KR20220017717A - 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 파리칼시톨을 포함하는 약학적 조성물은 미토파지와 노화를 조절함으로써 신장 기능 장애를 예방하고, 조직 손상을 감소시킴으로써 조영제-유발 신독성에 대해 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.

Description

조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물 {Pharmaceutical compositions for preventing or treating contrast-induced nephropathy}
본 발명은 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
조영제 (Contrast media)는 위, 장관, 혈관 등에 투입하여 자기공명영상(MRI) 촬영이나 컴퓨터 단층(CT) 촬영과 같은 방사선 검사 때에 조직이나 혈관을 정확히 볼 수 있도록 각 조직의 X선 흡수차를 인위적으로 증대시킴으로써 영상을 대조도를 높히는 약품이다. 정확하고 안전한 진단 및 치료를 위하여, 대부분의 검사는 방사선 조영제를 필요로 함에 따라 지난 수심년 동안 조영제의 사용이 크게 증가하였다. 이렇듯 방사선 조영제는 진단 및 치료에 있어서 필수적이지만, 조영제 사용에 따른 부작용 발생률은 1-15%로 낮지 않은 편이다. 조영제는 특히 신장조직의 신세뇨관세포에 작용하여 과도한 미토파지 발생에 따른 세포 내 미토콘드리아 손상 및 세포 노화를 유발시켜 신장을 손상시키는 것으로 알려져 있다.
조영제 유발 신독성 (Contrast-induced nephropathy, CIN)은 원내 급성 신부전 원인 중 세 번째로 많은 원인 질환을 차지한다. 조영제에 의해 유발되는 급성 신부전의 발생 빈도는 환자의 위험인자에 따라 0-24%까지 다양하게 보고되고 있다. 대체로 가역적으로 회복되는 것으로 알려져 있으나, 합병증 발생 및 사망률 증가로 이어질 수 있어 적극적인 예방과 치료가 요구된다. 조영제 유발 신독성을 막기 위한 치료로써 일반적으로는 충분한 수액 공급을 시행하면서 전해질 불균형을 막는 것이 회복에 도움이 되는 것으로 보고되었으나, 이러한 치료에도 불구하고 급성 신부전이 발생하기도 하며, 일부 심각한 경우에는 투석이 필요한 경우도 있다. 따라서 초기에 발생을 억제하기 위한 예방법 개발에 보다 많은 연구가 필요하다.
한국공개특허 제2013-0138811호
본 발명은 조영제 유발 신독성에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 조영제는 이오버솔, 이오헥솔, 이오비트리돌, 이오프로마이드, 이오메프롤, 이오파미돌인 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 조영제-유발 신독성은 개체에 조영제 투여 후 48시간 이내에 혈중 크레아티닌 수치가 투여 전 대비 25% 또는 0.3mg/dL 이상 증가한 상태인 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
4. 위 1에 있어서, 상기 조성물은 조영제 투여 30분 내지 24시간 전에 투여되는 것인, 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
5. 위 1에 있어서, 상기 조성물은 조영제와 병용 투여되는, 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
6. 파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 조영제를 포함하는 신독성 부작용이 완화된 조영용 조성물.
7. 위 6에 있어서, 상기 조영제는 이오버솔, 이오헥솔, 이오비트리돌, 이오프로마이드, 이오메프롤, 이오파미돌인 신독성 부작용이 완화된 조영용 조성물.
본 발명의 약학 조성물은 미토파지 및 세포 노화를 조절하여, 신장 기능 장애를 예방하고, 조직 손상을 감소시키는 효과를 나타낼 수 있다. 이에 조영제 유발 신독성을 예방 및 치료할 수 있다.
도 1은 이오버솔 투여 6시간, 12시간, 24시간, 48시간 후에 BUN 및 크레아틴의 농도를 측정한 값을 나타낸 것으로, 각 측정 값은 조영제 투여 6시간과 12시간에 가장 높았고, 그 이후에는 감소한 결과를 나타낸다.
도 2는 이오버솔 투여 12시간 후 BUN 및 크레아틴의 농도가 증가한 것은 파리칼시톨의 전처리에 의해 현저하게 감소하며, 이오버솔 투여 후 나타나는 심각한 관상 손상은 파리칼시톨의 전처리에 의해 억제되는 결과를 나타낸다.
도 3은 8-OHdG (ROS-유발 DNA 손상에 대한 마커)에 대한 면역화학 염색을 수행한 결과, 8-OHdG 염색은 이오버솔에 노출된 신장 신세뇨관 상피세포의 핵에서 명백히 나타났으며, 파리칼시톨 전처리는 그러한 신호를 억제하였다. 또한 팽창된 신세뇨관의 상피세포에서 TUNEL-양성 신호 (세포사멸 마커)가 확인되었으며, 그 수는 이오버솔 투여 12시간 후에 증가한 반면, 파리칼시톨 전처리는 그러한 증가를 억제한 결과를 나타낸다.
