TWI450894B - 新穎抗血小板藥 - Google Patents

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TWI450894B
TWI450894B TW099144423A TW99144423A TWI450894B TW I450894 B TWI450894 B TW I450894B TW 099144423 A TW099144423 A TW 099144423A TW 99144423 A TW99144423 A TW 99144423A TW I450894 B TWI450894 B TW I450894B
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imidazo
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Hiroshi Sato
Kazutoshi Yokoyama
Kazushi Sato
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

新穎抗血小板藥
本發明乃新穎抗血小板藥及成為其有效成分之新穎化合物有關者。
醣蛋白Ib(Glycoprotein Ib,下文中簡稱為GPIb)及醣蛋白VI(Glycoprotein VI,下文中簡稱為GPVI)存在於血小板膜上，分別作為威爾布蘭達因子(von Willebrand factor,下文中簡稱為vWF)受體以及膠原蛋白受體，在動脈硬化部位可見到的病態血栓形成之際，擔任重要角色(參考非專利文獻1)。當在動脈硬化部位發生斑點破裂時，由於血管內皮受傷而露出膠原蛋白，因為血管窄狹而發生高磨擦應力。vWF固化在露出之膠原蛋白上，血小板藉由GPIb結合固化在膠原蛋白上之vWF，而停滯‧黏著在動脈硬化部位。之後，血小板上之GPVI和膠原蛋白結合，血小板經活化‧凝聚而誘發病態血栓，引起心肌梗塞、腦梗塞、末梢動脈閉塞症等虛血性疾病(參照非專利文獻2)。身體之防禦機構之止血血栓，係由血管外損傷部位釋放出來之組織因子或可溶性催動肌(凝血黃素A2，簡稱為TXA2，腺苷二磷酸(簡稱為ADP)等)活化血小板而形成。現有藥劑之阿斯匹靈(aspirin)或克羅比多格列(clopidogrel)能阻礙TXA2或ADP之作用，所以對於止血機制有很大影響，抗血栓作用之同時也能亢進出血性(參考非專利文獻3)。現有之抗血小板藥(阿斯匹靈、噻氯匹定等之單獨投藥)依據對血管病變之預防效果之隨機比較試驗(Random Compare Test,簡稱為RCT)加以共分析之防血栓試驗共同研究(Antithrombotic Trialists’Collaboration,簡稱為ATT)之成績，既存之抗血小板藥治療心血管病變降低效果僅為25%，滿意度不高(參照非專利文獻4)。以獲得更高之治療效果為目的雖已進行抗血小板藥併用療法之臨床試驗(Cure,Match,Charisma)，但是使用既存藥劑之併用療法顯示出血危險增加(參照非專利文獻5至7)。
專利文獻1至13及非專利文獻8等雖然揭示苯并咪唑衍生物之雜環化合物，然而，皆無報告具有抗血小板作用，也與本發明化合物之特徵有異。
專利文獻14雖然揭示具有血小板凝聚抑制作用之雜環化合物，也與本發明化合物之特徵有異。
苯并咪唑衍生物之製造方法揭示在非專利文獻8中。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：國際專利第1997/031635號手冊
專利文獻2：國際專利第2001/002400號手冊
專利文獻3：美國專利公報第20090227538號
專利文獻4：美國專利公報第20050054631號
專利文獻5：國際專利第2006/044509號手冊
專利文獻6：美國專利公報第20040176390號
專利文獻7：國際專利第2010/070237號手冊
專利文獻8：美國專利公報第2005022197號
專利文獻9：美國專利公報第20100029657號
專利文獻10：美國專利公報第20060148805號
專利文獻11：美國專利公報第20090232780號
專利文獻12：美國專利公報第2008132501號
專利文獻13：美國專利公報第20060223849號
專利文獻14：美國專利公報第20060128685號
[非專利文獻]
非專利文獻1：Nature Rev. Drug Discov.,2,1-15(2003)
非專利文獻2：Thromb. Haemost.,97.435-443(2007)
非專利文獻3：血小板及血栓症-基礎及臨床，池田康夫監修。
非專利文獻4：Br Med J. 324,71-86(2002)
非專利文獻5：N Eng J Med.,345,494-502(2001)
非專利文獻6：Lancet,364,331-337(2004)
非專利文獻7：N Eng J. Med.,354,1706-1717(2006)
非專利文獻8：Synthesis,1,47(2005)
本發明乃新穎抗血小板藥及成為其有效成分之新穎化合物有關者。
本案發明研究者為解決上述課題努力研究結果，發現特定之雜環衍生物能達成目的，終於完成了本發明。
本發明乃下述化合物或其藥理學上可容許之鹽及/或其用途有關者。
本發明包括下列具體項目。
(1)一種以下列化學式(I)所示化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分之抗血小板藥。
(式中，X示N或CR1d ，Xb1 至Xb5 可為相同或不同，分別示氮原子或碳原子，R1a 至R1d 可為相同或不同，分別示氫原子、可具有取代基之烷基、可具有取代基之烷氧基、可具有取代基之烷硫基、烯基、環烷基、鹵素原子、氰基、羥基、或可為1或2個烷基取代之胺基，R2 示可具有取代基之芳基、或可具有取代基之雜芳基，R3 示可具有取代基之芳基、或可具有取代基之雜芳基。
但是，Xb1 至Xb5 中，至少3個為碳原子，Xb1 為氮原子時，Xb2 、Xb4 及Xb5 為碳原子，Xb2 為氮原子時，Xb1 及Xb4 為碳原子，Xb4 為氮原子時，Xb5 為碳原子。)
(2)如同(1)項所記載之抗血小板藥，其中，Xb3 為氮原子者。
(3)如同(2)項所記載之抗血小板藥，其中，Xb4 為碳原子者。
(4)如同(2)或(3)項中任一項所記載之抗血小板藥，其中，Xb2 為碳原子者。
(5)如同(1)項所記載之抗血小板藥，其中，以式Ia所示化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分者，
(式中，各符號之意義如同前述)。
(6)如同(1)項所記載之抗血小板藥，其中，以式Ib所示化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分者，
(式中，各符號之意義如同前述)。
(7)如同(1)項所記載之抗血小板藥，其中，以式Ic所示化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分者，
(式中，各符號之意義如同前述)。
(8)如同(1)項所記載之抗血小板藥，其中，以式Id所示化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分者，
(式中，各符號之意義如同前述)。
(9)如同(1)項所記載之抗血小板藥，其中，以式Ie所示化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分者，
(式中，各符號之意義如同前述)。
(10)如同(1)至(9)項中任一項所記載之抗血小板藥，其中，R1b 為可具有取代基之烷基、可具有取代基之烷氧基、可具有取代基之烷硫基、烯基、環烷基、鹵素原子、氰基、或可為1或2個烷基所取代之胺基。
(11)如同(1)至(10)項中任一項所記載之抗血小板藥，其中，R1a 及R1d 為氫原子者。
(12)如同(1)至(11)項中任一項所記載之抗血小板藥，其中，X為氮原子者。
(13)如同(1)至(12)項中任一項所記載之抗血小板藥，其中，R2 之「可具有取代基之芳基」或「可具有取代基之雜芳基」中之取代基，係選擇自可具有取代基之烷基；可具有取代基之烷氧基；可具有取代基之烷硫基；烯基；鹵素原子；氰基；可為1或2個烷基所取代之氨基甲醯基；可為1或2個烷基所取代之胺基；羥基；烷醯基；環烷基羰基；芳基羰基；硝基；可具有取代基之單環狀脂肪族雜環基；芳基；或雜環基中相同或不同之1至3個基者。
(14)如同(1)至(13)項中任一項所記載之抗血小板藥，其中，R2 之「可具有取代基之芳基」或「可具有取代基之雜芳基」中之取代基，係選擇自可具有取代基之烷基；可具有取代基之烷氧基；可具有取代基之烷硫基；環烷基；可為1或2個烷基所取代之胺基；單環狀脂肪族雜環；或鹵素原子相同或不同之1至3個基者。
(15)如同(1)至(14)項中任一項所記載之抗血小板藥，其中，R2 為可具有取代基之雜芳基者。
(16)如同(1)至(15)項中任一項所記載之抗血小板藥，其中，R3 為可具有取代基之雜芳基者。
(17)一種下列化學式(II)所示化合物或其藥理學上容許之鹽。
(式中，Xa 示N或CH，Xc1 至Xc5 可為相同或不同，示氮原子或碳原子，R1e 示可為芳基或鹵素原子取代之烷基；可為芳基、鹵素原子或環烷基所取代之烷氧基；可為芳基、鹵素原子或環烷基所取代之烷硫基；烯基；氰基；環烷基；鹵素原子；可為1或2個烷基所取代之胺基，R1f 示氫原子、烷基、烷氧基、羥基、氰基或鹵素原子，R21 示可具有取代基之雜芳基R31 示可具有取代基之6員環狀雜芳基。
但是，Xc1 至Xc5 中，至少3個為碳原子，Xc1 為氮原子時，Xc2 、Xc4 及Xc5 為碳原子，Xc2 為氮原子時，Xc1 及Xc4 為碳原子，Xc4 為氮原子時，Xc5 為碳原子，Xc1 及Xc3 為氮原子時，R1e 係經鹵素原子所取代之烷基或經鹵素原子所取代之烷氧基。)
(18)如同(17)項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，Xc3 為氮原子者。
(19)如同(18)項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，Xc4 為碳原子者。
(20)如同(18)或(19)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，Xc2 為碳原子者。
(21)如同(17)項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係式IIa所示化合物者： (式中，各符號之意義如同前述。)
(22)如同(17)項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係式IIb所示化合物者：
(式中，各符號之意義如同前述。)
(23)如同(17)項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係式IIc所示化合物者：
(式中，各符號之意義如同前述。)
(24)如同(17)項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係式IId所示化合物者：
(式中，R1e 為鹵素原子所取代之烷基，或為鹵素原子所取代之烷氧基，其他符號之意義如同前述。)
(25)如同(17)項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，該化合物係式IIe所示化合物者。
(式中，各符號之意義如同前述。)
(26)如同(17)至(25)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R21 之「可具有取代基之雜芳基」之取代基，係選擇自可具有取代基之烷基；可具有取代基之烷氧基；可具有取代基之烷硫基；烯基；鹵素原子；氰基；可為1或2個烷基所取代之氨基甲醯基；可為1或2個烷基所取代之胺基；羥基；烷醯基；環烷基羰基；芳基羰基；硝基；可具有取代基之單環狀脂肪族雜環基；芳基；或雜芳基中相同或不同之1至3個基，R31 之「可具有取代基之6員環雜芳基」之取代基，係選擇自可具有取代基之烷基；可具有取代基之烷氧基；可具有取代基之烷硫基；環烷基；可為1或2個烷基所取代之胺基；單環狀脂肪族雜環；或鹵素原子中相同或不同之1至3個基者。
(27)如同(17)至(26)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1e 係鹵素原子所取代之烷基或鹵素原子所取代之烷氧基者。
(28)如同(17)至(27)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1e 係三氟甲基或三氧甲氧基者。
