COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN INHIBIDORES DE NEP, INHIBIDORES DEL SISTEMA PRODUCTOR DE ENDOTELINA ENDÓGENA Y
DIURÉTICOS
La presente invención se refiere a una nueva politerapia para enfermedades o dolencias cardiovasculares, renales y/o de otro tipo, en particular para enfermedades cardiovasculares que implican hipertensión, administrando una combinación sinérgica de por lo menos un inhibidor de endopeptidasa neutra (= NEP) , por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y por lo menos un diurético. Asi, la invención también se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de NEP, inhibidores del sistema productor de endotelina endógena, y diuréticos y al uso de dicha composición farmacéutica en la profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, renales y/o de otro tipo en mamíferos y seres humanos. La naturaleza de las enfermedades cardiovasculares, en particular de las vasculares hipertensivas, es multifactorial. Se ha demostrado que la politerapia se dirige a los múltiples factores fisiopatológicos que desempeñan un papel en la elevación de la presión sanguínea, incluyendo el volumen de sangre, la vasoconstricción, y el impacto de la actividad del sistema nervioso simpático y el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (= RAAS) (véase por ejemplo M.R. Weir,
American Journal of Hypertension JL1 (1998) 163S-169S) , potencialmente dando como resultado tanto una mayor reducción en la presión sanguínea como una disminución de los riesgos de daño orgánico. Uso de un poliagente fijo de dosis bajas podria también ofrecer dosis más bajas de cada componente que las que se pueden necesitar con monoterapia, reduciendo asi los riesgos de efectos adversos dependientes de la dosis y los problemas de cumplimiento terapéutico asociados. A partir del documento EP 0 254 032 A2 (= US 4,749,688) se sabe que los inhibidores de NEP pueden bajar la presión sanguínea en condiciones en las que los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (= ACE) como una monoterapia son relativamente ineficaces. En la insuficiencia cardiaca congestiva, como resultado de la disminución del rendimiento cardiaco y el aumento en la resistencia periférica, ocurren fenómenos de contrapresión de la sangre en la circulación pulmonar y en el corazón mismo. Como resultado, se da un aumento de la tensión de la pared del músculo cardiaco en el área de las aurículas y las cavidades cardiacas. En tal situación, el corazón funciona como una glándula endocrina y segrega, entre otros, el péptido natriurético auricular (= ANP) en el torrente sanguíneo. Debido a su marcada actividad vasodilatadora y natriurética/diurética, el ANP, provoca tanto una reducción en la resistencia periférica como una disminución en el volumen de sangre en
circulación. La consecuencia es una marcada disminución de la precarga y la poscarga. Esto constituye un mecanismo cardioprotector endógeno. Este mecanismo endógeno positivo es limitado porque el ANP tiene solamente una vida media muy corta en el plasma. La razón para esto es que la hormona se descompone rápidamente por la NEP. Por lo tanto, la inhibición farmacológica de la NEP aumenta los niveles de ANP y así promueve este mecanismo cardioprotector. Debido a un rendimiento reducido relacionado con la enfermedad del corazón en falla cardiaca congestiva, ocurre un aumento reflejo en la resistencia vascular periférica. Como resultado, el músculo cardiaco debe empezar a bombear contra un aumento de la poscarga. En un círculo vicioso, esto da como resultado el aumento de la presión sobre el corazón y empeora adicionalmente la situación. El aumento en la resistencia periférica está mediado, entre otros, por el péptido vasoactivo endotelina. La endotelina (= ET) es la sustancia vasoconstrictora endógena más fuerte actualmente conocida y se forma a partir del precursor big endotelina (= bigET) con participación de la enzima conversiva de la endotelina (= ECE) . Por lo tanto, la inhibición farmacológica disminuye los niveles de la ET vasoconstrictora . Por estas razones, una combinación de compuestos que tiene actividad inhibidora de NEP con compuestos capaces de inhibir el sistema productor de endotelina endógena o
compuestos con actividades inhibidoras duales sobre la NEP y el sistema productor de endotelina endógena parecería proporcionar un valor añadido en la terapia de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión esencial, la hipertensión pulmonar y/o la insuficiencia cardiaca congestiva. Como resultado de la inhibición del sistema productor de endotelina endógena, se impediría la formación de endotelina y así se contrarrestaría un aumento en la resistencia periférica, para dar lugar a una liberación de la presión sobre el músculo cardiaco. La inhibición de la enzima degradadora de ANP NEP puede así conducir a niveles de ANP más altos y a un aumento de la duración de la acción del ANP. Esto conducirá a un refuerzo del mecanismo de acción cardioprotector endógeno mediado por el ANP. Sin embargo, ya que la NEP también puede estar implicada en la degradación de ET, una inhibición de NEP pura también conduciría, además del aumento deseado en los niveles de ANP, a un aumento desfavorable en los niveles de ET . Por esta razón, se ve como particularmente favorable un perfil mixto con inhibición de doble acción de NEP y del sistema productor de endotelina endógena, ya que impide la degradación del ANP que actúa de manera natriurética/diurética (por bloqueo de la NEP) , y simultáneamente inhibe la formación de ET . Consecuentemente, ya no hay que aguantar el efecto adverso asociado de los inhibidores de NEP puros (aumento en los niveles de endotelina) .
