CN102781930B - 抗血小板药 - Google Patents

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Abstract

公开一种抗血小板药和可作为该抗血小板药的有效成分的化合物。具体公开一种抗血小板药，其包含由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。(式中，X表示N或CR1d；Xb1-Xb5可相同或不同，并各自表示氮原子或碳原子；R1a-R1d可相同或不同，并各自表示氢原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、链烯基、环烷基、卤素基团、氰基、羟基或可由1或2个烷基任选取代的氨基；R2表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R3表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。)

Description

抗血小板药
技术领域
本发明涉及新型抗血小板药和构成其有效成分的新型化合物。
背景技术
糖蛋白Ib(下文中，GPIb)和糖蛋白VI(下文中，GPVI)存在于血小板膜上,并且各自作为血管假性血友病因子(vonWillebrandfactor)(下文中，vWF)受体和胶原受体在可以在动脉硬化区域中发现的病理性血栓的形成时起到重要作用(非专利文献1)。在动脉硬化区域中的斑块破裂时，由于血管内皮损伤而使胶原露出，并且由于血管狭窄引起高剪切应力。vWF在露出的胶原上趋于固相化，并且血小板通过经由GPI与胶原上固相化的vWF相连接而累积和粘着在动脉硬化区域中。其后，血小板上的GPVI与胶原结合，并且血小板活化和凝聚从而诱发引起缺血性心脏疾病如心肌梗死、缺血性中风、外周动脉阻塞的病理性血栓(非专利文献2)。作为生物体的防御机制的止血借助于通过从血管外受损区域释放的组织因子或可溶性激动剂(agonist)(血栓烷A2(thromboxaneA2)(TXA2)、腺苷2磷酸(adenosine2phosphate)(ADP)，等)而使血小板活化来形成。因为阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)，作为现有药物，对止血机制有极大影响以及抑制TAXA2和ADP的功能，因此它们提高抗血栓功能以及出血功能(非专利文献3)。根据通过借助现有的抗血小板药(阿司匹林、噻氯匹定等的单独给药)的预防效果的随机对照试验(RCT)的方法分析而获得的ATT(抗血栓治疗试验协作组(AntithromboticTrialists'Collaboration))的结果，由于现有的抗血小板药的心血管事件(cardiovascularevent)的治疗减少效果至多25%,，并且满意程度不高(非专利文献4)。组合治疗的临床研究通过使用旨在更高治疗效果的常规抗血小板药(CURE、MATCH、CHARISMA)来进行，但是显示出血的风险也增加(非专利文献：5-7)。
杂环化合物如苯并咪唑衍生物公开于专利文献1-13中和非专利文献8中。然而，尚未报道这些化合物提供抗血小板功能，并且它们的特性不同于本发明的化合物的特性。
具有血小板凝聚抑制作用的杂环化合物公开于文献14中。然而，它们的特性不同于本发明的化合物的特性。
苯并咪唑衍生物的制备方法公开于非专利文献8中。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]WO1997/031365
[专利文献2]WO2001/002400
[专利文献3]US20090227538A
[专利文献4]US20050054631A
[专利文献5]US2006/044509A
[专利文献6]US20040176390A
[专利文献7]WO2010/070237A
[专利文献8]US20050222197A
[专利文献9]US20100029657A
[专利文献10]US20060148805A
[专利文献11]US20090232780A
[专利文献12]US20080132501A
[专利文献13]US20060223849A
[专利文献14]US20060128685A
[非专利文献]
[非专利文献1]NatureRev.DrugDiscov.,2,1-15(2003)
[非专利文献2]Thromb.Haemost.,97.435-443(2007)
[非专利文献3]PlateletandThrombosis-BasicandClinic-EditedbyYasuoIkeda
[非专利文献4]Br.Med.J,324,71-86(2002)
[非专利文献5]N.Eng.J.Med.,345,494-502(2001)
[非专利文献6]Lancet,364,331-337(2004)
[非专利文献7]N.Eng.J.Med.,354,1706-1717(2006)
[非专利文献8]Synthesis,1,47(2005)
发明内容
发明要解决的问题
本发明涉及新型抗血小板药和构成其有效成分的新型化合物。
用于解决问题的方案
本发明人已经进行深入研究以解决上述问题，并且已发现了特定的杂环衍生物能够解决该问题，因而导致本发明的完成。
本发明涉及以下化合物或其药学上可接受的盐，和/或其用途。
本发明包括以下实施方案。
(1)一种抗血小板药，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：
其中，
X为N或CR1d，
Xb1-Xb5相同或不同，并为氮或碳，
R1a-R1d相同或不同，并为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基(alkylthio)、链烯基、环烷基、卤素、氰基、羟基或由1或2个烷基任选取代的氨基，
R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
条件是，
Xb1-Xb5中的至少三个为碳，
当Xb1为氮时，Xb2、Xb4和Xb5为碳，
当Xb2为氮时，Xb1和Xb4为碳，和
当Xb4为氮时，Xb5为碳。
(2)根据(1)所述的抗血小板药，其中Xb3为氮。
(3)根据(2)所述的抗血小板药，其中Xb4为碳。
(4)根据(2)或(3)所述的抗血小板药，其中Xb2为碳。
(5)根据(1)所述的抗血小板药，其包括式Ia的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：
其中各符号与上述相同。
(6)根据(1)所述的抗血小板药，其包括式Ib的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：
其中各符号与上述相同。
(7)根据(1)所述的抗血小板药，其包括式Ic的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：
其中各符号与上述相同。
(8)根据(1)所述的抗血小板药，其包括式Id的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：
其中各符号与上述相同。
(9)根据(1)所述的抗血小板药，其包括式Ie的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：
其中各符号与上述相同。
(10)根据(1)-(9)任一项所述的抗血小板药，其中R1b为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、链烯基、环烷基、卤素、氰基或由1或2个烷基任选取代的氨基。
(11)根据(1)-(10)任一项所述的抗血小板药，其中R1a和R1d为氢。
(12)根据(1)-(11)任一项所述的抗血小板药，其中X为N。
(13)根据(1)-(12)任一项所述的抗血小板药，其中在R2中的“任选取代的芳基”或“任选取代的杂芳基”的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团：任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷硫基；链烯基；卤素；氰基；由1或2个烷基任选取代的氨基甲酰基；由1或2个烷基任选取代的氨基；羟基；烷酰基；环烷基羰基；芳基羰基；硝基；任选取代的脂肪族杂单环基团；芳基和杂芳基。
(14)根据(1)-(13)任一项所述的抗血小板药，其中在R3中的“任选取代的芳基"或"任选取代的杂芳基"的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团：任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷硫基；环烷基；由1或2个烷基任选取代的氨基；脂肪族杂单环和卤素。
(15)根据(1)-(14)任一项所述的抗血小板药，其中R2为任选取代的杂芳基。
(16)根据(1)-(15)任一项所述的抗血小板药，其中R3为任选取代的杂芳基。
(17)一种式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Xa为N或CH，
Xc1-Xc5相同或不同，并为氮或碳，
R1e为由芳基或卤素任选取代的烷基；由芳基、卤素或环烷基任选取代的烷氧基；由芳基、卤素或环烷基任选取代的烷硫基；链烯基；氰基；环烷基；卤素；或由1或2个烷基任选取代的氨基，
R1f为氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基或卤素，
R21为任选取代的杂芳基，
R31为任选取代的6元杂芳基，
Xc1-Xc5中的至少三个为碳，
条件是
当Xc1为氮时，Xc2、Xc4和Xc5为碳，
当Xc2为氮时，Xc1和Xc4为碳，
当Xc4为氮时，Xc5为碳，和
当Xc1和Xc3为氮时，R1e为由卤素取代的烷基或由卤素取代的烷氧基。
(18)根据(17)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xc3为氮。
(19)根据(18)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xc4为碳。
(20)根据(18)或(19)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xc2为碳。
(21)根据(17)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式IIa表示：
其中各符号与上述相同。
(22)根据(17)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式IIb表示：
其中各符号与上述相同。
(23)根据(17)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式IIc表示：
其中各符号与上述相同。
(24)根据(17)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式IId表示：
其中R1e为由卤素取代的烷基或由卤素取代的环烷基，和其他各符号与上述相同。
(25)根据(17)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式IIe表示：
其中各符号与上述相同。
(26)根据(17)-(25)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R21中的“任选取代的杂芳基”的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团：任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷硫基；链烯基；卤素；氰基；由1或2个烷基任选取代的氨基甲酰基；由1或2个烷基任选取代的氨基；羟基；烷酰基；环烷基羰基；芳基羰基；硝基；任选取代的脂肪族杂单环基团；芳基；和杂芳基，和
在R31中的“任选取代的6元杂芳基”的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团：任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷硫基；环烷基；由1或2个烷基任选取代的氨基；脂肪族杂单环；和卤素。
(27)根据(17)-(26)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e为由卤素取代的烷基或由卤素取代的烷氧基。
(28)根据(17)-(27)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e为三氟甲基或三氟甲氧基。
(29)根据(17)-(28)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1f为氢。
(30)根据(17)-(29)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R21中的“任选取代的杂芳基”的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团：任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；卤素；氰基；由1或2个烷基任选取代的氨基甲酰基；由1或2个烷基任选取代的氨基；羟基；硝基；和任选取代的脂肪族杂单环基团。
(31)根据(17)-(30)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R21中的“任选取代的杂芳基”的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团：烷基、烷氧基、卤素、氰基、由1或2个烷基任选取代的氨基甲酰基或硝基。
(32)根据(17)-(31)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R21中的“任选取代的杂芳基”的取代基为选自烷基、卤素和氰基的1-3种基团。
(33)根据(17)-(32)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R31中的“任选取代的6元杂芳基”的取代基为选自烷基、烷氧基、卤素和由1或2个烷基任选取代的氨基的1-3种基团。
(34)根据(17)-(33)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xa为N。
(35)一种抗血小板药，其包括根据(17)-(34)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
(36)一种预防或治疗缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病或者不稳定或稳定型心绞痛的药，所述药包括为根据(1)-(16)任一项所述的抗血小板药的有效成分的化合物或根据(17)-(34)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(37)一种预防血小板凝聚的方法，所述方法包括给药有效量的为根据(1)-(16)任一项所述的抗血小板药的有效成分的化合物或根据(17)-(34)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(38)一种预防或治疗缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病或者不稳定或稳定型心绞痛的方法，所述方法包括给药有效量的为根据(1)-(16)任一项所述的抗血小板药的有效成分的化合物或根据(17)-(34)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(39)一种用于预防血小板凝聚的化合物，所述化合物为根据(1)-(16)任一项所述的抗血小板药的有效成分或根据(17)-(34)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(40)一种用于预防或治疗缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病或者不稳定或稳定型心绞痛的化合物，所述化合物为根据(1)-(16)任一项所述的抗血小板药的有效成分或根据(17)-(34)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(41)一种为根据(1)-(16)任一项所述的抗血小板药的有效成分的化合物或根据(17)-(34)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途为用于制造抗血小板药。
(42)一种为根据(1)-(16)任一项所述的抗血小板药的有效成分的化合物或根据(17)-(34)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途为用于制造用于预防或治疗缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病或者不稳定或稳定型心绞痛的药。
在下文中解释由这里使用的各术语和各符号表示的基团。
"烷基"和"烷硫基"中的烷基示例为C1-6、优选C1-4直链或支化烷基，特别地，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、1-甲基丙基、戊基或己基。
"烷氧基"示例为C1-6、优选C1-4直链或支化烷氧基，特别地，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
"卤素"示例为氟、氯、溴或碘。
"烷酰基"示例为C1-6、优选C1-4直链或支化的烷酰基，特别地，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基。
"链烯基"示例为C2-6、优选C2-4直链或支化的链烯基，特别地，乙烯基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基或3-己烯基。
"环烷基"和"环烷基羰基"中的环烷基示例为C3-8、优选C3-6环烷基，特别地，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
"芳基"、"芳氧基"和"芳基羰基"中的芳基示例为C6-14单环、双环或三环芳基，优选C6-10单环或双环芳基。特别地，其示例为苯基、萘基、菲基或蒽基。
"杂环基"示例为包含例如选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子的脂肪族杂环基和杂芳基，其中任选地，作为整体的3-12个成员的一部分或全部可以是饱和的。
"脂肪族杂环基"示例为脂肪族杂单环基团或杂双环基团。
"脂肪族杂单环基团"示例为包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子的脂肪族杂环基，其中作为整体的3-12个成员、优选4-7个成员的一部分或全部是饱和的。
"杂双环基团"示例为包含选自例如氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子的杂双环基，其中作为整体的7-12个成员的一部分或全部是饱和的。
"杂芳基"为具有至少一个杂原子(氮、硫或氧等)和碳的5-10元芳香环基团，并包括5-6元单环基团，通过相同或不同单环杂芳环缩合形成的8-10元双环基团，和通过单环杂芳环和苯缩合形成的8-10元双环基团。
下文中解释优选的实施方案。
R1a-R1d中的"任选取代的烷基"、"任选取代的烷氧基"和"任选取代的烷硫基"的取代基示例为芳基、卤素、环烷基、羟基、烷氧基和由1或2个烷基任选取代的氨基，并进一步优选为环烷基和卤素，和特别优选为卤素。这些取代基可以为1种或多种(例如，1-3)，并可以相同或不同。
R1a-R1e优选相同或不同，并且为由卤素取代的烷基、由卤素或环烷基任选取代的烷氧基、由卤素或环烷基任选取代的烷硫基、链烯基、环烷基、卤素、氰基、羟基和由1或2个烷基任选取代的氨基，等等。特别地，具体实例为二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、乙烯基、氟原子、氯原子、溴原子、环丙基、乙基和氰基。
R1b和R1e进一步优选示例为由卤素取代的烷基和由卤素取代的烷氧基，特别地，2,2,2-三氟乙氧基、1-三氟甲基-乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基和三氟甲基。它们中，三氟甲基和三氟甲氧基列为特别优选的实例。
R1c和R1f优选地选自氢、甲基、甲氧基、羟基、氰基和氯原子，特别地优选氢。
R1a和R1d优选氢。
R2中的"任选取代的芳基"的芳基优选为苯基或萘基，特别地优选苯基。