(29)如同(17)至(28)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1f 係氫原子者。
(30)如同(17)至(29)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R21 之「可具有取代基之雜芳基」之取代基，係選擇自可具有取代基之烷基、可具有取代基之烷氧基、鹵素原子、氰基、可為1或2個烷基所取代之氨基甲醯基、可為1或2個烷基所取代之胺基、羥基、硝基、或可具有取代基之單環狀脂肪族雜環基中相同或不同之1至3個基者。
(31)如同(17)至(30)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R21 之「可具有取代基之雜芳基」之取代基，係選擇自烷基、烷氧基、鹵素原子、氰基、可為1或2個烷基所取代之氨基甲醯基、硝基中相同或不同之1至3個基。
(32)如同(17)至(31)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R21 之「可具有取代基之雜芳基」之取代基，係選擇自烷基、鹵素原子、氰基中相同或不同之1至3個基者。
(33)如同(17)至(32)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R31 之「可具有取代基之6員環雜芳基」之取代基，係選擇自烷基、烷氧基、鹵素原子、可為1或2個烷基所取代之胺基中相同或不同之1至3個基者。
(34)如同(17)至(33)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，Xa 係氮原子者。
(35)一種抗血小板藥，係以(17)至(34)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽為其有效成分者。
(36)一種腦梗塞、急性冠症候群、微小循環障礙、末梢動脈疾症、閉塞性動脈硬化症、虛血性心疾症、血栓性微小血管障礙症、不安定狹心症、安定狹心症之預防或治療藥，係含有如同(1)至(16)項中任一項所記載之抗血小板藥所含化合物或如同(17)至(34)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽者。
(37)一種血小板凝聚抑制方法，係包含投與有效量之含有如同(1)至(16)項中任一項所記載之抗血小板藥中所含化合物或如同(17)至(34)項中任一項所記載之化合物者。
(38)一種腦梗塞、急性冠症候群、微小循環障礙、末梢動脈疾症、閉塞性動脈硬化症、虛血性心疾症、血栓性微小血管障礙症、不安定狹心症或安定狹心症之預防或治療方法，係包含投與有效量之如同(1)至(16)項中任一項所記載之抗血小板藥中所含化合物或如同(17)至(34)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽之方法。
(39)一種血小板凝聚抑制用之(1)至(16)項中任一項所記載之抗血小板藥中所含化合物、或(17)至(34)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽。
(40)一種腦梗塞、急性冠症候群、微小循環障礙、末梢動脈疾症、閉塞性動脈硬化症、虛血性心疾症、血栓性微小血管障礙症、不安定狹心症或安定狹心症之預防或治療藥用之(1)至(16)項中任一項所記載之抗血小板藥中所含化合物、或如同(17)至(34)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽。
(41)(1)至(16)項中任一項所記載之抗血小板藥中所含化合物、或(17)至(34)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽之用途，係用於製造抗血小板藥者。
(42)如同(1)至(16)項中任一項所記載之抗血小板藥中含化合物或(17)至(34)項中任一項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽之用途，係用於製造預防或治療腦梗塞、急性冠症候群、微小循環障礙、末梢動脈疾症、閉塞性動脈硬化症、虛血性心疾症、血栓性微小血管障礙症、不安定狹心症或安定狹心症之預防或治療藥者。
茲就本發明說明書中所使用各種術語及各種符號所示之基說明如下。
「烷基」及「烷硫基」中之烷基，例如C1-6 ，較佳為C1-4 之直鏈狀或岐鏈狀烷基，具體例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、1-甲基丙基、戊基、己基等。
「烷氧基」例如C1-6 ，較佳為C1-4 之直鏈狀或岐鏈狀烷氧基，具體例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、3級-丁氧基、戊氧基、己氧基等。
「鹵素原子」之例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
「烷醯基」例如C1-6 ，較佳為C1-4 之直鏈狀或岐鏈狀烷醯基，具體例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基等。
「烯基」例如C2-6 ，較佳為C2-4 之直鏈狀或岐鏈狀烯基，具體例如乙烯基、丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基等。
「環烷基」及「環烷基羰基」中之環烷基例如C3-8 ，較佳為C3-6 之環烷基。具體例如環丙基、環丁基、環戊基、環丁基等。
「芳基」、「芳基氧基」及「芳基羰基」中之芳基例如C6-14 之單環狀、雙環狀或三環狀之芳基，較佳為C6-10 之單環狀或雙環狀之芳基。具體例如苯基、萘基、菲基、蒽基等。
「雜環基」例如含有選擇自氮原子、氧原子或硫原子之1至4個雜原子、整體為3至12員環、局部或全部飽和之脂肪族雜環基及雜芳基等。
「脂肪族雜環基」例如單環狀脂肪族雜環基或雙環狀雜環基等。
「單環狀脂肪族雜環基」例如含有1至4個選擇自氮原子、氧原子、或硫原子之雜原子，整體為3至12員環，較佳為4至7員環之局部或全部為飽和之脂肪族雜環基等。
「雙環狀雜環基」例如含有1至4個選擇自氮原子、氧原子、或硫原子之雜原子，整體為7至12員環之局部或全部為飽和之雙環狀雜環基。
「雜芳基」乃至少具有1個雜原子(例如氮原子、氧原子、硫原子等)及碳原子之5至10員環之芳香族性環基，5至6員環之單環狀基，相同或不同單環狀雜芳香環所縮合而成之8至10員環之雙環狀基、以及單環狀雜芳香環和苯所繪合而成之8至10員環之雙環狀基等。
茲就各基說明較佳形態如下：R1a 至R1d 中之「可具有取代基之烷基」、「可具有取代基之烷氧基」、以及「可具有取代基之烷硫基」中之取代基，例如芳基、鹵素原子、環烷基、羥基、烷氧基及可為1或2個烷基所取代之胺基等，更佳例如環烷基、鹵素原子等，最佳為鹵素原子。該取代基可為1或複數個(例如1至3個)，可為相同或不同基。
R1a 至R1e 可為相同或不同，示以鹵素所取代之烷基、鹵素原子或環烷基所取代之烷氧基、以鹵素原子或環烷基所取代之烷硫基、烯基、環烷基、鹵素原子、氰基、羥基、以及可為1或2個烷基所取代之胺基等。具體例如二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、乙烯基、氟原子、氯原子、溴原子、環丙基、乙基、以及氰基等。
R1b 及R1e 以由鹵素原子取代之烷基及由鹵素原子所取代之烷氧基為更佳，具體例如2,2,2-三氟乙氧基、1-三氟甲基乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、以及三氟甲基等，尤以三氟甲基及三氟甲氧基為最佳。
R1c 及R1f 以氫原子、甲基、甲氧基、羥基、氰基或氯原子中選擇者為較佳，尤以氫原子為最佳。
R1a 及R1d 以氫原子為較佳。
R2 之「可具有取代基之芳基」中之芳基以苯基或萘基為較佳，尤以苯基為最佳。
R2 之「可具有取代基之雜芳基」或R21 之「可具有取代基之雜芳基」以5至6員環之雜芳基為較佳，尤以6員環之雜芳基為最佳。具體例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異基、唑基、三唑基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基等。其中以吡唑基、噻唑基、異唑基、唑基、吡基、嗒基、嘧啶基、及吡啶基為較佳，尤以吡啶基及吡基為最佳。
R2 之「可具有取代基之雜芳基」及「可具有取代基之芳基」、以及R21 之「可具有取代基之雜芳基」中之取代基可為相同或不同，以可具有取代基之烷基；可具有取代基之烷氧基；可具有取代基之烷硫基；烯基；鹵素原子；氰基；可為1或2個烷基所取代之氨基甲醯基；可為1或2個烷基所取代之胺基；羥基；硝基；以及可具有取代基之單環狀脂肪族雜環基為較佳，其中以烷基、烷氧基、鹵素原子、氰基、氨基甲醯基、及硝基為更佳，尤以氰基及鹵素原子為最佳。具體而言，可為相同或不同，示甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、甲氧基、甲硫基、氟原子、氯原子、溴原子、吡咯啶基、羥基吡咯啶基、二甲胺基吡咯啶基、甲氧基吡咯啶基、酮基吡咯啶基、甲氧基甲基吡咯啶基、 啉基、哌啶基、甲基哌基、甲氧基氮雜環丁烷基、胺基、甲胺基、二甲胺基、羥基、羥甲基、氰基、硝基、及氨基甲醯基。該取代基可為1或複數個(例如1至3個)，且可為相同或不同取代基。
當R2 及R21 之「可具有取代基之雜芳基」為6員環之單環狀雜芳基時，其取代基可為相同或不同，以烷基、烷氧基、鹵素原子、氰基、氨基甲醯基、及硝基為較佳，尤以氟原子及氰基為最佳。該取代基可為1或複數個(例如1至3個)，且可為相同或不同取代基。
當R2 及R21 之「可具有取代基之雜芳基」為5員環之單環狀雜芳基時，該取代基可為相同或不同，以烷基為較佳。
R2 之「可具有取代基之雜芳基」及「可具有取代基之芳基」，以及R21 之「可具有取代基之雜芳基」之取代基之「可具有取代基之烷基」、「可具有取代基之烷氧基」、及「可具有取代基之烷硫基」之取代基，例如為烷氧基；鹵素原子；羥基；可為1或2個烷基所取代之胺基等，其中以烷氧基；鹵素原子；羥基；可為1或2個烷基所取代之胺基等為較佳。該等取代基可為相同或不同、可為1或複數個(例如1至3個)。
R2 之「可具有取代基之雜芳基」及「可具有取代基之芳基」、以及R21 之「可具有取代基之雜芳基」之取代基中之「可具有取代基之單環狀脂肪族雜環基」之取代基，例如可為羥基或烷氧基所取代之烷基；烷氧基；可為1或2個烷基所取代之胺基；酮基等。
R2 之「可具有取代基之雜芳基」及「可具有取代基之芳基」、以及R21 之「可具有取代基之雜芳基」之取代基中之「可具有取代基之單環狀脂肪族雜環基」，具體而言，例如吡咯啶基、啉基、哌啶基及哌基等。
R2 及R21 之較佳例如下式所示之基：
(式中，R4 示烷基、烷氧基、鹵素原子、氰基、氨基甲醯基或硝基)。
R4 以氟原子或氰基為最佳。
R3 之「可具有取代基之芳基」中之芳基，以苯基或萘基為較佳，尤以苯基為最佳。
R3 之「可具有取代基之雜芳基」中之雜芳基，以單環狀雜芳基為較佳，尤以6員環之雜芳基為最佳。具體例如吲哚基、吡啶基、哌基、嘧啶基及嗒基，其中以吡啶基、哌基、嘧啶基及嗒基為較佳。
R31 之「可具有取代基之6員環雜芳基」中之雜芳基，具體例如吡啶基、哌基、嘧啶基及嗒基，其中以吡啶基、哌基及嗒基為較佳，尤以吡啶基及嗒基為最佳。
R3 之「可具有取代基之雜芳基」及「可具有取代基之芳基」、以及R31 之「可具有取代基之6員環雜芳基」中之取代基之「可具有取代基之烷基」、「可具有取代基之烷氧基」、以及「可具有取代基之烷硫基」中之取代基，例如為鹵素原子；羥基；可為1或2個烷基所取代之胺基等，該取代基可為1或複數個(例如1至3個)，且可為相同或不同之取代基。
R3 之「可具有取代基之雜芳基」及「可具有取代基之芳基」、以及R31 之「可具有取代基之6員環雜芳基」中之取代基，以烷基；烷氧基；烷硫基；環烷基；可為1或2個烷基所取代之胺基；單環狀脂肪族雜環；以及鹵素原子為較佳，尤以烷基；烷氧基；鹵素原子；及可為1或2個烷基所取代之胺基為最佳。具體例如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、二甲胺基、吡咯啶基、環丙基、氟原子、及氯原子等，其中以甲基、乙基、甲氧基、甲胺基、及二甲胺基為較佳。該取代基可為1或複數個(例如1至3個)，且可為相同或不同之取代基。
R3 之「可具有取代基之雜芳基」及「可具有取代基之芳基」、以及R31 之「可具有取代基之6員環雜芳基」中之取代基之取代位置，對苯并咪唑環或咪唑并吡啶環而言，以對位位置為較佳。