도 4는 Pink1과 Parkin (미토콘드리아 자가포식 마커)의 발현은 이오버솔에 의해 증가되지만, 파리칼시톨을 전처리한 경우에는 그 발현이 억제된 결과를 나타낸다. 마찬가지로, 자가포식 마커인 LC3II/LC31의 수준은 이오버솔 투여 후 현저히 증가하지만, 파리칼시톨 투여한 경우에는 발현 수준이 억제된 결과를 보여준다.
도 5는 이오버솔 투여 후에는 신장관에서 SA-βgal, p16INK4A (노화에 대한 바이오마커)의 발현이 증가하지만, 파리칼시톨 투여의 경우에는 발현이 억제된 결과를 보여준다.
도 6은 이오버솔은 LC3BII와 HMGB1(노화세포의 마커)의 발현을 증가시키지만, 파리칼시톨은 실험한 모든 농도에서 발현을 현저하게 감소시키는 결과를 보여준다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조영제 유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
상기 파리칼시톨(CAS: 131918-61-1)은 합성 비타민 D 유사체으로, 이 화합물은 19-노르-1,25-(OH)2-비타민 D2 또는 19-노르-1,25-디하이드록시 비타민 D2로써, 비타민 D2(에르고칼시페롤)의 활성형인 1,25-디하이드록시 콜레칼시페롤의 유사체이며, 이의 화학적 구조는 다음과 같다:
Figure pat00001
상기 “조영제 유발 신독성”은 조영제에 의해 유발된 신독성 (Contrast-Induced Nepropathy, CIN)으로 조영제 투여 후 48시간 이내에 혈중 크레아티닌 수치가 기존 수치에 비해 25% 또는 0.3mg/dL이상 증가하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 조영제 유발 신독성은 공지된 다양한 조영제에 의해 유발된 것일 수 있고, 예를 들면 이오버솔, 이오헥솔, 이오비트리돌, 이오프로마이드, 이오메프롤, 이오파미돌 등에 의해 유발된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물 또는 조성물이 투여되는 개체, 세포, 조직 등에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 산 부가염 또는 금속염일 수 있다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 형성될 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피을레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴- 1,4-디오에이트, 핵산-1，6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 를투엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β_하이드톡시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1로 표시되는 화합물의 산 부가염은 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 염을 수화성 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 수득할 수 있다.
금속염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염일 수 있다. 금속염은 염기를 사용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고 여액을 증발 및/또는 건조시켜 수득할 수 있다.
화학식 1 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 미토파지 및 세포 노화를 조절하여, 신장 기능 장애를 예방하고, 조직 손상을 감소시키는 효과를 나타낼 수 있다.
용어 "예방"은 조영제 유발 신독성을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
용어 "치료"는 조영제 유발 신독성 의심 및 발병 개체의 증상이 호전 되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
본 발명 약학 조성물은 공지된 조영제와 병용 투여될 수 있다. 병용 투여시에는 이들을 혼합하여 투여할 수도 있고, 각각 투여할 수도 있다.
공지된 조영제로는 이오버솔, 이오헥솔, 이오비틀리돌, 이오프로마이드, 이오메프롤, 이오파미돌 등을 들 수 있으나, 이에 제한 되는 것은 아니다.
용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 용어 "개체"란 조영제 유발 신독성이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
필요에 따라, 본 발명 약학 조성물은 공지의 조영제를 추가적으로 포함할 수 있다.
이러한 조영제로는 이오버솔, 이오헥솔, 이오비트리돌, 이오프로마이드, 이오메프롤, 이오파미돌 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명 약학 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 투여 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명 본 발명 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명 약학 조성물은 1일 0.0001 mg 내지 1000mg/kg 또는 0.001mg 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 발명 약학 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 조영제를 포함하는 신독성 부작용이 완화된 조영용 조성물에 관한 것이다.
조영제는 그 투여에 의해 신장 독성 부작용을 유발할 수 있는데, 본 발명 조영용 조성물은 파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조영제와 함께 포함함으로써, 조영제가 유발하는 신장 독성 부작용이 완화된 것이다.
파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 앞서 예시한 범위 내의 것일 수 있다.
조영제는 신장 독성을 유발 또는 유발하지 않는 공지된 조영제를 제한없이 사용할 수 있으며, 예를 들면 이오버솔, 이오헥솔, 이오비트리돌, 이오프로마이드, 이오메프롤, 이오파미돌 일 수 있다.
파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조영제의 혼합비는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 조영제 100중량부 대비 파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 0.001 내지 10중량부 포함될 수 있다.
파리칼시톨은 다른 약물 전 24시간 또는 30분 전에 0.3ug/kg으로 복강 내 투여하였다. 쥐에 초기에 인도메타신 (10mg/kg)을 투여한 후, 15분, 30분 후에 N-ω니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르 (10mg/kg) 및 이오버솔 (8.3mL/kg)을 꼬리에 정맥 내 주사를 통해 투여하였다. 대조군은 PBS를 투여하였다. 이오버솔 주사 후 6,12,24 및 48시간 이후 쥐를 희생시켜, 혈액 및 신장 조직을 수확한다.