R2中的"任选取代的杂芳基"或R21中"任选取代的杂芳基"优选地示例为5-6元杂芳基，特别优选为6元杂芳基。特别地列为吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、优选地，吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基，特别优选为吡啶基和吡嗪基。
R2中的"任选取代的杂芳基"和"任选取代的芳基"以及R21中"任选取代的杂芳基"的取代基相同或不同，并优选地示例为任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷硫基；链烯基；卤素；氰基；由1或2个烷基任选取代的氨基甲酰基；由1或2个烷基任选取代的氨基；羟基；硝基；和任选取代的脂肪族杂单环基团，进一步优选地，烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基甲酰基和硝基，特别优选为氰基和卤素。特别地，它们相同或不同，并为甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、甲氧基、甲硫基、氟原子、氯原子、溴原子、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、二甲氨基吡咯烷基、甲氧基-吡咯烷基、氧代吡咯烷基、甲氧基甲基-吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基氮杂环丁基(methoxyazetidil)、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、羟甲基、氰基、硝基和氨基甲酰基。这些取代基可以为1种或多种(例如，1-3)，并可以相同或不同。
当R2和R21中的"任选取代的杂芳基"为6元单环杂芳基时，其取代基优选相同或不同，并为烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基甲酰基和硝基，特别优选为氟和氰基。这些取代基可以为1种或多种(例如，1-3)，并可以相同或不同。
当R2和R21中的"任选取代的杂芳基"为5元单环杂芳基时，它们的取代基相同或不同，并优选示例为烷基。
R2中的"任选取代的杂芳基"和"任选取代的芳基"的取代基以及R21中的"任选取代的杂芳基"的取代基中的"任选取代的烷基"、"任选取代的烷氧基"和"任选取代的烷硫基"的取代基例如为烷氧基；卤素；羟基；由1或2个烷基任选取代的氨基，并优选地，烷氧基；卤素；羟基；由1或2个烷基任选取代的氨基。这些取代基可以为1种或多种(例如，1-3)，并可以相同或不同。
作为R2中的"任选取代的杂芳基"和"任选取代的芳基"以及R21中的"任选取代的杂芳基"的取代基的"任选取代的脂肪族杂单环基团"中的取代基示例为由羟基或烷氧基任选取代的烷基；烷氧基；由1或2个烷基任选取代的氨基；和氧基(oxo)。
作为R2中的"任选取代的杂芳基"和"任选取代的芳基"的取代基以及R21中的"任选取代的杂芳基"的取代基，"任选取代的脂肪族杂单环基团"特别地示例为，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
R2和R21的优选实例为由下式表示的基团：
其中R4为烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基甲酰基或硝基。
R4特别优选为氟或氰基。
R3中的"任选取代的芳基"的芳基优选为苯基或萘基，特别优选为苯基。
R3中的"任选取代的杂芳基"的杂芳基优选地示例为单环杂芳基，特别地优选6元杂芳基。特别地，列举吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，并优选地列举吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
R31中的"任选取代的6元杂芳基"的杂芳基特别地示例为，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，优选地，吡啶基、吡嗪基和哒嗪基，特别地，吡啶基和哒嗪基。
为R3中的"任选取代的杂芳基"和"任选取代的芳基"的取代基以及R31中的“任选取代的6元杂芳基”的取代基的"任选取代的烷基"、"任选取代的烷氧基"和"任选取代的烷硫基"的取代基示例为卤素；羟基；由1或2个烷基任选取代的氨基，并且这些取代基可以为1种或多种(例如，1-3)，并可以相同或不同。
R3中的"任选取代的杂芳基"和"任选取代的芳基"的取代基和R31中的"任选取代的6元杂芳基"的取代基示例为，优选地，烷基；烷氧基；烷硫基；环烷基；由1或2个烷基任选取代的氨基；脂肪族杂单环基团；和卤素，特别地优选，烷基；烷氧基；卤素；和由1或2个烷基任选取代的氨基。特别列举甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基(methylthio)、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、环丙基、氟原子和氯原子，优选地，甲基、乙基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基。这些取代基可以为1种或多种(例如，1-3)，并可以相同或不同。
R3中的"任选取代的杂芳基"和"任选取代的芳基"的取代基的取代位置以及R31中的"任选取代的6元杂芳基"的取代基的取代位置优选在苯并咪唑环或咪唑并吡啶环的对位。
R3或R31的优选实例为由下式表示的基团：
其中Xb为N或CH，和R5为烷基；烷氧基；由1或2个烷基任选取代的氨基；和卤素。
由式I和II表示的化合物或其药学上可接受的盐的实例为在实施例中列举的化合物或其药学上可接受的盐，并优选选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例1)；
2-(6-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例2)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例3)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例4)；
N-甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺(实施例5)；
N,N-二甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺(实施例6)；
6-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]烟腈(实施例7)；
5-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡嗪-2-腈(实施例8)；
2-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例9)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例10)；
2-(1H-咪唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例11)；
1,2-二吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例12)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例13)；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例14)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例15)；
5-乙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑(实施例17)；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例18)；
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例20)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例21)；
1,2-双(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例24)；
5-环丙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑(实施例27)；
5-(环丙基甲氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑(实施例31)；
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例35)；
2-(5-氯吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例36)；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例40)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例52)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例53)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例54)；
6-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例55)；
2-(5-乙基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例56)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例58)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例62)；
1-[6-(甲硫基)哒嗪-3-基]-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例67)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例71)；
2-(5-甲基异噁唑-3-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例72)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例73)；
2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例75)；
2-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]烟腈(实施例81)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1,3-噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例88)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例89)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例90)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例94)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例107)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例108)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例109)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例110)；
3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例118)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例122)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例125)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1,3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例126)；
6-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]烟腈(实施例130)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例139)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例144)；
6-异丙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例145)；
6-(二氟甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例146)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例147)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例148)；
5-[2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-甲基吡啶-2-胺(实施例149)；
6-{3-[6-(甲氨基)吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]烟腈(实施例150)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1,3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例151)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例152)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例153)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例154)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1,3-噁唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例155)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例156)；
5-[3-(5-甲氧基哒嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡嗪-2-腈(实施例157)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例158)；
2-(5-氯吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例159)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例160)；
1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例161)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例162)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例163)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例164)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例165)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例166)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例167)；
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(实施例168)；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例169)；
6-乙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例170)；
6-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例171)；
2-(2-乙基-1,3-噁唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例172)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-丙氧基-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例173)；
6-异丁氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例174)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例175)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例176)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例177)；
6-(二氟甲氧基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例178)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例179)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例180)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例181)；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(实施例182)；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实施例183)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实施例184)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2H-吲唑(实施例185)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(实施例186)；
1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实施例187)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-2H-吲唑(实施例188)；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例190)；
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例191)；和
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例192)。
作为所述由式I和II表示的化合物的盐，可使用酸加合物或碱加合物的盐。盐的种类不特别限定，只要所述盐为生理学可接受的即可。
当化合物具有碱性基团时，药学上可接受的盐示例为无机酸的盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐，或有机酸的盐如乙酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐。当化合物具有酸性基团时，碱金属如钠或钾的盐，碱土金属如钙的盐示例为所述盐。
当式I和II的化合物或其盐包括光学活性的化合物时，它们可以通过通常的旋光拆开方法而分为单独的光学异构体。可选择地，式I和II的化合物或其光学活性的盐可以通过利用光学纯度的起始原料或具有已知的立体构型的化合物来合成。