R3 及R31 之較佳例如下式所示之基：
(式中，Xb 示氮原子或CH，R5 示烷基；烷氧基；可為1或2個烷基所取代之胺基；及鹵素原子。)
式I及式II所示化合物或其藥理學上容許之鹽之例，如實施例中所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，選擇自以下列舉之化合物或其藥理學上容許之鹽為較佳：1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例1)；2-(6-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例2)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例3)；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例4)；N-甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺(實施例5)；N,N-二甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺(實施例6)；6-[1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]菸鹼甲腈(實施例7)；5-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡-2-腈(實施例8)；2-(6-甲氧基嗒-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例9)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例10)；2-(1H-咪唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例11)；1,2-二吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例12)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例13)；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例14)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例15)；5-乙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑(實施例17)；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例18)；2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例20)；2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例21)；1,2-雙(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例24)；5-環丙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑(實施例27)；5-(環丙基甲氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑(實施例31)；2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例35)；2-(5-氯吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例36)；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例40)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例52)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例53)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例54)；6-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例55)；2-(5-乙基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例56)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例58)；2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例62)；1-[6-(甲硫基)嗒-3-基]-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例67)；2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例71)；2-(5-甲基異唑-3-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例72)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例73)；2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例75)；2-[1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]菸醯腈(實施例81)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1,3-唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例88)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例89)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(5-甲基吡-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例90)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例94)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例107)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基異唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例108)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例109)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例110)；3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例118)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例122)；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例125)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例126)；6-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]菸醯腈(實施例130)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(2-甲基-1,3-唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例139)；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b](實施例144)；6-異丙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例145)；6-(二氟甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例146)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例147)；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例148)；5-[2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-甲基吡啶-2-胺(實施例149)；6-{3-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}菸醯腈(實施例150)；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例151)；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(2-甲基-1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例152)；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例153)；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(5-甲基異唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例154)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1,3-唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例155)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例156)；5-[3-(5-甲氧基嗒-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡-2-腈(實施例157)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1,3-唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例158)；2-(5-氯吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例159)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例160)；1-(5-甲氧基吡-2-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例161)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例162)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(實施例163)；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例164)；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例165)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例166)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例167)；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(5-甲基異唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑(實施例168)；3-(5-甲氧基嗒-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例169)；6-乙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