 LiOH로부터 선택된 염기 또는 비제한적으로 TFA 또는 HCl로부터 선택된 산을 사용하여 P2 보호기를 제거하거나, 또는 촉매, 예컨대 비제한적으로 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소 하에 수소화한다. 대안적으로, 중간체 J를 비제한적으로 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기의 존재 하에 적절한 무수물과 반응시킨 후 (단계 1b); 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 1513]에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 카르복실산을 테트라졸로 전환시킨다 (단계 1b).
중간체 D, E, F 또는 G는 중간체 N 또는 Q (여기서, X, P1, R1, R2, A3, R5, 고리 C, s 및 n은 상기 정의된 바와 같음)를
Figure pct00047
중간체 R, S 또는 T (여기서, X1, A1 및 P2는 상기 기재된 바와 같음)과 축합시키는 것를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00048
티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 N 또는 Q의 산 할라이드로의 전환, 또는 ClC(O)O-이소부틸 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 N 또는 Q의 혼합 무수물로의 전환, 이어서 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린) 또는 피리딘 유도체 (예를 들어, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 또는 부재 하에서의 산 클로라이드 또는 혼합 무수물의 중간체 R, S 또는 T와의 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 공지된 축합 방법을 적용할 수 있으며; 대안적으로 중간체 N 또는 Q를 시약, 예컨대 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀의 존재 또는 부재 하에 시약 예컨대 DCC, EDCI, PyBOP 또는 BOP를 사용하여 중간체 R, S 또는 T와 커플링시킬 수 있다.
A3이 부재하는 중간체 N 또는 Q는 반응식 2에서 기재된 하기 일반적 절차에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00049
상기 식에서, R1, R2, R5, X 및 n은 상기 정의된 바와 같고, m = 0 또는 1이고; P1은 비제한적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 메톡시메틸, tert-부틸디메틸실릴, 테트라히드로푸라닐, 벤질, 알릴 또는 페닐로부터 선택된 보호기이고; R6은 예를 들어 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐이고; R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐이다. Y는 비제한적으로 클로로, 브로모, 아이오도, 벤조트리아졸옥시, 피리디늄, N,N-디메틸아미노피리디늄, 펜타플루오로페녹시, 페녹시, 4-클로로페녹시, -OCO2Me, -OCO2Et, tert-부톡시카르보닐 또는 -OCC(O)O-이소부틸로부터 선택된다.
단계 (2a)에서, 상응하는 산 할라이드를 제조하기 위해, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드를 사용하는 표준 방법을 적용할 수 있거나; 또는 혼합 무수물 또는 아실 피리디늄 양이온을 제조하기 위해, 예컨대 피리딘 유도체 (예를 들어, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재 하에 피발로일 클로라이드와 함께 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린)을 사용하거나, 피리딘 유도체 (예를 들어, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재 하에 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 함께 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린)을 사용하거나, 또는 피리딘 유도체 (예를 들어, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재 하에 ClC(O)O-i-Bu와 함께 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린)을 사용하는 표준 방법을 적용할 수 있거나; 또는 활성화된 에스테르를 제조하기 위해, 예컨대 커플링 시약 (예를 들어, DCC, EDCI) 또는 BOP의 존재 하에 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀을 사용하는 표준 방법을 적용할 수 있다.
단계 (2b)에서, N-아실옥사졸리디논 (m = 0)을 제조하기 위해 표준 방법을 사용할 수 있다. 이러한 화학의 예시적인 예가 문헌 [Aldrichchimica Acta 1997, Vol. 30, pp. 3 - 12] 및 그의 참고문헌에 요약되어 있거나; 또는 N-아실옥사지나논 (m = 1)을 제조하기 위한 표준 방법을 사용할 수 있다. 이러한 화학의 예시적인 예는 문헌 [Organic and Biomolecular Chemistry 2006, Vol. 4, No. 14, pp. 2753 - 2768]에 요약되어 있다.
단계 (2c)에서, 알킬화를 위한 표준 방법을 사용할 수 있다. 예시적인 예는 문헌 [Chemical Reviews 1996, 96(2), 835 - 876] 및 그의 참고문헌에 요약되어 있다.
단계 (2d)에서, N-아실옥사졸리디논 또는 N-아실옥사지나논을 절단하기 위한 표준 방법을 사용할 수 있다. 이러한 화학의 예시적인 예는 문헌 [Aldrichchimica Acta 1997, Vo. 30, pp. 3 - 12] 및 그의 참고문헌에 요약되어 있다.
중간체 I 또는 J는 반응식 3, 4 또는 5에 기재된 하기 일반적 절차에 따라 제조될 수 있으며: 반응식 3은 A3이 부재하는 중간체 I 또는 J의 합성을 기재한다.
<반응식 3>
Figure pct00050
상기 식에서, R1, R2, R5, X, 고리 C, s 및 n은 상기 정의된 바와 같고, P3은 비제한적으로 tert-부틸, 벤질, 트리페닐포스피닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸로부터 선택된 보호기이다.
단계 (3a)에서, 아민 부분의 도입을 위한 표준 방법을 사용할 수 있으며, 예컨대: 티오닐 클로라이드 (또는 ClCO2R9), NaN3 (또는 TMSN3) 및 R10OH (여기서, R9 및 R10은 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질 또는 4-메톡시벤질임)를 사용함으로써 상응하는 아실 아지드 형성으로 동시 처리하거나, 또는 상응하는 아실 아지드 형성을 통해 단계적으로 처리하거나; 또는 DPPA 및 R10OH (여기서, R10은 상기 정의된 바와 같음)를 사용하여 상응하는 아실 아지드 형성으로 동시 처리하거나 또는 상응하는 아실 아지드 형성을 통해 단계적으로 처리하거나; 또는 상응하는 카르복스아미드로의 전환을 위한 표준 방법을 사용한 후, NH3 등가물로 처리하고, LTA 또는 초원자가 아이오딘 시약 (예를 들어, PIDA, PIFA, PhI(OH)OTs, PhIO) 및 R10OH (여기서, R10은 상기 정의된 바와 같음)로 동시 처리하거나 또는 단계적으로 처리하거나; 또는 상응하는 카르복스아미드로의 전환을 위한 표준 방법을 사용하고, Br2 및 MOH (여기서, M은 본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 Na, K, Ba 또는 Ca)로 동시 처리하거나 또는 단계적으로 처리하거나; 또는 상응하는 카르복스아미드로의 전환을 위한 표준 방법을 사용하고, MOZ 또는 NaBrO2 (여기서, Z는 본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 Cl 또는 Br)로 처리하거나; 또는 상응하는 카르복스아미드로의 전환을 위한 표준 방법을 사용하고, Pb(OAc)4 및 R10OH (여기서, R10은 상기 정의된 바와 같음)로 처리하거나; 또는 상응하는 히드록삼산으로의 전환을 위한 표준 방법을 사용한 후, H2NOH 또는 H2NOTMS로 처리하고, 염기 (예를 들어, 피리딘, Na2CO3aq, 트리에틸아민, DIPEA)의 존재 또는 부재 하에 Ac2O, Boc2O, R11COCl, R11SO2Cl, R11PO2Cl (여기서, R11은 본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 Me, Et, tBu 또는 페닐), 티오닐 클로라이드, EDCI, DCC, 또는 1-클로로-2,4-디니트로벤젠으로 처리하고, 염기 (예를 들어, DBU, ZOH, DIPEA)의 존재 하에 R10OH (여기서, R10 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)로 처리하는 방법을 사용할 수 있다.
단계 (3b)에서, P3 보호기를 제거하기 위한 표준 방법, 예컨대 NaOH, KOH, 또는 LiOH를 사용하는 염기 가수분해, TFA 또는 HCl을 사용하는 산 가수분해, 또는 수소 하에 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화를 적용할 수 있다. 이 합성 반응식은 A3이 CH2인 중간체 I 또는 J의 합성에 적용될 수 있다.
반응식 4는 A3이 부재하는 중간체 I 또는 J의 대안적 합성을 기재한다:
<반응식 4>
Figure pct00051
상기 식에서, LG는 비제한적으로 Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OTf로부터 선택된 이탈기이다.
단계 (4a)에서, 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 동족체화를 위한 표준 방법을 사용할 수 있다. 이러한 화학의 예시적인 예는 문헌 ["Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)]에 직접적으로 또는 유사하게 요약되어 있다.
단계 (4b)에서, 알킬화를 위한 표준 방법을 사용할 수 있고, 예컨대 염기 LDA, NHMDS, LHMDS 또는 KHMDS의 존재 하에 R1LG를 사용할 수 있다.
단계 (4c)에서, 카르복실산을 보호하기 위한 표준 방법을 사용할 수 있고, 예컨대 TMSCHN2 (메틸 에스테르의 경우에), P1LG/염기 (예를 들어, K2CO3, NaHCO3, Cs2CO3 또는 K3PO4), 티오닐 클로라이드 (또는 옥살릴 클로라이드)/R10OH, DCC (또는 EDCI)/DMAP/R10OH, BOP/R10OK (또는 R10ONa), (R10O)2CHNMe2, CDI/DBU/R10OH (여기서, R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐), 또는 이소부틸렌/H2SO4 (tert-부틸 에스테르의 경우에)를 사용할 수 있다.
단계 (4d)에서, 스즈끼(Suzuki) 커플링 반응을 위한 표준 방법을 사용할 수 있고, 예컨대 팔라듐 (또는 니켈) 종 [예를 들어 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2/포스핀 (예를 들어, PPh3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Pd/C, Pd2(dba)3/포스핀 (예를 들어, PPh3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Ni(COD)2/포스핀 (또는 dppe, dppb, PCy3), Ni(dppf)Cl2], 염기 (예를 들어, KF, CsF, K3PO4, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaO-t-Bu, KO-t-Bu), 및 (R2)n-PhB(OH)2 [또는 (R2)n-PhBF3K]를 사용할 수 있다.
단계 (4e)에서, P3 보호기를 제거하기 위한 표준 방법, 예컨대 NaOH, KOH, 또는 LiOH를 사용하는 염기 가수분해, TFA 또는 HCl을 사용하는 산 가수분해, 또는 수소 하에 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화를 적용할 수 있다.
합성 반응식 4는 A3이 CH2인 중간체 I 또는 J의 합성에 적용될 수 있다.
반응식 5는, 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조에 유용한, A3이 CH2인 중간체 J의 합성을 예시한다.
<반응식 5>
Figure pct00052
알데히드 5-a는 보호된 아미노산 에스테르를 환원제, 예컨대 비제한적으로 디이소부틸 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조한다. 보호기 P3은, 비제한적으로 Boc 또는 Cbz로부터 선택될 수 있으며, 기 Y는 비제한적으로 할로겐 또는 트리플레이트로부터 선택될 수 있다. 중간체 5-b는 중간체 5-a로부터, 적절한 인 시약, 예컨대 비제한적으로 트리페닐 포스포늄 일라이드를 사용하는, 비제한적으로 비티히(Wittig) 반응과 같은 방법으로 제조한다. 치환된 비페닐 중간체 5-c는 중간체 5-b로부터, 팔라듐(0) 복합체, 예컨대 비제한적으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물에 의해 촉매되는, 반응물, 예컨대 비제한적으로 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 또는 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 에스테르를 사용하는, 비제한적으로 스즈끼 반응과 같은 방법으로 제조한다. 중간체 5-c의 올레핀은 촉매, 예컨대 비제한적으로 탄소상 백금 또는 산화백금의 존재 하에 대기압 또는 승압에서 수소화함으로써 환원시켜 중간체 5-d를 수득한다. 대안적으로, 환원은 키랄 촉매 및 리간드, 예컨대 비제한적으로 특허 출원 WO2008031567에 기재되어 있는 것을 사용하여 수행할 수 있다. 보호기 P3은 비제한적으로 TFA 또는 HCl로부터 선택된 산으로 제거할 수 있거나, 또는 수소 하에 촉매, 예컨대 비제한적으로 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화하여 중간체 J를 수득할 수 있다.
대안적으로, 중간체 I 또는 J는, 문헌 [Tetrahedron Letters, 2008, Vol. 49, No. 33, pp. 4977-4980]에 직접적으로 또는 유사하게 요약되어 있는 합성 경로를 따르고, 수득된 보론산을 문헌 [Organic Letters, 2002, Vol. 4, No. 22, pp. 3803 - 3805]에 요약되어 있는 방법에 의해 치환된 비페닐로 전환시켜 제조될 수 있다.
대안적으로, 중간체 I 또는 J는 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 2006, Vol. 17, No. 2, pp. 205-209]에 직접적으로 또는 유사하게 요약되어 있는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 중간체 I 또는 J는, 만니히 반응의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화학의 예시적인 예는 문헌 ["Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)]에 직접적으로 또는 유사하게 요약되어 있다.
대안적으로, 중간체 I 또는 J는 에놀레이트 첨가에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화학의 예시적인 예는 문헌 ["Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)]에 직접적으로 또는 유사하게 요약되어 있다.
대안적으로, 중간체 I 또는 J는 아자-마이클(aza-Michael) 반응의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화학의 예시적인 예는 문헌 ["Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)]에 직접적으로 또는 유사하게 요약되어 있다.
대안적으로, 중간체 I 또는 J는 문헌 [Synlett, 2006, No. 4, pp. 539-542]에 직접적으로 또는 유사하게 요약되어 있는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
반응식 6은 B1이 NHC(O)이고, 고리 C가 페닐이고, s가 0이고, X가 OH이고, R3이 A1C(O)X1이고, 여기서 X1이 -O-C1 - 7알킬인 화학식 I 또는 III의 화합물, 또는 그의 염의 합성을 예시한다.
<반응식 6>
Figure pct00053
화학식 6-a의 화합물은 반응식 5에 기재된 방법에 따라, B1이 NHC(O)이고, X가 OH이고, R3이 A1C(O)X1이고, 여기서 X1이 -O-C1 - 7알킬인 화학식 I 또는 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환되며, 여기서 R1, A1, R2 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다. 화학식 6-a의 화합물은 촉매 및 염기의 존재 하에 보론산 6-b 또는 그의 에스테르와 스즈끼 커플링 반응을 수행하여 화학식 6-c 또는 그의 염의 화합물을 생성한다. 스즈끼 커플링 반응은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 표준 절차를 사용하여 수행된다. 스즈끼 커플링 반응의 예는 상세한 설명의 예시 섹션에 기재된다. 커플링에 사용될 수 있는 팔라듐 촉매의 예는 PdCl2(dppf)2.CH2Cl2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, 또는 반응식 4의 단계 (4d)에 기재된 바와 같은 다른 촉매이다. 커플링에 사용될 수 있는 염기의 예는 Na2CO3, K2CO3, K3PO4 또는 반응식 4의 단계 (4d)에 기재된 다른 염기이다. 스즈끼 커플링 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 DME, DMF, CH2Cl2, 에탄올, 메탄올, 디옥산, 물 또는 톨루엔 또는 그의 혼합물이다. 스즈끼 조건의 한 예는 Pd(PPh3)2Cl2 및 Na2CO3이다. 한 실시양태에서 용매는 물 또는 THF 또는 그의 혼합물이다.
R1, R2 및 n이 화학식 I 또는 III에 정의된 바와 같은 화합물 6-c 또는 그의 염은 이어서 가수분해되어 아민 6-d 또는 그의 염을 생성한다. 가수분해는 산성 조건 하에 수행될 수 있다. 가수분해 조건의 예는 HCl 가수분해이며, 이는 화합물 6-d의 염산 염을 생성한다. HCl 가수분해는 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 디옥산, 물 또는 THF 또는 그의 혼합물이다. 예를 들어, HCl 가수분해는 THF 중 HCl 수용액을 사용하여 수행될 수 있다.
아민 6-d 또는 그의 염은 이어서 염기의 존재 또는 부재 하에 화학식 6-e의 아실 클로라이드와의 반응에 의해, B1이 NHC(O)이고, X가 OH이고, R3이 A1C(O)X1이고, 여기서 X1이 -O-C1 - 7알킬인 화학식 I 또는 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환되며, 여기서 R1, A1, R2 및 n은 화학식 I 또는 III에 정의된 바와 같다. 염기의 예는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, KOH, LiOH, 또는 중간체 I 또는 J와 산 할라이드의 반응에 대해 상기 기재된 다른 염기이다. 아미드 형성은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 물, 아세토니트릴, THF 또는 그의 혼합물이다.
예를 들어, 화합물 6-d의 HCl 염은 NaOH 및 Na2CO3의 존재 하에 화학식 6-e의 아실 클로라이드와 반응할 수 있다. 용매의 예는 아세토니트릴 및 물의 혼합물이다.
화학식 6-e의 화합물은 반응식 7에 기재된 방법에 따라, 화학식 7-a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00054
화학식 7-a의 화합물은 X1H (여기서, X1은 -O-C1 - 7알킬임)와 반응하여 산 7-b 또는 그의 염을 생성한다. 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 톨루엔, 벤젠 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서 용매는 톨루엔이다. 시약 X1H의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올이다. 화학식 7-b의 화합물은 이어서 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드와 반응함으로써 아실 클로라이드 6-e로 전환된다.
B1이 NHC(O)이고, 고리 C가 페닐이고, s가 0이고, X가 -O-C1 - 7알킬이고, R3이 A1C(O)X1이고, 여기서 X1이 -OH이고, 여기서 R1, A1, R2 및 n가 화학식 I 또는 III의 화합물에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I 또는 III의 화합물, 또는 그의 염은 반응식 8에 요약된 바와 같이 합성될 수 있다:
<반응식 8>
Figure pct00055
화학식 6-c의 화합물 또는 그의 염 (여기서, R1, R2 및 n은 화학식 I 또는 III에 정의된 바와 같음)은 산성 조건 하에 XH와의 반응에 의해 화학식 8-a의 화합물 또는 그의 염 (여기서, R1, R2 및 n은 화학식 I 또는 III에 정의된 바와 같고, X는 -O-C1 - 7알킬임)으로 전환된다. XH의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올이다.
화학식 6-c의 화합물 또는 그의 염은 반응식 6에서 기재된 바와 같이 제조된다.
화합물 8-a는 이어서, 무수물 시약 7-a와의 반응에 의해 화학식 I 또는 III의 화합물 또는 그의 염 (여기서, B1은 NHC(O)이고, X는 -O-C1 - 7알킬이고, R3은 A1C(O)X1이고, 여기서 X1은 -OH임)으로 전환된다. 임의로 염기는 반응식 8의 최종 단계에 사용될 수 있다. 염기의 예는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, KOH, LiOH 또는 중간체 H 또는 I과 혼합 무수물과의 반응에 대해 상기 기재된 다른 염기이다. 한 특정한 예에서 화학식 8-a의 화합물과 화학식 7-a의 무수물의 반응은 이소프로필 아세테이트의 존재 하에 수행된다. 실시예 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-6, 1-10, 1-14 등의 본 발명의 화합물은 반응식 6, 7 및 8에 따라 제조될 수 있다.
반응식 9는 R3이 A1-C(O)X1이고, 여기서 A1이 선형 C1 - 4알킬렌이고, 여기서 1개의 탄소가 질소 원자에 의해 대체되거나, 또는 A1이 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나에 따른 화합물의 합성을 예시한다.
<반응식 9>
Figure pct00056
R3이 A1-C(O)X1이고, A1이 선형 C1 - 4알킬렌이고, 여기서 1개의 탄소가 질소 원자에 의해 대체된, 화합물 9-a로 표시되는 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나에 따른 화합물은, 중간체 J로부터, 염기, 예컨대 비제한적으로 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 P2가 알킬 또는 벤질이고, AK가 알킬인 알킬 이소시아네이트와 반응시켜 제조한다. 대안적으로, 중간체 J를 염기, 예컨대 비제한적으로 NaHCO3의 존재 하에 시약, 예컨대 비제한적으로 트리포스겐을 사용하여 이소시아네이트 9-b로 전환시킨다. 화합물 9-c로 표시되는 치환된 유사체는 화합물 9-b를 염기, 예컨대 비제한적으로 NaHCO3의 존재 하에 적절한 보호된 아미노산과 반응시켜 제조한다. 유사하게, A1이 C(O)NH 아미드 결합에 연결된 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴인, 화합물 9-d로 표시되는 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나에 따른 화합물은, 화합물 9-b를 B가 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴인 보호된 시클릭 아미노산과 반응시킴으로써 제조되고, 카르복실레이트 기는 헤테로원자에 의해 점유되지 않은 임의의 위치에 부착될 수 있다. 화합물 9-a 내지 9-d는 염기, 예컨대 비제한적으로 NaOH 또는 LiOH를 사용하는 표준 가수분해 방법에 의해 그의 상응하는 카르복실산 (P1, P2 = H)으로 전환된다. 가수분해 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행한다. P1 또는 P2가 벤질인 경우에, 바람직한 탈보호 방법은 대기압 또는 승압에서의 촉매, 예컨대 비제한적으로 탄소상 팔라듐의 존재 하에서의 수소화이다.
반응식 10은 A3이 NRe인 중간체 H의 합성을 예시한다. 중간체 H를 반응식 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 A1, P1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, s 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
<반응식 10>
Figure pct00057