当对于病人而言时，可以给药一种或两种以上的由式I和II表示的本发明化合物或其盐，但优选地，可以通过添加有效成分以及药理学和药学上可接受的添加剂而以制剂的公知形式给药。
本发明的化合物可以经由依赖于其剂型的适当给药途径(例如，静脉给药、口服给药、经皮给药或局部给药)，在与适当的常用稀释剂和其他添加剂一起制备成适当的剂型(粉剂、注射液、片剂、胶囊剂或局部外用制剂)之后通过适当的给药途径对人类或动物给药。
作为药理学上和药学上可接受的添加剂，可以使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、颜料、稀释剂、基剂和等张剂。
适于口服给药的制剂的实例为片剂、胶囊、粉剂、细颗粒、颗粒剂、液剂或糖浆，和适于非口服给药的制剂的实例为注射剂、滴剂或栓剂。
在适于口服给药的制剂中，可使用添加剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂或基剂。并且，当本发明的化合物给药于治疗目标的患者时，可以一起使用适于治疗目标患者的其他成分和本发明的化合物。
本发明药物的给药途径不特别限定，但是可采用口服或非口服给药的途径。剂量取决于患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、药物组合、在治疗时疾病的状态并通过考虑这些或其他因素来确定。本发明的化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐的毒性低，并能够安全使用。每天的剂量取决于患者的状况和体重、化合物的种类、给药途径等等而不同，例如，在非口服的情况下，经由皮下、静脉、肌肉或直肠期望给药约0.1-1000mg/人/日，优选约500mg/人/日，和在口服的情况下，期望给药约0.1-1000mg/人/日，优选约500mg/人/日。
发明的效果
本发明的化合物抑制由GPIb和GPVI诱发的血小板凝聚。因为当由于在动脉硬化区域中的斑块破裂诱发而形成病理性血栓时GPIb和GPVI选择性起作用，所以它们不加重出血风险，并且发挥强的抗血栓作用。
本发明的化合物与通过ADP引起的血小板凝聚的抑制作用相比，在经由GPIb通过瑞斯西丁素(ristocetin)或经由GPVI通过胶原诱发的血小板凝聚的抑制作用方面是有效的。因此，本发明的化合物可为不加重出血风险的抗血小板药。
本发明的化合物与通过ADP引起的血小板凝聚的抑制作用相比，在经由GPIb通过瑞斯西丁素或经由GPVI通过胶原诱发的血小板凝聚的抑制作用方面是有效的。因此，本发明的化合物可为期望与在创伤区域中在血流低速状态(在止血形成时："低剪切应力状态")下相比，在由于动脉硬化等引起的血管狭窄区域中在血流高速状态(在病理性血栓形成时："高剪切应力状态")下具有高血小板凝聚抑制作用的抗血小板药。
本发明的化合物具有抗血小板功能，并且通过该功能，该化合物可为用于预防、减少和/或治疗涉及该功能的疾病的药，所述疾病例如，缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病(包括血栓形成的血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura)和溶血性尿毒症综合征(hemolyticuremiasyndrome))和不稳定或稳定型心绞痛。
具体实施方式
式Ia-Ie的化合物及其合成中间体可通过以下方法来生产。式IIa-IIe的化合物也可以类似于式Ia-Ie的化合物来生产。
除非在生产方法、实施例和比较例中另有说明，以下符号表示如下意思：
APCI：大气压化学电离
Ac：乙酰基
Boc：叔丁氧羰基
Bu：丁基
DEPC：二乙基氰基膦酸化物
DMAC：二甲基乙酰胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
ESI：电喷雾电离
Et：乙基
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基-脲六氟磷酸酯(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N',-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphate)
HOBu：1-羟基二苯并三唑
Me：甲基
SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
THF：四氢呋喃
TMS：三甲基甲硅烷基
生产方法1
其中，LG是指离去基团，例如，卤素，和其他符号是指与上述相同的意思。
[步骤a]
化合物(2)可以在存在或不存在催化剂的情况下在适当的溶剂中或在没有溶剂的情况下通过将化合物(1)和(5)反应来生产。
在不存在催化剂时，在存在或不存在碱下适当进行反应。作为碱，可适当使用碱金属盐如碳酸钾，或有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺。本反应在特别地0℃-150℃的温度下适当进行。作为溶剂，可以不使用溶剂或可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用DMF、DMAC或DMSO。在存在催化剂时，可适当地使用"AngewandteChem.Int.Ed.,34,6338(2008),AngewandteChem.Int.Ed.,48,6954(2009)"等中记载的催化剂和方法。
[步骤b]
化合物(3)通过以通常方式(使用Pd催化剂的氢化方法和使用金属催化剂如锌或铁的还原方法)还原化合物(2)中的硝基来生产。并且，也可以适当使用"TetrahedronLetter,36,2411(1995)"中记载的使用肼一水合物和氯化铁(III)的方法。作为溶剂，可采用任何不影响反应的溶剂，可列举醇类溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇。本反应可添加有活性炭，并且在60℃-100℃的反应温度下适当进行。
[步骤c]
化合物(4)可在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下通过将化合物(3)、羧酸(6)和酰胺化试剂反应来生产。本反应在-20℃至100℃、尤其是0℃至室温下适当进行。作为溶剂，可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用二氯甲烷、氯仿、THF、DMF或DMAC。作为酰胺化(amidizing)试剂，可列举为EDCI、HOBt和三乙胺的组合，或者HATU或DEPC和三乙胺或二异丙基乙胺的组合。
[步骤d]
化合物[Ia]可通过在适合的溶剂中将化合物(4)用酸处理来生产。本反应在60℃-150℃的温度下适当进行。本反应特别在80℃-120℃的温度下适当进行。作为溶剂，可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用乙酸、甲苯、二甲苯或二噁烷。作为酸，可适当地使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和乙酸。此外，该反应可通过辐射微波来加速。
生产方法2
其中，LG为离去基团，如卤素，和其他符号与上述相同。
[步骤e]
化合物(2)可在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下通过化合物(7)和化合物(8)反应来生产。本反应通过添加适合的碱来适当地进行，所述碱例如，碱土金属盐如碳酸钾、碱土金属盐如碳酸铯或有机碱如三乙胺和吡啶。作为溶剂，可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用DMSO、DMF和THF。并且还可以适当地采用"AngewandteChem.Int.Ed.,34,6338(2008)或AngewandteChem.Int.Ed.,48,6954(2009)"中记载的使用过渡金属催化剂如钯和铜的N-芳基化反应。
生产方法3
其中，各符号与上述相同。
[步骤f]
化合物(9)可在适当的溶剂或在没有溶剂的情况下通过将化合物(3)与醛(10)反应来生产。作为溶剂，可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用二氯甲烷、甲苯和二甲苯。本反应在60℃-150℃的温度下适当进行。适当的酸可添加至本反应。
所得化合物(9)可不用进一步纯化而用于下一反应步骤。
[步骤g]
化合物[Ia]可通过在酸和氧化剂共存下将化合物(9)在适合的溶剂中反应来生产。作为酸，例如，可列举乙酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸，作为氧化剂，例如，可列举连二亚硫酸钠(Na2S2O4)、碘和过氧化氢。作为溶剂，可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用DMF、DMAC和醇类溶剂如乙醇。本反应在60℃-150℃的温度下适当进行。
本生产方法可在不从如"Synthesis.,1,47(2005)"中记载的化合物(3)分离中间体来进行。
生产方法4
其中，LG1为卤素，LG2为-B(OH)2、-B(OR)2或-SnR3，R为烷基，和各其他符号与上述相同。
[步骤h]
化合物(11)可在适合的溶剂或在没有溶剂的情况下通过将化合物(3)和三烷基原甲酸酯反应来生产。作为溶剂，可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用二氯甲烷、甲苯、二甲苯和乙酸。本反应也通过添加酸例如乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸适当地进行。本反应在0℃-100℃下适当进行。
[步骤i]
化合物(12)可通过在存在或不存在碱时将化合物(11)与卤化试剂在适合的溶剂中反应来生产。作为碱，例如，列举有机金属试剂如正丁基锂，作为卤化试剂，例如，列举四溴化碳和N-溴代琥珀酰亚胺。当碱用于本反应时，可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用THF、己烷和甲苯。本反应在-78℃至室温的反应温度下适当进行。并且，在不存在碱时，可适当地使用溶剂如二噁烷、THF、DMF或四氯化碳。本反应在室温至150℃的反应温度下适当进行。
[步骤j]
化合物[Ia]可如"JournalofOrganometallicChemistry.,576,147(1999)"中记载的通过在Pd催化剂存在下将化合物(12)和化合物(13)在适合的溶剂中反应来生产。作为Pd催化剂，列举零价钯如四-三苯基膦钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，和二价钯如乙酸钯(II)和氯-双三苯基膦钯。还可添加适合的配体，例举2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、2-二环己基-膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基-膦-2’-(N,N-二甲氨基)联苯，等等。作为溶剂，可以使用任何不影响反应的溶剂，并且在LG2为-SnR3的情况下，列举诸如甲苯、THF、二噁烷的溶剂，在LG2为-B(OH)2或-B(OR)2的情况下，列举诸如甲苯、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷或水的溶剂，或者其混合溶液。在LG2为-B(OH)2或-B(OR)2的情况下，本反应通过添加碱适当地进行，并且列举诸如碳酸钠、磷酸钾和叔丁醇钠的碱。本反应在60℃-160℃的反应温度下适当进行。
生产方法5
其中，R为烷基如甲基或乙基，和各其他符号与上述相同，并且LG可相同或不同。
生产方法
[步骤a]
化合物(16)可通过使用钯(0)和铜催化剂的在化合物(14)和乙炔衍生物(15)之间的SONOGASHIRA反应来获得。作为钯催化剂，可适当地使用四-三苯基膦钯(0)、二氯二-三苯基膦钯(0)等等。溶剂不受限，只要其不影响该反应即可，可适当地使用THF、甲苯、苯、三乙胺、二乙胺或其混合溶剂。本反应通过添加适合的碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或二乙胺来适当地进行。本反应在室温至120℃的反应温度下适当进行。R优选，在化合物(14)的两个LG中，不与邻接X的碳连接的LG具有更高的反应性。在本步骤已经通过使用具有任选的受保护羟基作为连接至邻接X的碳的LG的化合物来进行之后，化合物(16)也可通过借助常规方式将任选的受保护羟基转变为离去基团来生产。
[步骤b]
化合物(17)可通过"Greene'sProtectingGroupinOrganicSynthesis"中记载的脱甲硅烷基化反应(desilylationreaction)由化合物(16)获得。优选列举与四丁基氟化铵优选在适合的溶剂中混合的方法。本反应在0℃至室温的反应温度下适当进行。
[步骤c和d]
化合物(19)可通过使用化合物(17)或乙炔衍生物(18)以及钯(0)和铜催化剂的SONOGASHIRA反应来获得。作为钯催化剂，优选四-三苯基膦钯(0)、二-三苯基膦二氯化钯(II)等等。本步骤在溶剂中或在没有溶剂的情况下进行，溶剂不特别受限，只要其不影响该反应即可。例如，可适当地使用THF、甲苯、苯、三乙胺、二乙胺或其混合溶剂。本反应在室温至120℃的反应温度下适当进行。
[步骤e]
化合物(21)可通过将化合物(19)与胺(20)在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下反应来生产。本反应通过添加适合的碱适当地进行，所述碱例如，碱金属盐或碱土金属盐如碳酸钾和碳酸铯，或有机碱如三乙胺或吡啶。可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，列举DMSO、DMF和THF。更优选地，可以适当地采用如"AngewandteChem.Int.Ed.,34,6338(2008)"或"AngewandteChem.Int.Ed.,48,6954(2009)"中记载的通过过渡金属催化剂如钯或铜催化的N-芳基化反应。所得化合物(21)也可在不分离的情况下如其本身用于下一反应步骤。
[步骤f]
化合物(Ib)可在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下通过添加适合的碱如叔丁醇钾或氢化钾至化合物(21)来生产。可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，列举甲苯、DMF、THF、乙腈和N-甲基吡咯烷酮。也可以适当地使用如在"TetrahedronLett.,1988,29,1799"中记载的使用钯的方法，或如在"J.Org.Chem.,1963,28,2163"中记载的使用铜的方法。
化合物(Ib)也可通过使用如在"Org.Lett.,2005,7,439"中记载的方法由化合物(14)、乙炔衍生物(18)和胺(20)以一锅反应(one-potreaction)来生产。
生产方法6
其中，各符号为与上述相同的意思。
[步骤a]
化合物(24)可在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下通过将化合物(22)、胺(23)和酰胺化试剂反应来生产。本反应在-20℃-100℃、尤其是0℃至室温下适当进行。可以使用任何不影响反应的溶剂，例如，可适当地使用二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMAC等等。作为酰胺化试剂，可列举为EDCI、HOBt和三乙胺的组合，或者HATU或DEPC和三乙胺或二异丙基乙胺的组合。
[步骤b]
化合物(25)可在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下通过将化合物(24)与亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷等等结合来生产。本反应在60℃-150℃下适当进行。
[步骤c]
化合物(Ic)可通过化合物(25)与有机硼化合物、有机锌化合物的交叉偶联反应来生产。可以使用任何不影响反应的溶剂，可适当地使用二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯或其混合物。本反应在60℃-120℃下适当进行。作为金属，可以以催化量或化学计算量使用在"PalladiumReagent,Catalysts,InnovationsinOrganicsynthesis(NewYork:wiley,1995)"中记载的0-价或2-价钯或镍化合物等等。还可以适当地使用"Acc.Chem.Res.2008,41,1461."中记载的配体。此外，本反应可通过微波辐射来加速。
生产方法7
其中，各符号为与上述相同的意思。
[步骤a]
化合物(27)可通过将化合物(26)与胺(23)在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下反应来生产。本反应在室温至150℃下适当进行。可以使用任何不影响反应的溶剂，可适当地使用苯、甲苯、二甲苯或其混合物。本反应中，可添加适合的酸，并且所得化合物(27)可以在不分离的情况下如其本身用于下一反应步骤。
[步骤b]
化合物(28)可通过将化合物(27)和亚磷酸三乙酯在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下反应来生产。本反应特别在150℃下适当进行。
[步骤c]
化合物(25)可通过在溶剂中存在或在没有溶剂的情况下将化合物(28)与常用卤化试剂(如，氯、溴、碘、N-氯化琥珀酰亚胺或N-溴化琥珀酰亚胺、N-碘化琥珀酰亚胺或卤鎓盐(haloniumsalt))混合来获得。例如，可适当地使用，溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、THF、1,4-二噁烷、乙腈、DMF或其混合溶剂。反应温度优选为0℃-150℃。向本反应可添加适合的酸如乙酸、三氟乙酸、盐酸或自由基引发剂如2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)或过氧化苯甲酰。
[步骤d]
化合物(Ic)可通过使用化合物(25)与有机硼化合物、有机锌化合物、有机硅化合物、有机锡化合物的交叉偶联反应来合成。可以使用任何不影响反应的溶剂，可适当地使用二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯或其混合物。本反应在60℃-120℃的反应温度下适当进行。作为金属，可以以催化量或化学计算量使用在"PalladiumReagent,Catalysts,InnovationsinOrganicsynthesis(NewYork:wiley,1995)"中记载的0-价或2-价钯或镍化合物等等。此外，可以适当地使用如在"Acc.Chem.Res.2008,41,1461."中记载的配体。本反应还可通过微波辐射来加速。
生产方法8
其中，各符号与上述相同。
[步骤a]
化合物(31)可使用金属催化剂(例如，“J.Am.Chem.Soc.2002,124,12557-12565”、“J.Am.Chem.Soc.2001,123,7996-8002”，等等)通过化合物(29)与化合物(30)的偶联反应来获得。对于溶剂没有限制，可以适当地使用任何不影响反应的溶剂，例如，二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯或其混合溶剂。在0℃-150℃下的反应温度是期望的。化合物(31)也可使用克莱森缩合(Claisencondensation)或弗里德-克拉夫兹反应(Friedel-Craftsreaction)等等来合成。
[步骤b]
化合物(32)可通过将化合物(31)与常用卤化试剂(氯、溴、碘、N-氯化琥珀酰亚胺、N-溴化琥珀酰亚胺或N-碘化琥珀酰亚胺、卤鎓盐等等)在溶剂中或在没有溶剂的情况下混合来获得。溶剂不特别限定，除非其影响该反应，例如，可适当地使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、THF、1,4-二噁烷、乙腈、DMF或其混合溶剂。在0℃-120℃下的反应温度是期望的。向本反应，可添加适合的酸(乙酸、三氟乙酸、盐酸等等)或不影响该反应的碱(氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、六甲基二硅杂氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)、六甲基二硅杂氮化钠(sodiumhexamethyldisilazide)、有机锂化合物等等)。
[步骤c]