例170)；6-(環丙基甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例171)；2-(2-乙基-1,3-唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例172)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-丙氧基-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例173)；6-異丁氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例174)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例175)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例176)；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例177)；6-(二氟甲氧基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實施例178)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒(實施例179)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(實施例180)；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒(實施例181)；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(實施例182)；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(實施例183)；2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(實施例184)；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2H-吲唑(實施例185)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(實施例186)；1-(5-甲氧基吡-2-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(實施例187)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-2H-吲唑(實施例188)；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例190)；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例191)；或2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(實施例192)等。
上述式I及式II所示化合物之鹽，雖可用酸加成鹽或鹼加成鹽，然而只要為生理學上容許使用者，該鹽之種類別無限制。
藥理學上容許之鹽，當具有鹼性基時，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或溴氫酸鹽等無機酸鹽，或乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽等有機酸鹽。又，具有酸性基時，例如鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽、或鈣鹽等鹼土金屬鹽等之和鹼基形成之鹽。
當上述式I及II所示化合物或其鹽含有光學活性物時，可藉由一般光學分離手段分離成為各個光學異構物。或使用光學上純原料化合物或已知立體構造之化合物，合成式I及式II所示化合物或其鹽之光學活性化合物。
本發明之式I及式II所示化合物或其鹽，可直接使用1種或2種以上投與病患使用，但以有效成分及藥理學上及製劑學上容許之添加物，製成周知形態之製劑提供病患利用為較佳。
本發明之化合物可和一般常用之適當稀釋劑或其他添加物一起調製成例如粉末劑、注射劑、錠劑、膠囊劑、或局部外用劑等適當投與形態之製劑後，採用對應於該投與形態之適當投與方法(例如靜脈內投與、經口投與、經皮膚投與或局處投與等)投與人體或動物。
該藥理學上及製劑學上容許之添加物，例如可使用賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、塗層劑、色素、稀釋劑、底劑及等滲壓劑等。
適用於經口投與之製劑，例如錠劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、或糖漿劑等。適用於非經口投與之製劑，例如注射劑、點滴劑或栓劑等。
適用於經口投與之製劑中，可使用賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、塗層劑或底劑等添加物。又，投與本發明之化合物於治療對象之病患時，可將本發明之化合物和其他為了治療對象病患而使用之適切之其他藥劑併用。
本發明之藥劑之投與徑路並無特別限制，可經口或非經口投與之。投與劑量隨病患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、用餐、投與時間、投與方法、排泄速度、藥劑之調配，病患者治療時之病情輕重而不同，宜考慮上述及其他重要因素而決定之。本發明化合物或其光學異構物或其醫藥上容許之鹽，因毒性低而可安全使用，其一日之投與量隨病患之狀況或體重、化合物種類、投與徑路等而不同，例如非經口投與時，可在皮下、靜脈內、肌肉內或直腸內，投與約0.1至1000mg/人/日，其中，以投與1至500mg/人/日為較佳。又，經口投與時，可投與約0.1至1000mg/人/日，其中以1至500mg/人/日為較佳。
本發明之化合物能抑制起因於GPIb及GPVI之血小板凝聚。GPIb及GPVI在動脈硬化處之起因於血小板破裂之病態血栓形成時可以選擇性作用，所以不會使出血危險惡化，顯示強力地抗血栓作用。
本發明化合物較之ADP誘發血小板凝聚之阻礙作用，介由GPIb之瑞斯托菌素(Ristocetin)誘發血小板凝聚及介由GPVI之膠原蛋白誘發血小板凝聚之阻礙作用很強，所以可成為不會有出血危險惡化之抗血小板藥劑。
本發明化合物較之ADP誘發血小板凝聚之阻礙作用，介由GPIb之瑞斯托菌素(Ristocetin)誘發血小板凝聚及介由GPVI之膠原蛋白誘發血小板凝聚之阻礙作用很強，與在外傷部位血流遲緩之狀態(止血血栓形成時為「低磨擦應力狀態」)比較，雖然在動脈硬化等造成血管狹窄部位之血流快速狀態(止血血栓形成時為「高磨擦應力狀態」)，仍可期待具有高血小板凝聚抑制作用，可成為抗血小板藥劑。
本發明之化合物具有抗血小板作用，藉此提供預防、減輕及/或治療例如腦梗塞、急性冠症候群、微小循環障礙、末梢動脈疾病、閉塞性動脈硬化症、虛血性心疾病、血栓性微小血管障礙症(包括血栓性血小板減少性紫斑症、溶血性尿毒症症候群等)、不安定狹心症或安定狹心症等該作用有關疾病用之醫藥用途。
 [實施發明之途徑]
式Ia至式Ie之化合物及其合成中間化合物，可藉下列方法製造之。式IIa至式IIe所示化合物也可按照式Ia至式Ie所示化合物之相同方法製成。
製造方法，實施例及參考例中，倘無特別記載，下列符號之意義如同下述。
APCI：大氣壓化學離子化
Ac：乙醯基
Boc：3級-丁氧基羰基
Bu：丁基
DEPC：氰基磷酸二乙酯
DMAC：二甲基乙醯胺
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)咔二亞胺
ESI：電霧性離子化
Et：乙基
HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲六氟磷酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
Me：甲基
SEM：2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基
THF：四氫呋喃
TMS：三甲基矽烷基
製造方法1
(上式中，LG示脫離基，例如鹵素原子等，其他符號之意義如同前述。)
[步驟a]
使用化合物(1)及胺(5)，在觸媒存在或不存在下，於適當溶劑中或無溶劑下反應，可製得化合物(2)。
當觸媒不存在下，藉由鹼存在下或不存在下，反應可妥適進行。該鹼可使用碳酸鉀等鹼金屬鹽或三乙胺、二異丙基乙胺等有機鹽。本反應特別在0℃至150℃範圍下順利進行。該溶劑只要是不影響反應之溶劑，例如DMF、DMAC、DMSO等就可使用或無溶劑下亦可行。觸媒存在下可依照Angewandte Chem. Int. Ed.,34,6338(2008),Angewandte Chem. Int. Ed.,48,6954(2009)等所記載方法及觸媒而進行。
[步驟b]
使用化合物(2)按照一般方法(例如使用鈀觸媒之加氫反應，使用鋅、鐵等金屬觸媒之方法)將硝基還原而製得化合物(3)。又可按照Tetrahedron Letter.,36,2411(1995)中所記載使用肼‧1水合物、氯化鐵(III)之方法而順利進行反應。該溶劑祗要不影響反應，例如甲醇、乙醇、異丙醇等醇類可供採用。本反應可添加活性碳，反應在60℃至100℃範圍下得順利進行。
[步驟c]
在適當溶劑中或無溶劑下，由化合物(3)與羧酸(6)及醯胺化試劑反應而製成化合物(4)。本反應可在-20℃至100℃範圍下進行，尤其在0℃至室溫範圍下更得順利進行反應。該溶劑祗要不影響反應，例如可使用二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMAC等溶劑而進行。該醯胺化試劑之例，如EDCI、HOBt及三乙胺之組合，或HATU，或DEPC及三乙胺或二異丙基乙胺之組合等均可採用。
[步驟d]
在適當溶劑中，使用酸處理化合物(4)可製得化合物[Ia]。反應在60℃至150℃範圍下可順利進行。本反應特別在80℃至120℃範圍下更能順利反應。該溶劑祗要不影響反應，例如可使用乙酸、甲苯、二甲苯、二烷等溶劑。該酸可使用鹽酸、硫酸、對-甲苯磺酸、乙酸等。又，可藉照射微波而加速反應之進展。
製造方法2
(上式中，LG示脫離基，例如鹵素原子等，其他符號之意義如同前述。)
[步驟e]
在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(7)和化合物(8)反應而製成化合物(2)。本反應可在添加適當之鹼，例如碳酸鉀、碳酸銫等鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，或三乙胺、吡啶等有機鹼而順利進行。該溶劑祗要不影響反應，例如可採用DMSO、DMF、THF等溶劑。又，按照Angewandte Chem. Int. Ed.,34,6338(2008)，或Angewandte Chem. Int. Ed.,48,6954(2009)中所記載，使用鈀、銅等遷移金屬觸媒之N-芳基化反應而可順利進行。
製造方法3
(上式中，各符號之意義如同前述。)
[步驟f]
在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(3)和醛(10)反應而製成化合物(9)。該溶劑祗要不影響反應，例如可採用二氯甲烷、甲苯、二甲苯等。本反應在60℃至150℃範圍下順利進行。本反應尚可添加適當之酸而進行。
所得化合物(9)不需分離，可直接提供隨後反應之用途。
[步驟g]
在適當溶劑中，酸及氧化劑之共存下，使用化合物(9)進行反應而製成化合物[Ia]。該酸例如可使用乙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸等。該氧化劑例如可採用硫代硫酸鈉(Na2 S2 O4 )、碘、過氧化氫等。該溶劑祗要不影響反應，例如可採用DMF、DMAC或乙醇等醇系溶劑。本反應在60℃至150℃範圍下順利進行。
本製造方法亦可按照Synthesis.,1,47(2005)中所記載方法，從化合物(3)不需分離中間化合物下直接製成。
製造方法4
(上式中，LG1 示鹵素原子，LG2 示-B(OH)2 、-B(OR)2 、或-SnR3 ，R示烷基，其他符號之意義如同前述。)
[步驟h]
在適當溶劑中或無溶劑下，使用化合物(3)和原甲酸三烷酯反應而製成化合物(11)。該溶劑祗要不影響反應，例如可使用二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸等。本反應可藉由添加例如乙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸等酸使反應順利進行。本反應在0℃至100℃範圍下可順利進行。