단계 1a에서, 중간체 10-c는 중간체 10-a (여기서, P3은 비제한적으로 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, 벤질 또는 메톡시벤질로부터 선택된 적절한 보호기이고, LG1은 비제한적으로 할로 (예를 들어, 브로모, 클로로 또는 아이오도) 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시로부터 선택된 이탈기임)를 중간체 10-b (여기서, R2 및 n은 상기 기재된 바와 같고, BG는 비제한적으로 보론산, 트리플루오로보레이트 또는 보론산 에스테르로부터 선택된 적절한 기임)와 교차-커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 포스핀 리간드, 예컨대 PPh3, dppf, PCy3 또는 P(t-Bu)3을 갖는 팔라듐 종, 예컨대 비제한적으로 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(OAc)2, 및 염기, 예컨대 비제한적으로 Na2CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CsF, NaO-t-Bu 또는 KO-t-Bu를 사용하는 중간체 10-a와 중간체 10-b의 스즈끼-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링을 포함하는 공지된 커플링 방법을 적용할 수 있다.
단계 2a에서, 중간체 10-d는 중간체 10-c (여기서, P5는 보호기, 예컨대 비제한적으로 t-부틸, 메틸, 벤질, 플루오레닐메틸, 알릴 또는 메톡시벤질임)의 적절한 보호; 이어서 P4 기의 적절한 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, P4가 t-부톡시카르보닐인 경우에, 탈보호는 t-부틸메틸에테르, THF, 디옥산 및/또는 이소프로필아세테이트와 같은 적절한 용매 중에서 HCl을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 3a에서, 중간체 10-g는 중간체 10-d (여기서, R2, R5, R6, s, m, 및 P5는 상기 정의된 바와 같음)를 중간체 10-e (여기서, R1 및 P1은 상기 정의된 바와 같고, LG2는 비제한적으로 트리플루오로메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 아이오도, 브로모 및 클로로로부터 선택된 이탈기임)와 반응시키고, 이어서 적절한 방법을 사용하여 P5를 탈보호함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, P5가 알릴인 경우에, 탈보호는 적절한 용매 중에서 촉매량의 Pd0 (예를 들어, Pd (PPh3)4)를 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 중간체 10-g는 중간체 10-d를 중간체 10-f (여기서, R1 및 P1은 상기 정의된 바와 같음)와 반응시키고, 적절한 방법을 사용하여 P5를 탈보호함으로써 제조될 수 있다. 염기, 예컨대 비제한적으로 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민), 피리딘 또는 K2CO3를 사용하는 중간체 10-d의 중간체 10-e와의 알킬화; 또는 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하의 수소화 조건, 또는 산, 예컨대 아세트산, TFA 또는 Ti(i-PrO)4의 존재 또는 부재 하의 환원 시약 (예를 들어, NaBH4, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN)을 사용하는 환원 조건 하에서의 중간체 10-d의 중간체 10-f와의 환원적 아미노화 조건을 포함하는 공지된 커플링 방법을 적용할 수 있다.
단계 4a에서, 중간체 H는 중간체 10-g (여기서, P1, R1, R2, Re, R6, s 및 n은 상기 정의된 바와 같음)를 중간체 10-h (여기서, A2, R4, 및 Rd는 상기 기재된 바와 같음)와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 디숙신이미딜 카르보네이트와 같은 시약을 사용하는 중간체 10-g의 상응하는 옥사졸리딘-2,5-디온으로의 전환, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 10-g의 상응하는 산 할라이드로의 전환, 또는 ClC(O)O-이소부틸, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 또는 프로필 포스폰산 무수물 시클릭 삼량체 (T3P)와 같은 시약을 사용하는 중간체 10-g의 상응하는 혼합 무수물로의 전환, 이어서 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민) 또는 K2CO3의 존재 또는 부재 하에서의 옥사졸리딘-2,5-디온, 산 할라이드 또는 혼합 무수물과 중간체 10-h의 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 공지된 커플링 방법을 적용할 수 있다. 대안적으로, 중간체 10-g는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 시약의 존재 또는 부재 하에 비제한적으로 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC HCl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)를 포함하는 펩티드 축합 시약을 사용하여 중간체 10-h와 커플링될 수 있다.
반응식 11은 A3이 NRe이고 고리 C가 페닐인 중간체 N의 합성을 예시한다. 중간체 N 또는 10-g는 또한 반응식 11에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 BG, LG1, LG2, P1, P5, R1, R2, R5, Re, s 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
<반응식 11>
Figure pct00058
단계 1b에서, 중간체 11-b는 중간체 11-a (여기서, LG1, R5, R6, s 및 P5는 상기 기재된 바와 같음)를 중간체 10-e (여기서, R1, P1, 및 LG2는 상기 기재된 바와 같음)와 반응시키고, 이어서 보호기 P5를 적절하게 탈보호함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 중간체 11-b는 중간체 11-a를 중간체 11-f와 반응시킨 후 (여기서, P1 및 R1은 상기 기재된 바와 같음), 보호기 P5의 적절한 탈보호를 수행함으로써 제조될 수 있다. 염기, 예컨대 비제한적으로 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민), 피리딘 또는 K2CO3를 사용하는 중간체 11-a의 중간체 11-e와의 알킬화, 또는 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하의 수소화 조건, 산, 예컨대 아세트산, TFA 또는 Ti(i-PrO)4의 존재 또는 부재 하의 환원 시약 (예를 들어, NaBH4, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN)을 사용하는 환원 조건 하에서의 중간체 11-a의 중간체 11-e와의 환원적 아미노화 조건을 포함하는 공지된 반응 방법을 적용할 수 있다.
단계 2b에서, 중간체 10-g 또는 N은 중간체 11-b (여기서, LG1, P1, R5, Re, R1 및 s는 상기 기재된 바와 같음)를 중간체 10-b (여기서, BG, n, 및 R2는 상기 기재된 바와 같음)와 교차-커플링함으로써 제조될 수 있다. 포스핀 리간드, 예컨대 PPh3, dppf, PCy3 또는 P(t-Bu)3을 갖는 팔라듐 종, 예컨대 비제한적으로 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2, 및 염기, 예컨대 비제한적으로 Na2CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CsF, NaO-t-Bu 또는 KO-t-Bu를 사용하는 중간체 11-b의 중간체 10-b와의 스즈끼-미야우라 커플링을 포함하는 공지된 커플링 방법을 적용할 수 있다.
중간체 11-b는 또한 반응식 12에 기재된 일반적 절차에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 LG1, P1, P5, R5, Re, R1 및 s는 상기 기재된 바와 같다.
<반응식 12>
Figure pct00059
단계 1c에서, 중간체 11-b는 중간체 12-a (여기서, LG1, R5, s 및 P5는 상기 정의된 바와 같음)와 중간체 12-b (여기서, P1, Re 및 R1은 상기 기재된 바와 같음)의 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하의 수소화 조건, 또는 산, 예컨대 아세트산, TFA 또는 Ti(i-PrO)4의 존재 또는 부재 하에 시약, 예컨대 비제한적으로 NaBH4, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 사용하는 환원 조건을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 공지된 환원적 아미노화 방법을 적용할 수 있다. 중간체 12-a는 보고된 절차에 따라 제조될 수 있다. 이 화학의 예시적 예는 WO 2006015885에 요약되어 있다.
A3이 NRe이고, 고리 C가 페닐인 중간체 10-g 또는 N은 또한 반응식 13에 기재된 일반적 절차에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 m, P1, P5, R1, Re, R5 및 R2는 상기 기재된 바와 같다.
<반응식 13>
Figure pct00060
단계 1d에서, 중간체 10-g는 중간체 13-a (여기서, n, P5, R5, Re, s 및 R2는 상기 기재된 바와 같음)와 중간체 12-b (여기서, P1, Re 및 R1은 상기 기재된 바와 같음)의 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하의 수소화 조건, 또는 산, 예컨대 아세트산, TFA 또는 Ti(i-PrO)4의 존재 또는 부재 하에 시약, 예컨대 비제한적으로 NaBH4, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 사용하는 환원 조건을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 공지된 환원적 아미노화 방법을 적용할 수 있다. 중간체 12-b는 보고된 절차에 따라 제조될 수 있다. 이 화학의 예시적 예는 WO 2006015885에 요약되어 있다.
A3이 NRe인 중간체 H는 또한 반응식 14에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 A2, LG2, P1, P4, R1, R2, R5, Re, Rd, s 및 n은 상기 기재된 바와 같다.
<반응식 14>
Figure pct00061
단계 1e에서, 중간체 14-a는 중간체 10-c를 중간체 10-h와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 디숙신이미딜 카르보네이트와 같은 시약을 사용하는 중간체 10-c의 상응하는 옥사졸리딘-2,5-디온으로의 전환, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 10-c의 상응하는 산 할라이드로의 전환, 또는 ClC(O)O-이소부틸 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 10-c의 상응하는 혼합 무수물로의 전환, 이어서 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민) 또는 K2CO3의 존재 또는 부재 하에서의 옥사졸리딘-2,5-디온, 산 할라이드 또는 혼합 무수물과 중간체 10-h와의 반응 및 P2 보호기의 적절한 탈보호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 공지된 커플링 방법을 적용할 수 있다. 대안적으로, 중간체 10-c는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 시약의 존재 또는 부재 하에 비제한적으로 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC HCl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)를 포함하는 펩티드 축합 시약을 사용하여 중간체 10-h와 커플링되고, P4 보호기의 적절한 탈보호가 이어진다.
단계 2e에서, 중간체 H는 중간체 14-a를 중간체 10-e (여기서, LG2는 상기 기재된 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 중간체 A는 중간체 14-a를 중간체 10-f와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기, 예컨대 비제한적으로 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민), 피리딘 또는 K2CO3를 사용하는 중간체 14-a의 중간체 10-e와의 알킬화, 또는 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하의 수소화, 또는 산, 예컨대 아세트산, TFA 또는 Ti(i-PrO)4의 존재 또는 부재 하에 비제한적으로 NaBH4, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN과 같은 시약을 사용하는 환원과 같은 비제한적인 조건 하에서의 중간체 14-a의 중간체 10-f와의 환원적 아미노화를 포함하는 공지된 반응 방법을 적용할 수 있다.
A3이 NRe이고, 고리 C가 페닐인 중간체 H는 또한 반응식 15에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 A2, BG, LG1, P1, R1, R2, R4, R5, Re, Rd, s 및 n은 상기 기재된 바와 같다.
<반응식 15>
Figure pct00062
단계 1f에서, 중간체 15-a는 중간체 11-b (여기서, LG1, P1, Re, R5, s 및 R1은 상기 기재된 바와 같음)를 중간체 10-h와 커플링함으로써 제조될 수 있다. 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 디숙신이미딜 카르보네이트와 같은 시약을 사용하는 중간체 11-b의 상응하는 옥사졸리딘-2,5-디온으로의 전환, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 11-b의 상응하는 산 할라이드로의 전환, 또는 ClC(O)O-이소부틸 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 11-b의 상응하는 혼합 무수물로의 전환, 이어서 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민) 또는 K2CO3의 존재 또는 부재 하에서의 옥사졸리딘-2,5-디온, 산 할라이드 또는 혼합 무수물과 중간체 10-h와의 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 공지된 커플링 방법을 적용할 수 있다. 대안적으로, 중간체 11-b는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 시약의 존재 또는 부재 하에 비제한적으로 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC HCl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)를 포함하는 펩티드 축합 시약을 사용하여 중간체 10-h와 커플링될 수 있다.
단계 2f에서, 중간체 H는 중간체 15-a (여기서, A2, LG1, P1, R1, R4, R5, R2, Rd, n, s 및 Re는 상기 정의된 바와 같음)와 중간체 10-b (여기서, R2, m, 및 BG는 상기 기재된 바와 같음)의 교차-커플링에 의해 제조될 수 있다. 포스핀 리간드, 예컨대 PPh3, dppf, PCy3 또는 P(t-Bu)3을 갖는 팔라듐 종, 예컨대 비제한적으로 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2 및 염기, 예컨대 비제한적으로 Na2CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CsF, NaO-t-Bu 또는 KO-t-Bu를 사용하는 중간체 15-a의 중간체 10-b와의 스즈끼-미야우라 커플링을 포함하는 공지된 커플링 방법을 적용할 수 있다.
중간체 15-a는 또한 반응식 16에서 기재된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 A2, LG1, LG2, P1, P4, R1, R2, R4, R5, Re, Rd, s 및 n은 상기 기재된 바와 같다.
<반응식 16>
Figure pct00063
단계 1g에서, 중간체 16-a는 중간체 10A (여기서, P4, R5, Re, s 및 LG1는 상기 기재된 바와 같음)와 중간체 10-h (여기서, A2, R4, 및 Rd는 상기 기재된 바와 같음)의 커플링, 이어서 보호기 P4의 적절한 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 디숙신이미딜 카르보네이트와 같은 시약을 사용하는 상응하는 중간체 10-a의 옥사졸리딘-2,5-디온으로의 전환, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 중간체 10-a의 상응하는 산 할라이드로의 전환, 또는 ClC(O)O-이소부틸 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 시약을 사용하는 상응하는 중간체 10-a의 혼합 무수물로의 전환, 이어서 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민) 또는 K2CO3의 존재 또는 부재 하에서의 옥사졸리딘-2,5-디온, 산 할라이드 또는 혼합 무수물과 중간체 10-h의 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 공지된 커플링 방법을 적용할 수 있다. 대안적으로, 중간체 10-a는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 시약의 존재 또는 부재 하에 비제한적으로 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC HCl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)를 포함하는 펩티드 축합 시약을 사용하여 중간체 10-h와 커플링될 수 있다.
단계 2g에서, 중간체 16-a는 중간체 15-a (여기서, A2, LG1, R4, R5, Re, s 및 Rd는 상기 정의된 바와 같음)를 중간체 10-e (여기서, R1, P1, 및 LG2는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 중간체 14A는 중간체 16-a (여기서, A2, LG1, R4, R5, Re, s 및 Rd는 상기 정의된 바와 같음)를 중간체 10-f (여기서, R1 및 P1은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기, 예컨대 비제한적으로 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민), 피리딘 또는 K2CO3를 사용하는 중간체 16-a의 중간체 10-e와의 알킬화, 또는 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하의 수소화, 또는 산, 예컨대 아세트산, TFA 또는 Ti(i-PrO)4의 존재 또는 부재 하에 비제한적으로 NaBH4, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN과 같은 시약을 사용하는 환원과 같은 비제한적인 조건 하에서의 중간체 16-a의 중간체 10-f와의 환원적 아미노화를 포함하는 공지된 반응 방법을 적용할 수 있다.
고리 C가 헤테로아릴인 중간체 H는 페닐 보론산 또는 에스테르 10-b를 상응하는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르로 대체함으로써 반응식 10 내지 16에 따라 합성될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분을 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 조영제-유발 신병증의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을,
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유하여 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 부착시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부에 적용하는데 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품을 비롯한 국소 제제로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고 전달될 수 있다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한, 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 그의 제약상 허용되는 염은 유익한 약리 특성, 예를 들어 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 조절 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같은 특성을 나타내며, 따라서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 나타낸다.
인간 내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP) 주입은 1997년 이래로 급성 비대상성 심부전에 사용하기 위해 일본에서 사용가능하였다. 최근에 모리카와(Morikawa) 등은 ANP의 48시간 주입이 심장 카테터삽입을 겪은 위험군에서 70% 초과로 CIN의 발생을 감소시킬 수 있었다는 것을 제시하였다 (Journal of the American College of Cardiology, Vol 53, No 12, 2009, 1040-1046). 이 연구에 대한 일반적 임상적 근거는 또한 ANP 주입이 수술후 셋팅에서 신부전을 감소시킬 수 있다는 것을 보여주는 외과적 문헌에서의 수많은 다른 연구를 기초로 하였다. ANP는 조영제 신병증의 개 모델에서 효과적이며, 신장 수질 흐름의 조절제, 뿐만 아니라 사구체 여과의 인핸서 둘 다로서 기능할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 전자의 경우에, 신장 수질 관류의 증가는 혈관수축을 방해할 것이며, 이는 정맥내 조영 염료를 순환시키는 결과를 일으키는 것으로 알려져 있다. 후자의 경우에, 사구체 여과의 증가는 신세관을 통하여 유체 유동을 증가시키고, 조영 염료의 전이 시간을 감소시키고, 따라서 매우 독성인 염료에 대한 신세관 상피의 노출을 감소시킬 것이다. 또한, ANP는 신장 혈관간 세포 및 간질 세포에서 항증식성 및 항섬유성 프로파일을 개선하며, 또한 보다 긴 기간 동안의 신장을 보호하는 이점을 제공할 수 있다. 특히 신장에서, ANP를 증가시키는 것에 의한, NEP 억제제는 ANP 그 자체에 비슷한 이익을 갖는 것으로 제안된다.
내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (또한 소위 심방 나트륨이뇨 인자: ANF)는 포유동물에서 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관이완 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는, 특히, 또한 예를 들어 엔케팔린의 대사적 불활성화의 원인이 되는 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP) EC 3.4.24.11에 상응하는 것으로 인지된 분해 효소에 의해 대사적으로 불활성화된다.
중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 아트리오펩티다제; NEP)는 소수성 잔기의 아미노 측쇄 상에서 다양한 펩티드 기질을 절단하는 아연-함유 메탈로프로테아제이다 (문헌 [Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)] 참조). 이 효소에 대한 기질은 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 또한 ANF로 공지됨), 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), met- 및 leu-엔케팔린, 브라디키닌, 뉴로키닌 A, 엔도텔린-1 및 물질 P를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. ANP는 강력한 혈관이완 및 나트륨이뇨 작용제이다 (문헌 [J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)] 참조). 정상 대상체에서 ANP의 주입은 나트륨의 분획 배설, 뇨량 및 사구체 여과율의 증가를 비롯한 나트륨이뇨 및 이뇨의 재현가능한 현저한 향상을 유발한다 (문헌 [J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)] 참조). 그러나, ANP는 순환 반감기가 짧고, 신장 피질 막에서 NEP는 상기 펩티드의 분해를 담당하는 주요 효소인 것으로 밝혀진 바 있다 (문헌 [Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)] 참조). 따라서, NEP의 억제제 (중성 엔도펩티다제 억제제, NEPi)는 특히 ANP의 신장 수준을 증가시키고, 따라서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 및/또는 예방을 위해 유용하여야 한다.
조영제-유발 신병증에서 NEP 억제의 효능을 증명하기 위한 임상 연구
