KR20120096087A - 신규 항혈소판약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 항혈소판약, 및 그들의 유효 성분이 되는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항혈소판약을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00097

(식에서, X는 N 또는 CR1d를 나타내고, Xb1 내지 Xb5는 동일 또는 상이하며, 질소 또는 탄소를 나타내고, R1a 내지 R1d는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 알킬티오, 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 수산기, 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고, R2는 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내고, R3은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타냄)

Description

신규 항혈소판약{NOVEL ANTI-PLATELET AGENT}
본 발명은 신규 항혈소판약 및 그의 유효 성분이 되는 신규 화합물에 관한 것이다.
당단백질(Glycoprotein) Ib(이하, GPIb) 및 당단백질 VI(이하, GPVI)은 혈소판막 위에 존재하고, 각각 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand factor; 이하, vWF) 수용체 및 콜라겐 수용체로서 동맥 경화 부위에 나타나는 병태 혈전 형성시에 중요한 역할을 한다(비특허 문헌 1). 동맥 경화 부위에서의 플라크 파탄시, 혈관 내피 손상에 의해 콜라겐이 노출되고, 혈관 협착에 의해 고 전단 응력이 발생한다. vWF는 노출된 콜라겐 위에 고상화되고, 혈소판은 GPIb를 통해 콜라겐 위에 고상화된 vWF와 결합해서 동맥 경화 부위에 정체?점착된다. 그 후, 혈소판 위의 GPVI가 콜라겐과 결합하고, 혈소판은 활성화?응집해서 병태 혈전을 유발하여, 심근경색, 뇌경색, 말초 동맥 폐색증 등의 허혈성 질환을 야기한다(비특허 문헌 2). 생체의 방어 기구인 지혈 혈전은, 혈관외 손상 부위로부터 방출되는 조직 인자나 가용성 아고니스트(agonist)(트롬복산 A2(TXA2), 아데노신 2인산(ADP) 등)에 의해 혈소판이 활성화됨으로써 형성된다. 기존 약인 아스피린이나 클로피도그렐은 TXA2나 ADP의 작용을 저해하기 때문에, 지혈 메커니즘에 대한 영향이 커서, 항혈전 작용과 동시에 출혈성도 항진시킨다(비특허 문헌 3). 기존의 항혈소판약(아스피린, 티클로피딘 등의 단독 투여)의 혈관 이벤트의 예방 효과의 랜덤화 비교 시험(RCT)을 메타 분석한 ATT(Antithrombotic Trialists' Collaboration)의 성적에 따르면, 기존의 항혈소판약 치료의 심혈관 이벤트 저감 효과는 25%에 지나지 않아, 만족도가 높지 않다(비특허 문헌 4). 보다 높은 치료 효과를 목적으로 항혈소판약 병용 요법의 임상 시험(CURE, MATCH, CHARISMA)이 행해졌지만, 기존 약을 사용한 병용 요법에서는 출혈 위험도 증대하는 것으로 나타나 있다(비특허 문헌 5 내지 7).
벤즈이미다졸 유도체 등의 복소환 화합물은 특허 문헌 1 내지 13 및 비특허 문헌 8 등에 개시되어 있는데, 모두 항혈소판 작용을 갖고 있다는 보고는 없으며, 본 발명의 화합물과는 특징이 상이하다.
혈소판 응집 억제 작용을 갖는 복소환 화합물은 특허 문헌 14에 개시되어 있지만, 본 발명의 화합물과는 특징이 상이하다.
벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법은 비특허 문헌 8에 개시되어 있다.
국제 공개 제1997/031635호 공보 국제 공개 제2001/002400호 공보 미국 공개 공보 제20090227538호 미국 공개 공보 제20050054631호 국제 공개 제2006/044509호 공보 미국 공개 공보 제20040176390호 국제 공개 제2010/070237호 공보 미국 공개 공보 제20050222197호 미국 공개 공보 제20100029657호 미국 공개 공보 제20060148805호 미국 공개 공보 제20090232780호 미국 공개 공보 제20080132501호 미국 공개 공보 제20060223849호 미국 공개 공보 제20060128685호
Nature Rev. Drug Discov., 2, 1-15(2003) Thromb. Haemost., 97. 435-443(2007) 혈소판과 혈전증-기초와 임상-감수:이케다 야스오 Br Med J, 324, 71-86(2002) N Eng J Med., 345, 494-502(2001) Lancet, 364, 331-337(2004) N Eng J Med., 354, 1706-1717(2006) Synthesis, 1, 47(2005)
본 발명은 신규 항혈소판약 및 그의 유효 성분이 되는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하고자 예의 연구한 결과, 특정한 헤테로환 유도체가 원하는 목적을 달성할 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염 및/또는 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 구체적 형태를 포함한다.
(1) 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항혈소판약.
<화학식 I>
Figure pct00001
(식에서, X는 N 또는 CR1d를 나타내고,
Xb1 내지 Xb5는 동일 또는 상이하며, 질소 또는 탄소를 나타내고,
R1a 내지 R1d는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 알킬티오, 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 수산기, 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고,
R2는 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내고,
R3은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내되,
단, Xb1 내지 Xb5 중 적어도 3개는 탄소이며,
Xb1이 질소인 경우, Xb2, Xb4 및 Xb5는 탄소이며,
Xb2가 질소인 경우, Xb1 및 Xb4는 탄소이며,
Xb4가 질소인 경우, Xb5는 탄소임)
(2) Xb3이 질소인, (1)에 기재된 항혈소판약.
(3) Xb4가 탄소인, (2)에 기재된 항혈소판약.
(4) Xb2가 탄소인, (2) 또는 (3) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약.
(5) 화학식 Ia로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, (1)에 기재된 항혈소판약.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(6) 화학식 Ib로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, (1)에 기재된 항혈소판약.
<화학식 Ib>
Figure pct00003
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(7) 화학식 Ic로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, (1)에 기재된 항혈소판약.
<화학식 Ic>
Figure pct00004
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(8) 화학식 Id로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, (1)에 기재된 항혈소판약.
<화학식 Id>
Figure pct00005
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(9) 화학식 Ie로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, (1)에 기재된 항혈소판약.
<화학식 Ie>
Figure pct00006
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(10) R1b가 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 알킬티오, 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기인, (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약.
(11) R1a 및 R1d가 수소 원자인, (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약.
(12) X가 N인, (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약.
(13) R2의 "치환될 수 있는 아릴" 또는 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 치환될 수 있는 알킬; 치환될 수 있는 알콕시; 치환될 수 있는 알킬티오; 알케닐; 할로겐; 시아노; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기; 수산기; 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 니트로; 치환될 수 있는 단환식 지방족 헤테로환기; 아릴; 또는 헤테로아릴에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인, (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약.
(14) R3의 "치환될 수 있는 아릴" 또는 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 치환될 수 있는 알킬; 치환될 수 있는 알콕시; 치환될 수 있는 알킬티오; 시클로알킬; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기; 단환식 지방족 헤테로환; 또는 할로겐에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인, (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약.
(15) R2가 치환될 수 있는 헤테로아릴인, (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약.
(16) R3이 치환될 수 있는 헤테로아릴인, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약.
(17) 화학식 II로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
<화학식 II>
Figure pct00007
(식에서, Xa는 N 또는 CH를 나타내고,
Xc1 내지 Xc5는 동일 또는 상이하며, 질소 또는 탄소를 나타내고,
R1e는 아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬; 아릴, 할로겐 또는 시클로알킬로 치환될 수 있는 알콕시; 아릴, 할로겐 또는 시클로알킬로 치환될 수 있는 알킬티오; 알케닐; 시아노; 시클로알킬; 할로겐; 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고,
R1f는 수소 원자, 알킬, 알콕시, 수산기, 시아노 또는 할로겐을 나타내고,
R21은 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내고,
R31은 치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴을 나타내되,
단, Xc1 내지 Xc5 중 적어도 3개는 탄소이며,
Xc1이 질소인 경우, Xc2, Xc4 및 Xc5는 탄소이며,
Xc2가 질소인 경우, Xc1 및 Xc4는 탄소이며,
Xc4가 질소인 경우, Xc5는 탄소이며,
Xc1 및 Xc3이 질소인 경우, R1e는 할로겐으로 치환된 알킬 또는 할로겐으로 치환된 알콕시임)
(18) Xc3이 질소인, (17)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(19) Xc4가 탄소인, (18)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(20) Xc2가 탄소인, (18) 또는 (19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(21) 화학식 IIa로 나타내는, (17)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
<화학식 IIa>
Figure pct00008
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(22) 화학식 IIb로 나타내는, (17)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
<화학식 IIb>
Figure pct00009
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(23) 화학식 IIc로 나타내는, (17)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
<화학식 IIc>
Figure pct00010
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(24) 화학식 IId로 나타내는, (17)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
<화학식 IId>
Figure pct00011
(식에서, R1e는 할로겐으로 치환된 알킬 또는 할로겐으로 치환된 알콕시이며, 그 밖의 각 기호는 상기와 동일함)
(25) 화학식 IIe로 나타내는, (17)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
<화학식 IIe>
Figure pct00012
(식에서, 각 기호는 상기와 동일함)
(26) R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 치환될 수 있는 알킬; 치환될 수 있는 알콕시; 치환될 수 있는 알킬티오; 알케닐; 할로겐; 시아노; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기; 수산기; 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 니트로; 치환될 수 있는 단환식 지방족 헤테로환기; 아릴; 또는 헤테로아릴에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기이며,
R31의 "치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴"의 치환기가 치환될 수 있는 알킬; 치환될 수 있는 알콕시; 치환될 수 있는 알킬티오; 시클로알킬; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기; 단환식 지방족 헤테로환; 또는 할로겐에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인, (17) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(27) R1e가 할로겐으로 치환된 알킬 또는 할로겐으로 치환된 알콕시인, (17) 내지 (26) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(28) R1e가 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시인, (17) 내지 (27) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(29) R1f가 수소 원자인, (17) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(30) R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 할로겐, 시아노, 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기, 수산기, 니트로 또는 치환될 수 있는 단환식 지방족 헤테로환기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인, (17) 내지 (29) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(31) R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, 또는 니트로에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인, (17) 내지 (30) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(32) R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 알킬, 할로겐 또는 시아노에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인, (17) 내지 (31) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(33) R31의 "치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴"의 치환기가 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인, (17) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(34) Xa가 N인, (17) 내지 (33) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(35) (17) 내지 (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항혈소판약.
(36) (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약에 포함되는 화합물 또는 (17) 내지 (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 포함하는, 뇌경색, 급성관증후군, 미소 순환 장해, 말초 동맥 질환, 폐색성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 혈전성 미소 혈관 장해증, 불안정 협심증 또는 안정 협심증의 예방 또는 치료약.
(37) (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약에 포함되는 화합물 또는 (17) 내지 (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집 억제 방법.
(38) (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약에 포함되는 화합물 또는 (17) 내지 (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 뇌경색, 급성관증후군, 미소 순환 장해, 말초 동맥질환, 폐색성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 혈전성 미소 혈관 장해증, 불안정 협심증 또는 안정 협심증의 예방 또는 치료 방법.