[步驟i]
在鹼之存在下或不存在下，在適當溶劑中使用鹵化試劑和化合物(11)反應而製成化合物(12)。該鹼之例如正丁基鋰等有機金屬試劑。該鹵化試劑之例如四溴化碳、N-溴化琥珀醯亞胺等。使用鹼於本反應時，溶劑祗要不影響反應，例如可使用THF、己烷、甲苯等。反應可在-78℃至室溫下順利進行。又，鹼不存在下，溶劑可使用二烷、THF、DMF、四氯化碳等。反應在室溫至150℃範圍下順利進行。
[步驟i]
在適當溶劑中，按照Journal of Organometallic Chemistry.,576,147(1999)所記載，於鈀觸媒存在下，由化合物(12)和化合物(13)反應而製成化合物[Ia]。該鈀觸媒之例，如四個三苯膦鈀(O)、三個(二亞苄基丙酮)二鈀(O)等零價之鈀、乙酸鈀(II)、氯化兩個三苯膦鈀(II)等2價鈀。又可添加適當的配位基，例如2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯二萘、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯二苯、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯二苯等。該溶劑祗要不影響反應就行，當LG2 為-SnR3 時，該溶劑例如可使用甲苯、THF、二烷等，當LG2 為-B(OH)2 或-B(OR)2 時，該溶劑可使用甲苯、THF、二烷、二甲氧基乙烷、或水、或彼等之混合溶劑。當LG2 為-B(OH)2 或-B(OR)2 時，可添加鹼而使反應順利進行。該鹼例如碳酸鈉、磷酸鉀、第三丁氧基鈉等。本反應在60℃至160℃範圍下順利進行。
製造方法5
(上式中，R示甲基、乙基等烷基，其他符號之意義如同前述。)
製造方法
[步驟a]
使用乙炔衍生物(15)和鈀(0)及銅觸媒以及化合物(14)反應而製成化合物(16)。所使用鈀觸媒之例，如四個三苯膦鈀(0)、二氯雙三苯膦基鈀(0)等。該溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用THF、甲苯、苯、三乙胺、二乙胺、或彼等之混合溶劑。本反應可添加適當之鹼，例如三乙胺、二異丙基乙胺、二乙胺等而順利進行。反應在室溫至120℃範圍下順利進行。化合物(14)之兩個LG中，以不聯接在鄰接於X之碳原子之LG，其反應性較高為理想。
又，聯結於鄰接於X之碳原子之LG為使用可保護之羥基之化合物進行本反應步驟a之後，按照一般方法變換可保護之羥基成為脫離基也可製成化合物(16)。
[步驟b]
按照Green’s Protecting Group in Organic Synthesis一書所記載，藉由化合物(16)之脫矽烷基反應可製成化合物(17)。在適當溶劑中(例如THF、二氯甲烷等)，跟四丁銨氟化物混合之方法為較佳。反應在0℃至室溫範圍下順利進行。
[步驟c、d]
使用化合物(17)或其乙炔衍生物(18)和鈀(0)及銅觸媒反應可製成化合物(19)。所使用鈀觸媒之較佳例，如四個三苯膦鈀(0)，雙三苯膦鈀(II)二氯化合物等。本步驟可在溶劑中或無溶劑下進行。該溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用THF、甲苯、苯、三乙胺、二乙胺、或彼等之混合溶劑。反應在室溫至120℃範圍下順利進行。
[步驟e]
在適當溶劑中或無溶劑下，由化合物(19)和胺(20)反應而製成化合物(21)。本反應藉由添加適當的鹼，例如碳酸鉀、碳酸銫等鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，或三乙胺、吡啶等有機鹼而得以順利進行。該溶劑祗要不影響反應，例如可使用DMSO、DMF、THF等。按照Angewandte Chem. Int. Ed.,34,6338(2008)，或Angewandte Chem. Int. Ed.,48,6954(2009)所記載，使用鈀、銅等遷移金屬觸媒之N-芳基化反應為較佳方法。又，所得化合物(21)不需分離即可直接提供後續反應用途。
[步驟f]
在適當溶劑中或無溶劑下，添加適當之鹼，例如3級丁氧基鉀或氫化鉀於化合物(21)可製成化合物(Ib)。該溶劑祗要不影響反應，例如可使用甲苯、DMF、THF、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等。又，按照Tetrahedron Letter,1988,29,1799所記載使用鈀之方法，或依照J. Org. Chem.,1963,28,2163所記載使用碘化銅之方法為較佳。
又，使用化合物(14)、乙炔衍生物(18)及胺(20)，按照Org. Lett.,2005,7,439所記載方法，藉由單罐(one pot)反應也可製成化合物(Ib)。
製造方法6
(上式中，各符號之意義如同前述。)
[步驟a]
在適當溶劑中或無溶劑下，由化合物(22)，胺(23)及醯胺化試劑反應可製成化合物(24)。本反應在-20℃至100℃範圍下，特別是在0℃至室溫範圍下順利進行。該溶劑祗要不影響反應，例如可使用二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMAC等。該醯胺化試劑之例，如EDCI、HOBt、及三乙胺之組合，或HATU或DEPC及三乙胺或二異丙基乙胺之組合等可供採用。
[步驟b]
在適當溶劑中或無溶劑下，由化合物(24)與亞硫醯氯、磷醯氯、五氯化磷等反應而製成化合物(25)。本反應在60℃至150℃範圍下順利進行。
[步驟c]
使用化合物(25)和有機硼化物、有機鋅化物、有機矽化物、有機錫化物等之交叉偶聯反應可合成化合物(Ic)。所用溶劑祗要不影響反應，並無特別限制，例如可採用二烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯、或彼等之混合溶劑。反應在60℃至120℃範圍下順利進行。該金屬可使用觸媒量或化學理論量之零價或2價之鈀或鎳化合物，依照Palladium Reagent,Catalysts,Innovations in Organic Synthesis(New York：Wiley, 1995)所記載方法進行。又，可使用Acc. Chem. Res. 2008,41,1461所記載之配位基進行反應。又，本反應可藉微波照射而加速反應。
製造方法7
(上式中，各符號之意義如同前述。)
[步驟a]
在適當溶劑中或無溶劑下，由化合物(26)和胺(23)反應可製成化合物(27)。本反應在室溫至150℃範圍下順利進行。該溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用苯、甲苯、二甲苯、或彼等之混合溶劑。本反應尚可添加適當的酸而進行。所得化合物(27)不需分離即可提供後續反應之用途。
[步驟b]
在適當溶劑中或無溶劑下，由化合物(27)和亞磷酸三乙酯反應而製成化合物(28)。本反應特別在150℃下順利進行。
[步驟c]
在溶劑中或無溶劑下，以一般鹵化反應試劑(例如氯、溴、碘或N-氯琥珀醯亞胺、或N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、鹵鎓鹽)和化合物(28)混合可得化合物(25)。該溶劑可使用例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、THF、1,4-二烷、乙腈、DMF、或彼等之混合溶劑。反應在0℃至150℃範圍下進行為理想。本反應可添加例如乙酸、三氟乙酸、鹽酸等適當之酸，或2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)、過氧化苯甲醯等之自由基引發劑。
[步驟d]
使用化合物(25)和有機硼化物、有機鋅化物、有機矽化物、有機錫化物等之交叉偶聯反應可合成化合物(Ic)。所使用溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可用二烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯、或彼等之混合溶劑。反應在60℃至120℃範圍下順利進行。金屬可按照Palladium Reagent,Catalysts,Innovations in Organic Synthesis(New York：Wiley,1995)等所記載，使用觸媒量或化學理論量之零價或2價之鈀或鎳化物進行。又，適當使用Acc. Chem. Res. 2008,41,1461所記載之配位基亦可順利進行。又，本反應可藉微波照射而加速反應。
製造方法8
(上式中，各符號之意義如同前述。)
[步驟a]
由化合物(29)和化合物(30)進行使用金屬觸媒之偶聯反應(例如J. Am. Chem. Soc. 2002,124,12557-12565,J. Am. Chem. Soc. 2001,123,7996-8002等)可合成化合物(31)。所使用溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用二烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯、或彼等之混合溶劑。反應在0℃至150℃範圍下順利進行。又，化合物(31)也可使用克來森氏縮合反應或非里特爾-克拉夫茨反應等而合成之。
[步驟b]
在溶劑中或無溶劑下，混合化合物(31)和一般鹵化反應試劑(氯、碘、溴、N-氯琥珀醯亞胺、或N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、鹵鎓鹽等)可製成化合物(32)。該溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、THF、1,4-二烷、乙腈、DMF或其混合溶劑。反應在0℃至120℃範圍下進行為理想。本反應可添加適當之酸(例如乙酸、三氟乙酸、鹽酸等)，或不影響反應之鹼(例如氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、六甲基二矽氮化鋰、六甲基二矽氮化鈉、有機鋰化合物等)。
[步驟c]
在溶劑中或無溶劑下，混合化合物(32)和化合物(33)可製成化合物(Id)。該溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、DMF、甲苯、吡啶、或彼等之混合溶劑。反應在50℃至150℃範圍下進行為理想。本反應尚可添加適當之鹼(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、吡啶等)而進行。
製造方法9
(上式中，各符號之意義如同前述。)
[步驟a]
在溶劑中或無溶劑下，混合化合物(33)和化合物(34)可得化合物(35)。該溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、DMF、甲苯、吡啶、或彼等之混合溶劑。反應在0℃至150℃範圍下進行為理想。本反應尚可添加適當的鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、吡啶等)而進行。
[步驟b]
在溶劑中或無溶劑下，混合化合物(35)和一般鹵化反應試劑(氯、溴、碘、N-氯琥珀醯亞胺、或N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、鹵鎓鹽)可得化合物(36)。該溶劑可使用例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、THF、1,4-二烷、乙腈、DMF、或彼等之混合溶劑。反應在0℃至150℃範圍下進行為理想。本反應尚可添加乙酸、三氟乙酸、鹽酸等適當之酸，或2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)、過氧化苯甲醯等自由基引發劑。
[步驟c]
使用化合物(36)和有機硼化物、有機鋅化物、有機矽化物、有機錫化物等進行交叉偶聯反應可合成化合物(Id)。所使用之溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如使用二烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯、或彼等之混合溶劑。金屬可採用Palladium Reagent,Catalysts,Innovations in Organic Synthesis(New York：Wiley,1995)等所記載之零價或2價之鈀或鎳化物，其用量為觸媒量或化學理論量為宜。又，尚可利用Acc. Chem. Res. 2008,41,1461所記載之配位基。又，本反應可藉微波照射而加速之。