Compuestos con un efecto inhibitorio combinado de doble acción sobre la NEP y el sistema productor de endotelina endógena, es decir derivados del ácido benzazepina-, benzoxazepina- y benzotiazepina-N-acético, se conocen a partir del documento EP 0 733 642 Al (= US 5,677,297). Se conocen propiedades farmacológicas favorables adicionales de compuestos que caen en el alcance estructural de EP 0 733 642 Al a partir de los documentos EP 0 830 863 Al (= US 5,783,573), WO 00/48601 Al (= US 6,482,820) y WO 01/03699 Al (=US-2003-0040512-Al) . En el documento EP 0 916 679 Al (= US 5,952,327) se describen derivados de ácidos benzazepinona-N-acídicos sustituidos con ácido fosfónico con un efecto inhibitorio combinado sobre la NEP y el sistema productor de endotelina endógena . En el documento WO 2005/030795 Al se describen derivados de ácidos 1- (carboxialquil) -ciclopentilcarbonilamino-benzazepina-N-acéticos amidometil-sustituidos que son útiles por ejemplo para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades o dolencias cardiovasculares . A partir del documento WO 02/094176 A2 se sabe que ciertos compuestos, que incluyen a los descritos en el documento EP 0 733 642 Al y en el documento EP 0 916 679 Al, pueden inhibir el sistema productor de endotelina endógena vía una inhibición de la metaloproteasa IGS5. La metaloproteasa IGS5 también se conoce como endopeptidasa soluble humana (=
hSEP) y se describe por ejemplo en el documento WO 02/094176 A2. Además, WO 02/094176 A2 describe el uso de compuestos con actividad inhibitoria NEP/hSEP combinada para la profilaxis o tratamiento de, entre otras, enfermedades cardiovasculares. Los diuréticos son fármacos que actúan sobre el riñon para promover la excreción de agua y electrolitos, particularmente sodio. Estos fármacos son ampliamente usados, por ejemplo, para tratar enfermedades edematosas tales como las asociadas con enfermedades cardiovasculares. Ya se conocen ciertas combinaciones de agentes activos cardiovasculares con diuréticos . En la solicitud de patente internacional publicada como WO 2004/082636, se describe una combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutra. La solicitud de patente de EE.UU. N° 2004/0186083 proporciona una combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y un antagonista del receptor de endotelina y/o inhibidor de enzima conversiva de la endotelina. La solicitud de patente de EE.UU. publicada N°
2004/0266698 describe derivados de pirano como inhibidores tanto de ACE como de NEP. La solicitud de patente internacional WO 2006/000564 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de NEP, inhibidores del sistema productor de
endotelina endógena y antagonistas del receptor de ATi. El objeto de la presente invención es proporcionar una nueva politerapia para enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y/o enfermedades adicionales con mejora de la eficacia y un perfil de seguridad favorable. Ahora sorprendentemente se ha encontrado que una combinación de por lo menos un inhibidor de NEP, por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y adicionalmente por lo menos un diurético, proporciona una mejora aún mayor de la eficacia y un perfil de seguridad favorable en la profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y/o enfermedades adicionales . La invención por lo tanto se refiere en un primer aspecto a composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades farmacológicamente eficaces de cada uno de a) por lo menos un inhibidor de NEP como un primer agente activo, b) por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena como un segundo agente activo y c) por lo menos un diurético como un tercer agente activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener además y preferentemente productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los inhibidores del sistema productor de endotelina endógena se pueden seleccionar del grupo que consiste en inhibidores de ECE, inhibidores de hSEP y compuestos de doble acción capaces de inhibir la ECE y el hSEP. En las composiciones farmacéuticas según la invención, la subcombinación de por lo menos un inhibidor de NEP a) y por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina b) se puede llevar a cabo preferentemente mediante un compuesto de doble acción de la Fórmula general I,
en donde R1 es hidrógeno o un grupo que forma un éster de ácido carboxílico biolábil A representa un grupo seleccionado de los subgrupos (a) ,
en donde R , 2 es hidrógeno o un grupo que forma un éster de ácido carboxílico biolábil y
R es un grupo f enil-alquilo-C?_4 que opcionalmente puede estar sustituido en el anillo de fenilo por alquilo-C?-4 , alcoxi-C?-4 o halógeno ; o un grupo naftil-alquilo-C?_4 ; o
O
II (b) , R50- R 0 en donde R4 es hidrógeno o un grupo que forma un éster de ácido fosfónico biolábil y R5 es hidrógeno o un grupo que forma un éster de ácido fosfónico biolábil; o (c)
en donde R6 es hidrógeno o un grupo que forma un éster de ácido carboxílico biolábil, R7 es hidrógeno, alquilo-C?-4 o hidroxialquilo-C?_4, el grupo hidroxilo del cual se esterifica opcionalmente con alcanoilo-C2-4 o un residuo de aminoácido, y R8 es alquilo-C?-4,- alcoxi-C?-4-alquilo-C?-4; hidroxialquilo-C?-4, que está opcionalmente sustituido por un segundo grupo hidroxilo y los grupos hidroxilos de los cuales se esterifican, cada uno opcionalmente, con alcanoilo-C2-4 o un
residuo de aminoácido; (alquil-C0- ) 2amino-alquilo-C?-6; cicloalquilo-C3_7; cicloalquil-C3_7-alquilo-C?_4; fenil-alquilo-Ci-4, el grupo fenilo del cual se sustituye opcionalmente 1-2 veces con alquilo-C?_4, alcoxi-C?-4 y/o halógeno; naftil-alquilo-C?- ; oxoalquilo-C3_6; fenilcarbonilmetilo, el grupo fenilo del cual se sustituye opcionalmente 1-2 veces con alquilo-C?-4, alcoxi-C?-4 y/o halógeno, o 2-oxoazepanilo, o R7 y R8 juntos son alquileno-C4-7, los grupos metileno de los cuales opcionalmente se remplazan 1-2 veces por carbonilo, nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que opcionalmente se sustituyen una vez con hidroxi, que opcionalmente se esterifica con alcanoilo-C2-4 o un residuo de aminoácido; alquilo-C?- ; hidroxialquilo-C?-4, el grupo hidroxilo del cual se esterifica opcionalmente con alcanoilo-C2-4 o un residuo de aminoácido; fenilo o bencilo, y/o sales fisiológicamente compatibles de ácidos de la Fórmula I y/o sale.s de adición de ácido fisiológicamente compatibles de compuestos de la Fórmula le. Cuando los sustituyentes en los compuestos de la Fórmula I son o contienen grupos alquilo-C?- , estos pueden ser de cadena lineal o ramificada. Cuando los grupos que forman esteres biolábiles en los compuestos de la Fórmula I son o contiene grupos alquilo inferior, estos pueden ser de cadena lineal o ramificada y normalmente contienen 1 a 4 átomos de carbono. Si los sustituyentes contienen halógeno, flúor, cloro
o bromo, flúor o cloro son particularmente adecuados. Cuando los sustituyentes contienen alcanoilo-C2_4, este puede ser de cadena lineal o ramificada. Se prefiere acetilo como alcanoilo- C2-4 • Cuando los sustituyentes son grupos que forman esteres biolábiles, estos como norma representan profármacos del principio del fármaco activo. Los profármacos son agentes terapéuticos que son inactivos per se pero se transforman en uno o más metabolitos activos. Los profármacos son derivados biorreversibles de moléculas de fármacos utilizados para superar algunas barreras a la utilidad de la molécula de fármaco original. Estas barreras incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones de fijación del objetivo (véase por ejemplo Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, " Prodrugs as therapeuti cs" , Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and inves tiga tional prodrugs" , J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004) . Las sales fisiológicamente compatibles adecuadas de ácidos libres o esteres parciales de la Fórmula I incluyen sus sales de metales alcalinos, alcalinotérreos o amonio, por ejemplo sales de sodio o calcio o sales con aminas orgánicas farmacológicamente neutras, fisiológicamente compatibles, tales
como, por ejemplo, dietilamina o terc-butilamina . Los preferidos son los compuestos de la Fórmula general la,