(39) 혈소판 응집 억제를 위한, (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약에 포함되는 화합물 또는 (17) 내지 (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(40) 뇌경색, 급성관증후군, 미소 순환 장해, 말초 동맥질환, 폐색성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 혈전성 미소 혈관 장해증, 불안정 협심증 또는 안정 협심증의 예방 또는 치료약을 위한, (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약에 포함되는 화합물 또는 (17) 내지 (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
(41) 항혈소판약의 제조를 위한, (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약에 포함되는 화합물 또는 (17) 내지 (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 용도.
(42) 뇌경색, 급성관증후군, 미소 순환 장해, 말초 동맥질환, 폐색성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 혈전성 미소 혈관 장해증, 불안정 협심증 또는 안정 협심증의 예방 또는 치료약의 제조를 위한, (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 항혈소판약에 포함되는 화합물 또는 (17) 내지 (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 용도.
이하, 본 명세서에서의 각 용어 및 각 기호로 나타내는 기에 대해서 설명한다.
"알킬" 및 "알킬티오"의 알킬로는, 예를 들어 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
"알콕시"로는, 예를 들어 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
"할로겐"으로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
"알카노일"로는, 예를 들어 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다.
"알케닐"로는, 예를 들어 C2 -6, 바람직하게는 C2 -4의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등을 들 수 있다.
"시클로알킬" 및 "시클로알킬카르보닐"에서의 시클로알킬로는, C3 -8, 바람직하게는 C3 -6의 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
"아릴", " 아릴옥시" 및 " 아릴카르보닐"의 아릴로는, 예를 들어 C6 -14의 단환식, 2환식 또는 3환식의 아릴, 바람직하게는 C6 -10의 단환식 또는 2환식의 아릴을 들 수 있다. 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있다.
"헤테로환기"로는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 전체적으로 3 내지 12원의 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 되는, 지방족 헤테로환기 및 헤테로아릴을 들 수 있다.
"지방족 헤테로환기"로는, 단환식 지방족 헤테로환기 또는 2환식 헤테로환기를 들 수 있다.
"단환식 지방족 헤테로환기"로는, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 전체적으로 3 내지 12원, 바람직하게는 4 내지 7원의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 지방족 헤테로환기를 들 수 있다.
"2환식 헤테로환기"로는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 전체적으로 7 내지 12원의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 2환식 헤테로환기를 들 수 있다.
"헤테로아릴"은, 적어도 1개의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 황 등)와 탄소 원자를 갖는 5 내지 10원의 방향족성 환식 기이며, 5 내지 6원의 단환식 기, 동일 또는 상이한 단환식 헤테로 방향환이 축합된 8 내지 10원의 2환식 기 및 단환식 헤테로 방향환과 벤젠이 축합된 8 내지 10원의 2환식 기를 포함한다.
이하, 각 기에 있어서 바람직한 형태를 설명한다.
R1a 내지 R1d에서의 "치환될 수 있는 알킬", "치환될 수 있는 알콕시" 및 "치환될 수 있는 알킬티오"의 치환기로는, 예를 들어 아릴, 할로겐, 시클로알킬, 수산기, 알콕시, 및 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 시클로알킬, 할로겐을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 할로겐이다. 이러한 치환기는, 하나 또는 복수개(예를 들어 1 내지 3개)일 수 있고, 동일 또는 상이한 것일 수 있다.
R1a 내지 R1e로는, 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐 또는 시클로알킬로 치환될 수 있는 알콕시, 할로겐 또는 시클로알킬로 치환될 수 있는 알킬티오, 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 수산기, 및 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필메톡시, 비닐, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시클로프로필, 에틸 및 시아노 등을 들 수 있다.
R1b 및 R1e로는, 더욱 바람직하게는 할로겐으로 치환된 알킬 및 할로겐으로 치환된 알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-트리플루오로메틸에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 들 수 있고, 특히 바람직한 구체예로서, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시를 들 수 있다.
R1c 및 R1f로는, 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 메톡시, 수산기, 시아노 또는 염소 원자에서 선택되는 기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R1a 및 R1d로는, 바람직하게는 수소 원자이다.
R2의 "치환될 수 있는 아릴"의 아릴은, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 특히 바람직하게는 페닐이다.
R2의 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 또는 R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"로는, 바람직하게는 5 내지 6원환의 헤테로아릴을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 6원환의 헤테로아릴을 들 수 있다. 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피리딜, 퀴놀릴을 들 수 있고, 바람직하게는 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 및 피리딜을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 피리딜 및 피라지닐을 들 수 있다.
R2의 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 및 "치환될 수 있는 아릴" 및 R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기로는, 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 치환될 수 있는 알킬; 치환될 수 있는 알콕시; 치환될 수 있는 알킬티오; 알케닐; 할로겐; 시아노; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 수산기; 니트로; 및 치환될 수 있는 단환식 지방족 헤테로환기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 카르바모일 및 니트로를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 시아노, 할로겐이다. 구체적으로는 동일 또는 상이하며, 메틸, 에틸, 비닐, 프로페닐, 메톡시, 메틸티오, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 피롤리디닐, 히드록시피롤리디닐, 디메틸아미노피롤리디닐, 메톡시피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 메톡시메틸피롤리디닐, 모르폴릴, 피페리디닐, 메틸피페라지닐, 메톡시아제티딜, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 수산기, 히드록시메틸, 시아노, 니트로 및 카르바모일을 들 수 있다. 이러한 치환기는, 하나 또는 복수개(예를 들어 1 내지 3개)일 수 있고, 동일 또는 상이한 것일 수 있다.
R2 및 R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"이 6원환의 단환식 헤테로아릴인 경우, 그 치환기로는, 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 카르바모일 및 니트로를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 불소 및 시아노를 들 수 있다. 이러한 치환기는, 하나 또는 복수개(예를 들어 1 내지 3개)일 수 있고, 동일 또는 상이한 것일 수 있다.
R2 및 R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"이 5원환의 단환식 헤테로아릴인 경우, 그 치환기로는, 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 알킬을 들 수 있다.
R2의 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 및 "치환될 수 있는 아릴" 및 R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기인, "치환될 수 있는 알킬", "치환될 수 있는 알콕시" 및 "치환될 수 있는 알킬티오"의 치환기로는, 예를 들어 알콕시; 할로겐; 수산기; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알콕시; 할로겐; 수산기; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기 등을 들 수 있다. 이러한 치환기는, 하나 또는 복수개(예를 들어 1 내지 3개)일 수 있고, 동일 또는 상이한 것일 수 있다.
R2의 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 및 "치환될 수 있는 아릴" 및 R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기인, "치환될 수 있는 단환식 지방족 헤테로환기"의 치환기로는, 예를 들어 수산기 또는 알콕시로 치환될 수 있는 알킬; 알콕시; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노;옥소 등을 들 수 있다.
R2의 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 및 "치환될 수 있는 아릴" 및 R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기인, "치환될 수 있는 단환식 지방족 헤테로환기"로는, 구체적으로는 피롤리딜, 모르폴리닐, 피페리딜 및 피페라질 등을 들 수 있다.
R2 및 R21의 바람직한 예로는 하기 화학식으로 나타내는 기를 들 수 있다.
Figure pct00013
(식에서, R4는 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 카르바모일 또는 니트로를 나타냄)
R4는, 특히 바람직하게는 불소 또는 시아노이다.
R3의 "치환될 수 있는 아릴"의 아릴은, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 특히 바람직하게는 페닐이다.
R3의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 헤테로아릴로는, 바람직하게는 단환식 헤테로아릴을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 6원환의 헤테로아릴을 들 수 있다. 구체적으로는 인돌, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜 및 피리다지닐을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜, 피라지닐, 피리미딜 및 피리다지닐을 들 수 있다.
R31의 "치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴"의 헤테로아릴로는, 구체적으로는 피리딜, 피라지닐, 피리미딜 및 피리다지닐을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜, 피라지닐 및 피리다지닐을 들 수 있고, 특히 피리딜 및 피리다지닐을 들 수 있다.
R3의 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 및 "치환될 수 있는 아릴" 및 R31의 "치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴"의 치환기인, "치환될 수 있는 알킬", "치환될 수 있는 알콕시" 및 "치환될 수 있는 알킬티오"의 치환기로는, 예를 들어 할로겐; 수산기; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기 등을 들 수 있으며, 이러한 치환기는 하나 또는 복수개(예를 들어 1 내지 3개)일 수 있고, 동일 또는 상이한 것일 수 있다.
R3의 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 및 "치환될 수 있는 아릴" 및 R31의 "치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴"의 치환기로는, 바람직하게는 알킬; 알콕시; 알킬티오; 시클로알킬; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 단환식 지방족 헤테로환; 및 할로겐을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 알킬; 알콕시; 할로겐; 및 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노를 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 시클로프로필, 불소 원자 및 염소 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노를 들 수 있다. 이러한 치환기는 하나 또는 복수개(예를 들어 1 내지 3개)일 수 있고, 동일 또는 상이한 것일 수 있다.
R3의 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 및 "치환될 수 있는 아릴" 및 R31의 "치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴"의 치환기의 치환 위치는, 바람직하게는 벤즈이미다졸환 또는 이미다조피리딘환에 대하여 파라 위치이다.
R3 또는 R31의 바람직한 예로는 하기 화학식으로 나타내는 기를 들 수 있다.
Figure pct00014
(식에서, Xb는 N 또는 CH를 나타내고, R5는 알킬; 알콕시; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 및 할로겐을 나타냄)
화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 예로는, 실시예에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 들 수 있으며, 바람직하게는,
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 1);
2-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 2);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 3);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 4);
N-메틸-5-[2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]피리딘-2-아민(실시예 5);
N,N-디메틸-5-[2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]피리딘-2-아민(실시예 6);
6-[1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]니코티노니트릴(실시예 7);
5-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피라진-2-카르보니트릴(실시예 8);
2-(6-메톡시피리다진-3-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 9);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 10);
2-(1H-이미다졸-4-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 11);
1,2-디피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 12);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 13);
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 14);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 15);
5-에틸-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸(실시예 17);
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 18);
2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 20);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 21);
1,2-비스(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 24);
5-시클로프로필-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸(실시예 27);
5-(시클로프로필메톡시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸(실시예 31);
2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 35);
2-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 36);
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 40);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 52);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(5-니트로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 53);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 54);
6-클로로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 55);
2-(5-에틸피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 56);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 58);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 62);
1-[6-(메틸티오)피리다진-3-일]-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 67);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 71);
2-(5-메틸이속사졸-3-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 72);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 73);
2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 75);
2-[1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]니코티노니트릴(실시예 81);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1,3-옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 88);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1,3-티아졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 89);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(5-메틸피라진-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 90);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 94);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1,3-옥사졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 107);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 108);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1,3-티아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 109);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 110);
3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 118);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 122);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 125);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 126);
6-[3-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코티노니트릴(실시예 130);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 139);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(5-메톡시피라진-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 144);
6-이소프로폭시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 145);
6-(디플루오로메톡시)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 146);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 147);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1,3-티아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 148);
5-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-N-메틸피리딘-2-아민(실시예 149);
6-{3-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코티노니트릴(실시예 150);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1,3-옥사졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 151);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 152);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 153);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 154);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1,3-옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 155);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 156);
5-[3-(5-메톡시피리다진-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피라진-2-카르보니트릴(실시예 157);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 158);
2-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 159);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 160);
1-(5-메톡시피라진-2-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 161);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 162);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 163);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 164);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 165);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 166);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 167);
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸(실시예 168);
3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 169);
6-에톡시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 170);
6-(시클로프로필메톡시)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 171);
2-(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 172);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-프로폭시-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 173);
6-이소부톡시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 174);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 175);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 176);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 177);
6-(디플루오로메톡시-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 178);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 179);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 180);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 181);
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(실시예 182);
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(실시예 183);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(실시예 184);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸(실시예 185);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 186);
1-(5-메톡시피라진-2-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(실시예 187);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸(실시예 188);
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 190);
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 191); 또는
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 192)에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 들 수 있다.