조영제-유발 신병증은 통상적으로, 아이오딘화 정맥내 조영제에 대한 노출 후 ≥0.5mg/dL의 기준 크레아티닌으로부터의 증가 및/또는 기준을 25% 넘어서는 증가에 의해 정의된다. 사구체 여과율 (GFR)에서의 저하가 크레아티닌의 이러한 증가와 연련된다. GFR은 가장 통상적으로, 혈청 크레아티닌을 이용하는 식을 사용하여, 즉 크레아티닌 클리어런스를 측정하여 추정한다. 예를 들어, 하기 식을 GFR을 측정하는데 사용된다:
콕크로프트-가울트(Cockcroft-Gault) = (140-나이) x 체중 x (여성의 경우에 0.85) / 72 x 혈청 크레아티닌 (mg/dL)
MDRD (변형 식이 및 신질환)= 186 x 혈청 크레아티닌-1.154 x 나이-0.203 x (흑인의 경우에 1.21) x (여성의 경우에 0.742)
GFR은 계획된 심장 카테터삽입을 겪고 있는 만성 신기능부전을 갖는 환자에서 수행되는 개념 입증 임상 시험 동안 측정될 것이다. GFR 값으로 조영제-유발 신병증의 치료에서의 NEP 억제제의 효능을 측정할 수 있다. 예측되는 GFR이 그의 파라미터 중 하나로서 혈청 크레아티닌을 고려하기 때문에, 이는 조영제-유발 신병증의 비율의 탁월한 근사를 제공하였다. GFR의 증가는 환자가 NEP 억제제로 성공적으로 치료받을 때 관찰되는 것이다.
0.042 μg/kg/min의 속도의 인간 ANP 주입은 심장 카테터삽입을 겪는 만성 신기능부전을 갖는 환자의 연구에서 70% 만큼 조영제-유발 신병증의 발생률을 감소시킨다는 것을 보여주었다 (Morikawa et al. Journal of American College of Cardiology, Vol. 53, No 12, 2009, 1040-1046). 이 연구에서 ANP 활성의 어떠한 바이오마커 측정도 측정되지 않았다.
바이오마커 연구는 만성 신기능부전을 갖는 대상체에서의 인간 ANP의 주입을 설계하고 포함한다. 사용된 인간 ANP의 용량은 심장 카테터삽입 환자에서 조영제-유발 신병증의 비율을 감소시키는데 효능을 나타내는 모리카와 연구에 사용된 용량과 동일하였다. ANP 주입의 약동학 및 바이오마커 연구는 신장에서 ANP의 효과에 대한 마커로서 뇨 cGMP의 증가의 수준을 결정하기 위해 설계된다. 특히, 뇨 cGMP의 수준은 최초 인간대상 연구에서 NEP 억제에 의해 달성하고자 하는 표적의 역할을 한다. 바이오마커 연구에 기초하여, 이어서 NEP 억제제의 용량은 이전에 인간 ANP 주입 연구에서 결정된 바와 같은 뇨 cGMP 수준에 도달하도록 선택된다.
래트에서의 신장 기능 평가
배경
GFR에 대한 본 발명의 화합물 (0.1-100 mg/kg p.o.의 유효 용량 범위로)의 효과를 캐뉼라 삽입된 성체 (~9개월령) 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 FITC-이눌린 클리어런스 방법에 의해 평가하였다. 4 내지 6마리의 래트 각각에 본 발명에 따른 NEP 억제제 (0.1-100 mg/kg p.o.의 유효 용량 범위로) 또는 그의 비히클 (1 ml/kg의 0.5% 메틸셀룰로스 (MC) + 0.1% 트윈(Tween) 80)을 투여하였다. 화합물 또는 비히클 투여 30분 후, FITC-이눌린의 볼루스 (10 mg/kg)를 i.v. 주입하였다. 혈액 샘플을 120분 동안 수집한 후, GFR (= D/AUC, 여기서 D는 FITC-이눌린의 주입된 용량이고, AUC는 0 내지 무한대의 FITC-이눌린 혈장 농도/시간 관계 하의 면적임)을 결정하였다.
방법
FITC-이눌린 제조
플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)-이눌린 원액은, FITC-이눌린 분말을 칭량하고, 이것에 염수 (50 mg/ml)를 첨가하고, 이를 용해될 때까지 비등수 중에서 가열함으로써 제조하였다. 용액을 밤새 여과하고 투석하여 미결합 FITC를 제거하였다. 다음날, 투석액을 다시 여과하여 멸균하였다.
동물 준비
연구 전 대략 1-2주 전에, 대퇴 동맥 및 정맥 카테터를 이소플루란 마취 하에 래트에 이식하였다. 카테터는 용수철 테더/스위블 시스템을 통해 외면화시키고, 장치된 래트를 특수한 케이지에 넣어 두었다.
생체내 절차
실험일에, 래트에 NEP 억제제 또는 그의 비히클을 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 30분 후, FITC-이눌린 (10 mg/kg i.v. 볼루스)을 정맥 카테터를 통해 투여하였다. 혈액 샘플을 혈장 FITC-이눌린 및 화합물 농도를 위해 FITC-이눌린 주사 후 3, 7, 10, 15, 30, 60, 90 및 120분에 동맥 카테터로부터 뽑아내었다.
동맥압은 실험 동안 계속적으로 모니터링하였다.
생체외 분석
FITC-이눌린의 원액을 연속적으로 희석하여 표준 곡선을 생성하였다. 투여 용액을 또한 희석하고 분석하여 주입된 FITC-이눌린의 정확한 양을 결정하였다. 혈장 샘플, 표준 샘플 및 투여 용액 샘플은 흑색 96-웰 플레이트상에서 분광광도계를 이용하여 485 nm의 여기 주파수 및 530 nm의 방출 주파수에서 분석하였다. 혈장 및 투여 용액 중 FITC-이눌린의 농도를 표준 곡선으로부터 선형 회귀에 의해 결정하였다. FITC-이눌린 AUC(0-무한대)은 각각의 래트의 혈장 농도-시간 곡선에 대해 윈논린(WinNonlin)에 의해 도출하였다. GFR (FITC-이눌린 클리어런스)은 각각의 동물에 대해 AUC로 나눈 주입된 용량으로서 계산하였다.
결과
Figure pct00064
비히클-처리된 래트에서의 GFR은 0.78 ± 0.02 (SEM) ml/min/100 g 체중이었다. GFR은 비히클-처리된 래트와 비교하여 NEP 억제제-처리된 래트에서 22-37% 더 높았다. 이들 결과는, 본 래트 모델에서 본 발명에 따른 NEP 억제제의 단일 주사가 0.1-100 mg/kg p.o.의 유효 용량 범위에서 신장에서 안전할 뿐만 아니라 GFR을 증가시키며, 그로 인해 인간에서 조영제-유발 신병증 적응증임을 지지하는 것을 나타낸다. 비히클-처리된 래트에 대해 NEP 억제제-처리된 래트에서 동맥압에 어떠한 변화도 없었으며, 이는 화합물이 혈압 변화와 독립적으로 GFR을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
조영제-유발 신병증의 예방, 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 조영제-유발 신병증 장애의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 및/또는 당업계에 널리 기술되어 있는 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가할 수 있다. 문헌 [A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):1-9]을 참조한다.
특히, 재조합 인간 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)의 시험관내 억제는 다음과 같이 결정할 수 있다:
재조합 인간 중성 엔도펩티다제 (곤충 세포에서 발현시키고 표준 방법을 사용하여 정제한 것, 최종 농도 7 pM)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 1시간 동안 실온에서 150 mM NaCl 및 0.05% (w/v) CHAPS를 함유하는 10 mM 인산나트륨 완충제 (pH 7.4) 중에서 사전 인큐베이션시켰다. 효소적 반응은 합성 펩티드 기질 Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH를 최종 농도 0.7 μM으로 첨가하는 것에 의해 개시하였다. 기질 가수분해는 문헌 [Doering et al. (2009)]에 기재되어 있는 바와 같이 FLT 판독기에 의해 측정되는 PT14의 형광 수명 (FLT)을 증가시켰다. 효소적 활성에 대한 화합물의 효과는 실온에서 1시간 (t = 60분) 인큐베이션 후에 측정하였다. 억제제의 부재 하에 측정된 FLT 값의 50% 감소를 나타내는 억제제 농도에 상응하는 IC50 값을 비-선형 회귀 분석 소프트웨어를 사용하여 억제 백분율 대 억제제 농도의 플롯으로부터 계산하였다.
(상기한 바와 같은) 시험 검정을 사용하는 경우에, 본 발명의 화합물은 아래 제공된 표 1에 따른 억제 효능을 나타내었다.
표 1
Figure pct00065
Figure pct00066
본 발명의 화합물은 NEP에 대해 약 0.01 nM 내지 약 10,000 nM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다. 바람직하게는 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 5000 nM 이하의 IC50을 가졌다. 보다 바람직하게는 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 1000 nM 이하의 IC50을 가졌다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별 투여되거나, 또는 기타 작용제와 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 조합 제제로서 제공되는 생성물은 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물 내에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료제(들)를 개별 형태, 예를 들어 키트 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 임의로, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이중 하나 이상은 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 것인, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 시행을 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께 조합 요법으로: (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 의약이 또 다른 치료제와 함께 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약이 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여를 위해 제조된다.
본 발명은 또한 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 사용하기 위해 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료되었다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 항산화제, 항아폽토시스제, MAP 키나제 억제제, 프로스타시클린 또는 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제, 철 킬레이트화제 및 도파민 수용체 효능제로부터 선택된다.
용어 제2 작용제 또는 치료제"와 조합된"은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, II-A 내지 II-S, III, III-A 내지 III-T, IV 및 IV-A 내지 IV-D 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 본원에서 달리 기재된 화합물)과 제2 작용제 또는 치료제와의 공동 투여, 먼저 본 발명의 화합물의 투여에 이은 제2 작용제 또는 치료제의 투여, 및 먼저 제2 작용제 또는 치료제의 투여에 이은 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "제2 작용제"는 조영제-유발 신병증의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 당업계에 공지된 임의의 작용제를 포함한다.
제2 작용제의 예는 아데노신-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 항아폽토시스제, 항산화제, MAP 키나제 억제제, 프로스타시클린 또는 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제 및 도파민 수용체 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "아데노신-수용체 길항제"는 메틸크산틴, 크산틴 알칼로이드 및 다른 크산틴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예는 테오필린 및 카페인을 포함한다.
용어 "항아폽토시스제"는 다양한 세포 경로를 통하여 프로그램화된 세포 사멸을 예방하는 것으로 공지되거나 상정된 임의의 약물을 포함한다. 예는 N-아세틸시스테인, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "항산화제"는 다양한 세포 경로를 통하여 반응성 산소 종의 발생을 방지하는 것으로 공지되거나 상정된 임의의 약물을 포함한다. 예는 비타민 E, 폴리페놀, N-아세틸시스틴, 글루타티온 또는, 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "MAP 키나제 억제제"는 미토겐 활성화 단백질 키나제의 활성을 억제하는 것으로 공지되거나 상정된 임의의 약물을 포함한다. 예는 PCT 출원 번호 WO 2005/009973의 화합물을 포함한다. 본원에서의 화합물의 예는
3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-아이오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-히드록시메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(4-메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 및
3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
MAP 키나제 억제제의 다른 예는 도라마피모드 (BIBR-796), VX-702, 탈마피모드 (SCIO-469),GSK-1120212, BAY-86-9766 및 MSC-1936369B를 포함한다.
용어 "프로스타시클린 또는 프로스타시클린 유사체"는 에이코사노이드 및 그의 합성 유사체를 포함한다. 예는 에포프로스테놀, 트레포스티닐, 일로프로스트, 실로프로스트; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "엔도텔린 길항제"는 직접적으로 또는 간접적으로 엔도텔린 수용체의 결합 또는 엔도텔린 수용체 신호전달의 활성화를 방해하는 것으로 공지되거나 상정된 임의의 약물을 포함한다. 예는 아보센탄, 보센탄, 식스타센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 타조센탄 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함한다. 엔도텔린 수용체 신호전달의 간접 불활성화의 예는 렐락신 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "도파민 수용체 효능제"는 도파민 G-단백질 수용체를 활성화시키는 것으로 공지되거나 상정된 임의의 약물을 포함한다. 예는 도파민, 페놀도팜, 브로모크립틴, 페르골리드, 로피니롤, 프라미펙솔, 피리베딜, 로티고틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "칼슘 채널 차단제 (CCB)"는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP (예를 들어, 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB)를 포함한다. 예는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀을 포함하고, 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 대표물이 바람직하다.
용어 "철 킬레이트화제"는 데페리폰을 포함한다.
특히 흥미로운 제2 작용제는 MAP 키나제 억제제 또는 엔도텔린 길항제를 포함한다.
본 발명의 예시:
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 의도이며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 예시:
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 의도이며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다. 실시예 5-1 내지 15-3의 화합물들은 NEP에 대해 약 0.01 nM 내지 약 10,000 nM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
체류 시간을 측정하기 위한 조건은 다음과 같았다:
HPLC 조건 A:
칼럼: 이너트실(INERTSIL) C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서
유량: 2 ml/min
이동상: A) 5 mM 수성 HCOONH4, B) MeOH / CH3CN (1 / 1, v / v)
구배: 5% A → 95% B의 선형 구배, 2분 이내
검출: DAD-UV, 200-400 nm에서
HPLC 조건 B:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서
유량: 2 ml/min
이동상: A) 5 mM 수성 HCOONH4, B) MeOH / CH3CN (1 / 1, v / v)
구배: 40% A → 95% B의 선형 구배, 2분 이내
검출: DAD-UV, 200-400 nm에서
HPLC 조건 C:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서
유량: 2 ml/min
이동상: A) (5 mM NH4 +HCOO-)/물, B) MeOH / CH3CN (1 / 1, v / v)
구배: 5% → 95% B의 선형 구배, 2분 이내
검출: DAD-UV, 200-400 nm에서
HPLC 조건 D:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서
유량: 2 ml/min
이동상: A) 0.1% 수성 포름산, B) MeOH / CH3CN (1 / 1, v / v)
구배: 5% B → 95% B의 선형 구배, 2분 이내
검출: DAD-UV, 200-400 nm에서
HPLC 조건 E:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서
유량: 2 ml/min
이동상: A) 메탄올 / 아세토니트릴 (1 / 1, v / v), B) 5 mM 수성 HCOONH4
구배: 40% B → 95% A의 선형 구배, 2분 이내
검출: UV, 214 nm에서
HPLC 조건 F:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서.
유량: 2 mL/min
이동상: H2O (5 mM NH4 +HCOO-)
구배: 5% → 95% MeCN의 선형 구배, 2분 이내
검출: DAD-UV, 200-400 nm에서
HPLC 조건 G:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서.
유량: 2 mL/min
이동상: 0.1% 포름산
구배: 5% → 95% MeCN/MeOH의 선형 구배, 2분 이내
검출: UV, 215 nm에서
HPLC 조건 H:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서.
유량: 2 ml/min
이동상: A) H2O (5 mM NH4 +HCOO-), B) 50% MeOH/50%MeCN
구배: 40% B → 95% B의 선형 구배, 2분 이내
검출: UV, 214 nm에서
HPLC 조건 I:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서.
유량: 2 mL/min
이동상: A) H2O 중 0.5 mM 포름산암모늄; B) CH3CN 중 50%MeOH
구배: 5% B → 95% B의 선형 구배, 2분 이내
검출: DAD-UV, 210-400 nm에서
HPLC 조건 J:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서.
유량: 2 mL/min
이동상: A) H2O 중 0.5 mM 포름산암모늄; B) CH3CN 중 50%MeOH
구배: 40% B → 95% B의 선형 구배, 2분 이내
검출: DAD-UV, 210-400 nm에서
HPLC 조건 K:
칼럼: 이너트실 C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm, 40℃에서.
유량: 2 mL/min
이동상: A) H2O 중 0.1% 포름산; B) CH3CN 중 50%MeOH
구배: 40% B → 95% B의 선형 구배, 2분 이내
검출: DAD-UV, 210-400 nm에서
관련 입체화학은 2차원 NMR을 사용하여 결정하였다. 반응 조건 하에, 비스페닐-메틸 기와 관련된 입체중심이 라세미화될 것으로는 예상되지 않는다. 따라서, 절대 입체화학은 관련 입체화학 및 비스페닐-메틸 기와 관련된 입체중심의 절대 입체화학을 기초로 결정하였다.
실시예 1-1: (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00070
(R)-에틸-4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (230.1 mg, 0.600 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 (3.00 mL, 12.00 mmol) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄 (4 mL) 중 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 숙신산 무수물 (72.1 mg, 0.720 mmol) 및 DIPEA (0.126 mL, 0.720 mmol)의 용액을 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 10% 수성 시트르산으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 CN-개질 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 및 RP-HPLC (선파이어(SunFire) C18, H2O(0.1%TFA)/CH3CN)에 의해 정제하여 (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (148.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 1-2: (R)-4-(1-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00072
디클로로메탄 (5 mL) 중 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (400 mg, 1.13 mmol), 숙신산 무수물 (136 mg, 1.36 mmol) 및 DIPEA (0.237 mL, 1.36 mmol)의 용액을 2.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 1 M 수성 HCl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 20% MeCN/물 (0.1% TFA) → 100% MeCN의 구배를 사용하여 정제하여 (R)-4-(1-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (255 mg)을 수득하였다.
Figure pct00073
키랄 HPLC 체류 시간 = 3.59 분. 칼럼: 다이셀 키랄팩(Daicel CHIRALPAK) AD-H (4.6x100mm); 유량 = 1 ml/분; 용리액: EtOH(0.1% TFA를 함유)/헵탄 = 4/6.
다음의 화합물을 실시예 1-2에 기재된 것에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 1-6: (R)-4-(1-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00076
(R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (중간체 11: 1.09 g, 2.33 mmol)에 1,4-디옥산 중 4 M HCl의 용액 (5.81 mL, 23.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-에틸 3-아미노-4-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 다음에, 디클로로메탄 (15 mL) 중 생성물, 숙신산 무수물 (280 mg, 2.80 mmol) 및 DIPEA (0.489 mL, 2.80 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 1 M 수성 HCl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 20% MeCN/물 (0.1% TFA) → 100% MeCN의 구배를 사용하여 정제하여 (R)-4-(1-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (553 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
다음의 화합물을 실시예 1-6에 기재된 것에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 1-10: (R)-4-(1-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00080
디클로로메탄 (4 mL) 중 (R)-에틸 3-아미노-4-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (중간체 8-5: 293 mg, 0.777 mmol), 숙신산 무수물 (93 mg, 0.932 mmol) 및 DIPEA (0.204 mL, 1.165 mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 1 M 수성 HCl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 20% MeCN/물 (0.1% TFA) → 100% MeCN의 구배를 사용하여 정제하여 (R)-4-(1-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (294 mg)을 수득하였다.
Figure pct00081
다음의 화합물을 실시예 1-10에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085