製造方法10
(上式中，各符號之意義如同前述。)
[步驟a]
由化合物(37)以丙二醛或J. Org. Chem. 2000,65,4571-4574所記載之2-氯-1,3-雙(二甲基氨基)三亞甲六氟磷酸鹽(vinamidinium salt)反應而製成化合物(38)。所使用之溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、二乙醚、THF、1,4-二烷、DMF、甲苯、或彼等之混合溶劑。反應在0℃至80℃範圍下進行為理想。本反應在不影響反應下可添加適當之酸(例如乙酸、三氟乙酸、鹽酸等)及適當之鹼(例如甲醇鈉、特丁醇鉀、三乙胺等)。
[步驟b]
在溶劑中或無溶劑下，混合化合物(38)與一般鹵化反應試劑(例如氯、溴、碘、N-氯琥珀醯亞胺、或N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、鹵鎓鹽)等可得化合物(39)。該溶劑之例，如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、THF、1,4-二烷、乙腈、DMF、或彼等之混合溶劑可適用。反應在0℃至150℃範圍下順利進行。本反應尚可添加乙酸、三氟乙酸、鹽酸等適當之酸，或2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)、過氧化苯甲醯等自由基引發劑。
[步驟c]
使用化合物(39)和有機硼化物、有機鋅化物、有機矽化物、有機錫化物進行交叉偶聯反應可製成化合物(Ie1 )。所使用溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如使用二烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、甲苯、或彼等之混合溶劑。反應在60℃至120℃範圍下順利進行。所使用金屬依照Palladium Reagent,Catalysts,Innovations in Organic Synthesis(New York：Wiley,1995)等所記載，可使用觸媒量或化學理論量之零價或2價之鈀或鎳化物。又，如Acc. Chem. Res. 2008,41,1461所記載之配位基亦可適用。又，本反應可藉微波照射而加速其反應。
製造方法11
(上式中，Z- 示相對陰離子，例如鹵化物等，其他符號之意義如同前述。)
[步驟a]
在溶劑中或無溶劑下，混合化合物(31)及化合物(40)可製得化合物(Ie2 )。該溶劑祗要不影響反應並無特別限制，例如可使用甲醇、乙醇等。反應在0℃至150℃範圍下順利進行。本反應尚可添加適當的鹼(例如三乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等)。
製造方法12
本發明化合物、合成中間化合物，或原料化合物所具有之官能基可按照Comprehensive Organic Transformations：A Gouide to Functional Group Preparations,Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis等所記載之常用技術，例如下示方法加以變換之。
(1)當本發明化合物、合成中間化合物或原料化合物具有官能基(例如羥基、胺基、羧基等)時，可依照Greene’s Protecting Group in Organic Synthesis所記載以有機合成化學上常用之保護基保護官能基而能進行反應，反應後除去該保護基而得目的化合物。羥基之保護基，例如四氫吡喃基、TMS、丙烯基等；胺基之保護基，例如Boc、苯氧基羰基等；羧基之保護基，例如甲基、乙基等烷基，苯基等；咪唑基之保護基，例如三苯甲基等；吡咯基之保護基，例如SEM等。
(2)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有胺基時，必要情形下可保護胺基之後，(i)在鹼(例如氫化鈉、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀等)之存在下和鹵化烷反應，或(ii)使用二烷基偶氮基二羧酸鹽及三苯膦就醇賦以光延反應，必要時去除保護基，而可得具有以一個或兩個可具有取代基之烷基所取代之胺基之化合物。
(3)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有羥基時，(i)在鹼(例如氫化鈉、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀等)之存在下，與鹵化烷反應，或(ii)使用二烷基偶氮基二羧酸酯及三苯膦就醇賦以光延反應，可得具有可具有取代基之烷基之烷氧基之化合物。
(4)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有胺基時，使用醯鹵化物進行反應，可轉變成具有對應之醯胺之化合物。
(5)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有雙鍵時，藉由使用遷移金屬(例如白金、鈀、銠、銣、鎳等)觸媒進行接觸還原，可變換成具有對應之單鍵之化合物。
(6)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有酯基時，使用鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)加水分解，可轉換成具有對應之羧基之化合物。
(7)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有氨基甲醯基時，與三氟乙酸酐反應可轉換成具有對應之腈基之化合物。
(8)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有羥基時，使用鹵化試劑處理，可轉換成為對應之鹵化物。再者，本發明化合物或原料化合物具有鹵素時，以醇處理可轉換成具有對應烷氧基之化合物。
(9)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有酯基時，使用還原劑(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰等金屬還原試劑、乙硼烷等)使還原，可轉換成為具有對應之羥基之化合物。
(10)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有羥基時，使用氧化劑使氧化，可轉換成為具有醛、酮或羧基之化合物。
(11)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有羰基或醛基時，在胺化物及還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)之存在下進行還原性胺化反應，可變換為具有1個或2個取代基之胺甲基之化合物。
(12)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有醛基時，在醇(例如甲醇、乙醇等)中，鹼(例如碳酸氫鈉等)之存在下，以羥胺或O-烷基羥基胺反應，可轉換成為具有對應之肟基之化合物。
(13)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有鹵素時，以氰化劑處理可轉換成為具有對應之氰基之化合物。
(14)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有鹵素時，使用鈀等遷移金屬觸媒使之反應，可轉換成為具有可由羥基、胺基、1或2個烷基取代之胺基、烯基、芳基之化合物。該等鹵素可依照例如J. Am. Chem. Soc.,128,10694(2006)所記載方法轉換成為羥基，依照例如Tetrahedron,58,2041(2002)所記載方法轉換成為可為胺基、1或2個烷基取代之胺基，按照J. Org. Chem.,71,9681(2006)所記載方法轉換成為烯基，可按照Journal of Organometallic Chemistry.,576,147(1999)所記載方法轉換成為芳基。
(15)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有氰基時，使用還原劑(例如二異丁基氫化鋁等)可轉換成為具有醛基之化合物。
(16)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有乙烯基時，藉由臭氧或鋨氧化，繼以高碘酸氧化，可轉換成為具有甲醯基之化合物。
(17)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有2-鹵化吡啶、2-鹵化吡、2-鹵化嗒，或2-鹵化嘧啶時，與親核劑反應可轉換為具有可被烷氧基、烷硫基、胺基、或1或2個烷基取代之胺基、氰基或氟基之化合物。
(18)本發明化合物、合成中間化合物、或原料化合物具有酚性羥基時，與氯二氟甲烷或氯二氟乙酸鈉反應可得具有二氟烷氧基之化合物。又，按照Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000,73,471-484或J. Org. Chem.,1979,44,2907所記載方法，可製得具有三氟甲氧基之化合物。
按照上述方法所得本發明化合物及各種合成中間化合物，可藉由萃取、結晶化、再結晶、各種層析分離等一般化學操作而純化精製之。
按照上述方法所得本發明化合物，藉由已往技術可轉變成為藥理學上容許之鹽，該鹽可藉由再結晶等一般化學操作而精製之。
本發明化合物包括立體異構物之混合物，或純化或實質上純化形態之各種立體異構物。例如本發明化合物之任意一個碳原子具有一個以上之不對稱中心時，本發明化合物可藉由對映異構物或非對映異構物或其混合物之狀態而存在。本發明化合物包括該異構物或其混合物。又，本發明化合物具有雙鍵時，可能有幾何異構物(順式或反式)存在，又，本發明化合物含有羰基等不飽和鍵時，可能有互變異構物存在。
本發明藉由實施例具體說明如下。唯本發明不侷限於下列實施例之範圍。
實施例1
1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
含有化合物1(和參考例2所記載之化合物相同)(2.75g)之吡啶(27.5ml)溶液中，0℃下加入吡啶-α-甲醯氯.鹽酸鹽(4.67g)，在室溫下攪拌1小時。濃縮後，殘渣以矽膠層析法精製，而得化合物2之粗製物(4.08g)。所得化合物2之粗製物(4.08g)溶解於乙酸(40ml)中，在80℃下攪拌20小時。放置冷卻至室溫，濃縮後加入氯仿，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨之。有機層濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製之。所得殘渣中加入乙酸乙酯/正庚烷(1：5)，濾取析出物。加入乙酸乙酯於所得粗製物，再濾取析出物而得化合物3(1.65g)。
MS m/z 372[M+H]+,APCI(+)
實施例2
2-(6-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
溶解化合物1(和參考例2所記載之化合物相同)(300mg)於二氯甲烷(5.3ml)中，加入6-氟-2-吡啶羧酸(156mg)、EDCI‧HCl(304mg)、HOBt.H2 O(267mg)。攪拌一晝夜後加入水及碳酸鉀，過濾不溶解物。有機層用水洗淨後，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(289mg)。
MS m/z 408[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(100mg)於二甲苯/乙酸混合溶劑(4：1,2ml)中，以微波照射加熱至170℃，攪拌1小時後，放置冷卻至室溫後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法精製而得化合物3(78.9mg)。
MS m/z 390[M+H]+,APCI(+)
實施例3
1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