상기 화학식 I 및 II의 화합물의 염으로는, 산 부가염 또는 염기 부가염을 사용할 수 있는데, 생리학적으로 허용되는 것이면 염의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
약리학상 허용되는 염으로는, 염기성 기를 갖는 경우에는, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화 수소산염 등의 무기산염, 또는 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 산성 기를 갖는 경우, 상기 염으로는, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염 또는 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염 등의 염기와의 염을 들 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물, 또는 그의 염이 광학 활성체를 포함하고 있는 경우에는, 통상의 광학 분할 수단에 의해 개개의 광학 이성체로 분리할 수 있다. 또는, 광학적으로 순수한 출발 원료 또는 입체 배치가 기지인 화합물을 사용하여, 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 염의 광학 활성체를 합성할 수 있다.
본 발명의 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 그대로 환자에게 투여할 수 있지만, 바람직하게는 유효 성분과 약리학상 및 제제학상 허용가능한 첨가물을 가하여, 당업자에게 주지의 형태의 제제로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 통상 사용되는 적당한 희석제나 다른 첨가제와 함께 적당한 투여 형태(분말제, 주사제, 정제, 캡슐제 또는 국소외용제 등)로 제조한 후, 그 투여 형태에 따른 적당한 투여 방법(예를 들어 정맥내 투여, 경구 투여, 경피 투여 또는 국소 투여 등)에 의해 인간 또는 동물에게 투여할 수 있다.
약리학상 및 제제학상 허용가능한 첨가물로는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제 및 등장화제 등을 사용할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제의 예로는, 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 제제로는, 주사제, 점적제 또는 좌제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제에는, 첨가물로서 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제 또는 기제 등을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 치료의 대상이 되는 환자에 대하여 투여하는 경우, 대상 질환의 치료를 위해 적절한 기타 제제와 본 발명의 화합물을 병용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 경로는 특별히 한정되지 않으며, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 환자의 그때에 치료되고 있는 병상의 정도에 따라서, 이들 또는 그 밖의 요인을 고려해서 결정된다. 본 발명 화합물 또는 그의 광학 이성체 또는 그의 의약상 허용가능한 염은, 저독성이고 안전하게 사용할 수 있으며, 그의 1일 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들어 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에, 약 0.1 내지 1000mg/인/일, 바람직하게는 1 내지 500mg/인/일 투여되고, 또한 경구적으로는 약 0.1 내지 1000mg/인/일, 바람직하게는 1 내지 500mg/인/일 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 GPIb 및 GPVI에 기인하는 혈소판 응집을 억제한다. GPIb 및 GPVI는 동맥 경화 부위의 플라크 파탄에 기인하는 병태 혈전 형성시에 선택적으로 작용하기 때문에, 출혈 위험을 항진시키지 않고 강력한 항혈전 작용을 나타낸다.
본 발명의 화합물은, ADP 야기 혈소판 응집의 저해 작용에 비해, GPIb를 통한 리스토세틴 야기 혈소판 응집 및 GPVI를 통한 콜라겐 야기 혈소판 응집의 저해 작용이 강하므로, 출혈 위험을 항진시키지 않는 항혈소판약이 될 수 있다.
본 발명의 화합물은, ADP 야기 혈소판 응집의 저해 작용에 비해, GPIb를 통한 리스토세틴 야기 혈소판 응집 및 GPVI를 통한 콜라겐 야기 혈소판 응집의 저해 작용이 강하므로, 외상 부위에서의 혈액 순환 속도가 느린 상태(지혈 혈전 형성시: "저 전단 응력 상태")에 비해, 동맥 경화 등에 의한 혈관 협착 부위에서의 혈액 순환 속도가 빠른 상태(병태 혈전 형성시: "고 전단 응력 상태")에서는, 높은 혈소판응집 억제 작용을 갖는 것을 기대할 수 있는 항혈소판약이 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항혈소판 작용을 갖고, 그 작용에 의해 당해 작용에 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약, 예를 들어 뇌경색, 급성관증후군, 미소 순환 장해, 말초 동맥질환, 폐색성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 혈전성 미소 혈관 장해증(혈전성 혈소판 감소성 자반병, 용혈성 요독증 증후군 등을 포함), 불안정 협심증 또는 안정 협심증의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 의약이 될 수 있다.
화학식 Ia 내지 Ie의 화합물 및 그 합성 중간체는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 IIa 내지 IIe의 화합물도 화학식 Ia 내지 Ie의 화합물과 마찬가지로 제조할 수 있다.
특별히 기재가 없는 한, 제조 방법, 실시예 및 참고예에 있어서 이하의 기호는 하기의 의미를 나타낸다.
APCI: 대기압 화학 이온화
Ac: 아세틸
Boc: t-부톡시카르보닐
Bu: 부틸
DEPC: 시아노인산디에틸
DMAC: 디메틸아세트아미드
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ESI: 전자 분무 이온화(electrospray ionization)
Et: 에틸
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
Me: 메틸
SEM: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
THF: 테트라히드로푸란
TMS: 트리메틸실릴
제조 방법 1
Figure pct00015
(식에서, LG는 이탈기, 예를 들어 할로겐 등을 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 a]
화합물 (2)는 화합물 (1)과 아민 (5)를 촉매 존재하에 또는 부재하에 적당한 용매 중에 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
촉매 부재하에서는, 염기 존재하에 또는 부재하에서 반응시킴으로써 적절하게 진행된다. 염기로는, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 특히 0℃ 내지 150℃에서 적절하게 진행된다. 용매로는, 무용매 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 DMF, DMAC, DMSO 등을 적절하게 사용할 수 있다. 촉매 존재하에서는, 문헌[Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338(2008)], [Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954(2009)] 등에 기재되어 있는 촉매 및 방법을 적절하게 사용할 수 있다.
[공정 b]
화합물 (3)은 화합물 (2)를, 통상의 방법(Pd 촉매를 사용한 수소 첨가, 아연, 철 등의 금속 촉매를 사용하는 방법)에 의해 니트로기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 문헌[Tetrahedron Letter., 36, 2411(1995)]에 기재되어 있는 바와 같은 히드라진?1수화물, 염화철(III)을 사용하는 방법을 적절하게 사용할 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 용매를 들 수 있다. 본 반응은 활성탄을 가해도 되고, 반응 온도는 60℃ 내지 100℃에서 적절하게 진행된다.
[공정 c]
화합물 (4)는 화합물 (3)과 카르복실산 (6) 및 아미드화 시약을 적당한 용매 중에 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 -20℃ 내지 100℃에서, 특히 0℃ 내지 실온에서 적절하게 진행된다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF, DMAC 등을 적절하게 사용할 수 있다. 아미드화 시약으로는, EDCI, HOBt 및 트리에틸아민의 조합, 또는 HATU 또는 DEPC 및 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 조합 등을 들 수 있다.
[공정 d]
화합물 [Ia]는 화합물 (4)를 적당한 용매 중에서 산 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도는 60℃ 내지 150℃에서 적절하게 진행된다. 본 반응은 특히 80℃ 내지 120℃에서 적절하게 진행된다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 아세트산, 톨루엔, 크실렌, 디옥산 등을 적절하게 사용할 수 있다. 산으로는, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 아세트산 등을 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 마이크로웨이브를 조사함으로써 반응을 가속시킬 수 있다.
제조 방법 2
Figure pct00016
(식에서, LG는 이탈기, 예를 들어 할로겐 등을 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 e]
화합물 (2)는 화합물 (7)과 화합물 (8)을 적당한 용매 중에 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 적당한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리토류 금속염, 또는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기를 가함으로써 적절하게 진행된다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 DMSO, DMF, THF 등을 들 수 있다. 또한, 문헌[Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338(2008)] 또는 [Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954(2009)]에 기재되어 있는 바와 같은 팔라듐, 구리 등의 전이 금속 촉매를 사용한 N-아릴화 반응을 적절하게 사용할 수 있다.
제조 방법 3
Figure pct00017
(식에서, 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 f]
화합물 (9)는 화합물 (3)과 알데히드 (10)을 적당한 용매 중에 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 염화메틸렌, 톨루엔, 크실렌 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 60℃ 내지 150℃에서 적절하게 진행된다. 본 반응은 적당한 산을 첨가할 수 있다.
얻어진 화합물 (9)는 단리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용할 수 있다.
[공정 g]
화합물 [Ia]는 화합물 (9)를 적당한 용매 중에 산 및 산화제의 공존하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 산으로는, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있고, 산화제로는, 예를 들어 하이드로설파이트나트륨(Na2S2O4), 요오드, 과산화수소 등을 들 수 있다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 DMF, DMAC 또는 에탄올과 같은 알코올계 용매를 들 수 있다. 본 반응은 60℃ 내지 150℃에서 적절하게 진행된다.
본 제조 방법은 화합물 (3)으로부터 문헌[Synthesis., 1, 47(2005)]에 기재되어 있는 바와 같이 중간체를 단리하지 않고 행할 수도 있다.
제조 방법 4
Figure pct00018
(식에서, LG1은 할로겐을 나타내고, LG2는 -B(OH)2, -B(OR)2 또는 -SnR3을 나타내고, R은 알킬을 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 h]
화합물 (11)은 화합물 (3)과 오르토포름산트리알킬에스테르를 적당한 용매 중에 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 염화메틸렌, 톨루엔, 크실렌, 아세트산 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등을 가해도 적절하게 진행된다. 본 반응은 0℃ 내지 100℃에서 적절하게 진행된다.
[공정 i]
화합물 (12)는 화합물 (11)을 염기 존재하에 또는 부재하에 적당한 용매 중에 할로겐화 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 n-부틸리튬 등의 유기 금속 시약을 들 수 있고, 할로겐화 시약으로는, 예를 들어 사브롬화탄소, N-브로모숙신이미드 등을 들 수 있다. 본 반응에서 염기를 사용하는 경우, 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 THF, 헥산, 톨루엔 등을 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 실온에서 적절하게 진행된다. 또한, 염기 부재하에서, 용매로는 디옥산, THF, DMF, 사염화탄소 등을 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 150℃에서 적절하게 진행된다.