실시예 2-1: (R)-3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00086
톨루엔 (1 mL) 중 (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (중간체 3-1: 50 mg, 0.129 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (27.2 mg, 0.194 mmol), Pd(Ph3P)4 (14.96 mg, 0.013 mmol) 및 수성 Na2CO3 (0.129 mL, 0.259 mmol)의 혼합물을 95℃에서 질소 하에 교반되도록 하였다. 13 시간 동안 교반한 후, 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 수성 1 M HCl로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음, 동결건조시켜 (R)-3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (29.2 mg)를 수득하였다.
Figure pct00087
다음의 화합물을 실시예 2-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 2-8: (R)-4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00091
톨루엔 (1 mL) 및 EtOH (0.1 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트, 중간체 13, (100 mg, 0.23 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (57.6 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (26.1 mg, 0.023 mmol) 및 Na2CO3 (47.9 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 95℃에서 질소 하에 18 시간 동안 교반한 후, 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 수성 1 M HCl로 켄칭하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0에서 30:70까지)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트 (65 mg)를 수득하였다.
Figure pct00092
1,4-디옥산 중 4M HCl (671 μL, 2.68 mmol) 중 (R)-tert-부틸 4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트, (65 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음, 동결건조시켜 (R)-4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (23 mg)을 수득하였다.
Figure pct00093
다음의 화합물을 실시예 2-8에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00094
Figure pct00095
실시예 3-1: (R)-6-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일카르바모일)피리미딘-4-카르복실산의 합성
Figure pct00096
(R)-에틸-4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (300 mg, 0.782 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 (3.92 mL, 15.65 mmol) 중 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다.
다음에, DMF (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 피리미딘-4,6-디카르복실산 (325 mg, 1.935 mmol), (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (250 mg, 0.774 mmol), WSC 히드로클로라이드 (148 mg, 0.774 mmol) 및 HOAt (105 mg, 0.774 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.135 mL, 0.774 mmol)를 첨가하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음, 동결건조시켜 (R)-6-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일카르바모일)피리미딘-4-카르복실산 (84.8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00097
다음의 화합물을 실시예 3-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00098
Figure pct00099
실시예 3-3: (R)-벤질 3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트의 합성
Figure pct00100
DMF (2 ml) 중 (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (중간체 8-4: 150 mg, 0.360 mmol), 4-부톡시-4-옥소부탄산 (107 mg, 0.540 mmol, 88% 순도), EDCI (104 mg, 0.540 mmol), DIPEA (0.094 ml, 0.540 mmol) 및 HOAt (73.6 mg, 0.540 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 침전된 고체를 깔때기 상에서 수집하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 (R)-벤질 3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (178.9 mg)를 수득하였다.
Figure pct00101
다음의 화합물을 실시예 3-3에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 3-9: (R)-에틸 4-(3'-아미노비페닐-4-일)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트의 합성
Figure pct00105
EtOH (2 ml) 중 (R)-에틸 3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-니트로비페닐-4-일)부타노에이트 (실시예 2-4: 123 mg, 0.278 mmol) 및 Pd/C (59.2 mg, 0.028 mmol)의 현탁액을 수소 하에 실온에서 5.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 농축시켜 (R)-에틸 4-(3'-아미노비페닐-4-일)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트 (105 mg)를 수득하였다.
Figure pct00106
다음의 화합물을 실시예 3-9에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 3-11: (S)-벤질 1-(2-((R)-1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염의 합성
Figure pct00109
DCM (3 ml) 중 (S)-벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (중간체 10: 200 mg, 0.626 mmol) 및 트리에틸실란 (0.250 ml, 1.565 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (0.965 ml, 12.52 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다.
DMF (4 ml) 중 조 물질, (R)-에틸 3-아미노-4-(비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (266 mg, 0.832 mmol), WSC.HCl (0.180 g, 0.939 mmol) 및 HOAt (128 mg, 0.939 mmol)의 현탁액에, DIPEA (0.328 ml, 1.878 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0 → 0:100)를 2회 수행하였다. 이어서, 수득한 생성물을 정제용 HPLC에 의해 20% MeCN/물 (0.1 % TFA) → 100% MeCN의 구배를 사용하여 정제하여 (S)-벤질 1-(2-((R)-1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염 (28.5 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 3-12: (R)-3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산의 합성
Figure pct00111
EtOAc (3 ml) 중 (R)-벤질 3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (실시예 3-3: 178.9 mg, 0.334 mmol) 및 Pd/C (71.0 mg, 0.033 mmol)의 현탁액을 수소 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 20% MeCN/물 (0.1% TFA) → 100% MeCN의 구배를 사용하여 정제하여 (R)-3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 (90.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112
키랄 HPLC 체류 시간 = 4.33 분. 칼럼: 다이셀 키랄팩 IA (4.6x100mm); 유량 = 1ml/분; 용리액: EtOH(0.1% TFA를 함유)/헵탄 = 10/90 → 70/30 (선형 구배).
다음의 화합물을 실시예 3-11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 3-15: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)부타노에이트의 합성
Figure pct00115
THF (8.5 mL) 중 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-히드라지닐-2-옥소아세트아미도)부타노에이트, (중간체 15: 289 mg, 0.72 mmol)의 용액에 실온에서 CDI (139 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고, 1M HCl, 및 조 물질을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음, 동결건조시켜 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)부타노에이트 (100 mg)를 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 3-16: (R)-3-(3-카르복시메틸-우레이도)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00117
DMF (1 mL) 중 t-부틸 2-아미노아세테이트 (19.08 mg, 0.145 mmol) 및 DIEA (18.8 mg, 0.145 mmol)의 용액에 중간체 21 (50 mg, 0.145 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸-우레이도)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다음에, 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 상기 디에스테르 (70 mg, 0.147 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 35% MeCN/물 → 100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 4-1: (R)-4-비페닐-4-일-3-(2-1H-테트라졸-5-일-아세틸아미노)-부티르산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00119
실온에서 DCM (3 mL) 중 (R)-4-비페닐-4-일-3-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.261 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
Figure pct00120
다음에, 실온에서 DCM (10 mL) 중 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염 (0.074 g, 0.261 mmol)의 현탁액에 1H-테트라졸-5-아세트산 (0.050 g, 0.392 mmol)을 첨가하였다. 빙조 온도에서 혼합물에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (0.100 g, 0.392 mmol) 및 이어서 신속하게 DIPEA (0.137 ml, 0.783 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-비페닐-4-일-3-(2-1H-테트라졸-5-일-아세틸아미노)-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 4-2: (R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(6-(메틸술폰아미도)니코틴아미도)부타노에이트의 합성
Figure pct00122
CH2Cl2 (2 mL) 및 DMF (2 mL) 중 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (중간체 8-1: 103 mg, 0.32 mmol) 및 6-(메틸술폰아미도)니코틴산, 중간체 16, (84 mg, 0.39 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.18 mL, 1.29 mmol) 및 HATU (159 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 6회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1%TFA)/CH3CN)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(6-(메틸술폰아미도)니코틴아미도)부타노에이트를 백색 고체 (4.1 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00123
다음의 화합물을 실시예 4-2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 4-6: (R)-에틸 4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-3-(옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트의 합성
Figure pct00127
DMF (1.5 mL) 및 DCM (1.5 mL) 중 옥사졸-5-카르복실산 (70 mg, 0.61 mmol)의 용액에 (R)-에틸 3-아미노-4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드, 중간체 8-3, (150 mg, 0.41 mmol), HATU (233 mg, 0.61 mmol), 및 TEA (284 μL, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고, 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음, 동결건조시켜 (R)-에틸 4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-3-(옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트 (157 mg)를 수득하였다.
Figure pct00128
다음의 화합물을 실시예 4-6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00129
Figure pct00130
실시예 4-8: 5-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-2-에톡시카르보닐-에틸카르바모일]-1H-피라졸-3-카르복실산의 합성
Figure pct00131
DMF (3 mL) 중 중간체 8-1 (130 mg, 0.367 mmol), 1H-피라졸-3,5-디카르복실산 (74.5 mg, 0.477 mmol), EDCI (91 mg, 0.477 mmol) 및 HOBt (64.5 mg, 0.477 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (149 mg, 0.203 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 임의의 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 HPLC에 의해 10% MeCN/물 → 100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 4-9: (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르
Figure pct00133
DMF (2 mL) 중 중간체 8-1 (40.6 mg, 0.315 mmol) 및 HATU (144 mg, 0.378 mmol)의 용액에 피리딘 (74.7 mg, 0.76 mL, 0.944 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 중간체 19를 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 임의의 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 HPLC에 의해 10% MeCN/물 → 100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 4-10: (R)-3-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 및
실시예 4-11: (R)-3-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산
Figure pct00135
반응을 중간체 8-1 및 중간체 20을 사용하여 실시예 4-8과 유사하게 수행하여 (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(5-메톡시카르보닐메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00136
다음에, EtOH (5 mL) 중 상기 디에스테르 (235 mg, 0.486 mmol)의 용액에 1N NaoH (0.486 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (4 mL)을 첨가하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 10% MeCN/물 → 100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (R)-3-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르.
Figure pct00137
(R)-3-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산.
Figure pct00138
실시예 4-12: (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르
Figure pct00139
실온에서 DCM 중 중간체 8-1의 용액 (8 ml)에 2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-카르보닐 클로라이드에 이어서 TEA (중간체 22: 0.293 ml, 2.100 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응물을 염수에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (15% → 40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. TFA 중 수득한 잔류물 (5 ml, 64.9 mmol)을 80℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 4-13: (R,E)-에틸 4-(4-(벤질옥시)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트의 합성
Figure pct00141
(R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (중간체 9-2: 87.6 mg, 0.183 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (0.456 mL, 1.825 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다. DMF (1.8 ml) 중 (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드, 푸마르산 모노에틸 에스테르 (33.4 mg, 0.220 mmol), EDCI (63.3 mg, 0.330 mmol), DIPEA (0.058 ml, 0.330 mmol) 및 HOAt (44.9 mg, 0.330 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NH4OH, 1M HClaq 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 (R,E)-에틸 4-(4-(벤질옥시)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트 (72.9 mg)를 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 4-14: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-(에톡시카르보닐아미노)아세트아미도)부타노에이트의 합성
Figure pct00143
DMF (2.5 ml) 중 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (173 mg, 0.488 mmol), 2-(에톡시카르보닐아미노)아세트산 (86 mg, 0.488 mmol), EDCI (140 mg, 0.732 mmol), DIPEA (0.128 ml, 0.732 mmol) 및 HOAt (100 mg, 0.732 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 침전된 고체를 깔때기 상에서 수집하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-(에톡시카르보닐아미노)아세트아미도)부타노에이트 (161 mg)를 수득하였다.
Figure pct00144
다음의 화합물을 실시예 4-14에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00145
Figure pct00146
실시예 5-1: (R)-4-(비페닐-4-일)-3-(3-카르복시프로판아미도)부탄산의 합성
Figure pct00147
THF (1.6 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (61.2 mg, 0.160 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH 용액 (0.638 mL, 0.638 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 0.1 M HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-(비페닐-4-일)-3-(3-카르복시프로판아미도)부탄산 (54.9 mg)을 수득하였다.
Figure pct00148
다음의 화합물을 실시예 5-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 5-7: (R)-4-(1-카르복시-3-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00152
MeOH (2 mL) 중 (R)-4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (실시예 2-8: 83 mg, 0.192 mmol)의 용액에 1N NaOH (4 mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음, 동결건조시켜 (R)-4-(1-카르복시-3-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (58 mg)을 수득하였다.
Figure pct00153
다음의 화합물을 실시예 5-7에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00155
Figure pct00156
실시예 6-1: (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(2-카르복시에틸아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00157
THF (0.6 mL) 및 메탄올 (0.1 mL) 중 (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부탄산 (중간체 5: 22.1 mg, 0.060 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (0.12 mL, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 추가의 수성 1M NaOH (0.12 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반되도록 하고, 수성 1M HCl 0.5 mL 및 염수 0.5 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(2-카르복시에틸아미노)-4-옥소부탄산 (16.4 mg)을 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 7-1: (R)-3-비페닐-4-일메틸-N-카르복시메틸-숙신암산의 합성
Figure pct00159
DCM (1.5 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(비페닐-4-일메틸)-4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸아미노)-4-옥소부타노에이트 (중간체 6-1: 40 mg, 0.088 mmol) 및 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 DCM (0.5 mL) 및 헵탄 (2 mL) 중에 현탁시키고, 깔때기 상에서 수집하여 (R)-3-비페닐-4-일메틸-N-카르복시메틸-숙신암산 (9.6 mg)을 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 8-1: (R)-4-비페닐-4-일-3-[(1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산의 합성
Figure pct00161
EtOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 (R)-3-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 및 (R)-3-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 (180 mg, 0.383 mmol)의 혼합물에 수성 1M LiOH (2 mL)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 1M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 및 40℃에서 2 시간 동안 10% Pd/C로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-비페닐-4-일-3-[(1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 9-1: (R)-4-(1-카르복시-3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00163
THF (2 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (실시예 1-2: 110 mg, 0.263 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH 용액 (1.053 mL, 1.053 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0.1 M 수성 HCl로 켄칭하고, 용액을 DCM (15 ml)으로 희석하고, 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 침전된 고체를 깔때기 상에서 수집하고, 물, DCM, 헵탄 이어서 DCM의 순서로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 (R)-4-(1-카르복시-3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (66 mg)을 수득하였다.
Figure pct00164
다음의 화합물을 실시예 9-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 10: (R)-4-(1-카르복시-3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00170
THF (2 ml) 및 MeOH (0.1 ml) 중 (R)-4-(1-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (실시예 1-6: 106 mg, 0.234 mmol)의 용액에, 1M 수성 NaOH 용액 (1.406 mL, 1.406 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0.1 M 수성 HCl (3 ml)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 연화처리하였다. 침전물을 깔때기 상에서 수집하고, DCM으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 (R)-4-(1-카르복시-3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (64.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 11-1: (R)-3-(3-카르복시메틸-우레이도)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산의 합성
Figure pct00172
DMF (3 mL) 중 중간체 8-1 (90 mg, 0.254 mmol) 및 에틸 이소시아네이토아세테이트 (중간체 16-1: 39.4 mg, 0.305 mmol)의 용액에 피리딘 (2.93 g, 37.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
다음에, 상기 잔류물을 EtOH (1 mL) 중에 용해시키고, 1N NaOH (3 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 10% MeCN/물 → 100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 12-1: (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산
Figure pct00174
실온에서 MeOH (5 ml) 중 출발 물질 (실시예 4-12)의 현탁액에 NaOH (2mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 pH <4로 산성화시키고, HPLC (15% → 60% 아세토니트릴-H2O, 0.1%TFA 포함)에 의해 정제하여 (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산 (80 mg)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 13-1: N-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-숙신암산
Figure pct00176
[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 26: 150 mg, 0.321 mmol)를 디옥산 중 4M HCl로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. DCM (2 mL) 중 이 잔류물에 숙신산 무수물 (48.2 mg, 0.482 mmol) 및 트리에틸아민 (0.112 mL, 0.803 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (선파이어 C18, H2O/CH3CN 중 0.1%TFA)에 의해 정제하여 N-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-숙신암산 (63 mg)을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 14-1: N-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸)-이소프탈암산의 합성
Figure pct00178
메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 중 (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 29: 70 mg, 0.201 mmol) 및 3-클로로카르보닐벤조산 메틸 에스테르 (0.302 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 수성 1M HCl 및 염수로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드를 사용하여 정제하여 N-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-부틸)-이소프탈암산을 수득하였다.
다음에, 에탄올 (10 mL) 중 N-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-부틸)-이소프탈암산 (0.287 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (1.2 mL, 1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50-60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 용액을 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 N-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸)-이소프탈암산을 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 15-1: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-3-메틸-부티릴아미노)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00180
1:1 메틸렌 클로라이드/피리딘 (1.4 mL) 중 (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 29: 100 mg, 0.287 mmol) 및 3,3-디메틸-디히드로-푸란-2,5-디온 (0.431 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 직접 후속 가수분해 반응에 사용하였다.
다음에, 에탄올 (10 mL) 중 수득한 잔류물 (0.287 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (2 mL, 6.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 수성 1M HCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-3-메틸-부티릴아미노)-2-메틸-펜탄산을 수득하였다.
Figure pct00181
다음의 화합물을 실시예 15-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 시약 및 조건을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 16-1: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-2-메틸-4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산의 합성
Figure pct00184
DMF (5 mL) 중 티오펜-2-일-아세트산 (0.144 mmol)의 용액에 HATU (0.216 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 29: 0.144 mmol) 및 트리에틸아민 (0.359 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 혼합물을 수성 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-2-메틸-4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 직접 후속 가수분해 반응에 사용하였다.
다음에, 에탄올 (10 mL) 중 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-2-메틸-4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산 에틸 에스테르 (0.287 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (2 mL, 6.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 수성 1M HCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-2-메틸-4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산을 수득하였다.
Figure pct00185
다음의 화합물을 실시예 16-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 시약 및 조건을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 17: 6-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산의 합성
Figure pct00191
DMF (10 mL) 중 4-옥소-4H-피란-2,6-디카르복실산 (99 mg 0.535 mmol)의 용액에 HOBt (98 mg 0.643 mmol) 및 EDCI (123 mg, 0.643 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서 여기에 (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 30: 200 mg, 0.535 mmol) 및 트리에틸아민 (0.224 mL, 1.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 10-100% MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하여 생성물, 6-((1S,3R)-3-벤질옥시카르보닐-1-비페닐-4-일메틸-부틸카르바모일)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산을 용리시켰다. MS 540.2 (M+1).
다음에, 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 6-((1S,3R)-3-벤질옥시카르보닐-1-비페닐-4-일메틸-부틸카르바모일)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (100 mg, 0.185 mmol)의 용액에 BCl3 (65.1 mg, 0.556 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 10-100% MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 용리시켰다. 적절한 분획을 동결건조시켜 6-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 18-1: (S)-1-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct00193
0℃에서 메틸렌 클로라이드/8 % 수성 NaHCO3 (30 mL)의 격렬히 교반하는 1:1 혼합물에 트리포스겐 (114 mg, 0.384 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 29: 400 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고, 교반을 15 분 동안 계속하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-이소시아네이토-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다음에, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-이소시아네이토-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (1.15 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 정제하여 생성물을 용리시켰다.
다음에, 에탄올 (10 mL) 중 수득한 잔류물 (0.287 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (2 mL, 6.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 수성 1M HCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 (S)-1-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00194
다음의 화합물을 실시예 18-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 시약 및 조건을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 19: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시메틸-우레이도)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00197
DMF (8 mL) 중 (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 29: 50 mg, 0.161 mmol) 및 이소시아네이토-아세트산 에틸 에스테르 (0.161 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.161 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 에스테르 생성물을 수득하였다. 이것을 후속 가수분해 반응에 사용하였다.
다음에, 에탄올 (10 mL) 중 수득한 잔류물 (0.287 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (2 mL, 6.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 수성 1M HCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 (S)-1-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 20: 1-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실산의 합성
Figure pct00199
0℃에서 메틸렌 클로라이드/8% 수성 NaHCO3 (6 mL)의 격렬히 교반하는 1:1 혼합물에 트리포스겐 (18 mg, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 30: 75 mg, 0.183 mmol)를 첨가하고, 교반을 15 분 동안 계속하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-이소시아네이토-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르를 수득하였다.
다음에, DMF (1 mL) 중 1H-피라졸-3-카르복실산 (20.5 mg, 0.183 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.032 mL, 0.183 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, DMF (1 mL) 중 상기 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-이소시아네이토-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 10% MeCN → 100% MeCN (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 1-((1S,3R)-3-벤질옥시카르보닐-1-비페닐-4-일메틸-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실산을 수득하였다.
다음에, EtOAc (10 mL) 중 1-((1S,3R)-3-벤질옥시카르보닐-1-비페닐-4-일메틸-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (60 mg, 0.117 mmol)의 용액을 10% Pd/C (40 mg) 상에서 1 atm에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 10% MeCN → 100% MeCN (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 1-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 21: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-카르바모일-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산
Figure pct00201
0℃에서 THF (1 mL) 중 5-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-부틸카르바모일)-티오펜-2-카르복실산 (실시예 26: 115 mg, 0.247 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (63.8 mg, 0.494 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (0.1 mL) 중 이소부틸 클로로포르메이트 (33.7 mg, 0.247 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 수산화암모늄 (14.8 M 용액 0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 수성 1M HCl (3 mL)을 첨가하였다. 대부분의 THF를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-카르바모일-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS 465.3 (M+1).
다음에, 에탄올 (8 mL) 중 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-카르바모일-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (115 mg, 0.248 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (0.866 mL, 0.866 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 수성 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 정제용 HPLC에 의해 50% MeCN/물을 사용하여 정제하여 생성물을 용리시켰다. 적절한 분획을 동결건조시켜 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-카르바모일-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산을 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 22: (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-((S)-3-카르복시-3-시클로헥실-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00203
DMF (5 mL) 중 (S)-2-시클로헥실-숙신산 1-메틸 에스테르 (0.144 mmol)의 용액에 HATU (0.216 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.144 mmol) 및 트리에틸아민 (0.359 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 혼합물을 수성 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 에스테르 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 가수분해 반응에 사용하였다.
다음에, 에탄올 (10 mL) 중 수득한 에스테르 생성물 (0.287 mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (2 mL, 6.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 수성 1M HCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제하고, 부분입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 분리하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-((S)-3-카르복시-3-시클로헥실-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산을 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 23: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-2-메틸-4-[(1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-펜탄산의 합성
Figure pct00205
MeOH 중 중간체 31: (2R,4S)-4-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르 및 (2R,4S)-4-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르 (126 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 10% Pd/C로 6 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-2-메틸-4-[(1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-펜탄산을 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 24: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤조일아미노)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00207