en donde R1, R2 y R3 tienen los significados anteriores, y las sales fisiológicamente compatibles de ácidos de la Fórmula la. Se conocen compuestos de la Fórmula la, por ejemplo a partir de la patente de EE.UU. 5,677,297, la descripción de la cual se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. Las sales preferidas de los compuestos de la Fórmula la se describen por ejemplo en el documento WO 03/059939 Al que se incorpora en la presente memoria como referencia. Los compuestos de la Fórmula la contienen dos átomos de carbono quirales, concretamente el átomo de carbono que está en la posición 3 de la estructura de anillo (= posición 3) y soporta la cadena lateral de amida, y el átomo de carbono de la cadena lateral de amida que soporta el radical R3 (= posición 2 ' ) . Por lo tanto el compuesto puede existir en varias formas estereoisoméricas ópticamente activas o como un racemato. Según la presente invención se pueden utilizar las mezclas de estereoisómeros o las mezclas racémicas y los compuestos isoméricamente puros de la Fórmula la. Los compuestos de la Fórmula la son derivados de
ácidos dicarboxílicos opcionalmente esterificados . Dependiendo de la forma de administración, se prefieren monoésteres biolábiles, particularmente compuestos en los que R2 es un grupo que forma un éster biolábil y R1 es hidrógeno, o ácidos dicarboxílicos, siendo los últimos particularmente adecuados para administración i.v.. Los grupos que se pueden escindir bajo condiciones fisiológicas in vivo, liberando derivados biodisponibles de los compuestos de la Fórmula la, son adecuados como grupos R1 y R2 que forman esteres de ácido carboxílico biolábiles. Ejemplos adecuados de esto son los grupos alquilo-C?_4, en particular metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; grupos alquiloxi-C?-4-alquiloxi-C?_ -alquilo-C?-4, en particular metoxietoximetilo; grupos cicloalquilo-C3-7, en particular ciclohexilo; grupos cicloalquil-C3-7-alquilo-C?-4, en particular ciclopropilmetilo; grupos N, N-di- (alquil-C0-4) amino-alquilo-C?-6,' grupos fenilo o fenil-alquilo-C?_4 opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo una vez o dos veces con halógeno, alquilo-C?_4 o alcoxi-C?-4 o con una cadena de alquileno-C?-4 unida a dos átomos de carbono adyacentes; grupos dioxolanilmetilo opcionalmente sustituidos en el anillo de dioxolano con alquilo-C?-4; grupos alcanoiloxi-C2_6-alquilo-C?-4 opcionalmente sustituidos en el grupo oxi-alquilo-C?-4 con alquilo-C?_4; esteres dobles como los esteres de l-[[(C?-4-alquil) carbonil] oxi] alquilo-C?-4, por ejemplo (RS)-l-[[ (isopropil) carbonil] oxi] etilo o (RS) -1- [ [ (etil ) carbonil ] oxi ] -
2-metilpropilo (para su preparación véase por ejemplo F.W. Sum et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1921-1926 o Y. Yoshimura et al., The Journal of Antibiotics 39/9 (1986) 1329-1342); esteres de carbonato como los esteres de 1- [[ (cicloalquiloxi-C4-7) carbonil] oxi] alquilo-C?_4, preferentemente (RS) -1- [[ (ciclohexiloxi ) carbonil] oxi] etilo (= cilexetilo; para su preparación véase por ejemplo K. Kubo et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 2343-2349, citado como "Kubo et al." de aquí en adelante)) o esteres de 2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il-alquilo-C?-4 que opcionalmente contienen un doble enlace en el anillo de dioxolano, preferentemente de 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il-metilo (= medoxomilo, para su preparación véase por ejemplo Kubo et al.) o de 2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il-metilo (=
(metil) etilencarbonato) . Cuando el grupo que forma un éster biolábil representa un grupo fenil-alquilo-C?-4 opcionalmente sustituido, este puede contener una cadena de alquileno con 1 a 3, preferentemente 1, átomos de carbono y preferentemente representa bencilo opcionalmente sustituido, en particular 2-clorobencilo o 4-clorobencilo . Cuando el grupo que forma un éster biolábil representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, el anillo de fenilo del cual está sustituido con una cadena de alquileno inferior, esta puede contener 3 a 4, preferentemente 3, átomos de carbono y en particular ser indanilo. Cuando el grupo que forma un éster biolábil representa un grupo alcanoiloxi-C2_6-alquilo-C?-4 opcionalmente
sustituido, el grupo alcanoilo-C2-6 puede ser de cadena lineal o ramificada . R1 preferentemente tiene los significados de hidrógeno, alquilo-C?-4, p-metoxibencilo, N, N-di- (alquil-Co-4) amino-alquilo-C?-6, (RS) -1- [[ (isopropil) carbonil] oxi] etilo, (RS) -1- [ [ (etil) carbonil] oxi] -2-metilpropilo, (RS) -1- [ [ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi] etilo, 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il-metilo, 2-oxo-l , 3-dioxolan-4-il-metilo o (RS)-l-[ [ (etoxi) carbonil] oxi] etilo. R2 preferentemente tiene los significados de hidrógeno, etilo, metoxietoximetilo, (RS)-l-[ [ (isopropil) carbonil] oxi] etilo, (RS) -1- [ [ (etil ) carbonil] oxi] -2-metilpropilo, (RS) -1- [[ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi] etilo, 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il-metilo, 2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il-metilo o (RS) -1- [[ (etoxi) carbonil] oxi] etilo . Más preferidos son los compuestos de la Fórmula la que se seleccionan del grupo que consiste en éster etílico del ácido 2- [ 1- (l-carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-il-carbamoil ) -ciclopentilmetil] -4-fenil-butírico [alternativamente denominado: ácido 3-[l-{2'-( etoxicarbonil) } - ' -fenilbutil] -ciclopentan-1-carbónilamino] -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético] de la Fórmula II,
esteres etílicos del ácido 2- [1- (l-carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-iIcarbamoil ) -ciclopentilmetil] -4-naftalen-1-il-butírico [alternativamente denominado: ácido 3- [1- { 2- (etoxicarbonil) -4- ( 1-naftil) butil] ciclopentil } carbonil) amino] -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzazepin-l-il Jacético] de la Fórmula III,
ácido 2-[l- (1-carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-iIcarbamoil) -ciclopentilmetil] -4-fenil-butírico de la Fórmula IV,
ácido 2- [1- (1-carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentilmetil] -4 -naftalen-
1-il-butírico de la Fórmula V,
y sales fisiológicamente compatibles de los ácidos de las Fórmulas II, III, IV y/o V. Los compuestos de las Fórmulas II, III, IV y V son especialmente adecuados en sus formas 3S,2'R. El más preferido es el compuesto de la Fórmula II en su forma 3S,2'R, también conocido como "daglutril" o "SLV306". Los compuestos de la Fórmula la se conocen, por ejemplo, a partir del documento EP 0 733 642 Al o la patente de EE.UU. 5,677,297 que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad, y se pueden producir según el procedimiento de producción descrito o referenciado en este documento o de manera análoga a dicho procedimiento de producción. Además, compuestos de la Fórmula general Ib,
en donde R , R y R tienen los significados dados
anteriormente, o sales fisiológicamente compatibles de ácidos de la Fórmula Ib se pueden utilizar como compuestos de doble acción capaces de inhibir la NEP y el sistema productor de endotelina endógena. Los compuestos de la Fórmula Ib se conocen, por ejemplo, a partir del documento EP 0 916 679 Al, la descripción del cual se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad, y se pueden producir de acuerdo con el procedimiento de producción descrito o referenciado en este documento o de manera análoga a dicho procedimiento de producción. Los grupos adecuados R1 que forman esteres de ácido biolábiles en compuestos de la Fórmula Ib son los especificados anteriormente para compuestos de la Fórmula la. Los grupos R4 y R5 adecuados como grupos que forman esteres de ácido fosfónico biolábiles son los que se pueden eliminar bajo condiciones fisiológicas in vivo con liberación de la respectiva función ácido fosfónico. Por ejemplo, los grupos que son adecuados para este propósito son grupos alquilo inferiores, grupos alcanoiloxi-C2-C6-metilo opcionalmente sustituidos sobre el grupo oximetilo por alquilo inferior, o grupos fenilo o fenilalquilo inferior cuyos anillos fenilo están opcionalmente mono- o polisustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior o por una cadena de alquileno inferior enlazada a dos átomos de carbono adyacentes. Si el grupo R4 y/o R5 que forma un éster biolábil es o contiene