[공정 j]
화합물 [Ia]는 화합물 (12)와 화합물 (13)을 적당한 용매 중에 문헌[Journal of Organometallic Chemistry., 576, 147(1999)]에 기재되어 있는 바와 같이 Pd 촉매 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Pd 촉매로는, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 같은 0가의 팔라듐, 아세트산팔라듐(II), 염화비스트리페닐포스핀팔라듐(II) 등의 2가의 팔라듐을 들 수 있다. 또한, 적당한 배위자를 가해도 되고, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 등을 들 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, LG2가 -SnR3인 경우에는, 예를 들어 톨루엔, THF, 디옥산 등을 들 수 있고, LG2가 -B(OH)2 또는 -B(OR)2인 경우에는, 톨루엔, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 물, 또는 그들의 혼합 용액을 들 수 있다. LG2가 -B(OH)2 또는 -B(OR)2인 경우에는, 염기를 가함으로써 반응이 적절하게 진행되고, 염기로는, 탄산나트륨, 인산칼륨, 나트륨-t-부톡시드 등을 들 수 있다. 본 반응은 60℃ 내지 160℃에서 적절하게 진행된다.
제조 방법 5
Figure pct00019
(식에서, R은 메틸기, 에틸기 등의 알킬기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타내고, LG는 동일 또는 상이할 수 있음)
제조 방법
[공정 a]
화합물 (16)은 화합물 (14)와 아세틸렌 유도체 (15)의 팔라듐(0) 및 구리 촉매를 사용한 소노가시라(Sonogashira) 반응에 의해 얻을 수 있다. 사용하는 팔라듐 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 디클로로디트리페닐포스피노팔라듐(0) 등이 적절하게 사용된다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 THF, 톨루엔, 벤젠, 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 적당한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디에틸아민 등을 가함으로써 적절하게 진행된다. 반응 온도는 실온 내지 120℃에서 적절하게 진행된다. 화합물 (14)의 2개의 LG 중, X에 인접하는 탄소에 연결되지 않은 LG의 반응성이 보다 높은 것이 바람직하다.
또한, X에 인접하는 탄소에 연결되는 LG가 보호될 수 있는 수산기인 화합물을 사용하여 본 공정 a를 행한 후, 통상의 방법으로 보호될 수 있는 수산기를 이탈기로 변환시켜 화합물 (16)을 제조할 수도 있다.
[공정 b]
화합물 (17)은 화합물 (16)으로부터 문헌[Greene's Protecting Group in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 바와 같은 탈실릴화 반응에 의해 얻을 수 있다. 바람직하게는 적당한 용매 중(예를 들어 THF, 염화메틸렌 등)에 테트라부틸암모늄플루오라이드와 혼합하는 방법을 들 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온에서 적절하게 진행된다.
[공정 c, d]
화합물 (19)는 화합물 (17) 또는 아세틸렌 유도체 (18)과 팔라듐(0) 및 구리 촉매를 사용한 소노가시라 반응에 의해 얻을 수 있다. 사용하는 팔라듐 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 디트리페닐포스핀팔라듐(II)디클로라이드 등이 적합하다. 본 공정은 용매 중에 또는 무용매로 진행되며, 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 THF, 톨루엔, 벤젠, 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 120℃에서 적절하게 진행된다.
[공정 e]
화합물 (21)은 화합물 (19)와 아민 (20)을 적당한 용매 중에 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 적당한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리토류 금속염, 또는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기를 가함으로써 적절하게 진행된다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 DMSO, DMF, THF 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 문헌[Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338(2008)] 또는 [Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954(2009)]에 기재되어 있는 바와 같은 팔라듐, 구리 등의 전이 금속 촉매를 사용한 N-아릴화 반응을 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 얻어진 화합물 (21)은 단리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용할 수 있다.
[공정 f]
화합물 (Ib)는 화합물 (21)을 적당한 용매 중에 또는 무용매로 적당한 염기, 예를 들어 칼륨-t-부톡시드나 수소화칼륨를 가함으로써 제조할 수 있다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 톨루엔, DMF, THF, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 또한, 문헌[Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1799]에 기재되어 있는 바와 같은 팔라듐을 사용하는 방법이나, 문헌[J. Org. Chem., 1963, 28, 2163]에 기재되어 있는 바와 같은 요오드화구리를 사용하는 방법을 적절하게 사용할 수 있다.
화합물 (Ib)는 또한, 화합물 (14), 아세틸렌 유도체 (18) 및 아민 (20)으로부터 문헌[Org. Lett., 2005, 7, 439]에 기재되어 있는 바와 같은 방법을 사용하여, 원 포트(One pot) 반응으로 제조할 수도 있다.
제조 방법 6
Figure pct00020
(식에서, 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 a]
화합물 (24)는 화합물 (22), 아민 (23) 및 아미드화 시약을, 적당한 용매 중에 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 -20℃ 내지 100℃에서, 특히 0℃ 내지 실온에서 적절하게 진행된다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF, DMAC 등을 적절하게 사용할 수 있다. 아미드화 시약으로는, EDCI, HOBt 및 트리에틸아민의 조합, 또는 HATU 또는 DEPC 및 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 조합 등을 들 수 있다.
[공정 b]
화합물 (25)는 화합물 (24)를 적당한 용매 중에 또는 무용매로 염화티오닐, 옥시염화인, 5염화인 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 60℃ 내지 150℃에서 적절하게 진행된다.
[공정 c]
화합물 (Ic)는 화합물 (25)와 유기 붕소 화합물, 유기 아연 화합물, 유기 규소 화합물, 유기 주석 화합물 등과의 크로스 커플링 반응을 이용해서 합성할 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, THF, DMF, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 60℃ 내지 120℃에서 적절하게 진행된다. 금속으로는, 문헌[Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis(New York: wiley, 1995)] 등에 기재되어 있는 0가 또는 2가의 팔라듐이나 니켈 화합물을 촉매량 또는 화학 양론량으로 사용할 수 있다. 또한, 문헌[Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.]에 기재되어 있는 바와 같은 배위자를 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 본 반응은 마이크로웨이브를 조사함으로써 반응을 가속시킬 수 있다.
제조 방법 7
Figure pct00021
(식에서, 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 a]
화합물 (27)은 화합물 (26)과 아민 (23)을 적당한 용매 중에 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 실온 내지 150℃에서 적절하게 진행된다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 적당한 산을 첨가해도 되고, 또 얻어진 화합물 (27)은 단리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용할 수 있다.
[공정 b]
화합물 (28)은 화합물 (27)을 적당한 용매 중에 또는 무용매로 아인산트리에틸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 특히 150℃에서 적절하게 진행된다.
[공정 c]
화합물 (25)는 화합물 (28)을 통상의 할로겐화 반응의 시약(예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 할로늄염) 등과 용매 중에 또는 무용매로 혼합함으로써 얻을 수 있다. 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 150℃가 바람직하다. 본 반응은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등 적절한 산, 또는 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴), 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제를 첨가할 수 있다.
[공정 d]
화합물 (Ic)는 화합물 (25)와 유기 붕소 화합물, 유기 아연 화합물, 유기 규소 화합물, 유기 주석 화합물 등과 크로스 커플링 반응을 이용해서 합성할 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, THF, DMF, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 60℃ 내지 120℃에서 적절하게 진행된다. 금속으로는, 문헌[Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis(New York: wiley, 1995)] 등에 기재되어 있는 0가 또는 2가의 팔라듐이나 니켈 화합물을 촉매량 또는 화학 양론량으로 사용할 수 있다. 또한, 문헌[Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.]에 기재되어 있는 바와 같은 배위자를 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 본 반응은 마이크로웨이브를 조사함으로써 가속시킬 수 있다.
제조 방법 8
Figure pct00022
(식에서, 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 a]
화합물 (31)은 화합물 (29)와 화합물 (30)의 금속 촉매를 사용한 커플링 반응(예를 들어, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565], [J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996-8002] 등)에 의해 얻을 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, THF, DMF, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 150℃가 바람직하다. 또한 화합물 (31)은 클라이젠(Claisen) 축합이나 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응 등을 사용하여 합성할 수도 있다.
[공정 b]
화합물 (32)는 화합물 (31)을 통상의 할로겐화 반응 시약(염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 할로늄염 등)과 용매 중에 또는 무용매로 혼합함으로써 얻을 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 120℃가 바람직하다. 본 반응은 적절한 산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등) 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 염기(수소화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 유기 리튬 화합물 등)를 첨가할 수 있다.
[공정 c]
화합물 (Id)는 화합물 (32)와 화합물 (33)을 용매 중에 또는 무용매로 혼합함으로써 얻을 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, THF, DMF, 톨루엔, 피리딘 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 50℃ 내지 150℃가 바람직하다. 본 반응은 적당한 염기(수소화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘 등)를 첨가할 수 있다.
제조 방법 9
Figure pct00023
(식에서, 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 a]
화합물 (35)는 화합물 (33)과 화합물 (34)를 용매 중에 또는 무용매로 혼합함으로써 얻을 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, THF, DMF, 톨루엔, 피리딘 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 150℃가 바람직하다. 본 반응은 적절한 염기(탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘 등)를 첨가할 수 있다.
[공정 b]
화합물 (36)은 화합물 (35)를 통상의 할로겐화 반응의 시약(예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 할로늄염) 등과 용매 중에 또는 무용매로 혼합함으로써 얻을 수 있다. 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 150℃가 바람직하다. 본 반응은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등 적절한 산, 또는 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴), 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제를 첨가할 수 있다.
[공정 c]
화합물 (Id)는 화합물 (36)과 유기 붕소 화합물, 유기 아연 화합물, 유기 규소 화합물, 유기 주석 화합물 등과 크로스 커플링 반응을 이용해서 합성할 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, THF, DMF, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 60℃ 내지 120℃에서 적절하게 진행된다. 금속으로는, 문헌[Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis(New York: wiley, 1995] 등에 기재되어 있는 0가 또는 2가의 팔라듐이나 니켈 화합물을 촉매량 또는 화학 양론량으로 사용할 수 있다. 또한, 문헌[Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.]에 기재되어 있는 바와 같은 배위자를 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 본 반응은 마이크로웨이브를 조사함으로써 가속시킬 수 있다.
제조 방법 10
Figure pct00024
(식에서, 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 a]
화합물 (38)은 화합물 (37)에 말론알데히드나 문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 4571-4574]에 기재되어 있는 비나미디늄염을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, DMF, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 80℃가 바람직하다. 본 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 한 적절한 산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등) 및 적절한 염기(나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 트리에틸아민 등)를 첨가할 수 있다.
[공정 b]
화합물 (39)는 화합물 (38)을 통상의 할로겐화 반응의 시약(염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 할로늄염) 등과 용매 중에 또는 무용매로 혼합함으로써 얻을 수 있다. 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 150℃가 바람직하다. 본 반응은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등 적절한 산, 또는 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴), 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제를 첨가할 수 있다.
[공정 c]
화합물 (Ie1)은 화합물 (39)와 유기 붕소 화합물, 유기 아연 화합물, 유기 규소 화합물, 유기 주석 화합물 등과 크로스 커플링 반응을 이용해서 합성할 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, THF, DMF, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 60℃ 내지 120℃에서 적절하게 진행된다. 금속으로는, 문헌[Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis(New York: wiley, 1995)] 등에 기재되어 있는 0가 또는 2가의 팔라듐이나 니켈 화합물을 촉매량 또는 화학 양론량으로 사용할 수 있다. 또한, 문헌[Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.]에 기재되어 있는 바와 같은 배위자를 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 본 반응은 마이크로웨이브를 조사함으로써 가속시킬 수 있다.