실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 및 DMF (2 mL) 중 (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (200 mg, 0.58 mmol)의 용액에 3,5 디플루오로-4-메톡시 벤조산 (108 mg, 0.58 mmol)에 이어서 TEA (0.32 mL, 2.3 mmol) 및 HATU (262 mg, 0.69 mmol)의 첨가를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 물질을 정제용 실리카 겔 박막 크로마토그래피 플레이트 (용리액: EtOAc/헵탄 = 3/2)에 의해 정제하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 265 mg을 수득하였다.
다음에, DCM (2.6 mL) 중 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (125 mg, 0.260 mmol)의 용액에 BBr3 (2.60 mL, 2.60 mmol)을 질소 하에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 물질을 정제용 실리카 겔 박막 크로마토그래피 (DCM 중 7% MeOH)에 의해 정제하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤조일아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 100 mg을 수득하였다.
다음에, 실온에서 MeOH (2 mL) 중 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤조일아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (30mg, 0.064mmol)의 용액에 수성 1M NaOH (4 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 1M HCl (4 mL, 4.0 mmol)로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여과하여 NaCl 염을 제거하였다. 수득한 잔류물을 정제용 실리카 겔 박막 크로마토그래피 (DCM 중 7% MeOH)에 의해 정제하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤조일아미노)-2-메틸-펜탄산 17.1 mg을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 25-1: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시메틸-벤조일아미노)-2-메틸-펜탄산의 합성 및
실시예 25-2: 3-[((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-메틸]-벤조산의 합성
Figure pct00209
DMF (3 mL) 중 중간체 29 (100 mg, 0.287 mmol), 중간체 21 (57 mg, 0.316 mmol), EDCI (71.6 mg, 0.374 mmol) 및 HOBt (50.5 mg, 0.374 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (116 mg, 0.159 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 임의의 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
다음에, 상기 잔류물을 EtOH (8 mL) 중에 용해시키고, 1N NaOH (1.27 mL, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 10% MeCN/물 → 100% MeCN (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하여 하기 생성물을 용리시켰다.
(2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시메틸-벤조일아미노)-2-메틸-펜탄산
Figure pct00210
및 3-[((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-메틸]-벤조산
Figure pct00211
다음의 화합물을 제조하고, 상기 실시예에 기재된 커플링 반응 후 및 가수분해 반응 전에 단리하였다:
Figure pct00212
실시예 26-1: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산의 합성 및
실시예 26-2: 5-[((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-메틸]-푸란-2-카르복실산의 합성
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 25-1 및 실시예 25-2과 유사하게 중간체 29 및 36을 사용하여 제조하였다.
(2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산
Figure pct00214
5-[((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-부틸카르바모일)-메틸]-푸란-2-카르복실산
Figure pct00215
실시예 28: (2R,4S)-4-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산
표제 화합물을 실시예 26-1 및 실시예 26-2와 유사하게 중간체 36 및 39를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00216
Figure pct00217
실시예 29-1: (2R,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산의 합성 및
실시예 29-2: (2S,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00218
DMF (3 mL) 중 3-히드록시-이속사졸-5-카르복실산 (중간체 19) (74.6 mg, 0.578 mmol), HATU (264 mg, 0.694 mmol)의 용액에 피리딘 (0.14 mL, 1.735 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 39) (200 mg, 0.578 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 임의의 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 10% MeCN/물 → 100% MeCN (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄팩 IA 칼럼 상 키랄 HPLC에 의해 헵탄/에탄올 (80:20) (0.1% TFA)를 사용하여 추가로 정제하여 각각의 부분입체이성질체, (2R,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 (2S,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 용리시켰다.
다음에, 에탄올 (4mL) 중 (2R,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (73 mg, 0.16 mmol)의 용액에 1N NaOH (2mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 10% MeCN/물 → 100% MeCN (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하여 (2R,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산을 수득하였다.
Figure pct00219
제2 부분입체이성질체, (2S,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산을 상기 실시예와 유사하게 (2R,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 가수분해로부터 제조하였다.
Figure pct00220
다음의 화합물을 실시예 29-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 시약 및 조건을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00221
실시예 31: (S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00222
디클로로메탄 (60 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 중 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에틸아미노)-프로피온산 (중간체 42: 4.0 g, 10.84 mmol)의 현탁액 (10 mL)에 트리포스겐 (1.90 g, 6.39 mmol)을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 격렬히 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 과량의 트리포스겐을 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 0℃에서 트리에틸아민 (1.93 mL, 13.8 mmol) 및 5-아미노-1H-테트라졸 (1.18 g, 13.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 목적 트랜스 이성질체 생성물 및 시스 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 수득한 물질을 CH3CN로부터 3회 재결정화하여 (S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00223
키랄 HPLC 체류 시간 = 9.26 분 [조건: 다이셀 키랄셀 OJ-H 4.6x100mm); 유량 = 1ml/분; 용리액: 헵탄 중 20% EtOH (0.1% TFA 포함)].
다음의 화합물을 실시예 31에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
실시예 31-7. (S)-2-{(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-[메틸-(1H-테트라졸-5-일)-카르바모일]-에틸아미노}-프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00227
디클로로메탄 (4 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (1 mL) 중 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에틸아미노)-프로피온산 (중간체 42: 225 mg, 0.599 mmol)의 현탁액에 트리포스겐 (178 mg, 0.599 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 격렬히 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 과량의 트리포스겐을 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (0.167 mL, 1.197 mmol) 및 [1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일]-메틸-아민 (197 mg, 0.898 mmol)을 첨가하고, 45℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (0.167 mL, 1.197 mmol) 및 [1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일]-메틸-아민 (197 mg, 0.898 mmol)을 첨가하고, 45℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-2-((S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-{[1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일]-메틸-카르바모일}-에틸아미노)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00228
다음에, (S)-2-((S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-{[1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일]-메틸-카르바모일}-에틸아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (260 mg, 0.451 mmol)를 TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 12 시간 동안 교반하고, 75℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-2-{(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-[메틸-(1H-테트라졸-5-일)-카르바모일]-에틸아미노}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00229
다음의 화합물을 실시예 31에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00230
Figure pct00231
실시예 31-10: (S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에톡시]-프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00232
THF (5 ml) 중 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-프로피온산 (중간체 45: 62 mg, 0.165 mmol)의 용액에 실온에서 5-아미노테트라졸 (38.0 mg, 0.447 mmol), DIPEA (0.086 ml, 0.494 mmol)에 이어서 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (0.060 ml, 0.387 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pct00233
실시예 32-1: (S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산
Figure pct00234
(S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 31: 100 mg, 0.226 mmol)를 2M 수성 NaOH (2 mL) 및 EtOH (0.5 mL)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2M HCl을 사용하여 산성화시켜 pH 1로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득한 물질을 EtOH로부터 결정화하여 (S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00235
키랄 HPLC 체류 시간 = 13.17 분 [조건: 다이셀 키랄팩 IA 4.6x100mm); 유량 = 1ml/분; 용리액: 헵탄 중 20% EtOH (0.1% TFA 포함)].
실시예 32-2: (S)-2-[(S)-2-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산
Figure pct00236
DCM (2 mL) 중 (S)-2-[(S)-2-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 31-1: 103 mg, 0.204 mmol)의 용액에 TFA (1 mL) 및 트리에틸실란 (0.098 mL, 0.611 mmol)을 첨가하였다. 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (선파이어 C-18 칼럼, 용리액: H2O / CH3CN 중 0.1%TFA)에 의해 정제하여 (S)-2-[(S)-2-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00237
다음의 화합물을 실시예 32-1 또는 32-2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
실시예 32-10: (S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-3-히드록시-프로피온산
실시예 32-11: (S)-2-[(S)-2-비페닐-4-일-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-3-히드록시-프로피온산
Figure pct00243
EtOAc (1 mL) 및 EtOH (1 mL) 중 (S)-3-벤질옥시-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 32-8: 47 mg, 0.090mmol)의 용액에 5% Pd-C (9.6 mg, 0.0045mmol)를 첨가하였다. H2 기체를 풍선을 사용하여 로딩하고, 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (선파이어 C-18 칼럼, 용리액: H2O / CH3CN 중 0.1%TFA)에 의해 정제하여 (S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-3-히드록시-프로피온산 및 (S)-2-[(S)-2-비페닐-4-일-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-3-히드록시-프로피온산을 수득하였다.
(S)-2-[(S)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-3-히드록시-프로피온산
Figure pct00244
(S)-2-[(S)-2-비페닐-4-일-1-(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-에틸아미노]-3-히드록시-프로피온산
Figure pct00245
실시예 33-1: (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-2-메탄술포닐아미노-1-메틸-2-옥소-에틸아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-프로피온아미드
Figure pct00246
실시예 33-1을 실시예 31에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 중간체 46을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00247
실시예 34: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르:
Figure pct00248
이 화합물을 US 5,217,996에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 35: (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pct00249
8 ml CH2Cl2 중 (S)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염 (200 mg, 0.52 mmol) 및 디히드로푸란-2,5-디온 (68 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (0.17 ml, 2.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (다이셀 키랄셀 OD-H 21x250 mm 칼럼,18ml/분, 90% 헵탄 10% EtOH + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 3.9 분에 피크를 수집하여 (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 50 mg을 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 36: (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00251
2 ml EtOH 중 (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.045 mmol)의 교반 용액에 수성 1M NaOH 1 ml를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl을 사용하여 pH=2 내지 3으로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 10 mg을 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 37: (S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00253
피리딘/DCM (1 ml / 1 ml) 중 (S)-4-아미노-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염 (240 mg, 0.703 mmol)의 용액에 숙신산 무수물 (84 mg, 0.843 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 (S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 38: (S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00255
(S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르에 1M NaOH (2 ml)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 1M HCl 2 ml를 첨가하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (H2O(0.1%TFA)/CH3CN)에 의해 정제하여 백색 분말 110 mg을 수득하였다.
Figure pct00256
출발 물질 또는 중간체를 다음 방식으로 제조하였다:
중간체 1: (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트
Figure pct00257
(R)-에틸-4-(4-브로모페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (2.02 g, 5.23 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl의 용액 (13.1 mL, 52.3 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-3-아미노-4-브로모페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-3-아미노-4-브로모페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드에 숙신산 무수물 (0.707 g, 7.06 mmol) 및 DIPEA (2.06 mL, 11.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 0.1 M 수성 HCl로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (2.26 g)을 수득하였다. 톨루엔 (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 중 수득한 잔류물 (2.26 g)의 용액에, 헥산 중 TMSCHN2 (5.85 ml, 11.70 mmol)를 실온에서 질소 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반되도록 한 다음, AcOH (0.5 mL; 8.78 mmol)로 켄칭하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 수득한 잔류물을 40 g 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트 (1.92 g)를 수득하였다.
Figure pct00258
중간체 2: (R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트
Figure pct00259
톨루엔 (25 mL) 중 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (1.5 g, 3.88 mmol), 페닐보론산 (0.710 g, 5.82 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.449 g, 0.388 mmol) 및 수성 Na2CO3 (3.88 mL, 7.77 mmol)의 혼합물을 질소 하에 95℃에서 14 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (1.30 g)를 수득하였다.
Figure pct00260
다음의 중간체를 중간체 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00261
중간체 3: (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산
Figure pct00262
(R)-tert-부틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (26.4 mg, 0.064 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.321 ml, 1.283 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 수득한 잔류물의 용액 (0.4 mL)에 숙신산 무수물 (7.70 mg, 0.077 mmol) 및 DIPEA (0.013 mL, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C-18, H2O(0.1%TFA)/CH3CN)에 의해 정제하여 (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (9.5 mg)을 수득하였다.
Figure pct00263
다음의 중간체를 중간체 3에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00264
중간체 4: (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트
Figure pct00265
DMF (45 mL) 중 (R)-4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (9.98 g, 27.9 mmol) 및 NaHCO3 (4.68 g, 55.7 mmol)의 현탁액에 질소 하에 실온에서 에틸 아이오다이드 (6.75 mL, 84 mmol)를 첨가하였다. 71 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O (300 mL)로 켄칭한 다음, 침전된 고체를 수집하고, H2O (500 mL)로 세척하여 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (10.25 g, 94%)를 수득하였다.
Figure pct00266
다음의 중간체를 중간체 4에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00267
중간체 5: (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부탄산
Figure pct00268
DCM (0.5 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부타노에이트 (40 mg, 0.094 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (0.15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켜 (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부탄산 (33.5 mg, 96%)을 수득하였다.
Figure pct00269
중간체 6: (R)-tert-부틸 3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부타노에이트
Figure pct00270
DMF (4 mL) 중 (R)-2-(비페닐-4-일메틸)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (142 mg, 0.417 mmol), 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (76 mg, 0.542 mmol), WSC 히드로클로라이드 (120 mg, 0.626 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (85 mg, 0.626 mmol) 및 DIPEA (0.219 ml, 1.251 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 13 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 1M HCl에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 12 g의 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 70:30에서 0:100까지)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부타노에이트 (164 mg, 91%)를 수득하였다.
Figure pct00271
다음의 중간체를 중간체 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00272
중간체 7: (R)-3-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 및 (R)-3-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르
Figure pct00273
(R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (117 mg, 0.305 mmol)를 4M HCl 디옥산 용액 (2 mL)으로 처리하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. DCM (3 mL) 중 수득한 잔류물 및 Et3N (0.106 mL, 0.763 mmol)의 용액에 벤질-H-테트라졸-5-카르보닐 클로라이드 (1 및 2-벤질 이성질체의 혼합물, 82 mg, 0.366 mmol, 문헌 [J.Med.Chem. 1986, 29, 538-549]에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, Et3N (0.106 mL, 0.763 mmol) 및 산 클로라이드 (82 mg, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 및 (R)-3-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00274
중간체 8-1: (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00275
(R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (중간체 9-1: 3.33 g, 7.97 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl의 용액 (19.9 mL, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (2.90 g)를 수득하였다.
Figure pct00276
다음의 중간체를 중간체 8-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00277
Figure pct00278
중간체 8-4: (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00279
(R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (3.561 g, 7.42 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl의 용액 (18.55 mL, 74.2 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (3.11 g)를 수득하였다.
Figure pct00280
중간체 9-1: (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트의 합성
Figure pct00281
1,2-디메톡시에탄 (100 ml) 중 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (4.89 g, 12.66 mmol), 3-클로로페닐보론산 (2.97 g, 18.99 mmol), Pd(PPh3)4 (1.463 g, 1.266 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (12.66 ml, 25.3 mmol)의 혼합물을 질소 하에 95℃에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 켄칭하였다. 두 상을 분리하였다. 혼합물을 수성 층으로부터의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0에서 70:30까지)에 의해 정제하여 (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (3.33 g)를 수득하였다.
Figure pct00282
다음의 중간체를 중간체 9-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00283
Figure pct00284
중간체 9-2: (R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트
Figure pct00285
톨루엔 (30 ml) 중 (R)-벤질 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (2.00 g, 4.46 mmol), 3-클로로페닐보론산 (1.046 g, 6.69 mmol), Pd(PPh3)4 (0.515 g, 0.446 mmol) 및 Na2CO3aq (4.46 ml, 8.92 mmol)의 현탁액을 질소 하에 95℃에서 19 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 90 g 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0에서 65:35까지)에 의해 정제하여 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (1.03 g)를 수득하였다.
Figure pct00286
중간체 10: (S)-벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00287
DMF (7 ml) 중 (S)-벤질 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (700 mg, 2.90 mmol) 및 K2CO3 (1201 mg, 8.69 mmol)의 현탁액에, t-부틸 브로모아세테이트 (0.535 ml, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 71 시간 동안 교반한 후, 수성 K2CO3 (K2CO3 / H2O 1.5 g) 40 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (458 mg)를 수득하였다.
Figure pct00288
중간체 11: (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)부타노에이트의 합성
Figure pct00289
1,2-디메톡시에탄 (20 ml) 중 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (1.005 g, 2.60 mmol), 2,5-디클로로페닐보론산 (0.745 g, 3.90 mmol), Pd(PPh3)4 (0.301 g, 0.260 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (2.60 ml, 5.20 mmol)의 혼합물을 질소 하에 95℃에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하였다. 두 상을 분리하였다. 생성물을 수성 층으로부터의 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0에서 70:30까지)에 의해 정제하여 (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (1.09 g)를 수득하였다.
Figure pct00290
중간체 12: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00291
MeOH (0.3 ml) 및 THF (3 ml)의 혼합 용매 중 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (152 mg, 0.317 mmol) 및 1 M 수성 NaOH (1.583 ml, 1.583 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 1M 수성 HCl (2.5 ml)로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다.
조 물질에 1,4-디옥산 중 4 M HCl의 용액 (1.583 ml, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 수집하고, 감압 하에 건조시켜 (R)-3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 히드로클로라이드 (60.2 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00292
중간체 13: (R)-tert-부틸 4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트
Figure pct00293
DMF (30 mL) 및 DCM (30 mL) 중 4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (2.38 g, 13.64 mmol)의 용액에 (R)-에틸 3-아미노-4-(4-브로모페닐)부타노에이트 히드로클로라이드 (4 g, 12.4 mmol), HATU (5.19 g, 13.64 mmol), 및 TEA (6.91 mL, 49.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고, 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트 (4.0 g)를 수득하였다.
Figure pct00294
중간체 14: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)부타노에이트
Figure pct00295
DMF (11 mL) 중 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (500 mg, 1.57 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.23 mL, 1.65 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.18 mL, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고, 조 물질을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 70:30에서 50:50까지)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)부타노에이트 (550 mg)를 수득하였다.
Figure pct00296
중간체 15: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-히드라지닐-2-옥소아세트아미도)부타노에이트
Figure pct00297
MeOH (24 mL) 중 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)부타노에이트 (450 mg, 1.08 mmol)의 용액에 -20℃에서 MeOH (10 mL) 중 50 중량% 히드라진 (0.068 ml, 1.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-히드라지닐-2-옥소아세트아미도)부타노에이트 (412 mg)를 수득하였다.
Figure pct00298
중간체 16: 6-(메틸술폰아미도)니코틴산
Figure pct00299
빙조에서 냉각시킨 TEA (0.96 mL, 6.90 mmol 포함)를 갖는 CH2Cl2 (50 mL) 중 메틸 6-아미노니코티네이트 (1.0 g, 6.57 mmol)의 용액에 MsCl (0.54 mL, 6.90 mmol)을 천천히 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 조 물질을 농축시켰다. 조 물질을 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 조 물질에 1 N NaOH (30 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 1N HCl (32 mL, 32 mmol)로 켄칭하였다. 조 물질을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 약간의 물을 또한 제거하였다. 조물질을 CH2Cl2로 희석하고, 1 N NaOH로 염기성화시켰다 (30 mL). 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 PH 페이퍼 지시의 PH 1로 산성화시켰다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(메틸술폰아미도)니코틴산 (421 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00300
중간체 17: 에틸 2-에틸옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00301
MeOH (7 mL) 중 에틸 2-비닐옥사졸-5-카르복실레이트 (470 mg, 2.81 mmol)의 용액에 실온에서 10 중량%. Pd/C (100 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 수소의 풍선 하에 1 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 여과물을 수집하고, 농축시켜 에틸 2-에틸옥사졸-5-카르복실레이트 (470 mg)를 수득하였다.
Figure pct00302
중간체 18: 2-에틸옥사졸-5-카르복실산
Figure pct00303
MeOH (10 mL) 중 2-에틸옥사졸-5-카르복실레이트 (470 mg, 2.81 mmol)의 용액에 1N NaOH (6 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-에틸옥사졸-5-카르복실산 (244 mg)을 수득하였다.
Figure pct00304
중간체 19: 3-히드록시-이속사졸-5-카르복실산
Figure pct00305
메탄올 (7 mL) 중 3-히드록시-이속사졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (286 mg, 2.0 mmol)의 용액에 1N NaOH (4.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 1N HCl 4.0 mL를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 20: 5-메톡시카르보닐메틸-푸란-2-카르복실산
Figure pct00306
메탄올 (5 mL) 중 5-메톡시카르보닐메틸-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (250 mg, 1.26 mmol)의 용액에 1N NaOH (2.78 mL, 2.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 1N HCl 2.78 mL를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 5-카르복시메틸-푸란-2-카르복실산을 수득하였다.
다음에, 메탄올 (8 mL) 중 상기 디산 (220 mg, 1.29 mmol)의 용액에 앰버리스트(Amberlyst)-15 수지 (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00307
중간체 21: (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-이소시아네이토-부티르산 에틸 에스테르
Figure pct00308
8% 수성 중탄산나트륨 (3 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (3 mL)의 격렬히 교반하는 혼합물에 0℃에서 트리포스겐 (28.1 mg, 0.095 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 중간체 17-1 (100 mg, 0.284 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가로 15 분 동안 계속하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 22: 2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-카르보닐 클로라이드
Figure pct00309
실온에서 DMF (5 ml) 중 1H-테트라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 나트륨 염 (500 mg, 3.05 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질 클로라이드 (747 μl, 5.48 mmol) 및 TEA (1500 μl, 10.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% → 30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. EtOH 중 정제된 잔류물의 용액 (2 ml)에 실온에서 NaOH (2 ml, 2.000 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하고, pH <5로 산성화시킨 후 EtOAC로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-카르복실산을 수득하였다.
다음에, 실온에서 톨루엔 (15 ml) 중 2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-카르복실산의 혼합물에 SOCl2 (1 ml, 13.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 23: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 인단-5-일 에스테르
Figure pct00310
THF (12 ml) 중 boc-(R)-3-아미노-4-(4-브로모-페닐)-부탄산 (500 mg, 1.396 mmol)의 현탁액에 실온에서 5-인단올 (187 mg, 1.396 mmol) 및 Ph3P (403 mg, 1.535 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 혼합물에 DIAD (0.326 ml, 1.675 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 빙조로부터 실온까지 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (5% → 20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 고체 450 mg을 수득하였다. 실온에서 DMF (5 ml) 중 수득한 고체 (200 mg, 0.422 mmol)의 용액에 3-클로로페닐보론산 (79 mg, 0.506 mmol), 제3 인산칼륨 (134 mg, 0.632 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (48.7 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% → 30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. 실온에서 DCM (1 ml) 중 수득한 잔류물 (143 mg, 0.283 mmol)에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 염을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00311
중간체 23-1: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure pct00312
(R)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (4.0 g, 11.6 mmol), 3-클로로페닐보론산 (2.36 g, 15.11 mmol), Pd(PPh3)4 (0.067 g, 0.058 mmol) 및 2M Na2CO3 수용액 (8.0 mL)을 1,2-디메톡시에탄 (70 mL) 중에서 2.5 시간 동안 N2 분위기 하에 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM = 100:0 → 0:100 DCM/10%MeOH)에 의해 정제하여 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 (불순물 함유)을 수득하였다.
Figure pct00313
이것을 1, 2-디메톡시에탄 (40 mL) 중에 용해시키고, Et3N (1.46 mL, 10.5 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.00 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물에 H2O (5 mL) 중 NaBH4 (0.44 g, 11.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 [(R)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.8 g)를 수득하였다.
Figure pct00314
다음에, DCM (30 mL) 중 [(R)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 5.53 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.81 g, 6.63 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 [(R)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-포르밀-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.05 g)를 수득하였다.
Figure pct00315
이것을 MeOH (20 mL) 및 AcOH (0.199 mL, 3.47 mmol) 중에 용해시켰다. 이 용액에 H2O (4 mL) 중 KCN (0.226 g, 3.47 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이것을 디옥산 중 4M HCl (20 mL) 및 MeOH (10 mL)로 실온에서 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, SOCl2 (0.211 mL, 2.89 mmol)로 처리하였다. 50℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL) 및 Boc2O (0.631 g, 2.89 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (0.61 g)를 수득하였다.
Figure pct00316
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (113 mg, 0.269 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (2 mL) 로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00317
중간체 24: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메톡시-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure pct00318
CH3CN (20 mL) 중 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (610 mg, 1.45 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.545 mL, 8.72 mmol) 및 산화은 (1.35 g, 5.81 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 아이오도메탄 (0.545 mL, 8.72 mmol) 및 산화은 (1.35 g, 5.81 mmol)을 첨가하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메톡시-부티르산 메틸 에스테르 (500 mg)를 수득하였다.