alquilo inferior, este puede ser ramificado o no ramificado y puede contener 1 a 4 átomos de carbono. Si R4 y/o R5 son un grupo alcanoiloximetil opcionalmente sustituido, puede contener un grupo alcanoiloxi preferentemente ramificado que tienen 2 a 6, preferentemente 3 a 5, átomos de carbono y puede, por ejemplo, ser un radical pivaloiloximetilo (= radical terc-butilcarboniloximetilo) . Si R4 y/o R5 son un grupo fenilalquilo inferior opcionalmente sustituido, este puede contener una cadena de alquileno que tiene 1 a 3, preferentemente 1, átomos de carbono. Si el anillo fenilo está sustituido por una cadena de alquileno inferior, esta puede contener 3 a 4, en particular 3, átomos de carbono y el anillo de fenilo sustituido es en particular indanilo. Los compuestos de la fórmula Ib contienen un átomo de carbono quiral, concretamente el átomo de carbono que lleva la cadena lateral de amida en la posición 3 de la estructura de benzazepina. Los compuestos se pueden presentar así en dos formas estereoisoméricas ópticamente activas o como un racemato. La presente invención incluye tanto las mezclas racémicas como los compuestos isoméricamente puros de la fórmula I. Si R4 y R5 en los compuestos de la fórmula Ib no son hidrógeno y en cada caso tienen significados diferentes, el átomo de fósforo del grupo de ácido fosfónico puede ser también quiral. La invención también se refiere a las mezclas de isómeros y compuestos isoméricamente puros de la fórmula Ib
formados como resultado de átomos de fósforo quirales. Cuando se utilizan compuesto de la Fórmula Ib según la invención, se prefieren el éster terc-butílico del ácido (3-( [1- (benciloxi-etoxi-fosforilmetil) -ciclopentanocarbonil] -amino} -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-il) -acético y el éster de 1- [ [ 1- (-l-carboximetil-2-oxo-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentil-metil] - (1-isobutiriloxi-etoxi) -fosfinoiloxi] -etilo del ácido isobutírico. Dichos compuestos son particularmente preferidos cuando la estereoquímica en el átomo de carbono quiral (véase en lo anterior) es "S", concretamente en sus configuraciones "3S". Los compuestos de la Fórmula Ib se conocen, por ejemplo, a partir del documento EP 0 916 679 Al, y se pueden producir según el procedimiento de producción descrito o referenciado en este documento o de manera análoga a dicho procedimiento de producción. También preferidos son los compuestos de la Fórmula general le
en donde R Rc R' Rc tienen los significados
anteriores, y sales fisiológicamente compatibles de ácidos de la Fórmula le y/o sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de compuestos de la Fórmula le, para el uso como compuestos de doble acción capaces de inhibir la NEP y el sistema productor de endotelina endógena en composiciones farmacológicas según la invención. Los compuestos de la Fórmula le se conocen, por ejemplo, a partir del documento WO 2005/030795 Al que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad, y se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de producción descrito o referenciado en este documento o de manera análoga a dicho procedimiento de producción. Cuando en compuestos de la Fórmula le los sustituyentes R7 y/o R8 contienen grupos básicos, en particular nitrógeno, los compuestos de la Fórmula le también pueden tener lugar en la forma de sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de compuestos de la Fórmula le son sus sales convencionales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos hidrácidos con halógeno, preferentemente ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos alifáticos inferiores tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, o con ácidos sulfónicos, por ejemplo ácidos alcanosulfónicos inferiores tales como ácido
metanosulfónico. Los grupos adecuados R1 que forman esteres de ácido carboxílico biolábiles en compuestos de la Fórmula le son los que se especifican anteriormente para compuestos de la Fórmula la. Los grupos adecuados R6 que forman esteres de ácido carboxílico biolábiles en compuestos de la Fórmula le son los mismos que los especificados anteriormente para los grupos R2 en compuestos de la Fórmula la. R7 preferentemente tiene los significados de hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo, estando cada grupo hidroxilo opcionalmente esterificado con alcanoilo-C2-4 o un residuo de aminoácido. Cuando R8 tiene el significado de (alquil-C0-4) 2amino-alquilo-C?-6, uno o dos grupos alquilo-C0-4 o pueden estar presentes independientemente uno de otro. Más específicamente, " (alquil-C0- ) 2amino-alquilo-C?-6" explícitamente comprende los significados de "alquil- (C0) 2-amino-alquilo-C?-6", "alquil-(C0) (C?-4) -amino-alquilo-C?-6" y "alquil- (C?-4) 2-amino-alquilo-C?-6". "alquil- (Co) 2-amino-alquilo-C?-6" se supone que denomina a un grupo amino primario no sustituido (= -NH2) enlazado a alquil (en) -Ci-ß; "alquil- (Co) (C?_4) -amino-alquilo-C?-6" se supone que denomina a un grupo amino secundario monosustituido por alquilo- (C?-4) y enlazado a alquil (en) -C?-6; "alquil- (C?-4) 2-amino-alquilo-C?-6" se supone que denomina a un grupo amino terciario disustituido por alquilo- (C?_4) y enlazado a
alquil (en) -C?-6- R preferentemente tiene los significados de isopropilo; metoxietilo; 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo, estando cada grupo hidroxilo opcionalmente esterificado con alcanoilo-C2_4 o un residuo de aminoácido; 3-acetiloxi-n-propilo; ciclopropilmetilo; 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo; 4-metoxifeniletilo; 2, 4-dimetoxibencilo; 1-naftilmetilo; 3-oxo-1, 1-dimetilbutilo; fenil-2-oxoetilo; 2- (4-metoxifenil) -2-oxoetilo; 3- (2-oxoazepanilo) ; (alquil-C0-4) 2amino-alquilo-C?-6, en particular dimetilamino-n-propilo, (metil) amino-etilo, amino-n-propilo, amino-n-butilo o amino-n-pentilo . Cuando R7 y R8 juntos son alquileno-C4- , los grupos metileno del cual son opcionalmente remplazados o están opcionalmente sustituidos, en cada caso se prefieren morfolina; piperidina; 4-cetopiperidina; 4-hidroxipiperidina, que está opcionalmente esterificada con alcanoilo-C2.4 o un residuo de aminoácido en el grupo hidroxilo; piperazina o pirrolidina. Cuando en los compuestos de la Fórmula le los grupos hidroxilo están esterificados con residuos de aminoácidos, estos residuos de aminoácidos pueden ser derivados de a- o ß-aminoácidos naturales o no naturales. Los aminoácidos adecuados que se pueden utilizar se seleccionan por ejemplo del grupo que consiste en alanina, ácido 2-aminohexanoico (= norleucina), ácido 2-aminopentanoico (= norvalina), arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, 3, -dihidroxifenilalanina (= dopa), glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina,
leucina, lisina, metionina, ornitina (= ácido 2,5-diaminovalérico) , ácido 5-oxo-2-pirrolidincarbónico (= ácido piroglutámico) , fenilalanina, prolina, serina, treonina, tironina, triptófano, tirosina y valina. Los preferidos son los residuos de aminoácidos que se derivan de alanina, asparagina, glutamina, glicina, isoleucina, leucina, lisina, ornitina, fenilalanina, prolina y valina. Los compuestos de la Fórmula le contienen dos átomos de carbono quirales, concretamente el átomo de carbono que soporta la cadena lateral de amida en posición 3 de la cadena principal de benzazepina (= Cb*) y el átomo de carbono que soporta el radical "-COOR6" (= Ca*). Los compuestos pueden así estar presentes en un total de cuatro formas estereoisoméricas . La presente invención comprende tanto las mezclas de estereoisómeros como los enantiómeros, y también los compuestos isoméricamente puros de la Fórmula le. Se prefieren los compuestos isoméricamente puros de la Fórmula le. Particularmente preferidos son los compuestos de la Fórmula le en los que el átomo de carbono que soporta la cadena lateral de amida en posición 3 de la cadena principal de benzazepina está en la configuración "S". Con respecto al átomo de carbono quiral "*Ca" que soporta el radical "-COOR6", la configuración de los compuestos de la Fórmula I que se prefiere según la invención se le asigna provisionalmente, en el contexto de esta invención, la designación de configuración "rell". Se puede