제조 방법 11
Figure pct00025
(식에서, Z-는 상대 음이온, 예를 들어 할라이드 등을 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동일한 것을 나타냄)
[공정 a]
화합물 (Ie2)는 화합물 (31)과 화합물 (40)을 용매 중에 또는 무용매로 혼합함으로써 얻을 수 있다. 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등을 적절하게 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 150℃가 바람직하다. 본 반응은 적절한 염기(트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등)를 첨가할 수 있다.
제조 방법 12
본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 갖는 관능기는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Gouide to Functional Group Preparations, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis] 등에 기재되어 있는 바와 같은 통상 사용되는 기술, 예를 들어 이하의 방법 등에 의해 변환시킬 수 있다.
(1) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 관능기(수산기, 아미노, 카르복시 등)를 갖는 경우에는, 문헌[Greene's Protecting Group in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 바와 같은 유기 합성 화학에 있어서 통상 사용하는 보호기로 관능기를 보호함으로써 반응을 행할 수 있고, 반응 후, 당해 보호기를 제거함으로써 목적하는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 수산기의 보호기로는, 테트라히드로피라닐, TMS, 알릴 등을 들 수 있고, 아미노의 보호기로는, Boc, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있고, 카르복시의 보호기로는, 메틸, 에틸 등의 알킬, 벤질 등을 들 수 있고, 이미다졸릴기의 보호기로는 트리틸기 등을 들 수 있고, 피롤릴기의 치환기로는 SEM 등을 들 수 있다.
(2) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 아미노를 갖는 경우, 필요에 따라서 아미노를 보호한 후, (i) 염기(수소화나트륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등)의 존재하에서 할로겐화 알킬과 반응시키거나, 또는 (ii) 알코올을 디알킬아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 일으키게 하고, 필요에 따라서 탈보호함으로써, 치환될 수 있는 알킬이 1- 또는 2-치환된 아미노를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
(3) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 수산기를 갖는 경우, (i) 염기(수소화나트륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등)의 존재하에서 할로겐화 알킬과 반응시키거나, 또는 (ii) 알코올을 디알킬아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 미츠노부 반응을 일으키게 하여, 치환될 수 있는 알킬을 갖는 알콕시기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
(4) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 아미노를 갖는 경우, 아실할라이드를 사용해서 반응을 행하여, 대응하는 아미드를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(5) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 이중 결합을 갖는 경우, 전이 금속(백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 니켈 등) 촉매를 사용한 접촉 환원에 의해, 대응하는 단결합을 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(6) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 에스테르기를 갖는 경우, 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)로 가수 분해함으로써, 대응하는 카르복시를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(7) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 카르바모일을 갖는 경우, 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써, 대응하는 니트릴을 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(8) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 수산기를 갖는 경우, 할로겐화제로 처리함으로써, 대응하는 할로겐으로 변환시킬 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 또는 원료 화합물이 할로겐을 갖는 경우, 알코올로 처리함으로써, 대응하는 알콕시를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(9) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 에스테르를 갖는 경우, 환원제(수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등의 금속 환원 시약, 디보란 등)를 사용해서 환원함으로써, 대응하는 수산기를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(10) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 수산기를 갖는 경우, 산화제를 사용해서 산화시킴으로써, 알데히드, 케톤 또는 카르복시를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(11) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 카르보닐 또는 알데히드를 갖는 경우, 아민 화합물과 환원제(수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등)의 존재하에서 환원적 아미노화 반응을 행함으로써, 1- 또는 2-치환될 수 있는 아미노메틸을 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(12) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 알데히드를 갖는 경우, 알코올(메탄올, 에탄올 등) 중에서, 염기(탄산수소나트륨 등)의 존재하에서 히드록실아민 또는 O-알킬히드록실아민과 반응시킴으로써, 대응하는 옥심을 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(13) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 할로겐을 갖는 경우, 시아노화제로 처리함으로써, 대응하는 시아노기를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(14) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 할로겐을 갖는 경우, Pd 등 전이 금속 촉매를 사용한 반응에 의해 수산기, 아미노, 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노, 알킬, 알케닐, 아릴기를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다. 이들 할로겐은, 예를 들어 문헌[J. Am. Chem. Soc., 128, 10694(2006)]에 기재된 방법에 준해서 수산기로 변환시킬 수 있고, 문헌[Tetrahedron, 58, 2041(2002)]에 기재된 방법에 의해 아미노, 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기로 변환시킬 수 있고, 문헌[J. Org. Chem., 71, 9681(2006)]에 기재된 방법에 의해 알케닐기로 변환시킬 수 있고, 문헌[Journal of Organometallic Chemistry., 576, 147(1999)]에 기재된 방법에 의해 아릴기로 변환시킬 수 있다.
(15) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 시아노기를 갖는 경우, 환원제(디이소부틸수소화알루미늄 등)를 사용함으로써, 알데히드기를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(16) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 비닐기를 갖는 경우, 오존 또는 오스뮴 산화에 이어지는 과요오드산 산화에 의해, 포르밀기를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(17) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 2-할로게노-피리딘, 2-할로게노피라진, 2-할로게노피리다진, 또는 2-할로게노피리미딘을 갖는 경우, 친핵제를 반응시킴으로써, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노, 시아노, 또는 플루오로기를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다.
(18) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 페놀성 수산기를 갖는 경우, 클로로디플루오로메탄이나 클로로디플루오로아세트산나트륨과 반응시킴으로써, 디플루오로알콕시를 갖는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 471-484]나 [J. Org. Chem., 1979, 44, 2907]에 기재되어 있는 방법을 사용함으로써 트리플루오로메톡시기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
이상과 같이 해서 얻어진 본 발명의 화합물 및 각 합성 중간체는 추출, 결정화, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작에 의해 단리 정제된다.
이상과 같이 해서 얻어진 본 발명 화합물은, 종래 기술을 사용함으로써 약리학상 허용되는 염으로 변환시킬 수 있고, 그들 염은 재결정 등의 통상의 화학 조작에 의해 정제된다.
본 발명 화합물은, 입체 이성체의 혼합물, 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태의 각 입체 이성체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명 화합물이 어느 하나의 탄소 원자에서 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명 화합물은 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명 화합물은 그의 이성체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우에는, 기하 이성체(시스체 또는 트랜스체)가 존재할 수 있고, 본 발명 화합물이 카르보닐 등의 불포화 결합을 포함하는 경우에는, 호변 이성체가 존재한다.
<실시예>
이하, 본 발명의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 의해 한정되는 것을 아니다.
실시예 1
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00026
화합물 1(참고예 2에 기재된 화합물과 동일)(2.75g)의 피리딘(27.5ml) 용액에 피콜린산 클로라이드?염산염(4.67g)을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2의 조(粗) 생성물(4.08g)을 얻었다. 얻어진 화합물 2의 조 생성물(4.08g)을 아세트산(40ml)에 용해시키고, 80℃에서 20시간 교반했다. 실온까지 방냉하고 농축한 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸/n-헵탄(1:5)을 가하고, 석출물을 여과 취출했다. 얻어진 조 생성물에 아세트산에틸을 가하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 3(1.65g)을 얻었다.
MS m/z 372[M+H]+, APCI(+)
실시예 2
2-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00027
화합물 1(참고예 2에 기재딘 화합물과 동일)(300mg)을 염화메틸렌(5.3ml)에 용해시키고, 6-플루오로-2-피리딘카르복실산(156mg), EDCI?HCl(304mg), HOBt?H2O(267mg)를 가했다. 만 하루 교반한 후, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 불용물을 여과했다. 유기층을 물로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(289mg)를 얻었다.
MS m/z 408[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(100mg)를 크실렌/아세트산 혼합 용매(4:1, 2ml)에 용해시키고, 마이크로웨이브를 조사해서 170℃로 가온했다. 1시간 교반한 후, 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(78.9mg)을 얻었다.
MS m/z 390[M+H]+, APCI(+)
실시예 3
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00028
화합물 1(참고예 3에 기재된 화합물과 동일)(0.82g)을 DMF(15ml)에 용해시키고, 피콜린산(505mg), HATU(2.08g), 디이소프로필에틸아민(951μl)을 가했다. 만 하루 교반한 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2의 조 생성물을 얻었다. 화합물 2의 조 생성물에 아세트산에틸/n-헥산(1/2)을 가하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 3(0.11g)을 얻었다.
MS m/z 406[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(14.0mg)를 아세트산(1ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 2일간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(15.0mg)을 얻었다.
MS m/z 388[M+H]+, APCI(+)
실시예 4
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00029
5-플루오로-2-피리딘 카르복실산(169mg)을 염화메틸렌(3ml)에 현탁시키고, 0℃에서 염화옥살릴(131μl), DMF(5μl)를 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 아세트산에틸(3ml)을 가하고, 0℃에서 화합물 1(참고예 4에 기재된 화합물과 동일)(284mg)의 아세트산에틸 용액(3ml), 10% 탄산칼륨 수용액(3ml)을 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 유기층을 분리하고, 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(356mg)를 얻었다.
MS m/z 408[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(0.55g)의 아세트산(6ml) 용액을 100℃로 가온했다. 2일간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(0.39g)을 얻었다.
MS m/z 390[M+H]+, APCI(+)
실시예 5
N-메틸-5-[2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]피리딘-2-아민
Figure pct00030
화합물 1(참고예 6에 기재된 화합물과 동일)(173mg)을 염화메틸렌(6.1ml)에 용해시키고, 피콜린산(79mg), EDCI?HCl(176mg), HOBt?H2O(155mg)를 가했다. 2일간 교반한 후, 염화메틸렌, 물, 탄산칼륨을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(126mg)를 얻었다.
MS m/z 389[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(126mg)를 아세트산(3.2ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 클로로포름, 물, 탄산칼륨을 가하고 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(59mg)을 얻었다.
MS m/z 371[M+H]+, APCI(+)
실시예 6
N,N-디메틸-5-[2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]피리딘-2-아민
Figure pct00031
2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.5g)을 1,2-디메톡시에탄(33ml)에 용해시키고, 2-아세트아미드-5-아미노 피리딘(1.5g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(303mg), 인산칼륨(2.53g), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(261mg)을 가하고, 100℃로 가온했다. 7시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물, 클로로포름을 가했다. 불용물을 여과한 후, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 조 생성물 2(2.18g)를 얻었다. 얻어진 조 생성물 2(2.18g)를 메탄올(33ml)에 현탁시키고, 활성탄(400mg), 염화철(III)(215mg), 히드라진?1수화물(1.6mL)을 가하고, 4시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉한 후, 불용물을 여과하고, 메탄올로 충분히 세정했다. 여과액을 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸, 클로로포름, 물을 가하고 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(1.14g)을 얻었다.
MS m/z 312[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(1.14g)을 염화메틸렌(18ml)에 용해시키고, 피콜린산(471mg), EDCI?HCl(1.05g), HOBt?H2O(921mg)를 가했다. 만 하루 교반한 후, 염화메틸렌, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기층을 분리했다. 이것을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(1.12g)를 얻었다.
MS m/z 417[M+H]+, APCI(+)
화합물 4(1.12g)를 아세트산(24.3ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 4시간 교반한 후, 클로로포름, 물, 탄산칼륨을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 5(687mg)를 얻었다.