Figure pct00319
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메톡시-부티르산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.461 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (3 mL)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00320
중간체 25: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure pct00321
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르의 용액 (220 mg, 0.524 mmol)에 0℃에서 DAST (0.083 mL, 0.629 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 DAST (0.083 mL, 0.629 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-부티르산 메틸 에스테르 (63 mg)를 수득하였다.
Figure pct00322
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-부티르산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.142 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (1.5mL) 로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00323
중간체 26: [(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00324
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.598 mmol)를 THF (1 mL) 및 EtOH (2 mL) 중에서 2M NaOH 수용액 (1 mL)으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. DMF 중 이 잔류물의 용액 (2 mL)에 메틸술폰아미드 (85 mg, 0.897 mmol), EDC (172 mg, 0.897 mmol), HOAt (98 mg, 0.718 mmol), 및 Et3N (0.125 mL, 0.897 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: DCM = 100:0 → 0:100 DCM/10%MeOH)에 의해 정제하여 [(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (244 mg)를 수득하였다.
Figure pct00325
중간체 27-1: (R)-3-[2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르
Figure pct00326
실온에서 THF (10 ml) 중 2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피온산 TFA 염 (197 mg, 0.714 mmol)의 현탁액에 EDCI (219 mg, 1.142 mmol) 및 HOBT (164 mg, 1.071 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, THF 및 TEA (0.199 ml, 1.428 mmol) 중 (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (202 mg, 0.571 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 역상 HPLC [30 → 90% ACN-H2O (0.1%TFA) 10 분에 걸쳐 X-브릿지(X-Bridge) 페닐 칼럼에 의해]을 수행하여 표제 화합물 (290 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00327
중간체 27-2: 2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피온산
Figure pct00328
실온에서 THF (80 ml) 중 H-DL-Ala-OBzl.p-토실레이트 (2.88 g, 8.20 mmol)의 용액에 TEA (3.43 ml, 24.60 mmol)에 이어서 에틸 브로모아세테이트 (1.096 ml, 9.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 중 약간의 백색 고체가 있었다. 반응 혼합물에서 백색 고체를 여과하여 제거하고, 정제를 위해 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 → 4% EtOH/DCM)하여 표제 화합물을 오일 (1.7 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00329
다음에, 0℃에서 DCM (80 ml) 중 2-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피온산 벤질 에스테르 (1.7 g, 6.41 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (2.232 ml, 9.61 mmol)에 이어서 TEA (2.68 ml, 19.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 염수에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 → 10% 아세톤/헵탄)하여 표제 화합물을 오일 (1.66 g, 71% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00330
다음에, EtOAc 중 2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피온산 벤질 에스테르의 용액을 H2 풍선 하에 촉매 10% Pd/C (습윤)에 의해 1 시간 동안 수소화시켰다. 반응물에서 촉매를 여과하여 제거하고, 농축시켜 후속 반응을 위한 조물질을 수득하였다.
중간체 28: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure pct00331
-78℃에서 THF (10 ml) 중 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (300 mg, 0.718 mmol)의 용액에 LiHMDS/THF (1M) (1.579 ml, 1.579 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 50 분 동안 교반한 다음, 이 혼합물에 메틸 아이오딘 (0.054 ml, 0.861 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 역상 HPLC [20 → 90% ACN-H2O (0.1%TFA) 10 분에 걸펴 선파이어 C18에 의해]를 수행하여 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00332
DCM (2 ml) 중 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (240 mg, 0.556 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1.070 ml, 13.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 반응을 수행하여 혼합물을 농축시켜 (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00333
중간체 29: (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00334
WO2008083967 또는 US005217996에 기재된 동일한 절차를 사용하였다.
중간체 30: (2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르 히드로클로라이드
Figure pct00335
DMF (15 mL) 중 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜탄산 (WO 2008083967에 기재된 절차를 사용하여 제조함)(1.0 g, 2.61 mmol) 및 벤질 브로마이드 (468 mg, 2.74 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (541 mg, 3.91 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄/EtOAc (4:1)를 사용하여 정제하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르를 수득하였다.
다음에, THF (5 mL) 중 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르의 용액에 디옥산 중 4M HCl (3 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 374.4 (M+1).
중간체 31: (2R,4S)-4-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르 및 (2R,4S)-4-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르
Figure pct00336
DCM (2 mL) 중 (2R,4S)-벤질 4-아미노-5-(비페닐-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (92 mg, 0.224 mmol) 및 Et3N (0.078 mL, 0.561 mmol))의 용액에 벤질-H-테트라졸-5-카르보닐 클로라이드 (1 및 2-벤질 이성질체의 혼합물, 60 mg, 0.269 mmol, 문헌 [J.Med.Chem. 1986, 29, 538-549]에 따라 제조함)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, Et3N (0.078mL, 0.561mmol) 및 산 클로라이드 (60mg, 0.269mmol)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,4S)-4-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르 및 (2R,4S)-4-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르의 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00337
중간체 32: 4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-부티르산
Figure pct00338
6-아이오도-2-메틸벤조[d]티아졸의 혼합물 (275 mg, 1 mmol), 부트-3-엔산 메틸 에스테르 (100 mg, 1.2 mmol), 디아세톡시팔라듐 (22 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (304 mg, 3 mmol) MeCN (8 mL)을 마이크로웨이브 장치에서 130℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc, 2:1)에 의해 정제하여 (E)-4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-부트-3-엔산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS 248.3 (M+1).
다음에, THF (10 mL) 중 (E)-4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-부트-3-엔산 메틸 에스테르의 용액을 10% Pd/C (22 mg, 10% 습윤) 상에서 1 atm에서 48 시간 동안 촉매화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc, 2:1)에 의해 정제하여 4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS 250.4 (M+1).
다음에, EtOH (4 mL) 중 4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-부티르산 메틸 에스테르의 용액에 수성 1M NaOH (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 1M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-부티르산을 수득하였다. MS 236.3 (M+1).
중간체 33: 2-메틸-숙신산 1-tert-부틸 에스테르
Figure pct00339
숙신산 모노-tert-부틸 에스테르를 문헌 [J. Org. Chem. 59, 4862 (1994)]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
-78℃에서 THF (5 mL) 중 LDA (6.3 mmol, 헥산 중 2M)의 교반 용액에 THF (2 mL) 중 숙신산 모노-tert-부틸 에스테르 (523 mg, 3 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고, -20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 재냉각시키고, MeI (511 mg, 3.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 2-메틸-숙신산 1-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
중간체 34: 1-카르복시메틸-시클로펜탄카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00340
DMF (15 mL) 중 시클로펜탄카르복실산 (1.14g, 10 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (2.07 g, 15 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.71 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 시클로펜탄카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
다음에, -78℃에서 THF (8 mL) 중 LDA (4 mmol, 헥산 중 2M)의 교반 용액에 THF (3 mL) 중 시클로펜탄카르복실산 벤질 에스테르 (817 mg, 4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 알릴 브로마이드 (726 mg, 6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 4 시간 동안 가온하고, 이어서 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 황산마그네슘 (2 g)을 첨가하고, 모든 MgSO4가 용해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (hep:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 1-알릴-시클로펜탄카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
다음에, 오존을 메틸렌 클로라이드 중 1-알릴-시클로펜탄카르복실산 벤질 에스테르의 용액 (15 mL)을 통해 30 분 동안 버블링한 다음, PS-트리페놀포스핀 (300 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 1-(2-옥소-에틸)-시클로펜탄카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다 MS 247.3 (M+1).
다음에, THF (5 mL) 중 1-(2-옥소-에틸)-시클로펜탄카르복실산 벤질 에스테르 (200 mg, 0.81 mmol)의 용액에 산화은(II) (201 mg, 1.62 mmol) 및 수성 1M NaOH (1.0 N 0.81 mL, 0.81 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 1-카르복시메틸-시클로펜탄카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다 MS 263.3 (M+1).
중간체 35: 3-히드록시-이속사졸-5-카르복실산
Figure pct00341
메탄올 (7 mL) 중 3-히드록시-이속사졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (286 mg, 2.0 mmol)의 용액에 1N NaOH (4.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 1N HCl 4.0 mL를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 36: 5-카르복시메틸-푸란-2-카르복실산
Figure pct00342
메탄올 (5 mL) 중 5-메톡시카르보닐메틸-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (250 mg, 1.26 mmol)의 용액에 1N NaOH (2.78 mL, 2.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 1N HCl 2.78 mL를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 37: 2-클로로-피리미딘-4,6-디카르복실산 모노메틸 에스테르
Figure pct00343
디옥산 (20 mL) 중 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 (3.73 g, 20 mmol.)의 교반 용액에 이산화셀레늄 (3.55 g, 32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 5℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 잘 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 2-클로로-피리미딘-4,6-디카르복실산 모노메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00344
중간체 38: 1H-이미다졸-2,4-디카르복실산 2-메틸 에스테르
Figure pct00345
이 중간체를 특허 출원 WO2005/040345에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 39: (S)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure pct00346
DMF 중 (R)-5-(4-브로모-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (중간체 30) (2.6 g, 6.31 mmol), 3-클로로페닐 보론산 (1.085 g, 6.94 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.257 g, 0.315 mmol)의 혼합물 (30 mL)에 질소를 10 분 동안 버블링하고, 이어서 Na2CO3 (2N 수용액 6.3mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 얼음 및 물의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-(R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다음에, 에탄올 (20 mL) 중 (E)-(R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (2.5 g, 5.63 mmol)의 용액에 Pt/C (250mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (H2 풍선)의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다음에, DCM (15 mL) 중 (S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (2.47 g, 5.54 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4N) 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00347
중간체 40: (S)-1-카르복시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00348
DCM (50 mL) 중 클로로아세트산 벤질 에스테르(1.8 g, 9.75 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.51 g, 11.70 mmol), 디이소프로필에틸아민 (4.09 mL, 23.40 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (3.60 g, 9.75 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-45% EtOAc/헵탄의 구배를 사용하여 정제하여 (S)-1-벤질옥시카르보닐메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00349
다음에, 메탄올 (30 mL)/에틸 아세테이트 (30 mL) 중 (S)-1-벤질옥시카르보닐메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.50 g, 9.01 mmol)의 용액에 Pd/C (300 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (H2 풍선)의 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00350
중간체 41: 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산
Figure pct00351
MeOH (2 mL) 중 조 에틸 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (2.4 g, 15.14 mmol)의 용액에 실온에서 수성 1M NaOH (4mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 1N HCl (5 mL, 5 mmol)로 켄칭하고, 조 물질을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산 (1.9 g)을 수득하였다.
중간체 42: (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에틸아미노)-프로피온산
Figure pct00352
단계 1: 1,2-디메톡시에탄 (180 mL) 중 Boc-L-4-브로모페닐알라닌 (15.0 g, 43.6 mmol), 3-클로로페닐보론산 (8.52 g, 54.5 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.51 g, 1.31 mmol)의 용액에 수성 NaCO3의 2M 용액 (33 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00353
단계 2: DMF (130 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 (12.9 g, 34.3 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (8.16 mL, 68.6 mmol) 및 NaHCO3 (5.77 g, 68.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디옥산 중 4M HCl (30 mL)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 iPr2O로 헹구어 (S)-2-아미노-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00354
단계 3: 디클로로메탄 (100 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르 (10.0 g, 24.9 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (10.4 mL, 74.6 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 에틸 (R)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로피오네이트 (9.3 mL, 49.5 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (10.4 mL, 74.6 mmol) 및 에틸 (R)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로피오네이트 (9.3 mL, 49.5 mmol)를 실온에서 첨가하고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에틸아미노)-프로피온산 벤질 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00355
단계 4: EtOAc (200 mL) 중 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에틸아미노)-프로피온산 벤질 에스테르 (10.0 g, 21.5 mmol) 및 탄소 상 5% Pd (0.914 g)의 현탁액을 H2 (풍선)로 처리하고, 10-15℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 메탄올 중에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에틸아미노)-프로피온산을 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가량의 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에틸아미노)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00356
중간체 43: (S)-2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-에틸아미노)-3-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-프로피온산
Figure pct00357
중간체 1의 제조를 위한 단계 1 (3-클로로페닐보론산의 대신에 2,5-디클로로페닐보론산을 사용함) 및 단계 2에 기재된 동일한 절차를 사용하여 ((S)-2-아미노-3-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르 히드로클로라이드를 제조하였다.
단계 3': t-부틸 (R)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로피오네이트를 DCM (5 mL) 중 (R)-2-히드록시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (602 mg, 4.12 mmol), 트리플산 무수물 (0.696 mL, 4.12 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.480 mL, 4.12 mmol)로부터 제조하였다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 ((S)-2-아미노-3-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (600 mg, 1.38 mmol)의 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.574 mL, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 새로이 제조한 t-부틸 (R)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로피오네이트의 절반의 양을 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (0.574 mL, 4.12 mmol) 및 나머지 t-부틸 (R)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로피오네이트를 실온에서 첨가하고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-에틸아미노)-3-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00358
단계 4': EtOAc (10 mL) 중 (S)-2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-에틸아미노)-3-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르 (580mg, 1.10 mmol) 및 탄소 상 5% Pd (0.146 g)의 현탁액을 H2 (풍선)로 처리하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 메탄올 중에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 (S)-2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-에틸아미노)-3-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00359
다음의 중간체를 중간체 42 또는 중간체 43에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 시약을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00360
중간체 44: [1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일]-메틸-아민
Figure pct00361
DMF (30 mL) 중 5-아미노-1H-테트라졸 (1.50 g, 17.6 mmol)의 현탁액에 Cs2CO3 (8.62 g, 26.4 mmol) 및 PMBCl (2.90 g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일아민을 수득하였다.
Figure pct00362
다음에, MeOH (10 mL) 중 1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일아민 (600 mg, 2.92 mmol)의 현탁액에 파라포름알데히드 (132 mg, 4.39 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (632 mg, MeOH 중 25wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 현탁액이 투명한 용액으로 변화할 때까지 30 분 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (332 mg, 8.77 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15 분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 부분적으로 농축시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 [1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일]-메틸-아민을 수득하였다.
Figure pct00363
다음의 중간체를 중간체 42 또는 중간체 43에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 시약을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00364
중간체 45: (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-프로피온산
Figure pct00365
단계 1: 빙조에 들은 4-브로모-L-페닐알라닌 (2.5 g, 10.24 mmol) 및 아세트산 (20 ml) 및 물 (75 ml)의 용매의 혼합물에 물 (20.00 ml) 중 아질산나트륨 (2.120 g, 30.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 현탁액에 THF 중 메틸아민 (20.48 ml, 41.0 mmol)을 천천히 적가하자 혼합물은 투명하게 변화하였고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 회백색 고체로서 수득하였다: 1.7 g (수율: 43%).
Figure pct00366
단계 2: 실온에서 DME (60 ml) 중 (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-히드록시-프로피온산 (1.5 g, 6.12 mmol)의 용액에 3-클로로벤젠보론산 (1.436 g, 9.18 mmol)에 이어서 수성 Na2CO3 (6.12 ml, 12.24 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.212 g, 0.184 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물에 추가량의 EtOAc를 첨가하고, 1N HCl을 사용하여 PH~5로 산성화시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (20 → 80% ACN-H2O (0.1%TFA))에 의해 정제하여 백색 고체: 550 mg (수율: 32%)을 수득하였다.
Figure pct00367
단계 3: -78℃에서 THF (6 ml) 중 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-프로피온산 벤질 에스테르 (282 mg, 0.769 mmol)의 용액에 LiHMDS/THF (1.999 ml, 1.999 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 혼합물을 -78℃에서 25 분 동안 교반한 다음, -20℃에서 (R)-에틸 2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로파노에이트 (0.860 ml, 4.61 mmol)를 첨가하였다. 1시간에 반응은 거의 완결되었다. 반응물을 포화 NH4Cl에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (75 → 100% ACN-H2O (0.1%TFA))에 의해 정제하여 생성물: 140 mg (수율: 39%)을 수득하였다.
Figure pct00368
단계 4: EtOAc 중 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-프로피온산 벤질 에스테르 및 10% Pd/C (습윤)의 혼합물을 H2 풍선 하에 30 분 동안 수소화시켰다. 반응물에서 촉매를 여과하여 제거하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (15 → 70% ACN-H2O (0.1%TFA))에 의해 정제하여 오일: 128 mg을 수득하였다.
Figure pct00369
중간체 46: (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-2-메탄술포닐아미노-1-메틸-2-옥소-에틸아미노)-프로피온산
Figure pct00370
단계 1: DCM (5 mL) 중 (S)-2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-에틸아미노)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르 (1.12 g, 2.27 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-2-((S)-1-카르복시-에틸아미노)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00371
단계 2: DCM (7 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL) 중 (S)-2-((S)-1-카르복시-에틸아미노)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르 (600 mg, 1.37 mmol)의 용액에 트리포스겐 (407 mg, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 기체 발생이 완결될 때까지 추가의 0.5 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 이것을 DCM (7 mL) 중에 용해시키고, 메탄술폰아미드 (195 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-2-메탄술포닐아미노-1-메틸-2-옥소-에틸아미노)-프로피온산 벤질 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00372
단계 3: 이것을 EtOAc 중에 용해시켰다. 5% Pd-C (146 mg)를 첨가하고, 실온에서 H2 풍선으로 1 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH로부터 재결정화하여 (S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-((S)-2-메탄술포닐아미노-1-메틸-2-옥소-에틸아미노)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00373
중간체 46-1: (S)-2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-에틸아미노)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 벤질 에스테르
Figure pct00374
중간체 46-1을 중간체 42 및 중간체 43에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00375
중간체 47: (S)-4-아미노-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염의 합성
Figure pct00376
톨루엔 (15 ml) 중 (R)-5-(4-브로모-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (600 mg, 1.455 mmol), 2-메톡시페닐보론산 (243 mg, 1.601 mmol) 및 1.1'-[비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체 (59.4 mg, 0.073 mmol 포함)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 버블링하고, 이어서 탄산나트륨의 용액 (2M, 1.455 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 오일 600 mg을 수득하였다.
Figure pct00377
다음에, 에탄올 (15 ml) 중 (R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.138 mmol)의 용액에 Pt/C(10%, 50 mg)을 첨가하고, 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 무색 오일 471 mg을 수득하였다. 수득한 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00378
다음에, DCM (5 ml) 중 (S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (473 mg, 1.017 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4M, 1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00379
중간체 47-1: (S)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염의 합성
Figure pct00380
중간체 2를 중간체 1에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 2에 있어서, 3-클로로페닐보론산을 중간체 1에 기재된 2-메톡시페닐보론산 대신에 사용하였다.
Figure pct00381
하기는 본 발명의 추가의 실시양태이다:
실시양태 1. 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 칸독사트릴, 칸독사트릴라트, 덱세카도트릴, 에카도트릴, 라세카도트릴, 삼파트릴라트, 파시도트릴, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 다글루트릴, SCH-42495, SCH-32615, UK-447841, AVE-0848, PL-37 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
<화학식 I>
Figure pct00382
상기 식에서,
R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고; 여기서 알킬은 C6 -10-아릴, 벤질옥시, 히드록시, C3 - 7시클로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1 - 7알킬, 할로, NO2, CN, C1 - 7알카노일아미노, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로C1 - 7알킬, -NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6 - 10아릴, C3 - 7시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이들 각각은 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 니트로, -NRbRc, -C(O)C1-7알킬, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬, S(O)2-C1 - 7알킬, C(O)-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 아미노, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
B1은 -C(O)NRd- 또는 -NRdC(O)-이고;
A1은 결합, 또는 할로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 선형 또는 분지형 C1 - 7알케닐렌이거나; 또는
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬, -C(O)-O-C1 - 7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, -NRbRc, -OCH2CO2H, 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 C3 - 7시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 -7 알킬렌이고;
A3은 CH2, O, NRe이거나 또는 부재하고; A3이 O 또는 NRe인 경우에, B1은 C(O)NRd이고;
Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H, C6 - 10아릴 또는 C1 - 7알킬이고;
Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
고리 C는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
B1이 C(O)NRd이고 R3이 A2-R4인 경우에, Rd 및 A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 달리 명시되지 않는 한 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
실시양태 4. 실시양태 1 또는 3에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
<화학식 II>
Figure pct00383
상기 식에서,
R1은 C1 - 7알킬이고;
각 경우에, R2는 독립적으로 C1 - 7알킬, NO2, CN, 할로, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알킬, NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R3은 A1C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이는 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, NRbRc, 니트로, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -C(O)C1- 7알킬, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -SO2C1-7알킬 및 벤질로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 -C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A1은 결합, 또는 할로, O-아세테이트, C1 -7 알킬 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 선형 C1 - 4알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 선형 또는 분지형 C2 - 6알케닐렌이거나; 또는
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬 또는 CH2C(O)OH이거나; 또는
A1은 C3 - 7시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H, 및 OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 -7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
실시양태 6. 실시양태 1 또는 3에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
<화학식 III>
Figure pct00388
상기 식에서,
R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1 - 7알킬, 할로, NO2, CN, C1 - 7알카노일아미노, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로C1 - 7알킬, -NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이는 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 니트로, -NRbRc, -C(O)C1- 7알킬, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 아미노, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
B1은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
A1은 결합, 또는 할로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 선형 또는 분지형 C1 - 7알케닐렌이거나; 또는
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬, -C(O)-O-C1 - 7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, -NRbRc, -OCH2CO2H, 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 C3 - 7시클로알킬이고;
A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 -7 알킬렌이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 -7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고; Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2인 화학식 III-F 또는 III-G의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, R1이 H이고, p가 0이고; X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1 - 7알킬이고, R2a가 클로로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
실시양태 10. 실시양태 1 또는 3에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
<화학식 IV>
Figure pct00393
상기 식에서,
X는 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고; 여기서 알킬은 C6 -10-아릴, 벤질옥시, 히드록시 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환되고;
각 경우에, R2는 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
A3은 O 또는 NRe이고;
Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
A2는 결합 또는 C1 - 3알킬렌 쇄이고;
R4는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C6 -10-아릴 또는 C3 -7-시클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
Rd, A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 하기 화학식 IV-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
<화학식 IV-A>
Figure pct00394
상기 식에서,
X는 OH 또는 O-C1 -6-알킬을 나타내고;
R1은 H, C1 -6 알킬 또는 C6 -10-아릴-C1 -6 알킬이고;
각 경우에, R2는 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
A2는 결합 또는 C1 - 3알킬렌 쇄이고;
R4는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C6 -10-아릴 또는 C3 -7-시클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
Rd, A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
실시양태 12. 실시양태 10 또는 11에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 중성 엔도펩티다제 억제제.
Figure pct00395
Figure pct00396
상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12에 있어서, 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 중성 엔도펩티다제 억제제.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 다른 치료제가 아데노신-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 항아폽토시스제, 항산화제, MAP 키나제 억제제, 프로스타시클린 또는 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 이온 킬레이트화제 및 도파민 수용체 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 중성 엔도펩티다제 억제제.
본 발명의 화합물이 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11) 활성의 억제제로서 유용하며, 따라서 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11) 활성과 연관된 질환 및 상태, 예컨대 본원에 개시된 질환을 치료하는데 유용함을 알 수 있다.
본 발명은 단지 예로서 기재되어 있을 뿐, 본 발명의 범주 및 취지 내에서는 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (28)