encontrar por observaciones análogas de compuestos adecuados de configuración conocida que la configuración preferida "rell" en el centro quiral "*Ca" es probablemente también la configuración "S". Los compuestos de la Fórmula le particularmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste en ácido 2- [1- (l-carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-iIcarbamoil) -ciclopentilmetil] -N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-succinámico; ácido 2-{ [l-({ [1- (carboximetil) -2-OXO-2, 3,4, 5-tetrahidro-lfí-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil }-4- [isopropil (metil) amino] -4-oxobutanoico; ácido 2- { [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lfí-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil } -4- (dimetilamino) -4-oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-OXO-2, 3,4,5-tetrahidro-lfí-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) ciclopentil] -metil} -4- (dietilamino) -4 -oxobutanoice- ácido 2- { [ 1- ( { [ 1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lfí-1-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil } -4- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] -4-oxobutanoico; ácido 2— { [1— ({ [1— (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil } -4- [ (3-hidroxipropil) (metil) amino] -4-oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-OXO-2, 3,4, 5-
tetrahidro-l//-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil} -4- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-oxobutanoico; ácido 2-{ [l-({ [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3, 4, 5-tetrahidro-ltf-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil }-4-oxo-4- [4- (L-valiloxi) piperidin-1-il] butanoico; ácido 2-( [l-({ [1- (carboximetil) -2-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil } -4-morfolin-4-il-4-oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil } -4-oxo-4- ( 4-oxopiperidin-l-il) butanoico; ácido 4- [bis (2-hidroxietil) amino] -2-{ [1- ( { [1- ( carboximetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-l#-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] metil } - -oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ({ [1- (carboximetil) -2-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil ] -metil}-4-{etil[3- (etilamino) propil] amino} -4 -oxobutanoico; ácido 2- { [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-líí-l-benzazep?n-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] -metil } -4- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino] -4-oxobutanoico; ácido 4- [ ( 3-aminopropil) (etil) amino] -2- { [l-({ [1- ( carboximetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) ciclopentil] metil } -4 -oxobutanoico, ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-líí-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil ] -
metil } -4- {metil [2- (metilamino) etil] amino} -4-oxobutanoico; ácido 4- [ (4-aminobutil) (metil) amino] -2-{ [l-({ [1- ( carboximetil) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) ciclopentil] metil } -4 -oxobutanoico; ácido 4- [ (4-aminobutil) (etil) amino] -2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil) ciclopentil] metil } -4-oxobutanoico; ácido 2-{ [1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-ltf-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil ) ciclopentil] -metil } -4- {metil [ 3- (metilamino) propil] amino } -4-oxobutanoico y ácido 4- [ (5-aminopentil) (metil) amino] -2-{ [1- ({ [1- ( carboximetil ) -2-oxo-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino} carbonil ) ciclopentil] metil } -4-oxobutanoico, junto con sus esteres biolábiles y sales fisiológicamente compatibles de ácidos de estos compuestos de la Fórmula le y/o sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles de estos compuestos de la Fórmula le. Compuestos de la Fórmula le particularmente preferidos son ácido 2-[l-(l-carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo- [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentilmetil] -N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-succinámico; ácido 4- [ (3-aminopropil) (etil) amino] -2-{ [ 1-( { [ 1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino }carbonil ) ciclopentil] metil } -4-oxobutanoico; y ácido 4-[ (4-aminobutil) (etil) amino] -2- { [ 1- ( { [1- (carboximetil) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-3-il] amino } carbonil) -
ciclopentil] metil } -4-oxobutanoico o sus esteres biolábiles o sales fisiológicamente compatibles de sus ácidos. Los diuréticos que se pueden utilizar según la presente invención se entiende que comprenden cualquier sal fisiológicamente compatible, solvato, profármaco o éster de los mismos y se puede seleccionar de antagonistas Al de adenosina, diuréticos de tiazida, análogos de tiazida, diuréticos de asa, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de anhidrasa carbónica y/o ácido etacrínico. Las combinaciones de diuréticos también se pueden utilizar como un tercer agente activo c) . Los diuréticos preferidos según la invención son los diuréticos de tiazida o los antagonistas Al de adenosina. Los antagonistas Al de adenosina adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en 1, 3-dipropil-8-ciclopentilxantina (DPCPX); 4- [ (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol; (4S) -4 -hidroxi-1-(2-fenil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida; 8-ciclopentil-3-N- [3- ( (3- (4-fluorosulfonil) benzoil) -oxi) -propil] -1-N-propil-xantina (FSCPX); BG-9928 (CAS N° 340021-17-2); CPX (CAS N° 102146-07-6); FK-352 (CAS N° 143881-08-7); FK-453 (CAS N° 121524-18-3); FK-838 (CAS N° 131185-37-0); FR-166124 (CAS N° 171050-45-6); KW-3902 (CAS N° 136199-02-5); N-0861 ([+/-]N6-endo-norbornan-2-il-9-metiladenina, CAS N° 141696-90-4); WRC-0342 (CAS N° 175097-37-7); WRC-0571 ( 8- (N-metilisopropil) amino-N6- (5' -endohidroxi-endonorbornil) -9-metiladenina, CAS N°
175097-35-5); naxifilina (CAS N° 166374-48-7 y 166374-49-8) o cualquiera de los tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles de los mismos. El 4-[(2-fenil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol se puede administrar como su sal de metanosulfonato (= SLV320, CAS N° 685561-51-7). La (4S) -4-hidroxi-l- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -L-prolinamida se puede administrar como su sal de metanosulfonato . El 4- [ (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) amino] -trans-ciclohexanol y la (4S) -4-hidroxi-l- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida o sus sales fisiológicamente compatibles son los antagonistas Al de adenosina preferidos según la invención. El 4-[ (2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol o sus sales fisiológicamente compatibles se conocen, por ejemplo, a partir de la solicitud de patente internacional publicada WO 99/62518. La (4S) -4-hidroxi-l- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida o sus sales fisiológicamente compatibles se conocen, por ejemplo, a partir de la solicitud de patente internacional publicada WO 02/057267. Los diuréticos de tiazida adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en altiazida, bemetizida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benztiazida, butiazida, clorotiazida, ciclotiazida, ciclopentiazida, etiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida,
metilclotiazida, paraflutizida, politiazida, teclotiazida, triclormetiazida o cualquiera de los tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles de los mismos. La hidroclorotiazida es el diurético de tiazida preferido. Los diuréticos análogos de tiazida adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en cloraminofenamida, clortalidona, clofenamida, clopamida, clorexolona, fenquizona, indapamida, mefrusida, metolazona, quinetazona, tripamida, xipamida o cualquiera de los tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles de los mismos . Los diuréticos de asa adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en azosemida, bumetanida, furosemida, piretanida, torsemida o cualquiera de los tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles de los mismos. Los diuréticos ahorradores de potasio adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en amilorida, canrenoato de potasio, espironolactona, triamtereno o cualquiera de los tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles de los mismos. Los diuréticos inhibidores de anhidrasa carbónica adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en acetazolamida, brinzolamida, diclorofenamida, dorzolamida,