MS m/z 399[M+H]+, APCI(+)
화합물 5(200mg)를 THF(2.5ml)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(1.0ml)을 가하고, 50℃에서 만 하루 교반한 후, 2N 수산화나트륨 수용액(4.0ml)을 더 가하고, 70℃에서 만 하루 교반했다. 반응액에 클로로포름, 물을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 6(148mg)을 얻었다.
MS m/z 357[M+H]+, APCI(+)
화합물 6(123mg)을 아세토니트릴(3ml)에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액(3.5ml), 시아노수소화붕소나트륨(71.3mg), 아세트산(60mg)을 가했다. 3시간 교반한 후, 클로로포름, 물, 탄산칼륨을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 7(31mg)을 얻었다.
MS m/z 385[M+H]+, APCI(+)
실시예 7
6-[1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]니코티노니트릴
Figure pct00032
화합물 1(참고예 2에 기재된 화합물과 동일)(3.00g)의 DMF(50ml) 용액에 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산(2.10g), HATU(4.41g), 디이소프로필에틸아민(2.76ml)을 가했다. 실온에서 18시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(3.04g)를 얻었다.
MS m/z 448[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(5.50g)를 아세트산(50ml)에 용해시키고, 105℃로 가온했다. 1일간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 조 생성물 3을 얻었다. 얻어진 조 생성물 3에 디에틸에테르를 가하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 3(1.76g)을 얻었다.
MS m/z 430[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(429mg)을 7N 암모니아 메탄올 용액(5ml)에 현탁시키고, 80℃로 가온했다. 3일간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(285mg)를 얻었다.
MS m/z 415[M+H]+, APCI(+)
화합물 4(20.2mg)를 THF(1ml)에 용해시키고, 0℃에서 피리딘(12μl), 트리플루오로아세트산 무수물(17μl)을 가했다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 5(17.4mg)를 얻었다.
MS m/z 397[M+H]+, APCI(+)
실시예 8
5-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00033
화합물 1(참고예 4에 기재된 화합물과 동일)(500mg)을 염화메틸렌(9ml)에 용해시키고, 5-클로로피라진-2-카르복실산(293mg), EDCI?HCl(506mg)을 가했다. 5시간 교반한 후, 염화메틸렌, 물, 탄산칼륨을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(548mg)를 얻었다.
MS m/z 425/427[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(548mg)를 아세트산(13ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 4시간 교반한 후, 클로로포름, 물, 탄산칼륨을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(427mg)을 얻었다.
MS m/z 407/409[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(150mg)을 DMAC(3.7ml)에 용해시키고, 시안화아연(52mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(85mg)을 가하고, 마이크로웨이브를 조사하여 170℃로 가온했다. 20분간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 5(71mg)를 얻었다.
MS m/z 398[M+H]+, APCI(+)
실시예 9
2-(6-메톡시피리다진-3-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00034
화합물 1(참고예 1에 기재된 화합물과 동일)(283mg)을 DMF(3ml)에 용해시키고, 6-클로로-피리다진-3-카르복실산(238mg), HATU(760mg), 디이소프로필에틸아민(348μl)을 가했다. 만 하루 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(39.9mg)를 얻었다.
MS m/z 424/426[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(24mg)를 메탄올(0.6ml)에 용해시키고, 나트륨메톡시드메탄올 용액(0.2ml)을 가하고, 실온에서 교반했다. 2시간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(7.2mg)을 얻었다.
MS m/z 420[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(50.1mg)을 아세트산(1ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 분리한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(44.4mg)를 얻었다.
MS m/z 402[M+H]+, APCI(+)
실시예 10
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00035
1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-2-카르복실산(362mg)을 염화티오닐(5ml)에 용해시키고, 30분간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 염화메틸렌(2ml)에 현탁시키고, 화합물 1(참고예 4에 기재된 화합물과 동일)(284mg)의 피리딘(5ml) 용액에 가했다. 5시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 1N 염산, 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(271mg)를 얻었다.
MS m/z 508[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(265mg)를 아세트산(2.7ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(236mg)을 얻었다.
MS m/z 490[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(235mg)을 THF(5ml)에 용해시키고, 테트라-N-부틸암모늄플루오라이드(1mol/L, 720μl)를 가하고, 2일간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(121mg)를 얻었다.
MS m/z 360[M+H]+, APCI(+)
실시예 11
2-(1H-이미다졸-4-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00036
화합물 1(참고예 4에 기재된 화합물과 동일)(199mg)을 DMF(3ml)에 용해시키고, 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실산(298mg), EDCI?HCl(174mg), HOBt?H2O(139mg), 디이소프로필에틸아민(146μl)을 가해서 60℃로 가온했다. 3일간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(318mg)를 얻었다.
MS m/z 621[M+H]+, ESI
화합물 2(315mg)를 아세트산(4.5ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 2일간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 염화메틸렌(1ml)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(1ml)을 가했다. 실온에서 8시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(175mg)을 얻었다.
MS m/z 361[M+H]+, APCI(+)
실시예 12
1,2-디피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00037
4-아미노-3-니트로벤젠트리플루오라이드(2.06g)를 1,2-디메톡시에탄(20ml)에 용해시키고, 2-브로모피리딘(1.58g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(458mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(394mg), 인산칼륨(3.18g)을 가하고, 100℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과했다. 여과액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(1.23g)를 얻었다.
MS m/z 284[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(1.22g)를 메탄올(12ml)에 용해시키고, 염화철(III)(69.9mg), 히드라진?1수화물(1.08g), 활성탄(120mg)을 가하고, 2시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉한 후, 불용물을 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사에 클로로포름을 가하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(0.89g)을 얻었다.
MS m/z 254[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(120mg)을 DMF(1.2ml)에 용해시키고, 피콜린산(61.8mg), HATU(255mg), 디이소프로필에틸아민(117μl)을 가했다. 2일간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(165mg)를 얻었다.
MS m/z 359[M+H]+, APCI(+)
화합물 4(160mg)를 아세트산(1.5ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 10시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 5(104mg)를 얻었다.
MS m/z 341[M+H]+, APCI(+)
실시예 13
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00038
화합물 1(참고예 4에 기재된 화합물과 동일)(64.0mg)을 에탄올(3ml)에 용해시키고, 2-피리딘카르복시알데히드(29.0mg)를 가하고, 80℃로 가온했다. 20시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거해서 화합물 2(61.1mg)를 얻었다.
MS m/z 374[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(57.0mg)를 DMF(1.5ml)에 용해시키고, 아세트산(0.2ml)을 가하고, 80℃로 가온했다. 4시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(38.0mg)을 얻었다.
MS m/z 372[M+H]+, APCI(+)
실시예 14
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00039
4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(418mg), 5-아미노-2-메톡시피리딘(248mg)을 DMSO(2ml)에 용해시키고, 100℃로 가온했다. 5시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 피리딘-2-카르복시알데히드(257mg)의 에탄올 용액(8ml), 하이드로설파이트나트륨(1.04g)을 가하고, 80℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 28% 암모니아수 용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 분리한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(46.0mg)를 얻었다.
MS m/z 371[M+H]+, APCI(+)
실시예 15
1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00040
화합물 1(3.5g)에 오르토포름산트리에틸(20.5ml), 트리플루오로아세트산(0.1ml)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 2(3.37g)를 얻었다.
MS m/z 295[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(500mg)를 디옥산(10ml)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(696mg)를 가해서 100℃로 가온했다. 30분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(223mg)을 얻었다.
MS m/z 373/375[M+H]+, APCI(+)
아르곤 분위기하에, 화합물 3(200mg)의 DMF(4ml) 용액에, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(185mg), 인산칼륨(142mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(51.3mg)을 가하고, 100℃로 가온했다. 7시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과했다. 여과액에 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(135mg)를 얻었다.
MS m/z 375[M+H]+, APCI(+)
실시예 16
5-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00041
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(5g)의 DMSO(40ml) 용액에 5-아미노-2-메톡시피리딘(6.33g)을 가하고, 100℃로 가온했다. 20시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물(120ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(40ml)을 가했다. 석출물을 여과 취출해서 화합물 2(7.03g)를 얻었다.
MS m/z 324/326[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(1g)의 메탄올(15ml) 용액에 활성탄(121mg), 염화철(III)(24.3mg), 히드라진?1수화물(0.75ml)을 가하고, 2시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉한 후, 불용물을 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사에 n-헵탄을 가하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 3의 조 생성물(0.93g)을 얻었다. 얻어진 화합물 3의 조 생성물(0.93g)의 피리딘(16ml) 용액에 피콜린산 클로라이드?염산염(1.13g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(0.88g)를 얻었다. 화합물 4(0.88g)를 아세트산(10ml)에 용해시키고, 80℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 5(0.82g)를 얻었다.
MS m/z 381/383[M+H]+, APCI(+)
실시예 17
5-에틸-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00042
화합물 1(실시예 16에 기재된 화합물과 동일)(100mg)의 1,2-디메톡시에탄/물(2.86ml, 10/1) 용액에, 칼륨비닐트리플루오로보레이트(69.1mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(30mg), 탄산세슘(126.8mg)을 가하고, 100℃로 가온했다. 18시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(54.5mg)를 얻었다.
MS m/z 329[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(32.5mg)의 THF(2ml) 용액에, 10% 팔라듐 탄소(3mg)를 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(31.4mg)을 얻었다.
MS m/z 331[M+H]+, APCI(+)
이하의 화합물은 제조 방법 1 내지 5 및 상기 실시예의 제조 방법에 준해서 제조했다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 145
6-이소프로폭시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00065
화합물 1(1.0g)에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.239g), 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(0.251g), 0.8N 수산화칼륨 수용액(13ml), 디옥산(52ml)을 가하고, 100℃로 가온했다. 3시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 불용물을 셀라이트 여과했다. 여과액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(0.424g)를 얻었다.
MS m/z 320[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(40mg)를 DMF(2ml)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(10mg)을 가하고 30분 교반했다. 0℃에서 2-브로모프로판(0.023ml)을 가하고, 실온까지 승온시켰다. 3일간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(32mg)을 얻었다.
MS m/z 362[M+H]+, APCI(+)
실시예 146
Figure pct00066
화합물 1(50.0mg)을 DMF(2ml), H2O(0.2ml)에 용해시키고, 클로로디플루오로아세트산 나트륨(47.7mg), 탄산칼륨(26.0mg)을 가하고 100℃로 가온했다. 5시간 교반한 후, 클로로디플루오로아세트산 나트륨(95.4mg), 탄산칼륨(26.0mg)을 가해서 100℃에서 5시간 교반했다. 실온까지 방냉하고, 물, 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 분리한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(14.1mg)를 얻었다.
MS m/z 370[M+H]+, APCI(+)
실시예 147
Figure pct00067
화합물 1(55mg)의 DMF(1ml) 용액에, 수소화나트륨(60% 오일 현탁: 14mg)을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 0℃에서 2황화탄소(104μl)를 가하고, 실온에서 8시간 교반한 후, 0℃에서 요오드화메틸(43μl)을 가했다. 2일 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(55mg)를 얻었다.
MS m/z 410[M+H]+, APCI(+)
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(148mg)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, -78℃에서 불화수소 피리딘 착체(65% 용액: 386μl)를 가하고, 강하게 교반했다. 5분 후, 화합물 2(55mg)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액을 가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 클로로포름으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 정지시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(16mg)을 얻었다.