溶解化合物1(和參考例3所記載之化合物相同)(0.82g)於DMF(15ml)中，加入吡啶-α-羧酸(505mg)、HATU(2.08g)、二異丙基乙胺(951μl)。攪拌一晝夜後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2之粗製物。加入乙酸乙酯/正己烷(1/2)於化合物(2)之粗製物，濾取析出物，而得化合物3(0.11g)。
MS m/z 406[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(14.0mg)於乙酸(1ml)中，加溫至100℃。攪拌2日後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(15.0mg)。
MS m/z 388[M+H]+,APCI(+)
實施例4
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
懸濁5-氟-2-吡啶羧酸(169mg)於二氯甲烷(3ml)中，0℃下加入草醯氯(131μl)、DMF(5μl)。室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾去除溶劑。加入乙酸乙酯(3ml)於殘渣，0℃下，加入含有化合物1(和參考例4所記載化合物相同)(284mg)之乙酸乙酯溶液(3ml)，10%碳酸鉀水溶液(3ml)。室溫下攪拌2小時後，分離有機層，用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(356mg)。
MS m/z 408[M+H]+,APCI(+)
加溫含有化合物2(0.55g)之乙酸(6ml)溶液至100℃。攪拌2日後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。加入乙酸乙酯於殘渣中，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(0.39g)。
MS m/z 390[M+H]+,APCI(+)
實施例5
N-甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺
溶解化合物1(和參考例6所記載之化合物相同)(173mg)於二氯甲烷(6.1ml)中，加入吡啶-α-羧酸(79mg)、EDCI‧HCl(176mg)、HOBt‧H2 O(155mg)。攪拌2日後，加入二氯甲烷、水、碳酸鉀，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(126mg)。
MS m/z 389[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(126mg)於乙酸(3.2ml)中，加溫至100℃。攪拌一晝夜後，加入氯仿、水、碳酸鉀，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(59mg)。
MS m/z 371[M+H]+,APCI(+)
實施例6
N,N-二甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺
溶解2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.5g)於1,2-二甲氧基乙烷(33ml)中，加入2-乙醯胺-5-胺基吡啶(1.5g)，三個(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(303mg)，磷酸鉀(2.53g)，2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(261mg)，加溫至100℃。攪拌7小時後，放置冷卻至室溫，加入水、氯仿。過濾不溶性物後，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得粗製物2(2.18g)，所得粗製物2(2.18g)懸濁於甲醇(33ml)，加入活性碳(400mg)、氯化鐵(III)(215mg)、肼.1水合物(1.6ml)，加熱迴流4小時。放置冷卻至室溫後，過濾不溶性物，以甲醇充分洗淨之。濃縮濾液後，加入乙酸乙酯、氯仿、水於殘渣，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(1.14g)。
MS m/z 312[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(1.14g)於二氯甲烷(18ml)中，加入吡啶-α-羧酸(471mg)、EDCI‧HCl(1.05g)、HOBt‧H2 O(921mg)。攪拌一晝夜後，加入二氯甲烷、水及碳酸鉀，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(1.12g)。
MS m/z 417[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物4(1.12g)於乙酸(24.3ml)中，加溫至100℃。攪拌4小時後，加入氯仿、水、碳酸鉀，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物5(687mg)。
MS m/z 399[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物5(200mg)於THF(2.5ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(1.0ml)，在50℃下攪拌一晝夜後，再加入2N氫氧化鈉水溶液(4.0ml)，在70℃下攪拌一晝夜。加入氯仿、水於反應液中，分離有機層。有機層濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物6(148mg)。
MS m/z 357[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物6(123mg)於乙腈(3ml)中，加入37%甲醛水溶液(3.5ml)，氰基硼氫化鈉(71.3mg)，乙酸(60mg)。攪拌3小時後，加入氯仿、水、碳酸鉀，分離有機層。有機層濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物7(31mg)。
MS m/z 385[M+H]+,APCI(+)
實施例7
6-[1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]菸醯腈
含有化合物1(和參考例2所記載之化合物相同)(3.00g)之DMF(50ml)溶液中，加入5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(2.10g)，HATU(4.41g)，二異丙基乙胺(2.76ml)。在室溫下攪拌18小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(3.04g)。
MS m/z 448[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(5.50g)於乙酸(50ml)中，加溫至105℃。攪拌1日後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。殘渣中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以無水硫鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得粗製物3。所得粗製物3中加入二乙醚，濾取析出物，而得化合物3(1.76g)。
MS m/z 430[M+H]+,APCI(+)
懸濁化合物3(429mg)於7N氨甲醇溶液(5ml)中，加溫至80℃。攪拌3日後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(285mg)。
MS m/z 415[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物4(20.2mg)於THF(1ml)中，在0℃下加入吡啶(12μl)，三氟乙酸酐(17μl)。在0℃下攪拌1小時後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用1N鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物5(17.4mg)。
MS m/z 397[M+H]+,APCI(+)
實施例8
5-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡-2-腈
溶解化合物1(和參考例4所記載之化合物相同)(500mg)於二氯甲烷(9ml)中，加入5-氯吡-2-羧酸(293mg)，EDCI‧HCl(506mg)。攪拌5小時後，加入二氯甲烷、水、碳酸鉀，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(548mg)。
MS m/z 425/427[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(548mg)於乙酸(13ml)中，加溫至100℃。攪拌4小時後，加入氯仿、水、碳酸鉀，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(427mg)。
MS m/z 407/409[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(150mg)於DMAC(3.7ml)中，加入四個(三苯膦)鈀(0)(85mg)，以微波照射，加溫至170℃。攪拌20分鐘後，放置冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥之。過濾、濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物5(71mg)。
MS m/z 398[M+H]+,APCI(+)
實施例9
2-(6-甲氧基嗒-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
溶解化合物1(和參考例1所記載之化合物相同)(283mg)於DMF(3ml)中，加入6-氯-嗒-3-羧酸(238mg)，HATU(760mg)，二異丙基乙胺(348μl)。攪拌一晝夜後，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(39.9mg)。
MS m/z 424/426[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(24mg)於甲醇(0.6ml)中，加入甲氧鈉甲醇溶液(0.2ml)，在室溫下攪拌之。攪拌2小時後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(7.2mg)。
MS m/z 420[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(50.1mg)於乙酸(1ml)中，加溫至100℃。攪拌一晝夜後，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。分離有機層後，以水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(44.4mg)。
MS m/z 402[M+H]+,APCI(+)
實施例10
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
溶解1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-羧酸(362mg)於硫醯氯(5ml)中，加熱迴流30分鐘。放置冷卻至室溫後，減壓蒸餾去除溶劑。殘渣懸濁於二氯甲烷(2ml)，加入含有化合物1(和參考例4所記載之化合物相同)(284mg)之吡啶(5ml)溶液，攪拌5小時後，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣中加入1N鹽酸、乙酸乙酯。有機層用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(271mg)。
MS m/z 508[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(265mg)於乙酸(2.7ml)，加溫至100℃。攪拌一晝夜後，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(236mg)。