化合物(Id)可通过将化合物(32)和化合物(33)在溶剂中或在没有溶剂的情况下混合来获得。溶剂不特别限定，只要其不影响该反应即可，例如，可适当地使用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、DMF、甲苯、吡啶或其混合溶剂。在0℃-120℃下的反应温度是期望的。向本反应可添加适合的碱(氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶等等)。
生产方法9
其中，各符号与上述相同)。
[步骤a]
化合物(35)可通过将化合物(33)和化合物(34)在溶剂中或在没有溶剂的情况下混合来获得。溶剂不特别限定，只要其不影响该反应即可，例如，可适当地使用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、DMF、甲苯、吡啶或其混合溶剂。在0℃-150℃下的反应温度是期望的。向本反应可添加适合的碱(碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶等等)。
[步骤b]
化合物(36)可通过将化合物(35)与常用卤化试剂(例如氯、溴、碘、N-氯化琥珀酰亚胺、N-溴化琥珀酰亚胺、N-碘化琥珀酰亚胺或卤鎓盐)在溶剂中或在没有溶剂的情况下混合来获得。例如，可适当地使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、THF、1,4-二噁烷、乙腈、DMF或其混合溶剂。在0℃-150℃下的反应温度是期望的。向本反应可添加适合的酸如乙酸、三氟乙酸或盐酸，或自由基引发剂如2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)或过氧化苯甲酰。
[步骤c]
化合物(Id)可通过化合物(36)与有机硼化合物、有机锌化合物、有机硅化合物、有机锡化合物的交叉偶联反应来合成。溶剂不特别限定，只要其不影响反应即可，例如，可适当地使用二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯或其混合溶剂。本反应在60℃-120℃下适当进行。作为金属，可以以催化量或化学计算量使用在"PalladiumReagent,Catalysts,InnovationsinOrganicsynthesis(NewYork:wiley,1995)"中记载的0-价或2-价钯或镍化合物等等。此外，可以适当地使用如在"Acc.Chem.Res.2008,41,1461."中记载的配体。本反应还可通过微波辐射来加速。
生产方法10
其中，各符号与上述相同。
[步骤a]
化合物(38)可通过将化合物(37)和丙二醛或“J.Org.Chem.2000,65,4571-4574”中记载的1,5-二氮杂戊二烯鎓盐(vinamidiniumsalt)反应来获得。溶剂不特别限定，只要其不影响反应即可，例如，可适当地使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚、THF、1,4-二噁烷、DMF、甲苯或其混合溶剂。在0℃-80℃下的反应温度是期望的。向本反应，可添加适合的酸(乙酸、三氟乙酸、盐酸等等)和适合的碱(甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺等等)，只要它们不影响该反应即可。
[步骤b]
化合物(39)可通过将化合物(38)与常用卤化试剂(氯、溴、碘、N-氯化琥珀酰亚胺或N-溴化琥珀酰亚胺、N-碘化琥珀酰亚胺或卤鎓盐)等等在溶剂中或在没有溶剂的情况下混合来获得。例如，可适当地使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、THF、1,4-二噁烷、乙腈、DMF或其混合溶剂。在0℃-150℃下的反应温度是期望的。向本反应可添加适合的酸如乙酸、三氟乙酸和盐酸，或自由基引发剂如2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)和过氧化苯甲酰。
[步骤c]
化合物(Ie1)可通过使用化合物(39)与有机硼化合物、有机锌化合物、有机硅化合物、有机锡化合物等等的交叉偶联反应来合成。溶剂不特别限定，只要其不影响反应即可，例如，可适当地使用二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯或其混合溶剂。反应在60℃-120℃的温度下适当进行。作为金属，可以以催化量或化学计算量使用在"PalladiumReagent,Catalysts,InnovationsinOrganicsynthesis(NewYork:wiley,1995)"中记载的0-价或2-价钯或镍化合物等等。此外，可以适当地使用如在"Acc.Chem.Res.2008,41,1461."中记载的配体。本反应还可通过微波辐射来加速。
生产方法11
其中，Z-表示抗衡阴离子如卤化物，和其他符号与上述相同。
[步骤a]
化合物(Ie2)可通过将化合物(31)和化合物(40)在溶剂中或在没有溶剂的情况下混合来获得。溶剂不特别限定，只要其不影响该反应即可，可适当地使用甲醇、乙醇等等。0℃-150℃的反应温度是期望的。向本反应可添加适合的碱(三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等)。
生产方法12
本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物中包含的官能团可通过“综合有机转换：官能团制备、有机合成用Fiesers’试剂的指南(ComprehensiveOrganicTransformations:AguidetoFunctionalGroupPreparations,Fiesers’ReagentsforOrganicSynthesis)”等等中记载的常用方法例如通过以下方法而转变。
(1)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有官能团(羟基、氨基、羧基等等)时，可通过用如在“格林的有机合成中保护基团(Greene'sProtectingGroupinOrganicSynthesis)”中记载的常用保护基团保护这些官能团来进行反应，然后，反应后，目标化合物可以通过除去所述保护基团而得到。在该情况下，羟基的保护基团示例为四氢吡喃基、TMS和芳基，氨基的保护基团示例为Boc或苄氧基羰基，羧基的保护基团示例为烷基如甲基、乙基和苄基，咪唑基的保护基团示例为三苯甲基，和吡咯基的取代基示例为SEM。
(2)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有氨基官能团时，首先任选地保护氨基，然后，(i)将其与烷基卤化物在碱(氢化钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等等)存在下反应，或(ii)将醇通过MITSUNOBU反应使用烷基偶氮二羧酸酯(alkylazodicarboxylate)和三苯基膦来处理，然后任选经过脱保护，可获得具有由烷基任选地单取代或二取代的氨基的化合物。
(3)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有羟基时，(i)将羟基与烷基卤化物在碱(氢化钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等等)存在下反应，或(ii)将醇通过MITSUNOBU反应使用烷基偶氮二羧酸酯和三苯基膦来处理，然后，可获得具有由烷基任选取代的烷氧基的化合物。
(4)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有氨基时，它们通过借助使用酰卤(acylhalide)将氨基转变为对应的酰胺基(amido)可转变为具有对应的酰胺基的化合物。
(5)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有双键时，它们通过借助使用过渡金属催化剂(铂、钯、铑、钌、镍等等)的双键的催化还原可转变为具有对应的单键的化合物。
(6)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有酯基时，它们通过用碱(氢氧化钠、氢氧化钾等等)水解酯基可转变为对应的羧基化合物。
(7)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有氨基甲酰基时，对应的腈化合物可通过将氨基甲酰基与三氟乙酸酐反应而获得。
(8)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有羟基时，羟基可通过将其用卤化试剂处理而转变为对应的卤素。并且，当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有卤素时，具有烷氧基的对应化合物可通过借助用醇处理而将卤素转变为对应的烷氧基来获得。
(9)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有酯时，它们可通过使用还原剂(金属还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂和乙硼烷)还原酯而转变为对应的羟基化合物。
(10)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有羟基时，它们可通过借助氧化剂氧化它们而转变为具有醛、酮或羧基的化合物。
(11)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有羰基或醛时，它们可通过在胺化合物和还原剂(硼氢化钠、氰基硼氢化钠等等)存在下进行还原氨基化反应(reductiveaminationreaction)而转变为具有任选的单取代或二取代的氨甲基的化合物。
(12)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有醛时，它们可通过在碱(碳酸氢钠等等)存在下在醇(甲醇、乙醇等等)中将它们与羟基胺或O-烷基羟基胺反应而转变为具有对应肟的化合物。
(13)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有卤素时，它们可通过用氰化剂(cyanizingagent)处理它们而转变为具有对应氰基的化合物。
(14)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有卤素时，它们可通过使用过渡金属催化剂如Pd的反应而转变为具有羟基、氨基、由1或2个烷基任选取代的氨基、烷基、链烯基或芳基的化合物。卤素可通过如在"J.Am.Chem.Soc.,128,10694(2006)"中记载的类似的方法转为羟基，通过如在"Tetrahedron,58,2041(2002)"中记载的类似方法转变为用1或2个烷基任选取代的氨基，通过如在"J.Org.Chem.,71,9681(2006)"中记载的类似方法转变为链烯基，和通过如在"JournalofOrganometallicChemistry.,576,147(1999)"中记载的类似方法转变为芳基。
(15)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有氰基时，它们可通过使用还原剂(二异丁基氢化铝等等)而转变为具有醛基的化合物。
(16)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有乙烯基时，它们可通过臭氧氧化或锇氧化接着通过碘酸氧化而转变为具有甲酰基的化合物。
(17)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有2-卤代吡啶、2-卤代吡嗪、2-卤代哒嗪或2-卤代嘧啶时，它们可通过将它们与亲核试剂(nucleophile)反应而转变为具有烷氧基、烷硫基、氨基或由1或2个烷基任选取代的氨基、氰基或氟基的化合物。
(18)当本发明的化合物、它们的合成中间体或它们的起始化合物具有酚羟基时，具有二氟烷氧基的化合物可通过将它们与氯二氟甲烷或氯二氟乙酸钠反应来获得，具有三氟甲氧基的化合物也可以通过使用"Bull.Chem.Soc.Jpn.2000,73,471-484"和"J.Org.Chem.,1979,44,2907"中记载的方法来获得。
本发明的化合物和由此获得的它们各自的合成中间体可使用常规化学工艺如萃取、结晶、重结晶和各种色谱法来纯化。
本发明的化合物可以通过使用常规方法转变为其药学上可接受的盐，并且这些盐可通过常规化学工艺如重结晶来纯化。
本发明的化合物包括立体异构体的混合物，或纯的或基本上纯的形式的各立体异构体。例如，当本发明的化合物在任一碳上具有一个或多个非对称中心时，本发明的化合物可以以对映体、非对映体或其混合物存在。本发明的化合物包括它们的异构体或其混合物。并且，当本发明的化合物包括双键时，可存在立体异构体(顺式和反式异构体)，和当本发明的化合物包括不饱和键如羰基时，可存在互变异构体。
[实施例]
本发明通过以下实施例进一步解释，但是本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
向化合物1(2.75g)(与参照例2中记载的化合物相同)的吡啶(27.5ml)溶液中在0℃下添加吡啶甲酰氯盐酸盐(picolinicacidchloridehydrochloride)(4.67g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化提供粗化合物2(4.08g)。所得粗化合物2(4.08g)在乙酸(40ml)中稀释，并且将该溶液在80℃下搅拌20小时。该溶液保持放置以冷却至室温，然后在浓缩之后，将氯仿添加至浓缩物，并将所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化。向所得剩余物中添加乙酸乙酯/正庚烷(1:5)的溶液，并将所得沉淀物(deposit)通过过滤而获得。向所得粗产物中添加乙酸乙酯，并过滤所得沉淀物从而生产化合物3(1.65g)。
MSm/z372[M+H]+,APCI(+)
实施例2
2-(6-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
将化合物1(与参照例2中记载的化合物相同的化合物)(300mg)溶解于二氯甲烷(5.3ml)，并向其添加6-氟-2-吡啶羧酸(156mg)、EDCI-HCl(304mg)和HOBt-H2O(267mg)。在搅拌该溶液一整天之后，将水和碳酸钾添加至其，并且过滤不溶性材料。将有机层用水洗涤，接着在真空中蒸发溶剂，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(289mg)。
MSm/z408[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(100mg)溶解于二甲苯/乙酸(4:1,2ml)的混合溶剂，并通过微波的辐射加热至170℃。在将该反应溶液搅拌1小时并保持放置以冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸发。将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(78.9mg)。
MSm/z390[M+H]+,APCI(+)
实施例3
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑
将化合物1(与参照例3中记载的化合物相同)(0.82g)溶解于DMF(15ml)，并向该溶液中添加吡啶甲酸(505mg)、HATU(2.08g)和二异丙基乙胺(951μl)。在搅拌该溶液一整天之后，将水添加至其，并且将该溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用氯化钠的饱和水溶液(或饱和盐水)洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发之后，将经蒸发的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供粗化合物2。向粗化合物2中添加乙酸乙酯/正己烷(1/2)，并且过滤出沉淀物提供化合物2(0.11g)。
MSm/z406[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(14.0mg)溶解于乙酸(1ml)，并且将该溶液加热至100℃。在将该溶液搅拌2天并保持放置以冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸发。将经蒸发的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(15.0mg)。
MSm/z388[M+H]+,APCI(+)
实施例4
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-氟-2-吡啶羧酸(169mg)悬浮于二氯甲烷(3ml)并在0℃下向其添加草酰氯(131μl)和DMF(5μl)。在室温下搅拌该溶液2小时之后，将溶剂在真空中蒸发。向经蒸发的剩余物中添加乙酸乙酯(3ml)，并在0℃下向其添加化合物1(与参照例4的化合物相同)(284mg)的乙酸乙酯溶液(3ml)和10%-碳酸钾水溶液(3ml)。在室温下搅拌该溶液2小时之后，分离有机层，用氯化钠的饱和水溶液(或饱和盐水)洗涤并用无水硫酸钠干燥。在将该溶液过滤和浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(356mg)。
MSm/z408[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(0.55g)的乙酸(6ml)溶液加热至100℃。在搅拌该溶液2天之后，将其冷却至室温，将溶剂在真空中蒸发。向经蒸发的剩余物中添加乙酸乙酯，将有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。在将有机层过滤和蒸发之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(0.39g)。
MSm/z390[M+H]+,APCI(+)
实施例5
N-甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺
在二氯甲烷(6.1ml)中稀释化合物1(与参照例6中记载的化合物相同)(173mg)，将吡啶甲酸(79mg)、EDCI-HCl(176mg)、HOBt-H2O(155mg)添加至其。在搅拌该溶液2天之后，添加二氯甲烷、水和碳酸钾至其，并分离有机层。在将有机层浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(126mg)。
MSm/z389[M+H]+,APCI(+)
在乙酸(3.2ml)中稀释化合物2(126mg)，并且将该溶液加热至100℃。在搅拌该溶液一整天之后，添加氯仿、水和碳酸钾至其，并分离有机层。在将有机层浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(59mg)。
MSm/z371[M+H]+,APCI(+)
实施例6
N,N-二甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺
在1,2-二甲氧基乙烷(33ml)中稀释2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.5g)，将2-乙酰胺-5-氨基吡啶(1.5g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(303mg)、磷酸钾(2.53g)和2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯(261mg)添加至其，然后，将该溶液加热至100℃。在搅拌该溶液7小时之后，将溶液冷却至室温，并添加水和氯仿至其。在过滤剩余物之后，分离有机层。在浓缩有机层之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得粗化合物2(2.18g)。在将所得粗化合物2(2.18g)悬浮于甲醇(33ml)之后，将活性炭(400mg)、氯化铁(III)(215mg)和肼一水合物(1.6ml)添加至其，并将该混合物通过加热回流4小时。在冷却该混合物至室温之后，过滤不溶性材料，并用甲醇洗涤。在将滤液浓缩之后，将乙酸乙酯、氯仿和水添加至经浓缩的剩余物，并分离有机层。在将有机层浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(1.14g)。