MS m/z 388[M+H]+, APCI(+)
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 179
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00073
아르곤 분위기하에, 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 106.4ml)에 0℃에서 2-아세틸피리딘(6.44g)의 1,4-디옥산 용액(40ml)을 30분간에 걸쳐 적하했다. 트리디벤질리덴아세톤디팔라듐(1.22g), 트리-t-부틸포스핀(0.50ml)의 1,4-디옥산(30ml) 용액을 가하고, 실온에서 5-브로모-2-메톡시피리딘(5g)의 1,4-디옥산(30ml) 용액을 가해 90℃에서 3시간 교반했다. 셀라이트 여과한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(3.66g)를 얻었다.
MS m/z 229[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(1g)의 아세트산(30ml) 용액에, 브롬(0.34ml)을 가하고 50℃에서 3시간 교반했다. 농축한 후, 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(0.14g)을 얻었다.
MS m/z 307/309[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(26mg)과 화합물 6(14mg)을 DMF(1ml)에 녹이고, 탄산수소나트륨(7mg)을 가하고, 80℃에서 20시간 교반했다. 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(2.6mg)를 얻었다.
MS m/z 372[M+H]+, APCI(+)
실시예 180
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)피라졸로 [1,5-a]피리미딘
Figure pct00074
3-옥소-3-(2-피리디닐)프로판니트릴(5g)의 에탄올(75ml) 용액에 히드라진 1수화물 용액(2.49ml), 아세트산(2.50ml)을 실온에서 가하고, 20시간 가열 환류시켰다. 농축한 후, 아세트산에틸을 가하고, 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(2.51g)를 얻었다.
MS m/z 161[M+H]+, APCI(+)
DMF를 50℃로 가열하고, 3,3,3-트리플루오로프로피온산(1.5ml)을 가해 교반했다. 70℃로 승온해서 옥시염화인(2.60ml)을 1시간에 걸쳐 적하했다. 3시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 아세토니트릴(6ml)에 용해시키고, 0℃에서 화합물 2(300mg), 나트륨메톡시드(546mg)를 천천히 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 불용물을 여과하고, 아세트산에틸로 희석했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(125mg)을 얻었다.
MS m/z 265[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(122.5mg)을 아세토니트릴에 녹이고, N-요오드숙신이미드(522mg)를 소량씩 나누어서 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 아세트산에틸로 희석해서 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물4(131.6mg)를 얻었다.
MS m/z 391[M+H]+, APCI(+)
아르곤 분위기하에, 화합물 4(130.5mg)를 1,2-디메톡시에탄(2.6ml)에 용해시키고, 2-메톡시-5-피리딘보론산(73.4mg), 염화팔라듐 1,1'-페로센비스디페닐포스피노페로센 착체(23.4mg), 탄산칼륨(88.4mg)을 가하고 90℃에서 20시간 교반했다.
불용물을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 5(34.4mg)를 얻었다.
MS m/z 372[M+H]+, APCI(+)
실시예 181
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00075
화합물 1(2g)의 DMF(14ml) 용액에 프탈이미드칼륨염(3.04g)을 가하고, 마이크로웨이브를 조사해서 130℃로 가열하고, 1시간 30분 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석해서 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(2.06g)를 얻었다. 화합물 2(2.06g)의 1,2-디메톡시에탄(41ml) 용액에, 80% 히드라진 1수화물(17ml)을 가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(0.71g)을 얻었다.
MS m/z 164[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(270mg)과 2-브로모-1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에타논 브롬화수소염(990mg)을 톨루엔(5ml), 에탄올(1ml) 혼합 용매에 용해시키고, 탄산수소나트륨(1.39g)을 가하고 20시간 가열 환류시켰다. 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(95.1mg)를 얻었다.
MS m/z 283[M+H]+, APCI(+)
화합물 4(92.2mg)의 아세토니트릴(2ml) 용액에, N-요오드숙신이미드(221mg)를 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 아세토니트릴(2ml), N-요오드숙신이미드(221mg), 아세트산(1 방울)을 가하고, 50℃에서 4시간 교반했다. 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 5(122mg)를 얻었다.
MS m/z 409[M+H]+, APCI(+)
아르곤 분위기하에, 화합물 5(119.3mg)의 1,2-디메톡시에탄(2.4ml) 용액 중에, 2-메톡시-5-피리딘보론산(67.1mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(33 8mg), 수산화나트륨 수용액(5mol/l,117μl)을 가하고, 90℃에서 3시간 교반했다. 셀라이트 여과 후 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 6(89.1mg)을 얻었다.
MS m/z 390[M+H]+, APCI(+)
실시예 182
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌
Figure pct00076
4-클로로-3-요오드벤젠트리플루오라이드(306mg)를 톨루엔(3ml)에 용해시키고, 2-에티닐피리딘(155mg), 요오드화구리(19.0mg), 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸륨클로라이드(42.5mg), 아세트산팔라듐(II)(22.5mg), 탄산세슘(489mg)을 가하고 100℃로 가온했다. 3시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 3-아미노-6-메톡시피리딘(149mg), 칼륨-t-부톡시드(168mg)를 가하고 100℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 반응액에 아세트산에틸, 물을 가했다. 불용물을 여과한 후 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(77.0mg)를 얻었다.
MS m/z 370[M+H]+, APCI(+)
실시예 183
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00077
3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(260mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(23.1mg), 요오드화구리(19.0mg), 트리에틸아민(8ml), 벤젠(2ml)의 혼합물을 100℃로 가온했다. 3시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 반응액에 아세트산에틸, 물을 가했다. 불용물을 여과한 후 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(78.9mg)를 얻었다.
MS m/z 283/285[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(40.0mg), 3-아미노-6-메톡시피리딘(21.2mg), 아세트산팔라듐(II)(1.6mg), 칼륨-t-부톡시드(47.8mg), 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸륨클로라이드(3.0mg), 톨루엔(1ml)의 혼합물을 100℃로 가온했다. 7시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 반응액에 아세트산에틸, 물을 가했다. 불용물을 여과한 후 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(11.3mg)을 얻었다.
MS m/z 370[M+H]+, APCI(+)
실시예 184
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00078
3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(260mg), 트리메틸실릴아세틸렌(98.2mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(23.1mg), 요오드화구리(3.8mg), 트리에틸아민(4ml), 벤젠(1ml)의 혼합물을 60℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 아세트산에틸, 물을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(226mg)를 얻었다. 화합물 2(224mg)를 THF(2ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플루오라이드의 HF 용액(1M, 1.2ml)을 실온에서 가했다. 1시간 교반한 후, 반응액에 아세트산에틸, 물을 가했다. 유기층을 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(168mg)을 얻었다. 화합물 4(164mg), 2-브로모-5-플루오로피리딘(168mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(18.4mg), 요오드화구리(3.0mg), 트리에틸아민(4ml), 벤젠(1ml)의 혼합물을 100℃로 가온했다. 5시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 아세트산에틸, 물을 가하고, 불용물을 여과했다. 유기층을 분리한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(79.2mg)를 얻었다.
MS m/z 301[M+H]+, APCI(+)
화합물 4(77.8mg), 3-아미노-6-메톡시피리딘(38.6mg), 아세트산팔라듐(II)(2.9mg), 칼륨-t-부톡시드(87.2mg), 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸륨클로라이드(5.5mg), 톨루엔(1ml)의 혼합물을 100℃로 가온했다. 6시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 반응액에 아세트산에틸, 물을 가했다. 유기층을 분리한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 5(37.6mg)를 얻었다.
MS m/z 389[M+H]+, APCI(+)
실시예 185
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸
Figure pct00079
2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(219mg)를 톨루엔(4ml)에 용해시키고, 2-아미노-5-플루오로피리딘(123mg)을 가하고 가열 환류시켰다. 3시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 아인산트리에틸(3ml)을 가하고, 150℃로 가온했다. 4시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2의 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 헥산(2ml)을 가하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 2(116mg)를 얻었다.
MS m/z 282[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(116mg)를 아세트산(1ml)에 용해시키고, 브롬(21μl)을 가하고 50℃로 가온했다. 1시간 교반한 후, 아세트산(2ml), 브롬(42μl)을 가하고, 80℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 아세트산에틸, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가했다. 유기층을 분리한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(118mg)을 얻었다.
MS m/z 360/362[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(114mg)을 1,4-디옥산(2ml)에 용해시키고, 2-메톡시-5-피리딘보론(72.8mg), 염화팔라듐 1,1'-페로센비스디페닐포스피노페로센 착체(11.6mg), 인산칼륨(101mg)을 가하고, 100℃로 가온했다. 4시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 반응액에 아세트산에틸, 물을 가했다. 불용물을 여과한 후, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(108mg)를 얻었다.
MS m/z 389[M+H]+, APCI(+)
실시예 186
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00080
화합물 1(165mg)을 DMF(2ml)에 용해시키고, HATU(324mg), 2-아미노피리딘(80.3mg), 디이소프로필에틸아민(149μl)을 가하고, 실온에서 만 하루 교반했다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(208mg)를 얻었다.
MS m/z 309[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(50.0mg)를 염화티오닐(1ml)에 용해시키고, 7시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(11.2mg)을 얻었다.
MS m/z 299/301[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(28.5mg)을 1,4-디옥산(1ml)에 용해시키고, 2-메톡시-5-피리딘 붕소 산(21.9mg), 염화팔라듐 1,1'-페로센비스디페닐포스피노페로센 착체(7.0mg), 인산칼륨(30.4mg)을 가하고, 100℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 반응액에 아세트산에틸, 물을 가했다. 유기층을 분리한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 4(20.5mg)를 얻었다.
MS m/z 389[M+H]+, APCI(+)
Figure pct00081
[참고예]
이하, 본 발명의 화합물의 합성 중간체를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 참고예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
N1-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00082
4-플루오로-3-니트로벤젠트리플루오라이드(5.00g)를 DMSO(25ml)에 용해시키고, 5-아미노-2-메톡시피리딘(2.97g)을 가하고, 100℃로 가온했다. 4시간 교반한 후, 0℃까지 방냉하고, 물(75ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(25ml)을 가했다. 석출한 고체를 여과 취출해서 화합물 2(7.11g)를 얻었다. 얻어진 화합물 2(7.11g)를 에탄올(35ml)에 현탁시키고, 10% 팔라듐 탄소(350mg)를 가했다. 수소 분위기하에, 실온에서 18시간 교반했다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 농축해서 화합물 3(3.11g)을 얻었다.
MS m/z 284[M+H]+, APCI(+)
참고예 2
N1-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00083
4-브로모-3-니트로벤조트리플루오라이드(47.9g)를 1,2-디메톡시에탄(100ml)에 용해시키고, 3-아미노-6-메톡시피리다진(33.3g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(8.10g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(6.97g), 인산칼륨(67.6g)을 가하고, 110℃로 가온했다. 2시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과했다. 여과액에 아세트산에틸(400ml), 물(400ml)을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사에 에탄올(400ml)을 가하고, 80℃에서 30분 교반했다. 실온까지 방냉하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 2(36.3g)를 얻었다.