etoxzolamida, indisulam, metazolamida, zonisamida o cualquiera de los tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles de los mismos. Se ha encontrado que la combinación de por lo menos un inhibidor de NEP, por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y adicionalmente por lo menos un diurético según la invención proporciona una mejora aún mayor de la eficacia y un perfil de seguridad favorable en la profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y/o enfermedades adicionales. Las enfermedades cardiovasculares según la invención pueden comprender por ejemplo síndrome coronario agudo; insuficiencia cardiaca aguda; angina de pecho, angina abdominal; arritmias; hipertrofia cardiaca; infarto cerebral; isquemia cerebral; insuficiencia cardiaca crónica; insuficiencia cardiaca congestiva; cardiopatía coronaria; isquemia crítica de miembros inferiores; hipertensión, en particular hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión renal y/o hipertensión asociada con la obesidad, insulinorresistencia y/o diabetes; infarto de miocardio; restenosis y/o ictus. Se prefiere el uso de las combinaciones según la invención para tratar la hipertensión en sus diferentes formas y de diferentes orígenes. Las enfermedades renales según la invención pueden ser de orígenes diferentes, y pueden comprender por ejemplo
enfermedades renales debidas a insuficiencia cardiaca, diabetes o agentes tóxicos. Más específicamente, las enfermedades renales comprenden por ejemplo insuficiencia renal aguda; insuficiencia renal crónica (nefropatía crónica) , en particular nefropatía diabética; y/o insuficiencia renal isquémica. Las enfermedades renales debidas a sustancias tóxicas pueden ser debidas por ejemplo a la administración previa de medios de contraste radiológicos nefrotóxicos o de ciclosporina. Las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades renales pueden tener lugar conjuntamente. Las enfermedades adicionales según la invención pueden comprender por ejemplo fibrosis hepática y/o cirrosis hepática. Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar de una manera conocida per se y así se pueden obtener como formulaciones adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, o parenteral a mamíferos y seres humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes farmacológicamente activos, solos o en combinación con uno o más vehículos o productos auxiliares farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral están, por ejemplo, en formas de dosis unitarias, tales como comprimidos recubiertos, comprimidos, cápsulas o supositorios y
también ampollas. Estas se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo utilizando procedimientos convencionales de mezcla, granulación recubrimiento, solubilización o liofilización. Las formulaciones orales típicas incluyen comprimidos recubiertos, comprimidos, jarabes, elixires y suspensiones. Las cápsulas pueden contener los agentes activos por ejemplo en forma de polvos, granulos, bolitas, perlas microencapsuladas o microcomprimidos . Por ejemplo, una composición farmacéutica según la invención puede consistir de aproximadamente 0.1% a 90%, preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 80%, de los agentes activos, estando el resto compuesto por productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los principios activos con excipientes sólidos, si se desea, granular una mezcla que se ha obtenido, y, si se requiere o necesita, procesar la mezcla o granulado en comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos después de haber añadido las sustancias auxiliares adecuadas. Las formulaciones inyectables típicas incluyen soluciones y suspensiones. En una modalidad de las composiciones farmacéuticas según la invención, los agentes activos (a), (b) y (c) se pueden obtener y administrar juntos, por ejemplo en una forma de dosis farmacéutica unitaria combinada como en un comprimido o cápsula, es decir en una combinación física. En tal forma de
dosis farmacéutica unitaria combinada, los diferentes agentes activos (a), (b) y (c) pueden estar segregados unos de otros, por ejemplo por medio de capas diferentes en dicho comprimido, por ejemplo por uso de capas intermedias inertes conocidas en la técnica, o por medio de compartimentos diferentes en dicha cápsula. Cuando se utiliza un compuesto de doble acción capaz de inhibir la NEP y el sistema productor de endotelina endógena para plasmar la combinación de agentes activos (a) y (b) , los agentes activos [ (a) + (b) ] y (c) en la composición farmacéutica favorablemente pueden estar presentes en dos formas de dosis farmacéuticas separadas, normalmente de manera complementaria o equilibrada para su uso combinado, por ejemplo como dos comprimidos o cápsulas diferentes, comprendiendo además normalmente productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente adecuados, o en compartimentos diferentes en una única cápsula. Así, en esta modalidad por lo menos el diurético está presente en una forma de dosis farmacéutica unitaria única físicamente segregada de o de los otro(s) agente(s) activo(s). Los correspondientes agentes activos o sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar en forma de sus hidratos o incluso otros solvatos utilizados para cristalización. Una forma de dosis farmacéutica unitaria puede ser una combinación fija. Una forma de dosis farmacéutica unitaria, en particular una combinación fija de los agentes activos (a), (b) y (c) es una alternativa preferida de esta
modalidad. En otra modalidad los agentes activos (a) , (b) y (c) se pueden obtener y administrar en dos o más formas de dosis farmacéuticas unitarias separadas, por ejemplo en dos o más comprimidos o cápsulas, estando los comprimidos o cápsulas físicamente segregados unos de otros. Las dos o más formas de dosis farmacéuticas unitarias separadas se pueden administrar simultáneamente o paso a paso (separadamente) , por ejemplo secuencialmente uno después del otro en cualquier orden. Así, los agentes activos se pueden administrar en cualquier orden al mismo tiempo o a diferentes tiempos a lo largo del día, determinándose normalmente el régimen de dosificación óptimo mediante la prescripción de un médico. Los productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables típicos para su uso en las formulaciones descritas anteriormente se ejemplifican por: azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de papa; celulosa y derivados tales como carboximetil-celulosa, etil-celulosa y metil-celulosa; fosfatos de calcio tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato de sodio; sulfato de calcio; polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; ácido esteárico; estearatos de metales alcalinotérreos tales como estearato de magnesio y estearato de calcio; ácido esteárico; aceites vegetales tales como aceite de
cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; tensioactivos no iónicos, catiónicos y aniónicos; polímeros de etilenglicol; betaciclodextrina; alcoholes grasos; y sólidos de cereales hidrolizados, así como otros materiales de carga, aglutinantes, disgregantes, agentes, por ejemplo talco, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes y similares, compatibles, comúnmente utilizados en formulaciones farmacéuticas . En una modalidad específica de dicho primer aspecto, la invención también se refiere a un kit que comprende en envases separados, en un único paquete, formas de dosis farmacéuticas para su uso en combinación, que comprende, il) en un envase separado, una forma de dosis farmacéutica que comprende por lo menos un inhibidor de endopeptidasa neutra y en un segundo envase separado, una forma de dosis farmacéutica que comprende por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena, o i2) en un envase separado, una forma de dosis farmacéutica que comprende un compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y el sistema productor de endotelina endógena, y ii) en otro envase separado una forma de dosis farmacéutica que comprende por lo menos un diurético. La forma de kit es particularmente ventajosa, pero no