  1. 조영제-유발 신병증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 대상체에게 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 칸독사트릴, 칸독사트릴라트, 덱세카도트릴, 에카도트릴, 라세카도트릴, 삼파트릴라트, 파시도트릴, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 다글루트릴, SCH-42495, SCH-32615, UK-447841, AVE-0848, PL-37 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 조영제-유발 신병증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00397

    상기 식에서,
    R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고; 여기서 알킬은 C6 -10-아릴, 벤질옥시, 히드록시, C3 - 7시클로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환되고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 C1 - 7알킬, 할로, NO2, CN, C1 - 7알카노일아미노, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로C1 - 7알킬, -NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
    R4는 C6 - 10아릴, C3 - 7시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이들 각각은 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 니트로, -NRbRc, -C(O)C1-7알킬, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬, S(O)2-C1 - 7알킬, C(O)-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 아미노, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
    R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
    X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    B1은 -C(O)NRd- 또는 -NRdC(O)-이고;
    A1은 결합, 또는 할로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
    A1은 선형 또는 분지형 C1 - 7알케닐렌이거나; 또는
    A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬, -C(O)-O-C1 - 7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
    A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, -NRbRc, -OCH2CO2H, 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A1은 C3 - 7시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
    A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 -7 알킬렌이고;
    A3은 CH2, O, NRe이거나 또는 부재하고; A3이 O 또는 NRe인 경우에, B1은 C(O)NRd이고;
    Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H, C6 - 10아릴 또는 C1 - 7알킬이고;
    Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    고리 C는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    B1이 C(O)NRd이고 R3이 A2-R4인 경우에, Rd 및 A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 헤테로아릴은 달리 명시되지 않는 한 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 조영제-유발 신병증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00398