MSm/z312[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(1.14g)溶解于二氯甲烷(18ml)，并且将吡啶甲酸(471mg)、EDCI-HCl(1.05g)和HOBt-H2O(921mg)添加至其。在搅拌该溶液一整天之后，将二氯甲烷、水和碳酸钾添加至其，然后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物4(1.12g)。
MSm/z417[M+H]+,APCI(+)
在将化合物4(1.12g)溶解于乙酸(24.3ml)之后，将该溶液加热至100℃。在搅拌该溶液4小时之后，将氯仿、水和碳酸钾添加至其，然后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物5(687mg)。
MSm/z399[M+H]+,APCI(+)
将化合物5(200mg)溶解于THF(2.5ml)，将2N氢氧化钠水溶液(1.0ml)添加至其，并在将该溶液于50℃下搅拌一整天之后，进一步将2N氢氧化钠水溶液(4.0ml)添加至其，并将该溶液于70℃下搅拌一整天。向该反应溶液，添加氯仿和水，然后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物6(148mg)。
MSm/z357[M+H]+,APCI(+)
在将化合物6(123mg)溶解于乙腈(3ml)之后，将37%甲醛水溶液(3.5ml)、氰基硼氢化钠(71.3mg)和乙酸(60mg)添加至其。在该溶液搅拌3小时之后，将氯仿、水和碳酸钾添加至其，然后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物7(31mg)。
MSm/z385[M+H]+,APCI(+)
实施例7
6-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]烟腈
向化合物1(3.00g)(与参照例2中记载的化合物相同)的DMF(50ml)溶液中添加5-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸(2.10g)、HATU(4.41g)和二异丙基乙胺(2.76ml)。在将该混合液在室温下搅拌18小时之后，将碳酸氢钠饱和水溶液添加至其，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(3.04g)。
MSm/z448[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(5.50g)溶解于乙酸(50ml)，并加热至105℃。在将该溶液搅拌1天并保持放置以冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸发。向该剩余物中添加乙酸乙酯，并在将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤之后，将该溶液用无水硫酸钠干燥。在将该溶液过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得粗产物3。向所得粗产物3中添加乙醚，并过滤出沉淀的产物提供化合物3(1.76g)。
MSm/z430[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(429mg)悬浮于7N氨水-甲醇溶液(5ml)，并将该溶液加热至80℃。在将该溶液搅拌3天并保持放置以冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸发。将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物4(285mg)。
MSm/z415[M+H]+,APCI(+)
将化合物4(20.2mg)溶解于THF(1ml)，并在0℃下向其添加吡啶(12μl)和三氟乙酸酐(17μl)。在将该混合物在0℃下搅拌1小时之后，将水添加至其，然后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N-盐酸水溶液然后用饱和盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥。在该溶液过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物5(17.4mg)。
MSm/z397[M+H]+,APCI(+)
实施例8
5-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡嗪-2-腈
将化合物1(与参照例4中记载的化合物相同)(500mg)溶解于二氯甲烷(9ml)，接着向其添加5-氯吡嗪-2-羧酸(293mg)和EDCI-HCl(506mg)。在将该混合物搅拌5小时之后，将二氯甲烷、水和碳酸钾添加至其，然后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(548mg)。
MSm/z425/427[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(548mg)溶解于乙酸(13ml)，并且将该溶液加热至100℃。在将该溶液搅拌4小时之后，将氯仿、水和碳酸钾添加至其，然后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(427mg)。
MSm/z407/409[M+H]+,APCI(+)
在将化合物3(150mg)溶解于DMAC(3.7ml)之后，将氰化锌(52mg)和四(三苯基膦)钯(0)(85mg)添加至其，然后，将反应温度通过微波的辐射而升至170℃。在将该溶液搅拌20min并保持放置以冷却至室温之后，将水添加至其并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物5(71mg)。
MSm/z398[M+H]+,APCI(+)
实施例9
2-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
将化合物1(与参照例1中记载的化合物相同)(283mg)溶解于DMF(3ml)，并且将6-氯-哒嗪-3-羧酸(238mg)、HATU(760mg)和二异丙基乙胺(348μl)添加至其。在将该混合物搅拌一整天之后，将水添加至其，然后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。在将有机层用1N-氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水顺次洗涤之后，将有机层用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(39.9mg)。
MSm/z424/426[M+H]+,APCI(+)
在化合物2(24mg)溶解于甲醇(0.6ml)之后，将甲醇钠的甲醇溶液(0.2ml)添加至其，并且将该混合物在室温下搅拌。在将该混合物搅拌2小时之后，将水添加至其，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(7.2mg)。
MSm/z420[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(50.1mg)溶解于乙酸(1ml)，并在100℃下加热。在搅拌该溶液一整天之后，将溶剂在真空中蒸发，并且向该剩余物添加碳酸氢钠饱和水溶液和乙酸乙酯。在将有机层分离之后，将其用水和饱和盐水顺次洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物4(44.4mg)。
MSm/z402[M+H]+,APCI(+)
实施例10
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-羧酸(362mg)溶解于亚硫酰氯(5ml)，并且将该混合物在加热下回流30min。在将该混合物放置以冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸发。将该剩余物悬浮于二氯甲烷(2ml)中，并且将该悬浮液添加至化合物1(与参照例4中记载的化合物相同)(284mg)的吡啶溶液(5ml)。在将该溶液搅拌5小时之后，将溶剂在真空中蒸发，并向该剩余物中添加1N-盐酸和乙酸乙酯。将有机层顺次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(271mg)。
MSm/z508[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(265mg)溶解于乙酸(2.7ml)，并且将该溶液加热至100℃。在搅拌该溶液一整天之后，将溶剂在真空中蒸发，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(236mg)。
MSm/z490[M+H]+,APCI(+)
在将化合物3(235mg)溶解于THF(5ml)之后，将四-N-丁基氟化铵(1mol/L,720μl)添加至其，并且将该溶液在加热下回流2天。在将该溶液保持放置以冷却至室温之后，将碳酸氢钠饱和水溶液添加至其，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。在将有机层顺次用水和饱和盐水洗涤之后，将有机层用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物4(121mg)。
MSm/z360[M+H]+,APCI(+)
实施例11
2-(1H-咪唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在将化合物1(与参照例4中记载的化合物相同)(199mg)溶解于DMF(3ml)之后，将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(298mg)、EDCI-HCl(174mg)、HOBt-H2O(139mg)和二异丙基乙胺(146μl)添加至其，将该混合物加热至60℃。在将该混合物搅拌3天之后，将水添加至其，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层顺次用1N-氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(318mg)。
MSm/z621[M+H]+,ESI
将化合物2(315mg)溶解于乙酸(4.5ml)，并且将该溶液加热至100℃。在将该溶液搅拌2天并保持放置以冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸发。将经蒸发的剩余物溶解于二氯甲烷(1ml)，并在0℃下，将三氟乙酸(1ml)添加至其。在将该溶液在室温下搅拌8小时之后，将溶剂在真空中蒸发。将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(175mg)。
MSm/z361[M+H]+,APCI(+)
实施例12
1,2-二吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
在将4-氨基-3-硝基苯三氟化物(2.06g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(20ml)之后，将2-溴吡啶(1.58g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(458mg)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(394mg)和磷酸钾(3.18g)添加至其，将该混合物溶液加热至100℃。在将该溶液搅拌一整天并保持放置以冷却至室温之后，过滤出不溶性材料。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(1.23g)。
MSm/z284[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(1.22g)溶解于甲醇(12ml)，并且将氯化铁(III)(69.9mg)、肼一水合物(1.08g)和活性炭(120mg)添加至其，然后，将该混合物在加热下回流2小时。在将该混合物保持放置以冷却至室温之后，过滤出不溶性材料。在将滤液浓缩之后，向浓缩的剩余物中添加氯仿并且将所得溶液用无水硫酸钠干燥。在将该溶液过滤和浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(0.89g)。
MSm/z254[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(120mg)溶解于DMF(1.2ml)，将吡啶甲酸(61.8mg)、HATU(255mg)和二异丙基乙胺(117μl)添加至其。在搅拌该溶液2天之后，将水添加至其并用乙酸乙酯萃取。将有机层顺次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后，将有机层用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物4(165mg)。
MSm/z359[M+H]+,APCI(+)
将化合物4(160mg)溶解于乙酸(1.5ml)并加热至100℃。在将该溶液搅拌10小时并保持放置以冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸发。将经蒸发的剩余物溶解于乙酸乙酯，并在将有机层顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤之后，将有机层用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物5(104mg)。
MSm/z341[M+H]+,APCI(+)
实施例13
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将化合物1(与参照例4的化合物相同)(64.0mg)溶解于乙醇(3ml)，并将2-吡啶羧基甲醛(29.0mg)添加至其，然后，将该溶液加热至80℃。将该溶液搅拌20小时并使其冷却至室温。在将该溶剂在真空中蒸发之后，获得化合物2(61.1mg)。
MSm/z374[M+H]+,APCI(+)
在将化合物2(57.0mg)溶解于DMF(1.5ml)之后，向其添加乙酸(0.2ml)，将该溶液加热至80℃。在将该溶液搅拌4小时并使其冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸发。向经蒸发的剩余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将该溶液用乙酸乙酯萃取。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(38.0mg)。
MSm/z372[M+H]+,APCI(+)
实施例14
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
4-氟-3-硝基三氟甲苯(418mg)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(248mg)溶解于DMSO(2ml)并加热至100℃。在将该溶液搅拌5小时之后，将其保持放置以冷却至室温，将吡啶-2-羧甲醛(257mg)的乙醇溶液(8ml)和连二亚硫酸钠(1.04g)添加至其，将该反应溶液加热至80℃。在搅拌该溶液一整天之后，将其保持放置以冷却至室温，并将28%-氨水的水溶液添加至其。在该溶液用乙酸乙酯萃取之后，分离有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(46.0mg)。
MSm/z371[M+H]+,APCI(+)
实施例15
1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
向化合物1(3.5g)中添加原甲酸三乙酯(20.5ml)和三氟乙酸(0.1ml)，并将该混合物溶液在室温下搅拌3小时。向该溶液中添加乙酸乙酯，并且将有机层顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将有机层过滤和浓缩之后，将乙醚添加至浓缩的剩余物，并获得化合物2(3.37g)作为过滤后的沉淀物。
MSm/z295[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(500mg)溶解于二噁烷(10ml)，将N-溴化琥珀酰亚胺(696mg)添加至其，并且将该溶液加热至100℃。在将该溶液搅拌30min之后，将溶剂在真空中蒸发。将经蒸发的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(223mg)。
MSm/z373/375[M+H]+,APCI(+)
在氩气氛下，向化合物3(200mg)的DMF(4ml)溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)-1H-pyrazole)(185mg)、磷酸钾(142mg)和四(三苯基膦)钯(0)(51.3mg)，然后，将该混合物溶液加热至100℃。在将该溶液搅拌7小时并保持放置以冷却至室温之后，过滤不溶性材料。向滤液中添加饱和盐水，并且将该溶液用乙酸乙酯萃取。在将有机层浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物4(135mg)。
MSm/z375[M+H]+,APCI(+)
实施例16
5-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g)的DMSO(40ml)溶液中添加5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.33g)，并且将该溶液加热至100℃。在将该溶液搅拌20小时之后，将其保持放置以冷却至室温，将水(120ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)添加至其。通过过滤获得化合物2(7.03g)作为沉淀物。
MSm/z324/326[M+H]+,APCI(+)
向化合物2(1g)的甲醇(15ml)溶液中，添加活性炭(121mg)、氯化铁(III)(24.3mg)和肼一水合物(0.75ml)，并且将该混合物在加热下回流2小时。在将该混合物保持放置以冷却至室温之后，过滤不溶性材料。在将滤液浓缩之后，将正庚烷添加至剩余物，并通过过滤获得化合物3的粗产物(0.93g)作为沉淀物。向所得化合物3的粗产物(0.93g)的吡啶(16ml)溶液，添加吡啶甲酰氯盐酸盐(picolinicacidchloride-hydrochloride)(1.13g)并在室温下搅拌2小时。在将溶剂在真空中蒸馏出之后，向该剩余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将该溶液用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物4(0.88g)。将化合物4(0.88g)溶解于乙酸(10ml)并加热至80℃。在搅拌该溶液一整天之后，将其保持放置以冷却至室温，然后，该溶剂在真空中蒸馏出。将氯仿添加至该剩余物，并且将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物5(0.82g)。
MSm/z381/383[M+H]+,APCI(+)
实施例17
5-乙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑
向化合物1(与实施例16中记载的化合物相同)(100mg)的1,2-二甲氧基乙烷/水(2.86ml,10/1)溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(69.1mg)、四-三苯基膦钯(0)(30mg)和碳酸铯(126.8mg)，将该混合物加热至100℃。在将该混合物搅拌18小时之后，将其保持放置以冷却至室温，然后，过滤出不溶性材料。在浓缩滤液之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(54.5mg)。
MSm/z329[M+H]+,APCI(+)
向化合物2(32.5mg)的THF(2ml)溶液中，添加10%钯-碳(3mg)，并在氢气氛下，将该溶液在室温下搅拌3小时。在将不溶性材料过滤出之后，将滤液浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(31.4mg)。
MSm/z331[M+H]+,APCI(+)
以下化合物根据生产方法1-5和上述实施例来生产。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