본 발명 조영용 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명 약학 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예
파리칼시톨의 신장 기능 장애 예방 및 조직 손상 감소 효과 확인
(1) 이오버솔 투여 후 시간에 따른 신장 기능 및 병리학 변화
생후 28주령의 흰 쥐를 4개의 그룹으로 분류하였다. : 대조군 (n=7), 파리칼시톨 단독 처리 (PC, n=7), 조영제 단독 처리 (CONT, n=7), 그리고 조영제 투여 전 파리칼시톨 처리 (PC+CONT, n=7). 파리칼시톨은 조영제 처치 전 24시간 또는 30분 전에 0.3ug/kg으로 복강 내 투여하였다. 흰 쥐에 조영제 처치는 다음의 순서로 진행하였다. 인도메타신 (10mg/kg)을 투여한 후, 15분, 30분 후에 N-ω니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르 (10mg/kg) 및 이오버솔 (8.3mL/kg)을 꼬리 정맥주사를 통해 투여하였다. 대조군은 PBS를 투여하였다. 이오버솔 주사 후 6,12,24 및 48시간 이후 쥐를 희생시켜, 혈액 및 신장 조직을 확보하였다.
(2) 파리칼시톨의 신장기능 장애 및 형태학적 변화 감소 효과 확인
이오버솔 투여 12시간 후의 BUN, 크레아틴 농도 증가는 파리칼시톨 전처리에 의해 현저하게 감소한다. 이오버솔 투여 후 심각한 신장조직 손상을 보이며, 파리칼시톨 전처리는 그러한 손상을 억제함을 확인하였다. (도 2 참조)
(3) 파리칼시톨의 세포 사멸 및 산화 스트레스 감소 효과 확인
ROS에 의해 유발된 DNA 손상마커인 8-OHdG에 대한 면역화학 염색을 수행하여, 이오버솔에 노출된 신장조직 내 신세뇨관 상피세포는 핵에서 8-OHdG의 양성반응이 나타남을 확인하였으며, 파리칼시톨 전처리에 의해서 8-OHdG의 양성반응이 억제됨을 확인하였다. 세포사멸을 조사하기 위해 수행한 TUNEL 염색에서도, 이오버솔 투여 12시간 후 TUNEL 양성반응이 확인되었으며, 파리칼시톨 전처리는 그러한 양성반응을 억제함을 확인하였다. (도 3 참조)
(4) 파리칼시톨의 미토파지 조절에 의한 CI-AKI 개선 효과 확인
이오버솔은 Pink1과 Parkin의 단백질 발현을 증가시키지만, 파리칼시톨의 전처리는 이러한 증가를 억제하였다. 자가포식의 마커인 LC3II/LC31의 수준은 이오버솔 투여 후에 현저히 증가했으며, 파리칼시톨은 이러한 증가를 억제했다. 이오버솔 투여 후 LC3-양성을 나타내는 신장조직 내 신세뇨관 상피세포가 관찰된 반면, 그 수는 파리칼시톨 전처리에 의해 감소되었다. (도4 참조)
(5) 파리칼시톨의 조영제에 의해 유도된 노화 감소 효과 확인
이오버솔 투여 후 신장의 신세뇨관 세포에서 노화에 대한 바이오마커인 SA-β-gal의 양성반응이 증가하고, 또한 노화와 관련된 p16INK4A 및 HMGB1의 단백질 발현도 증가한다. 파리칼시톨은 이들의 양성반응과 단백질 발현을 억제하는데, 이는 조영제 처치로 유도된 신독성과 신세뇨관 세포의 노화가 기능적으로 연관되어 있을 수 있음을 시사한다. (도5 참조)
전술한 실험 결과들을 통해, 파리칼시톨은 미토파지 및 노화-촉진 신호전달체계를 조절하여 조영제 유도 신독성을 예방 및 치료할 수 있을 것으로 판단된다.

Claims (7)

  1. 파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조영제는 이오버솔, 이오헥솔, 이오비트리돌, 이오프로마이드, 이오메프롤, 이오파미돌인 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 조영제-유발 신독성은 개체에 조영제 투여 후 48시간 이내에 혈중 크레아티닌 수치가 투여 전 대비 25% 또는 0.5mg/dL 이상 증가한 상태인 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 조영제 투여 30분 내지 24시간 전에 투여되는 것인, 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 조영제와 병용 투여되는, 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 파리칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 조영제를 포함하는 신독성 부작용이 완화된 조영용 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 조영제는 이오버솔, 이오헥솔, 이오비트리돌, 이오프로마이드, 이오메프롤, 이오파미돌인 신독성 부작용이 완화된 조영용 조성물.
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