limitada a él, en el caso en que los componentes separados se deban administrar en formas de dosis farmacéuticas diferentes o se administren en intervalos de dosificación diferentes. Las formas de dosis farmacéuticas favorablemente pueden ser formulaciones orales como comprimidos o cápsulas. Los envases separados pueden ser por ejemplo blisteres (en particular cuando las formulaciones orales son comprimidos o comprimidos recubiertos) , cajas u otros envases comúnmente utilizados para empaquetar formas de dosis farmacéuticas. Las preferidas son alternativas al kit que comprende en un envase separado una forma de dosis farmacéutica que comprende un compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y el sistema productor de endotelina endógena, en particular daglutril o ácido 2- [ 1- (l-carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentilmetil] -N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-succinámico o cualquiera de sus sales o esteres fisiológicamente compatibles; y en otro envase separado una forma de dosis farmacéutica que comprende por lo menos un diurético, en particular hidroclorotiazida, 4-[(2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol, o (4S) -4-hidroxi-l- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -L-prolinamida o cualquiera de sus sales fisiológicamente compatibles. En un segundo aspecto, la invención también se refiere a un uso de por lo menos un inhibidor de NEP en
combinación con por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y por lo menos un diurético, para la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y/o enfermedades adicionales como se discute en más detalle anteriormente. En un tercer aspecto, la invención se refiere a un método de tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, una enfermedad renal y/o una enfermedad adicional, en mamíferos y seres humanos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una combinación de por lo menos un inhibidor de NEP, por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y por lo menos un diurético. Los sujetos que necesitan de tal tratamiento son en particular los seres humanos o mamíferos que están padeciendo de o están siendo susceptibles a enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y/o enfermedades adicionales como se ha discutido en más detalle en lo anterior. En una modalidad específica de dicho tercer aspecto, se puede utilizar una combinación fija de un compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y el sistema productor de endotelina endógena, y un diurético. Las alternativas preferidas de esta modalidad específica son combinaciones fijas que comprenden daglutril e hidroclorotiazida; daglutril y 4- [ (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-
d] pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol; daglutril y (4S)-4-hidroxi-1- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida; ácido 2- [1- (l-carboximetil-2-oxo-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentilmetil] -N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-succinámico e hidroclorotiazida; ácido 2- [1- ( l-carboximetil-2-oxo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentilmetil] -N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-succinámico y 4- [ (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol; y ácido 2- [1- (l-carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentil-metil] -N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-succinámico y (4S) -4-hidroxi-l- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -L-prolinamida. Daglutril y ácido 2- [ 1- ( l-carboximetil-2-oxo-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentilmetil] -N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-succinámico pueden cada uno estar presente en la forma de sus sales o esteres fisiológicamente compatibles. Hidroclorotiazida, 4- [ (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol y (4S) -4-hidroxi-l- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida pueden cada uno estar presentes en la forma de sus sales fisiológicamente compatibles. Se tiene que señalar que también una combinación de un antagonista del receptor Al de adenosina como se explica con más detalle en lo anterior en la presente memoria y por lo
menos un diurético seleccionado de diuréticos de tiazida, análogos de tiazida, diuréticos de asa, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de anhidrasa carbónica y/o ácido etacrínico como se explica con más detalle en lo anterior en la presente memoria se pueden utilizar favorablemente en el tratamiento y/o profilaxis de dolencias o enfermedades cardiovasculares y/o renales. El 4- [ (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) amino] -trans-ciclohexanol y la ( 4S) -4-hidroxi-1- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida o sus sales fisiológicamente compatibles son los antagonistas Al de adenosina preferidos para dicha combinación con cualquiera de los otros diuréticos. Particularmente preferidas son las combinaciones de 4- [ (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol y (4S) -4-hidroxi-l- (2-fenil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida o sus sales fisiológicamente compatibles con diuréticos de tiazida, en particular con hidroclorotiazida, o con diuréticos de asa, en particular furosemida. También se tiene que señalar que además las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar favorablemente en el tratamiento y/o profilaxis de dolencias o enfermedades cardiovasculares y/o renales y/o metabólicas comprenden cantidades farmacológicamente eficaces de cada uno de a) por lo menos un inhibidor de NEP como un primer
agente activo, b) por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena como un segundo agente activo y d) por lo menos un activador PPARgamma, activador PPAR (alfa/gamma ) , activador PPAR (alfa/delta) , activador
PPAR (gamma/delta, activador PPARdelta, activador panPPAR, activador LXR y/o antagonista del receptor de bradiquinina Bl como un tercer o adicional agente activo. Los inhibidores de NEP y los inhibidores del sistema productor de endotelina endógena o sus combinaciones pueden ser preferentemente los mismos como se describen en lo anterior. Los activadores PPARgamma adecuados se pueden seleccionar por ejemplo del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, rivoglitazona, telmisartan, GW-5393, GW-1929, GW-0742, GW-262570 y AMG-131. Los activadores PPAR (alfa/gamma) adecuados se pueden seleccionar por ejemplo del grupo que consiste en ragaglitazar, reglitazar, chiglitazar, farglitazar, muraglitazar , naveglitazar, tesaglitazar, netoglitazona, AVE-0847, E-3030, GW-2331, MK-767/KRP-297 , LY-929, TZD-18 y LBM-642. Un activador PPAR (alfa/delta) adecuado puede ser por ejemplo el compuesto GW-2433. Un activador PPAR (gamma/delta) adecuado puede ser por ejemplo el compuesto con CAS RN 393186-10-2. Un activador PPARdelta adecuado puede ser por ejemplo GW-501516. Los activadores panPPAR [= activadores PPAR (alpha/gamma/delta) ] adecuados se pueden seleccionar por
ejemplo del grupo que consiste en GW-610742, CS-204, LY-465608, PLX-204 y el compuesto con CAS RN 265304-43-6. Los activadores LXR adecuados se pueden seleccionar por ejemplo del grupo que consiste en CVT-4681, GW-3965, TO-901317 y ATI-829. Los antagonistas de bradiquinina Bl adecuados se pueden seleccionar por ejemplo del grupo que consiste en B-9858, JMV-1640, NVP-SAA164, SSR-240612, R-715 y B-9430. Preferentemente, el activador PPARgamma, activador PPAR (alfa/gamma) , activador PPAR (alfa/delta), activador PPAR (gamma/delta) , activador PPARdelta, activador panPPAR, activador LXR y/o antagonista de bradiquinina Bl se puede administrar junto con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en éster etílico del ácido 2- [ 1- ( l-Carboximetil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-iIcarbamoil) -ciclopentilmetil] -4-fenil-butírico; éster etílico del ácido 2-[1- ( 1-Carboximetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil ) -ciclopentilmetil] -4-naftalen-1-il-butírico; ácido 2- [ 1- ( l-Carboximetil-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentilmetil] -4-fenil-butírico; ácido 2- [ 1- ( l-carboximetil-2-oxo-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-iIcarbamoil) -ciclopentilmetil] -4-naftalen-1-il-butírico; ácido 2- [1- ( l-Carboximetil-2-oxo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil ) -ciclopentilmetil] -N- (3-dimetilamino-propil ) -N-metil-succinámico y sus sales fisiológicamente compatibles.