实施例145
6-异丙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向化合物1(1.0g)中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.239g)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.251g)、0.8N-氢氧化钾水溶液(13ml)和二噁烷(52ml)，将该混合物溶液加热至100℃。在将该混合溶液搅拌3小时之后，将其保持放置以冷却至室温，用C盐(Celite)过滤出不溶性材料。向滤液中添加水，并且将该水溶液用乙酸乙酯萃取。在将有机层用饱和盐水洗涤之后，将有机层用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(0.424g)。
MSm/z320[M+H]+,APCI(+)
在化合物2(40mg)溶解于DMF(2ml)之后，在0℃下添加氢化钠(10mg)至其，并将该混合物溶液搅拌30min。将2-溴丙烷(0.023ml)在0℃下添加至其，并且将反应温度升至室温。在将反应物搅拌3天之后，将水添加至其，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。在将有机层用饱和盐水洗涤之后，将有机层用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将经浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(32mg)。
MSm/z362[M+H]+,APCI(+)
实施例146
将化合物1(50.0mg)溶解于DMF(2ml)和H2O(0.2ml)，将氯二氟乙酸钠(47.7mg)和碳酸钾(26.0mg)添加至其，将该混合物加热至100℃。在将该混合物搅拌5小时之后，将氯二氟乙酸钠(95.4mg)和碳酸钾(26.0mg)添加至其，将该混合物在100℃下搅拌5小时。在将该混合物保持放置以冷却至室温之后，将水和乙酸乙酯添加至其。在将有机层分离之后，将其用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(14.1mg)。
MSm/z370[M+H]+,APCI(+)
实施例147
向化合物1(55mg)的DMF(1ml)溶液中，在0℃下添加氢化钠(60%油悬浮液：14mg)，将该混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下向该混合物中添加二硫化碳(104μl)，将该溶液在室温下搅拌8小时。向该溶液中在0℃下添加甲基碘(43μl)。将该反应溶液搅拌2天之后，添加饱和氯化铵水溶液以停止反应，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层顺次用水和饱和盐水洗涤。在将有机层用无水硫酸钠干燥之后，过滤有机层。在浓缩滤液之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(55mg)。
MSm/z410[M+H]+,APCI(+)
向1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(148mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中在-78℃下添加氟化氢-吡啶配合物(65%溶液：386μl)，并且剧烈搅拌该混合物。5min之后，将化合物2(55mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液添加至其，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。在将该混合物用氯仿稀释之后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至其用于停止反应。在有机层用无水硫酸钠干燥之后，过滤出有机层。在浓缩滤液之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物3(16mg)。
MSm/z388[M+H]+,APCI(+)
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
实施例179
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在氩气氛下，将2-乙酰基吡啶(6.44g)的1,4-二噁烷溶液(40ml)在0℃下经30min滴加至六甲基二硅杂氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)的THF溶液(1M,106.4ml)。将三二亚苄基丙酮二钯(1.22g)和三叔丁基膦(0.50ml)的1,4-二噁烷(30ml)溶液添加至其，在室温下，将5-溴-2-甲氧基吡啶(5g)的1,4-二噁烷(30ml)溶液添加至其，并且将该反应混合物在90℃下搅拌3小时。在将该混合物用C盐过滤之后，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，并获得化合物2(3.66g)。
MSm/z229[M+H]+,APCI(+)
向化合物2(1g)的乙酸(30ml)溶液中添加溴(0.34ml)，并且将该反应溶液在50℃下搅拌3小时。在浓缩反应溶液之后，将剩余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用乙酸乙酯萃取。在将有机层用饱和盐水洗涤之后，将有机层用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(0.14g).
MSm/z307/309[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(26mg)和化合物6(14mg)溶解于DMF(1ml)，接着添加碳酸氢钠(7mg)至其，并且将混合溶液在80℃下搅拌20小时。在将该溶液用乙酸乙酯稀释之后，将该溶液顺次用水和饱和盐水洗涤。在将有机层用无水硫酸钠干燥之后，过滤有机层。在将有机层浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物4(2.6mg)。
MSm/z372[M+H]+,APCI(+)
实施例180
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在室温下向3-氧-3-(2-吡啶基)丙腈(5g)的乙醇(75ml)溶液中添加肼一水合物(2.49ml)溶液和乙酸(2.50ml)，并将该混合物溶液在加热下回流20小时。在浓缩混合物之后，将剩余物用乙酸乙酯稀释，并用水和用饱和盐水顺次洗涤。在将有机层用无水硫酸钠干燥之后，过滤有机层。在浓缩滤液之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(2.51g)。
MSm/z161[M+H]+,APCI(+)
将DMF加热至50℃，并且将3,3,3-三氟丙酸(1.5ml)添加至其，搅拌该溶液。该混合物加热至70℃，磷酰氯(phosphorusoxychloride)(2.60ml)经1小时滴加至其。在将该混合物搅拌3小时之后，将反应溶液在真空中浓缩。将剩余物溶解于乙腈(6ml)，并在0℃下，缓慢添加化合物2(300mg)和甲醇钠(546mg)。在将反应溶液在室温下搅拌2小时之后，过滤不溶性材料并通过乙酸乙酯稀释。有机层用水和用饱和盐水顺次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，并将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(125mg)。
MSm/z265[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(122.5mg)溶解于乙腈，并且添加少量N-碘代琥珀酰亚胺(522mg)，接着在50℃下搅拌3小时。在将反应溶液通过乙酸乙酯稀释之后，将该溶液用水和用饱和盐水顺次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥然后过滤。浓缩滤液，并将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物4(131.6mg)。
MSm/z391[M+H]+,APCI(+)
在氩气氛下，将化合物4(130.5mg)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(2.6ml)，并且向该溶液中添加2-甲氧基-5-吡啶硼酸(73.4mg)、氯化钯1,1’-二茂铁双二苯基膦二茂铁配合物(23.4mg)和碳酸钾(88.4mg)，并且将该反应混合物在90℃下搅拌20小时。
在不溶性材料通过C盐过滤之后，浓缩滤液。将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物5(34.4mg)。
MSm/z372[M+H]+,APCI(+)
实施例181
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向化合物1(2g)的DMF(14ml)溶液中添加邻苯二甲酰亚胺的钾盐(3.04g)，并且将该反应溶液通过微波的照射加热至130℃，接着搅拌1.5小时。将该反应溶液通过乙酸乙酯稀释并用水和用饱和盐水顺次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，并将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(2.06g)。向化合物2(2.06g)的1,2-二甲氧基乙烷(41ml)溶液中添加80%肼一水合物(17ml)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。向该混合物中添加水，并且将该混合物通过乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，并将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(0.71g)。
MSm/z164[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(270mg)和2-溴-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙烷酮氢溴酸盐(2-bromo-1-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-ethanonehydrobromate)(990mg)溶解于甲苯(5ml)和乙醇(1ml)的混合溶剂，并将碳酸氢钠(1.39g)添加至其，并将该混合溶液在加热下回流20小时。在浓缩反应溶液之后，将剩余物通过乙酸乙酯稀释，用水和用饱和盐水顺次洗涤。在将有机层用无水硫酸钠干燥之后，过滤有机层。浓缩滤液，并将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物4(95.1mg)。
MSm/z283[M+H]+,APCI(+)
向化合物4(92.2mg)的乙腈(2ml)溶液中，添加N-碘代琥珀酰亚胺(221mg)，并将该溶液在室温下搅拌20小时。将乙腈(2ml)、N-碘代琥珀酰亚胺(221mg)和乙酸(1滴)添加至其，将该混合物在50℃下搅拌4小时。将该反应混合物通过乙酸乙酯稀释，并用水和用饱和盐水顺次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥和过滤。浓缩滤液，并将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物5(122mg)。
MSm/z409[M+H]+,APCI(+)
在氩气氛下，向化合物5(119.3mg)的1,2-二甲氧基乙烷(2.4ml)溶液中添加2-甲氧基-5-吡啶硼酸(67.1mg)、四-三苯基膦钯(338mg)和氢氧化钠的水溶液(5mol/l，117μl)，将该混合物溶液在90℃下搅拌3小时。在反应溶液通过C盐过滤之后，将该溶液在真空中浓缩。将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物6(89.1mg)。
MSm/z390[M+H]+,APCI(+)
实施例182
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚
将4-氯-3-碘三氟甲苯(306mg)溶解于甲苯(3ml)并向其添加2-乙炔基吡啶(155mg)、碘化铜(19.0mg)、1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)-氯化咪唑鎓(42.5mg)、乙酸钯(II)(22.5mg)和碳酸铯(489mg)，将该混合物加热至100℃。在将该混合物搅拌3小时之后，将该混合物保持放置以冷却至室温，并向其添加3-氨基-6-甲氧基吡啶(149mg)和叔丁醇钾(168mg)，将该反应混合物加热至100℃。在将反应混合物搅拌一整天之后，将其保持放置以冷却至室温，向该反应溶液中添加乙酸乙酯和水。在过滤出不溶性材料之后，分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(77.0mg)。
MSm/z370[M+H]+,APCI(+)
实施例183
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(260mg)、四-三苯基膦钯(0)(23.1mg)、碘化铜(19.0mg)、三乙胺(8ml)和苯(2ml)的混合物加热至100℃。在将该反应混合物搅拌3小时之后，将其保持放置以冷却至室温，并向其添加乙酸乙酯和水。过滤不溶性材料，然后，分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩有机层，然后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(78.9mg)。
MSm/z283/285[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(40.0mg)、3-氨基-6-甲氧基吡啶(21.2mg)、乙酸钯(II)(1.6mg)、叔丁醇钾(47.8mg)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-氯化咪唑鎓(3.0mg)和甲苯(1ml)的混合物加热至100℃。7小时之后，将该反应混合物保持放置以冷却至室温，并将乙酸乙酯和水添加至其。在过滤出不溶性材料之后，分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(11.3mg)。
MSm/z370[M+H]+,APCI(+)
实施例184
2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(260mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(98.2mg)、四-三苯基膦钯(0)(23.1mg)、碘化铜(3.8mg)、三乙胺(4ml)和苯(1ml)的混合物加热至60℃。在将反应混合物搅拌一整天之后，将其保持放置以冷却至室温，然后，将溶剂在真空中蒸馏出。向剩余物中添加乙酸乙酯，并分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。然后，过滤和浓缩有机层，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(226mg)。将化合物2(224mg)溶解于THF(2ml)，并在室温下向其添加四丁基氟化铵的HF溶液(1M,1.2ml)。在将反应溶液搅拌1小时之后，将乙酸乙酯和水添加至其。分离有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(168mg)。将化合物4(164mg)、2-溴-5-氟-吡啶(168mg)、四-三苯基膦钯(0)(18.4mg)、碘化铜(3.0mg)、三乙胺(4ml)和苯(1ml)的混合物加热至100℃。在将反应混合物搅拌5小时之后，将其保持放置以冷却至室温，然后，将溶剂在真空中蒸馏出。向该剩余物中添加乙酸乙酯和水，然后，过滤不溶性材料。在将有机层分离之后，将其用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物4(79.2mg)。
MSm/z301[M+H]+,APCI(+)
将化合物4(77.8mg)、3-氨基-6-甲氧基吡啶(38.6mg)、乙酸钯(II)(2.9mg)、叔丁醇钾(87.2mg)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-氯化咪唑鎓(5.5mg)和甲苯(1ml)的混合物加热至100℃。在将该反应混合物搅拌6小时之后，将其保持放置以冷却至室温，并向其添加乙酸乙酯和水。在将有机层分离之后，将其用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物5(37.6mg)。
MSm/z389[M+H]+,APCI(+)
实施例185
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2H-吲唑
将2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醛(219mg)溶解于甲苯(4ml)，并向其添加2-氨基-5-氟吡啶(123mg)，将该混合物溶液在加热下回流。在将该溶液搅拌3小时之后，将其保持放置以冷却至室温，将溶剂在真空中蒸馏出。向该剩余物中添加亚磷酸三乙酯(3ml)，并将该剩余物加热至150℃。在将剩余物搅拌4小时之后，将其保持放置以冷却至室温，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化从而提供化合物2的粗产物。向该粗产物中添加己烷(2ml)，并且将沉淀的材料通过过滤收集作为化合物2(116mg)。
MSm/z282[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(116mg)溶解于乙酸(1ml)，并向其添加溴(21μl)，接着加热至50℃。在将该混合物溶液搅拌1小时之后，向其添加乙酸(2ml)和溴(42μl)，接着加热至80℃。在将反应混合物搅拌一整天之后，向其添加乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，然后，将有机层用水和用饱和盐水顺次洗涤，接着用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(118mg)。
MSm/z360/362[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(114mg)溶解于1,4-二噁烷(2ml)并向其添加2-甲氧基-5-吡啶硼酸(72.8mg)、氯化钯1,1’-二茂铁双二苯基膦二茂铁配合物(11.6mg)和磷酸钾(101mg)，接着加热至100℃。在将反应混合物搅拌4小时之后，将其保持放置以冷却至室温，并向其添加乙酸乙酯和水。在过滤出不溶性材料之后，分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物4(108mg)。
MSm/z389[M+H]+,APCI(+)
实施例186
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶
将化合物1(165mg)溶解于DMF(2ml)并向其添加HATU(324mg)、2-氨基吡啶(80.3mg)和二异丙基乙胺(149μl)，接着在室温下搅拌一整天。向该反应溶液中，添加乙酸乙酯和水，并分离有机层。将有机层顺次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(208mg)。
MSm/z309[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(50.0mg)溶解于亚硫酰氯(1ml)，将该溶液在加热下回流7小时。在将该溶液保持放置以冷却至室温之后，将溶剂在真空中蒸馏出。向剩余物添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(11.2mg)。