    상기 식에서,
    R1은 C1 - 7알킬이고;
    각 경우에, R2는 독립적으로 C1 - 7알킬, NO2, CN, 할로, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알킬, NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    R3은 A1C(O)X1 또는 A2-R4이고;
    R4는 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이는 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, NRbRc, 니트로, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -C(O)C1- 7알킬, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -SO2C1-7알킬 및 벤질로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
    X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 -C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    A1은 결합, 또는 할로, O-아세테이트, C1 -7 알킬 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 선형 C1 - 4알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
    A1은 선형 또는 분지형 C2 - 6알케닐렌이거나; 또는
    A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬 또는 CH2C(O)OH이거나; 또는
    A1은 C3 - 7시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H, 및 OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
    A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00399

    Figure pct00400

    Figure pct00401

    상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 -7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 조영제-유발 신병증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00402

    상기 식에서,
    R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 C1 - 7알킬, 할로, NO2, CN, C1 - 7알카노일아미노, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로C1 - 7알킬, -NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
    R4는 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이는 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 니트로, -NRbRc, -C(O)C1- 7알킬, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 아미노, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
    R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
    X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    B1은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
    A1은 결합, 또는 할로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
    A1은 선형 또는 분지형 C1 - 7알케닐렌이거나; 또는
    A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬, -C(O)-O-C1 - 7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
    A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, -NRbRc, -OCH2CO2H, 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A1은 C3 - 7시클로알킬이고;
    A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
    A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 -7 알킬렌이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00403

    Figure pct00404

    Figure pct00405

    Figure pct00406

    상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 -7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고; Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2인 화학식 III-F 또는 III-G의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1이 H이고, p가 0이고; X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1-7알킬이고, R2a가 클로로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  10. 제1항 또는 제3항에 있어서, 조영제-유발 신병증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00407

    상기 식에서,
    X는 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고; 여기서 알킬은 C6 -10-아릴, 벤질옥시, 히드록시 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환되고;
    각 경우에, R2는 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    A3은 O 또는 NRe이고;
    Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    A2는 결합 또는 C1 - 3알킬렌 쇄이고;
    R4는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C6 -10-아릴 또는 C3 -7-시클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
    Rd, A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  11. 제10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IV-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 IV-A>
    Figure pct00408

    상기 식에서,
    X는 OH 또는 O-C1 -6-알킬을 나타내고;
    R1은 H, C1 -6 알킬 또는 C6 -10-아릴-C1 -6 알킬이고;
    각 경우에, R2는 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    A2는 결합 또는 C1 - 3알킬렌 쇄이고;
    R4는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C6 -10-아릴 또는 C3 -7-시클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
    Rd, A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00409

    Figure pct00410

    상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
  13. 조영제-유발 신병증의 치료가 필요한 대상체에서 조영제-유발 신병증의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 억제제의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 칸독사트릴, 칸독사트릴라트, 덱세카도트릴, 에카도트릴, 라세카도트릴, 삼파트릴라트, 파시도트릴, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 다글루트릴, SCH-42495, SCH-32615, UK-447841, AVE-0848, PL-37 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  15. 제13항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00411

    상기 식에서,
    R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고; 여기서 알킬은 C6 -10-아릴, 벤질옥시, 히드록시, C3 - 7시클로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환되고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 C1 - 7알킬, 할로, NO2, CN, C1 - 7알카노일아미노, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로C1 - 7알킬, -NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
    R4는 C6 - 10아릴, C3 - 7시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이들 각각은 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 니트로, -NRbRc, -C(O)C1-7알킬, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬, S(O)2-C1 - 7알킬, C(O)-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 아미노, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
    R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
    X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    B1은 -C(O)NRd- 또는 -NRdC(O)-이고;
    A1은 결합, 또는 할로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
    A1은 선형 또는 분지형 C1 - 7알케닐렌이거나; 또는
    A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬, -C(O)-O-C1 - 7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
    A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, -NRbRc, -OCH2CO2H, 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A1은 C3 - 7시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
    A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 -7 알킬렌이고;
    A3은 CH2, O, NRe이거나 또는 부재하고; A3이 O 또는 NRe인 경우에, B1은 C(O)NRd이고;
    Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H, C6 - 10아릴 또는 C1 - 7알킬이고;
    Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    고리 C는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    B1이 C(O)NRd이고 R3이 A2-R4인 경우에, Rd 및 A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 헤테로아릴은 달리 명시되지 않는 한 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
  16. 제13항 또는 제15항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    <화학식 II>
    Figure pct00412

    상기 식에서,
    R1은 C1 - 7알킬이고;
    각 경우에, R2는 독립적으로 C1 - 7알킬, NO2, CN, 할로, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알킬, NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    R3은 A1C(O)X1 또는 A2-R4이고;
    R4는 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이는 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, NRbRc, 니트로, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -C(O)C1- 7알킬, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -SO2C1-7알킬 및 벤질로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
    X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 -C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    A1은 결합, 또는 할로, O-아세테이트, C1 -7 알킬 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 선형 C1 - 4알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
    A1은 선형 또는 분지형 C2 - 6알케닐렌이거나; 또는
    A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬 또는 CH2C(O)OH이거나; 또는
    A1은 C3 - 7시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H, 및 OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
    A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    Figure pct00413

    Figure pct00414

    Figure pct00415

    상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 -7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
  18. 제13항 또는 제15항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    <화학식 III>
    Figure pct00416

    상기 식에서,
    R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 C1 - 7알킬, 할로, NO2, CN, C1 - 7알카노일아미노, C3 - 7시클로알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로C1 - 7알킬, -NRbRc, C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
    R4는 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 이는 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 니트로, -NRbRc, -C(O)C1- 7알킬, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬, 아미노, C(O)-O-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1 - 7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
    R5는 H, 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
    X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6 - 10아릴이고; 여기서 알킬은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1 - 6알킬, 및 C(O)N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    B1은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
    A1은 결합, 또는 할로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 7알킬렌이고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 결합하여 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
    A1은 선형 또는 분지형 C1 - 7알케닐렌이거나; 또는
    A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자(들)는 O, NRa로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; A1은 할로 및 C1 - 7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1 - 7알킬, -C(O)-O-C1 - 7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
    A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, -NRbRc, -OCH2CO2H, 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A1은 C3 - 7시클로알킬이고;
    A1은 -C1 - 4알킬렌-C6 -10-아릴-, -C1 - 4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1 - 4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
    A2는 결합, 또는 할로, C1 - 7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1 -7 알킬렌이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    Figure pct00417

    Figure pct00418

    Figure pct00419

    Figure pct00420

    상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R2a는 할로이고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRf이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1 - 7알킬, C3 -7시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, NRbRc, OCH2CO2H 및 OCH2C(O)NH2로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고; Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다.
  20. 제19항에 있어서, 화합물이 A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2인 화학식 III-F 또는 III-G의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  21. 제20항에 있어서, R1이 H이고, p가 0이고; X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1-7알킬이고, R2a가 클로로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  22. 제13항 또는 제15항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    <화학식 IV>
    Figure pct00421

    상기 식에서,
    X는 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRbRc, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고; 여기서 Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    R1은 H, C1 - 7알킬, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1 - 7알킬 또는 NRbRc이고; 여기서 알킬은 C6 -10-아릴, 벤질옥시, 히드록시 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환되고;
    각 경우에, R2는 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    A3은 O 또는 NRe이고;
    Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    A2는 결합 또는 C1 - 3알킬렌 쇄이고;
    R4는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C6 -10-아릴 또는 C3 -7-시클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
    Rd, A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  23. 제22항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IV-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    <화학식 IV-A>
    Figure pct00422

    상기 식에서,
    X는 OH 또는 O-C1 -6-알킬을 나타내고;
    R1은 H, C1 -6 알킬 또는 C6 -10-아릴-C1 -6 알킬이고;
    각 경우에, R2는 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    A2는 결합 또는 C1 - 3알킬렌 쇄이고;
    R4는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C6 -10-아릴 또는 C3 -7-시클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
    Rd, A2-R4는, Rd 및 A2-R4가 부착되어 있는 질소와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1 - 6알킬, 할로, 할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, CO2H 및 CO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    Figure pct00423

    Figure pct00424

    상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 대상체에서 조영제-유발 신병증을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 다른 치료제가 아데노신-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 항아폽토시스제, 항산화제, MAP 키나제 억제제, 프로스타시클린 또는 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 이온 킬레이트화제 및 도파민 수용체 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 방법.
  27. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 중성 엔도펩티다제 억제제의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 다른 치료제가 아데노신-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 항아폽토시스제, 항산화제, MAP 키나제 억제제, 프로스타시클린 또는 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 이온 킬레이트화제 및 도파민 수용체 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 용도.
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