Descripción del método de ensayo Los efectos beneficiosos de la politerapia según la invención se pueden mostrar en modelos de ensayo farmacológicos adecuados, por ejemplo en los modelos de ensayo in vivo como se establece en más detalle más abajo, o en modelos de ensayo estrechamente relacionados: Se equiparon ratas macho espontáneamente hipertensas (= SHR, raza insulinorresistente de Charles River; 6 meses de edad) con transmisores de telemetría para la supervisión continua de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca (TA11PA-C40, DSI, EE.UU.). Los transmisores de telemetría para supervisar de manera continua la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la actividad locomotora (TA11PA-C40, Data Sciences, EE.UU.) se implantaron intraabdominalmente con anestesia de halotano por vía respiratoria. Se hizo una incisión por la línea media abdominal, y se visualizó la aorta abdominal por eliminación de la grasa y tejido conectivo retroperitoneal . Se colocó una ligadura caudal de las arterias renales, la aorta se pinchó con una aguja 22G, y se introdujo el catéter en la aorta. El punto de entrada se selló con adhesivo de tejido (Vetbond, 3M, EE.UU.), se quitó la ligadura, y se cerró la incisión abdominal. Se tomaron medidas de la presión aórtica cada 5 minutos (= min) durante 4 segundos (= s) cada una a una velocidad de muestreo de 500 Hz, y se corrigieron respecto a la correspondiente presión ambiente
(monitor de presión ambiente, C11PR, Data Sciences, EE.UU.). Después de 3 días de monitorización bajo condiciones básales (sin tratar), los animales recibieron daglutril vía el agua potable. La dosis diaria deseada era 100 mg/kg/día de daglutril. La concentración en agua potable se ajustó una vez por semana, dando como resultado un consumo de fármaco medio de 98 mg/kg/día. En un segundo experimento, las ratas se dividieron en dos grupos de tratamiento que recibieron hidroclorotiazida o hidroclorotiazida + daglutril. Los compuestos se administraron vía el agua potable, y se midió el consumo diario de fármaco pesando las botellas de agua tres veces a la semana. Las dosis diarias deseadas eran 10 mg/kg/día de hidroclorotiazida más, en el grupo de combinación, 100 mg/kg/día de daglutril. Las concentraciones de hidroclorotiazida y daglutril en el agua potable se ajustaron una vez por semana, para asegurar el consumo diario deseado de 10 y 100 mg/kg, respectivamente. El consumo diario medio de agua ascendió a 57 y 46 ml/kg en el grupo de la hidroclorotiazida y de la hidroclorotiazida + daglutril, respectivamente, dando como resultado la absorción de 9.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida en el grupo de la hidroclorotiazida, y 9.4 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 94.4 mg/kg/día de daglutril en el grupo de combinación . Se utilizaron la presión sanguínea, frecuencia
cardiaca y valores de actividad, muestreados en intervalos de 5 min por el sistema Dataquest™, para el cálculo de las medias de 24 horas (= h) individuales. Estas medias de 24 h se exportaron a Excel, y se calcularon los valores medios del grupo de la presión sanguínea sistólica (= SBP) , presión sanguínea diastólica (= DBP) , frecuencia cardiaca (= HR) , y actividad locomotora (= ACT) para los grupos del daglutril, la hidroclorotiazida y la hidroclorotiazida + daglutril. Para el análisis estadístico, se calculó un valor basal (pre) a partir del último día antes de la aplicación del compuesto (día 3), los efectos del daglutril, hidroclorotiazida, e hidroclorotiazida + daglutril se calcularon en relación a este valor basal (día 23, es decir después de 3 semanas de tratamiento, menos valor basal) . La comparación estadística se hizo utilizando ANOVA univariante a un nivel de error de P<0.05. En este modelo de ensayo, la administración de daglutril en combinación con un diurético de tiazida (hidroclorotiazida) y comparada con la administración del diurético hidroclorotiazida solo y daglutril solo, mostró los resultados como se dan en la tabla 1 más abajo: Tabla 1: Efectos de la coadministración de daglutril y un diurético de tiazida (hidroclorotiazida) sobre parámetros cardiovasculares en la rata espontáneamente hipertensa
HCTZ= hidroclorotiazida; n=5 animales por grupo; ETM=
Error Típico de la Media, ANOVA de dos colas, n.s. = no significativo, '*' P<0.1, * P<0.01 prueba t de dos colas HCTZ versus HCTZ + SLV306 En este modelo de ensayo, la hidroclorotiazida sola dio como resultado una bajada moderada de la presión sanguínea, el daglutril solo no tuvo ningún efecto sobre la presión sanguínea, mientras que el grupo de combinación hidroclorotiazida + daglutril mostró una bajada significativamente mayor en la presión sanguínea que cualquiera de los grupos de monoterapia. La diferencia en los efectos de la presión sanguínea entre los grupos fue estadísticamente significativa (ANOVA, por lo menos P<0.01). La dosificación de los agentes activos puede depender de una variedad de factores, tal como modo de administración, especies, edad y/o condición individual. Las dosificaciones
adecuadas para los agentes activos de la combinación farmacéutica según la presente invención son dosificaciones terapéuticamente eficaces, por ejemplo las que están comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de administración oral, se debe estimar una dosis diaria aproximada de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 2000 mg para cada uno de los agentes activos por ejemplo para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso. Por ejemplo, una composición farmacéutica según la invención puede comprender preferentemente daglutril como compuesto de doble acción capaz de inhibir la NEP y el sistema productor de endotelina endógena en el intervalo de 50-800 mg, preferentemente en el intervalo de 200-600 mg . En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica según la invención puede comprender preferentemente ácido 2- [1- (l-carboximetil-2-oxo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil) -ciclopentilmetil] -N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-succinámico como compuesto de doble acción capaz de inhibir la NEP y el sistema productor de endotelina endógena en el intervalo de 30-300 mg, preferentemente en el intervalo de 50-250 mg . El intervalo de dosis diaria de los diuréticos que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas según la invención puede variar en general dependiendo de la sustancia utilizada y puede ser por ejemplo (cada uno calculado para la sustancia activa pura, no para su sal o solvato), 5-50 mg para 4- [ (2-fenil-7H-
pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol; 5-50 mg para (4S) -4 -hidroxi-1- (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida; 125-2000 mg para clorotiazida, 5-200 mg para hidroclorotiazida, 15-200 mg para clortalidona, 10-100 mg para xipamida, 0.5-15 mg para bumetanida, 30-1000 mg para furosemida, 2-10 mg para piretanida, 5-20 mg para torsemida, 5-20 mg para amilorida, 100-500 mg para canrenoato de potasio, 100-500 mg para espironolactona, 100-1000 mg para acetazolamida o 15-200 mg para ácido etacrínico. La administración de la composición farmacéutica puede ocurrir hasta tres veces al día. Se prefieren formas de administración de una vez al día.
Ejemplo I: Cápsulas que contienen daglutril e hidroclorotiazida: Se produjeron cápsulas con la siguiente composición por cápsula : Sal calcica de Daglutril 250 mg Hidroclorotiazida 50 mg Almidón de maíz 50 mg Lactosa 30 mg Acetato de etilo c.s. Los agentes activos, el almidón de maíz y la lactosa se elaboraron en una mezcla pastosa homogénea utilizando acetato de etilo. La pasta se molió y los granulos resultantes se pusieron en una bandeja adecuada y se secaron a 45°C para
eliminar el disolvente. Los granulos secos se pasaron a través de un triturador y se mezclaron en un mezclador con los siguientes productos auxiliares adicionales: Talco 5 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de maíz 10 mg y a continuación se vertieron en cápsulas de 400 mg
(= cápsula de tamaño 0) .