MSm/z299/301[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(28.5mg)溶解于1,4-二噁烷(1ml)并向其添加2-甲氧基-5-吡啶硼酸(21.9mg)、氯化钯1,1’-二茂铁双二苯基膦二茂铁配合物(7.0mg)和磷酸钾(30.4mg)，接着加热至100℃。在将反应混合物搅拌一整天之后，将其保持放置以冷却至室温，并向其添加乙酸乙酯和水。在将有机层分离之后，将有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物4(20.5mg)。
MSm/z389[M+H]+,APCI(+)
[表3]
[参照例]
下文中具体解释本发明化合物的合成中间体。然而，本发明的范围不限于以下参照例。
参照例1
N1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺
将4-氟-3-硝基三氟甲苯(5.00g)溶解于DMSO(25ml)，并向其添加5-氨基-2-甲氧基吡啶(2.97g)，然后接着加热至100℃。在将反应混合物搅拌4小时之后，将其保持放置以冷却至0℃，并向其添加水(75ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)。沉淀的固体通过过滤来收集，获得化合物2(7.11g)。将所得化合物2(7.11g)悬浮于乙醇(35ml)，并向其添加10%钯炭(350mg)。将悬浮液在室温下在氢气氛下搅拌18小时。在过滤出不溶性材料之后，浓缩滤液从而提供化合物3(3.11g)。
MSm/z284[M+H]+,APCI(+)
参照例2
N1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺
将4-溴-3-硝基三氟甲苯(47.9g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(100ml)，并向其添加3-氨基-6-甲氧基哒嗪(33.3g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.10g)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(6.97g)和磷酸钾(67.6g)，接着加热至110℃。在将反应混合物搅拌2小时之后，将其保持放置以冷却至室温，然后过滤不溶性材料。向滤液中添加乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)，然后，分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将乙醇(400ml)添加至该剩余物，并且将该溶液在80℃下搅拌30min。在该溶液保持放置以冷却至室温之后，通过过滤和收集沉淀物获得化合物2(36.3g)。
MSm/z315[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(40.0g)悬浮于甲醇(400ml)并向其添加氯化铁(III)(2.06g)、肼一水合物(39.7g)和活性炭(4g)，然后将该反应混合物加热至80℃。在将该混合物搅拌2小时之后，将其保持放置以冷却至室温，然后，过滤不溶性材料并用氯仿:甲醇=10:1溶液彻底洗涤。在浓缩滤液之后，将氯仿(500ml)添加至其，并将该溶液搅拌一整天。通过过滤和收集沉淀物获得化合物3的粗产物(25.3g)。也浓缩滤液，在上述类似的过程之后，获得化合物3的粗产物(8.91g)。收集所得粗产物并通过加热溶解于乙醇(250ml)中。在将该溶液保持放置以冷却至室温之后，通过过滤和收集沉淀物获得化合物3(29.3g)。
MSm/z285[M+H]+,APCI(+)
参照例3
N1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
在甲苯(20ml)中悬浮2-硝基-4-(三氟甲氧基)-碘苯(2.0g)、3-氨基-6-甲氧基哒嗪(1.88g)、N,N’-二甲基乙二胺(106mg)、磷酸钾(2.55g)和碘化铜(114mg)，该混合物加热至100℃。在该混合物搅拌一整天之后，将其保持放置以冷却至室温，并添加乙酸乙酯至其。在将有机层分离之后，将有机层顺次用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(0.899g)。
MSm/z331[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(0.899g)溶解于甲醇(14ml)并向其添加氯化铁(III)(88mg)、肼一水合物(681mg)和活性炭(160mg)，然后，将该溶液在加热下回流2小时。将该溶液保持放置以冷却至室温，并过滤出不溶性材料。在浓缩滤液之后，向所得剩余物添加乙酸乙酯、氯仿和水，然后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(0.714g)。
MSm/z301[M+H]+,APCI(+)
参照例4
N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺
将2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(8.90g)溶解于DMF(90ml)，并且将5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.85g)和碳酸钾(6.51g)添加至其。在将该混合物在室温下搅拌一整天之后，将水添加至其，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，添加乙醇(50ml)以在加热下溶解该剩余物。将该溶液保持放置以冷却至室温，通过过滤和收集沉淀物获得化合物2(10.9g)。
MSm/z315[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(11.5g)悬浮于甲醇(120ml)并向其添加氯化铁(III)(1.19g)、肼一水合物(9.16g)和活性炭(1g)，该混合物加热至100℃。在将该混合物搅拌3小时之后，将其保持放置以冷却至室温，将不溶性材料过滤出并用甲醇彻底洗涤。在浓缩滤液之后，将该剩余物溶解于乙酸乙酯，顺次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将乙酸乙酯和正庚烷添加至该剩余物，通过过滤和收集沉淀物获得化合物3(10.9g)。
MSm/z285[M+H]+,APCI(+)
参照例5
N2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺
将2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(500mg)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(7.4ml)，并向其添加5-甲氧基吡嗪-2-胺(414mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(101mg)、磷酸钾(843mg)和2-二环己基膦-2’-(N,N-二甲氨基)联苯(87mg)，将该混合物加热至100℃。在将该混合物搅拌一整天之后，将其保持放置以冷却至室温，并添加水和氯仿至其。在过滤出不溶性材料之后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物2(502mg)。
MSm/z316[M+H]+,APCI(+)
将化合物2(502mg)悬浮于甲醇(16ml)并向其添加活性炭(100mg)、氯化铁(III)(52mg)和肼一水合物(0.39ml)，并且将该混合物在加热下回流3小时。在将该混合物保持放置以冷却至室温之后，将不溶性材料过滤出并用甲醇彻底洗涤。在浓缩滤液之后，向剩余物添加乙酸乙酯、氯仿和水，然后，分离有机层。在将有机层浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(350mg)。
MSm/z286[M+H]+,APCI(+)
参照例6
N2-[6-(甲氧基氨基)吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺
将2-N-甲氨基-5-硝基吡啶(474mg)悬浮于甲醇(15.5ml)并向其添加活性炭(185mg)、氯化铁(III)(100mg)和肼一水合物(0.75ml)，然后，将该混合物在加热下回流4小时。在将该混合物保持放置以冷却至室温之后，将不溶性材料过滤出并用甲醇彻底洗涤。在浓缩滤液之后，向剩余物添加乙酸乙酯、氯仿、水、氯化钠和碳酸钾，分离有机层。在将有机层浓缩之后，获得化合物2的混合物。将所得剩余物溶解于DMF(10.3ml),2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(701mg)和碳酸钾(513mg)在0℃下添加至其，并且将该混合物在室温下搅拌一整天。向该反应溶液中添加水，并且将该反应溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在将有机层过滤和浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物3(483mg)。
MSm/z314[M+H]+,APCI(+)
将化合物3(483mg)溶解于甲醇(15ml)并向其添加活性炭(100mg)、氯化铁(III)(50mg)和肼一水合物(0.37ml)，并且将该混合物在加热下回流3小时。在该混合物保持放置以冷却至室温之后，将不溶性材料过滤出并用甲醇彻底洗涤。在浓缩滤液之后，向剩余物添加乙酸乙酯、氯仿和水，并分离有机层。在将有机层浓缩之后，将该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化而提供化合物4(173mg)。
MSm/z284[M+H]+,APCI(+)
实验例
1.血小板凝聚抑制作用
豚鼠的血通过使用1/10体积的3.8%柠檬酸钠作为血小板凝聚抑制剂来取样，并且富含血小板血浆(PRP)通过在1100rpm下将血液样本离心10分钟来分离。在分馏上层中的PRP之后，下层在3000rpm下离心10分钟从而分馏贫血小板血浆(PPP)。向100μL的PRP中，添加各化合物的1μL溶液，并且在37℃保持静置1min之后，该混合物在37℃下通过搅拌器搅拌1min。然后，11μL的胶原、瑞斯西丁素或ADP添加至其以诱发血小板凝聚。血小板凝聚能力通过使用mCMhematolaser313M(L-M-SInc.,)来测量。基于假定PPP的透光率对应于100%凝聚值，确定在该化合物的各浓度下的凝聚速度，然后，IC50值由其计算出。
[血小板凝聚抑制作用：胶原诱发的血小板凝聚]
[表4-1]
[表4-2]
[血小板凝聚抑制作用：瑞斯西丁素诱发的血小板凝聚]
[表5-1]
[表5-2]
[血小板凝聚抑制作用：ADP诱发的血小板凝聚]
[表6-1]
[表6-2]
产业上的可利用性
本发明特定的杂环衍生物显示抗血小板作用，并可以作为用于预防或治疗涉及该作用的疾病的有效药物。

Claims (14)

1.一种由式IIa表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Xa为N，
R1e为由C6-14单环、双环或三环芳基或卤素任选取代的C1-6直链或支化烷基；由C6-14单环、双环或三环芳基、卤素或C3-8环烷基任选取代的C1-6直链或支化烷氧基；由C6-14单环、双环或三环芳基、卤素或C3-8环烷基任选取代的C1-6直链或支化烷硫基；C2-6直链或支化的链烯基；氰基；C3-8环烷基；卤素；或由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基，
R1f为氢、C1-6直链或支化烷基、C1-6直链或支化烷氧基、羟基、氰基或卤素，
R21为可以由选自以下基团的相同或不同的1-3种基团取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基或喹啉基：1)由选自C1-6直链或支化烷氧基、卤素、羟基和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团任选取代的C1-6直链或支化烷基；2)由选自C1-6直链或支化烷氧基、卤素、羟基和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团任选取代的C1-6直链或支化烷氧基；3)由选自C1-6直链或支化烷氧基、卤素、羟基和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团任选取代的C1-6直链或支化烷硫基；4)C2-6直链或支化的链烯基；5)卤素；6)氰基；7)由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基甲酰基；8)由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基；9)羟基；10)C1-6直链或支化的烷酰基；11)C3-8环烷基羰基；12)C6-14单环、双环或三环芳基羰基；13)硝基；14)由羟基或C1-6直链或支化烷氧基任选取代的C1-6直链或支化烷基、C1-6直链或支化烷氧基、由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基、或氧基任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子的脂肪族杂单环基团，其中作为整体的3-12个成员的一部分或全部是饱和的；15)C6-14单环、双环或三环芳基；和16)具有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子和碳的5-10元芳香环基团，
R31为可以由选自以下基团的相同或不同的1-3种基团取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基：1)由选自卤素、羟基和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团任选取代的C1-6直链或支化烷基；2)由选自卤素、羟基和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团任选取代的C1-6直链或支化烷氧基；3)由选自卤素、羟基和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团任选取代的C1-6直链或支化烷硫基；4)C3-8环烷基；5)由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基；6)包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子的脂肪族杂单环基团，其中作为整体的3-12个成员的一部分或全部是饱和的；和7)卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e为由卤素取代的C1-6直链或支化烷基或由卤素取代的C1-6直链或支化烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e为三氟甲基或三氟甲氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1f为氢。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是可以由选自以下基团的相同或不同的1-3种基团取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基或喹啉基：1)由选自C1-6直链或支化烷氧基、卤素、羟基和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团任选取代的C1-6直链或支化烷基；2)由选自C1-6直链或支化烷氧基、卤素、羟基和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团任选取代的C1-6直链或支化烷氧基；3)卤素；4)氰基；5)由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基甲酰基；6)由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基；7)羟基；8)硝基；或9)由羟基或C1-6直链或支化烷氧基任选取代的C1-6直链或支化烷基、C1-6直链或支化烷氧基、由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基、或氧基任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子的脂肪族杂单环基团，其中作为整体的3-12个成员的一部分或全部是饱和的。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是可以由选自C1-6直链或支化烷基、C1-6直链或支化烷氧基、卤素、氰基、由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基甲酰基或硝基的相同或不同的1-3种基团取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基或喹啉基。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是可以由选自C1-6直链或支化烷基、卤素或氰基的相同或不同的1-3种基团取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基或喹啉基。
8.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为可以由选自C1-6直链或支化烷基、C1-6直链或支化烷氧基、卤素和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
9.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为可以由选自C1-6直链或支化烷基、C1-6直链或支化烷氧基、卤素和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
10.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为可以由选自C1-6直链或支化烷基、C1-6直链或支化烷氧基、卤素和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
11.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为可以由选自C1-6直链或支化烷基、C1-6直链或支化烷氧基、卤素和由1或2个C1-6直链或支化烷基任选取代的氨基的相同或不同的1-3种基团取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为选自以下的化合物：
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
N-甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺；
N,N-二甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺；
6-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]烟腈；
5-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡嗪-2-腈；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-(1H-咪唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1,3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
6-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]烟腈；
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
6-异丙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
6-(二氟甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
5-[2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-甲基吡啶-2-胺；