MS m/z 315[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(40.0g)를 메탄올(400ml)에 현탁시키고, 염화철(III)(2.06g), 히드라진?1수화물(39.7g), 활성탄(4g)을 가하고, 80℃로 가온했다. 2시간 교반한 후, 실온까지 방냉한 후, 불용물을 여과하고, 클로로포름:메탄올=10:1 용액으로 충분히 세정했다. 여과액을 농축한 후, 클로로포름(500ml)을 가하고, 만 하루 교반했다. 석출물을 여과 취출해서 화합물 3의 조 생성물(25.3g)을 얻었다. 여과액을 농축하고, 마찬가지의 조작을 행하여, 화합물 3의 조 생성물(8.91g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 모아 에탄올(250ml)에 가열 용해시켰다. 실온까지 방냉하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 3(29.3g)을 얻었다.
MS m/z 285[M+H]+, APCI(+)
참고예 3
N1-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00084
2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)-요오드벤젠(2.0g), 3-아미노-6-메톡시피리다진(1.88g), N,N'-디메틸에틸렌디아민(106mg), 인산칼륨(2.55g), 요오드화구리(114mg)를 톨루엔(20ml)에 현탁시키고, 100℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물, 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 분리한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(0.899g)를 얻었다.
MS m/z 331[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(0.899g)를 메탄올(14ml)에 현탁시키고, 염화철(III)(88mg), 히드라진?1수화물(681mg), 활성탄(160mg)을 가하고, 2시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸, 클로로포름, 물을 가해 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(0.714g)을 얻었다.
MS m/z 301[M+H]+, APCI(+)
참고예 4
N2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민
Figure pct00085
2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(8.90g)을 DMF(90ml)에 용해시키고, 5-아미노-2-메톡시피리딘(5.85g), 탄산칼륨(6.51g)을 가했다. 실온에서 만 하루 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사에 에탄올(50ml)을 가하고 가열 용해시켰다. 실온까지 방냉하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 2(10.9g)를 얻었다.
MS m/z 315[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(11.5g)를 메탄올(120ml)에 현탁시키고, 염화철(III)(1.19g), 히드라진?1수화물(9.16g), 활성탄(1g)을 가하고, 100℃로 가온했다. 3시간 교반한 후, 실온까지 방냉한 후, 불용물을 여과하고, 메탄올로 충분히 세정했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸, n-헵탄을 가하고, 석출물을 여과 취출해서 화합물 3(10.9g)을 얻었다.
MS m/z 285[M+H]+, APCI(+)
참고예 5
N2-(5-메톡시피라진-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민
Figure pct00086
2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(500mg)을 1,2-디메톡시에탄(7.4ml)에 용해시키고, 5-메톡시피라진-2-아민(414mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(101mg), 인산칼륨(843mg), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(87mg)을 가하고, 100℃로 가온했다. 만 하루 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물, 클로로포름을 가했다. 불용물을 여과한 후, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 2(502mg)를 얻었다.
MS m/z 316[M+H]+, APCI(+)
화합물 2(502mg)를 메탄올(16ml)에 현탁시키고, 활성탄(100mg), 염화철(III)(52mg), 히드라진?1수화물(0.39mL)을 가하고, 3시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉한 후, 불용물을 여과하고, 메탄올로 충분히 세정했다. 여과액을 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸, 클로로포름, 물을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(350mg)을 얻었다.
MS m/z 286[M+H]+, APCI(+)
참고예 6
N2-[6-(메톡시아미노)피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민
Figure pct00087
2-N-메틸아미노-5-니트로피리딘(474mg)을 메탄올(15.5ml)에 현탁시키고, 활성탄(185mg), 염화철(III)(100mg), 히드라진?1수화물(0.75ml)을 가하고, 4시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉한 후, 불용물을 여과하고, 메탄올로 충분히 세정했다. 여과액을 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸, 클로로포름, 물, 염화나트륨 및 탄산칼륨을 가한 후, 유기층을 분리했다. 유기층을 농축하여 화합물 2의 혼합물을 얻었다. 얻어진 잔사를 DMF(10.3ml)에 용해시키고, 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(701mg), 탄산칼륨(513mg)을 0℃에서 가하고, 실온에서 만 하루 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과해서 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 3(483mg)을 얻었다.
MS m/z 314[M+H]+, APCI(+)
화합물 3(483mg)을 메탄올(15ml)에 현탁시키고, 활성탄(100mg), 염화철(III)(50mg), 히드라진?1수화물(0.37ml)을 가하고, 3시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉한 후, 불용물을 여과하고, 메탄올로 충분히 세정했다. 여과액을 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸, 클로로포름, 물을 가하고, 유기층을 분리했다. 이것을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(173mg)를 얻었다.
MS m/z 284[M+H]+, APCI(+)
<실험예>
1 혈소판 응집 억제 작용
혈액 응고 저지제로서 1/10 부피의 3.8% 시트르산나트륨을 사용해서 모르모트 혈액을 채취하여, 1100rpm으로 10분간 원심분리해서 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 분리했다. 상층의 PRP를 분취한 후, 하층을 3000rpm으로 10분간 원심분리해서 상층의 혈소판 결핍 혈장(PPP)을 분취했다. PRP 100μL에 화합물의 용액 1μL를 가해서 37℃에서 1분간 정치하고, 37℃에서 1분간 교반자에 의해 교반한 후, 콜라겐 또는 리스토세틴 또는 ADP를 11μL 첨가하여 혈소판 응집을 야기했다. 혈소판 응집능은 mCM 헤마토레이저(hematolaser) 313M(L?M?S 주식회사)을 사용해서 측정했다. PPP의 광 투과율을 100% 응집 값으로 해서 화합물의 각 농도에서의 응집율을 구하고, IC50값을 산출했다.
(혈소판 응집 억제 작용: 콜라겐 응집)
Figure pct00088
Figure pct00089
(혈소판 응집 억제 작용: 리스토세틴 응집)
Figure pct00090
Figure pct00091
(혈소판 응집 억제 작용: ADP 응집)
Figure pct00092
Figure pct00093
<산업상 이용가능성>
본 발명의 특정한 헤테로환 유도체는 항혈소판 작용을 나타내며, 당해 작용에 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 의약이 될 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항혈소판약.
    <화학식 I>
    Figure pct00094

    (식에서, X는 N 또는 CR1d를 나타내고,
    Xb1 내지 Xb5는 동일 또는 상이하며, 질소 또는 탄소를 나타내고,
    R1a 내지 R1d는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 알킬티오, 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 수산기, 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고,
    R2는 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내고,
    R3은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내되,
    단, Xb1 내지 Xb5 중 적어도 3개는 탄소이며,
    Xb1이 질소인 경우, Xb2, Xb4 및 Xb5는 탄소이며,
    Xb2가 질소인 경우, Xb1 및 Xb4는 탄소이며,
    Xb4가 질소인 경우, Xb5는 탄소임)
  2. 화학식 II로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00095

    (식에서, Xa는 N 또는 CH를 나타내고,
    Xc1 내지 Xc5는 동일 또는 상이하며, 질소 또는 탄소를 나타내고,
    R1e는 아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬; 아릴, 할로겐 또는 시클로알킬로 치환될 수 있는 알콕시; 아릴, 할로겐 또는 시클로알킬로 치환될 수 있는 알킬티오; 알케닐; 시아노; 시클로알킬; 할로겐; 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고,
    R1f는 수소 원자, 알킬, 알콕시, 수산기, 시아노 또는 할로겐을 나타내고,
    R21은 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내고,
    R31은 치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴을 나타내되,
    단, Xc1 내지 Xc5 중 적어도 3개는 탄소이며,
    Xc1이 질소인 경우, Xc2, Xc4 및 Xc5는 탄소이며,
    Xc2가 질소인 경우, Xc1 및 Xc4는 탄소이며,
    Xc4가 질소인 경우, Xc5는 탄소이며,
    Xc1 및 Xc3이 질소인 경우, R1e는 할로겐으로 치환된 알킬 또는 할로겐으로 치환된 알콕시임)
  3. 제2항에 있어서, Xc3이 질소인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, Xc4가 탄소인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, Xc2가 탄소인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, 화학식 IIa로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00096

    (식에서, 각 기호는 제2항과 동일함)
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 치환될 수 있는 알킬; 치환될 수 있는 알콕시; 치환될 수 있는 알킬티오; 알케닐; 할로겐; 시아노; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기; 수산기; 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 니트로; 치환될 수 있는 단환식 지방족 헤테로환기; 아릴; 또는 헤테로아릴에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기이며,
    R31의 "치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴"의 치환기가 치환될 수 있는 알킬; 치환될 수 있는 알콕시; 치환될 수 있는 알킬티오; 시클로알킬; 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기; 단환식 지방족 헤테로환; 또는 할로겐에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1e가 할로겐으로 치환된 알킬 또는 할로겐으로 치환된 알콕시인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1e가 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1f가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 할로겐, 시아노, 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기, 수산기, 니트로 또는 치환될 수 있는 단환식 지방족 헤테로환기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, 또는 니트로에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서, R21의 "치환될 수 있는 헤테로아릴"의 치환기가 알킬, 할로겐 또는 시아노에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R31의 "치환될 수 있는 6원환 헤테로아릴"의 치환기가 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 아미노기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Xa가 N인 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  16. 이하의 화합물에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    N-메틸-5-[2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]피리딘-2-아민;
    N,N-디메틸-5-[2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]피리딘-2-아민;
    6-[1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]니코티노니트릴;
    5-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피라진-2-카르보니트릴;
    2-(6-메톡시피리다진-3-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(1H-이미다졸-4-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    1,2-디피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    5-에틸-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1,2-비스(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    5-시클로프로필-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸;
    5-(시클로프로필메톡시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(5-니트로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    6-클로로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-에틸피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[6-(메틸티오)피리다진-3-일]-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-메틸이속사졸-3-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[1-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]니코티노니트릴;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1,3-옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1,3-티아졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(5-메틸피라진-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1,3-옥사졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1,3-티아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[3-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코티노니트릴;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(5-메톡시피라진-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-이소프로폭시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-(디플루오로메톡시)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1,3-티아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-N-메틸피리딘-2-아민;
    6-{3-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코티노니트릴;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1,3-옥사졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1,3-옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    5-[3-(5-메톡시피리다진-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피라진-2-카르보니트릴;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    2-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    1-(5-메톡시피라진-2-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸;
    3-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-에톡시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-(시클로프로필메톡시)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-프로폭시-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-이소부톡시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-(디플루오로메톡시-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진;
    1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌;
    1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    1-(5-메톡시피라진-2-일)-2-피리딘-2-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘; 또는
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항혈소판약.
  18. 제1항의 항혈소판약의 유효 성분인 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 포함하는, 뇌경색, 급성관증후군, 미소 순환 장해, 말초 동맥질환, 폐색성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 혈전성 미소 혈관 장해증, 불안정 협심증 또는 안정 협심증의 예방 또는 치료약.
  19. 제1항의 항혈소판약의 유효 성분인 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집 억제 방법.
  20. 제1항의 항혈소판약의 유효 성분인 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 뇌경색, 급성관증후군, 미소 순환 장해, 말초 동맥질환, 폐색성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 혈전성 미소 혈관 장해증, 불안정 협심증 또는 안정 협심증의 예방 또는 치료 방법.
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