6-{3-[6-(甲氨基)吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]烟腈；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1,3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
5-[3-(5-甲氧基哒嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡嗪-2-腈；
2-(5-氯吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
6-乙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
6-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-(2-乙基-1,3-噁唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-丙氧基-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
6-异丁氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；和
6-(二氟甲氧基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
13.一种根据权利要求1或12所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造预防或治疗缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病或者不稳定或稳定型心绞痛的药物中的用途。
14.一种根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造预防或治疗缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病或者不稳定或稳定型心绞痛的药物中的用途。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19846237A1 (de) * 1998-10-07 2000-04-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zur Herstellung eines Mikrotransponders
JP5959330B2 (ja) * 2011-06-17 2016-08-02 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
EP2855489B1 (en) 2012-04-26 2017-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
KR20150003767A (ko) 2012-04-26 2015-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 유도체
BR112014026643B1 (pt) * 2012-04-26 2023-03-07 Universite De Montreal Derivados de imidazotiadiazol e imidazopirazina como inibidores de receptor 4 ativado por protease (par4) para o tratamento de agregação de plaqueta, seus usos e composição farmacêutica
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US10188108B2 (en) 2015-04-08 2019-01-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
CA2994604A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted condensed heterocyclic derivatives as pest control agents
US10550116B2 (en) 2015-10-26 2020-02-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3487860B1 (de) 2016-07-19 2021-04-14 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
ES2938615T3 (es) 2016-08-15 2023-04-13 Bayer Cropscience Ag Derivados del heterociclo bicíclico condensado como agentes de control de plagas
CA3034705C (en) 2016-08-31 2021-08-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
MA46264A (fr) 2016-09-19 2019-07-31 Bayer Ag Dérivés pyrazolo[1,5-a]pyridine et leur utilisation en tant qu'agents de lutte antiparasitaire
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
JP2020011901A (ja) * 2016-10-20 2020-01-23 協和キリン株式会社 ピロリジン化合物の製造方法
AU2018207776B2 (en) 2017-01-10 2021-06-17 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclene derivatives as pest control agents
AR113206A1 (es) 2017-01-10 2020-02-19 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
MX2019012728A (es) 2017-04-24 2020-01-23 Bayer Ag Derivados de heterociclos biciclicos fusionados como plaguicidas.
JP7051379B2 (ja) * 2017-11-15 2022-04-11 芝浦メカトロニクス株式会社 成膜装置及び埋込処理装置
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
ES2906077T3 (es) 2018-02-21 2022-04-13 Bayer Ag Derivados de heterociclos bicíclicos condensados como pesticidas
WO2019219689A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfoximine containing substituents
WO2019229088A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
WO2019229089A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
EP4342297A3 (en) 2018-06-06 2024-05-15 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfoximine containing substituents
RS65335B1 (sr) 2018-10-05 2024-04-30 Annapurna Bio Inc Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj
TW202035404A (zh) 2018-10-24 2020-10-01 瑞士商先正達農作物保護公司 具有含亞碸亞胺的取代基之殺有害生物活性雜環衍生物
EP3931192B1 (de) 2019-02-26 2024-03-20 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN113710669A (zh) 2019-02-26 2021-11-26 拜耳公司 作为农药的稠合双环杂环衍生物
EP4054570A1 (en) * 2019-11-05 2022-09-14 Dermira, Inc Mrgprx2 antagonists and uses thereof
BR112022021895A2 (pt) 2020-04-30 2023-01-24 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos com substituintes contendo enxofre ativos em termos pesticidas

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434150A (en) * 1991-09-06 1995-07-18 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical preparations containing these compounds
CN1694871A (zh) * 2002-09-06 2005-11-09 比奥根艾迪克Ma公司 咪唑并吡啶及其制备和使用方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5279353A (en) * 1975-12-26 1977-07-04 Hitachi Ltd Refrigerating cycle
US4329459A (en) * 1980-05-05 1982-05-11 The Upjohn Company Tetrahydrobenzopyran derivatives
GB8421386D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
JPS61218589A (ja) * 1985-03-26 1986-09-29 Eisai Co Ltd ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体
WO1986007059A2 (en) 1985-05-25 1986-12-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Oxodiazine compounds
JPS63500031A (ja) 1985-05-25 1988-01-07 ウェルファイド株式会社 オキソジアジン化合物
JPS625181A (ja) * 1985-07-01 1987-01-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd 合成ゴムの劣化促進法
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
CA2084290A1 (en) 1990-06-12 1991-12-13 Jerry L. Adams Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
RU2059603C1 (ru) 1991-05-09 1996-05-10 Хоффманн-Ля Рош АГ ПРОИЗВОДНЫЕ α -ЗАМЕЩЕННЫХ АРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ATE136018T1 (de) 1991-05-09 1996-04-15 Hoffmann La Roche Substituierte carbonsäurederivate
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JPH09216883A (ja) * 1996-02-09 1997-08-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有する医薬
DE19606411C2 (de) 1996-02-21 2000-05-11 Krohne Messtechnik Kg Schalldämpfer für Ultraschallwellen
WO1997031635A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
US6030992A (en) 1997-02-26 2000-02-29 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
US6841549B1 (en) 1999-07-02 2005-01-11 Eisai Co., Ltd. Condensed imidazole compounds and a therapeutic agent for diabetes mellitus
JP2002193947A (ja) 2000-12-26 2002-07-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
AU2002306868A1 (en) 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US7196095B2 (en) 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
AUPR916301A0 (en) * 2001-11-29 2001-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
IL164263A0 (en) 2002-04-12 2005-12-18 Pfizer Use of ep4 receptor ligands on the treatment of il-6 involved diseases
US20040002524A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AR040726A1 (es) 2002-07-31 2005-04-20 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- fenilpiridin-4-il-heterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP1543001B1 (en) 2002-09-17 2007-08-15 Eli Lilly And Company Pyrazolopyridine derivatives as tgf beta signal transduction inhibitors for the treatment of cancer
DE10304185B4 (de) 2003-01-28 2010-12-30 Carl Zeiss Vision Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum Anpassen einer Position eines Brillenglases relativ zur Position einer Pupille
CA2515119A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
AU2004234190A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Merck Frosst Canada Ltd 8-(3-biaryl)phenylquinoline phosphodiesterase-4-inhibitors
WO2005002520A2 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
BRPI0414136A (pt) 2003-09-04 2006-10-31 Aventis Pharma Inc indóis substituìdos como inibidores de poli(adp-ribose) polimerase (parp)
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
CN101213194A (zh) 2004-08-03 2008-07-02 惠氏公司 可用于治疗心血管疾病的吲唑化合物
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
BRPI0608184A2 (pt) 2005-02-18 2009-11-17 Solvay Pharm Gmbh composições farmacêuticas compreendendo inibidores da nep, inibidores da nep, inibidores do sistema de produção de endotelina endógena e diuréticos
ZA200707896B (en) 2005-03-14 2009-07-29 High Point Pharma Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
EP1783114A1 (en) 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DE602007004092D1 (de) 2006-03-22 2010-02-11 Vertex Pharma C-met-proteinkinasehemmer zur behandlung proliferativer erkrankungen
WO2008064830A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
CN101616587A (zh) 2006-12-05 2009-12-30 孙仲铭 吲唑化合物
CN101945871A (zh) 2007-12-21 2011-01-12 惠氏有限责任公司 咪唑并[1，2-a]吡啶化合物
AU2009212135B2 (en) 2008-02-07 2014-08-21 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance Atoh-1 expression
US20100029657A1 (en) 2008-02-29 2010-02-04 Wyeth Bridged, Bicyclic Heterocyclic or Spiro Bicyclic Heterocyclic Derivatives of Pyrazolo[1, 5-A]Pyrimidines, Methods for Preparation and Uses Thereof
JP5279353B2 (ja) 2008-06-09 2013-09-04 東京応化工業株式会社 感光性樹脂組成物、感光性樹脂積層体およびパターン形成方法
US8332535B2 (en) 2008-07-09 2012-12-11 International Business Machines Corporation System and method for providing privacy and limited exposure services for location based services
US8470819B2 (en) 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
FR2940285A1 (fr) 2008-12-19 2010-06-25 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434150A (en) * 1991-09-06 1995-07-18 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical preparations containing these compounds
CN1694871A (zh) * 2002-09-06 2005-11-09 比奥根艾迪克Ma公司 咪唑并吡啶及其制备和使用方法

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