MS m/z 490[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(235mg)於THF(5ml)中，加入四-N-丁銨氟化物(1mol/L,720μl)，加熱迴流2日。放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(121mg)。
MS m/z 360[M+H]+,APCI(+)
實施例11
2-(1H-咪唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
溶解化合物1(和參考例4所記載之化合物相同)(199mg)於DMF(3ml)中，加入1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(298mg)，EDCI‧HCl(174mg)，HOBt‧H2 O(139mg)，二異丙基乙胺(146μl)，加溫至60℃。攪拌3日後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(318mg)。
MS m/z 621[M+H]+,ESI
溶解化合物2(315mg)於乙酸(4.5ml)中，加溫至100℃。攪拌2日後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。殘渣溶解於二氯甲烷(1ml)中，0℃下加入三氟乙酸(1ml)。在室溫下攪拌8小時後，減壓蒸餾去除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(175mg)。
MS m/z 361[M+H]+,APCI(+)
實施例12
1,2-二吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
溶解4-胺基-3-硝基苯三氟化物(2.06g)於1,2-二甲氧基乙烷(20ml)中，加入2-溴吡啶(1.58g)、三個(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(458mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(394mg)、磷酸鉀(3.18g)，加溫至100℃。攪拌一晝夜後，放置冷卻至室溫，過濾不溶性物。加入水於濾液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(1.23mg)。
MS m/z 284[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(1.22g)於甲醇(12ml)中，加入氯化鐵(III)(69.9mg)，肼.1水合物(1.08g)、活性碳(120mg)，加熱迴流2小時。放置冷卻至室溫後，過濾不溶性物。濾液濃縮後，加入氯仿於殘渣，用無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(0.89g)。
MS m/z 254[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(120mg)於DMF(1.2ml)中，加入吡啶-α-羧酸(61.8mg)、HATU(255mg)、二異丙基乙胺(117μl)。攪拌2日後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(165mg)。
MS m/z 359[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物4(160mg)於乙酸(1.5ml)中，加溫至100℃。攪拌10小時後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。溶解殘渣於乙酸乙酯中，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物5(104mg)。
MS m/z 341[M+H]+,APCI(+)
實施例13
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
溶解化合物1(和參考例4所記載之化合物相同)(64.0mg)於乙醇(3ml)中，加入2-吡啶羧基醛(29.0mg)，加溫至80℃。攪拌20小時後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑，而得化合物2(61.1mg)。
MS m/z 374[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(57.0mg)於DMF(1.5ml)中，加入乙酸(0.2ml)，升溫至80℃。攪拌4小時後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(38.0mg)。
MS m/z 372[M+H]+,APCI(+)
實施例14
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
溶解4-氟-3-硝基三氟甲基苯(418mg)、5-胺基-2-甲氧基吡啶(248mg)於DMSO(2ml)中，加溫至100℃。攪拌5小時後，放置冷卻至室溫，加入含有吡啶-2-羧基醛(257mg)之乙醇溶液(8ml)、亞硫酸氫鈉(1.04g)，加溫至80℃。攪拌一晝夜後放冷至室溫，加入28%氨水溶液，以乙酸乙酯萃取分離有機層後，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(46.0mg)。
MS m/z 371[M+H]+,APCI(+)
實施例15
1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
加入原甲酸三乙酯(20.5ml)、三氟乙酸(0.1ml)於化合物1(3.5g)，在室溫下攪拌3小時。加入乙酸乙酯，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣中加入二乙醚，濾取析出物而得化合物2(3.37g)。
MS m/z 295[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(500mg)於二烷(10ml)中，加入N-溴琥珀醯亞胺(696mg)，加溫至100℃。攪拌30分鐘後，減壓蒸餾去除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(223mg)。
MS m/z 373/375[M+H]+,APCI(+)
在氬氣氛圍下，含有化合物3(200mg)之DMF(4ml)溶液中，加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二甲硼烷-2-基)-1H-吡唑(185mg)、磷酸鉀(142mg)、四個(三苯膦)鈀(0)(51.3mg)，加溫至100℃。攪拌7小時後，放置冷卻至室溫，過濾不溶性物。加入飽和食鹽水於濾液中，用乙酸乙酯萃取之。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(135mg)。
MS m/z 375[M+H]+,APCI(+)
實施例16
5-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑
加入5-胺基-2-甲氧基吡啶(6.33g)於含有4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g)之DMSO(40ml)溶液中，加溫至100℃。攪拌20小時後，放置冷卻至室溫，加入水(120ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)。濾取析出物而得化合物2(7.03g)。
MS m/z 324/326[M+H]+,APCI(+)
加入活性碳(121mg)、氯化鐵(III)(24.3mg)、肼‧1水合物(0.75ml)於含有化合物2(1g)之甲醇(15ml)溶液中，加熱迴流2小時。放置冷卻至室溫，過濾不溶性物。濾液濃縮後，加入正庚烷於殘渣中，濾取析出物，而得化合物3之粗製物(0.93g)。加入吡啶-α-羧基氯、鹽酸鹽(1.13g)於含有所得化合物3之粗製物(0.93g)之吡啶(16ml)溶液中，在室溫下攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液於殘渣中，用氯仿萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(0.88g)。溶解化合物4(0.88g)於乙酸(10ml)中，加溫至80℃。攪拌一晝夜後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。加入氯仿於殘渣，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨之。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物5(0.82mg)。
MS m/z 381/383[M+H]+,APCI(+)
實施例17
5-乙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑
加入乙烯基三氟硼酸鉀(69.1mg)、四個三苯膦鈀(0)(30mg)、碳酸銫(126.8mg)於含有化合物1(和實施例16所記載之化合物相同)(100mg)之1,2-二甲氧基乙烷/水(2.86ml，10/1)溶液中，加溫至100℃。攪拌18小時後，放置冷卻至室溫，過濾不溶性物。濃縮濾液後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(54.5mg)。
MS m/z 329[M+H]+,APCI(+)
加入10%鈀碳(3mg)於含有化合物2(32.5mg)之THF(2ml)溶液中，氫氣氛圍中，室溫下攪拌3小時。過濾不溶性物後，濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(31.4mg)。
MS m/z 331[M+H]+,APCI(+)
按照製造方法1至5及上述實施例中之方法製造下列化合物。
實施例145
6-異丙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
加入三個(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.239g)、2-雙第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯二苯(0.251g)，0.8N氫氧化鉀水溶液(13ml)，二烷(52mg)於化合物1(1.0g)中，加溫至100℃。攪拌3小時後，放置冷卻至室溫，不溶性物以矽藻土過濾之。加入水於濾液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(0.424g)。
MS m/z 320[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(40mg)於DMF(2ml)中，0℃下加入氫化鈉(10mg)，攪拌30分鐘。0℃下，加入2-溴丙烷(0.023ml)，升溫至室溫。攪拌3日後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(32mg)。
MS m/z 362[M+H]+,APCI(+)
實施例146
溶解化合物1(50.0mg)於DMF(2ml)及水(0.2ml)中，加入氯二氟乙酸鈉(47.7mg)、碳酸鉀(26.0mg)，加溫至100℃。攪拌5小時後，再加入氯二氟乙酸鈉(95.4mg)，碳酸鉀(26.0mg)，在100℃下攪拌5小時。放置冷卻至室溫，加入水及乙酸乙酯。分離有機層後，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(14.1mg)。
MS m/z 370[M+H]+,APCI(+)
實施例147
0℃下，加入氫化鈉(60%油懸濁液：14mg)於含有化合物1(55mg)之DMF(1ml)溶液中，在室溫下攪拌1小時。0℃下，加入二硫化碳(104μl)，在室溫下攪拌8小時後，在0℃下加入碘化甲烷(43μl)。攪拌2日後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯萃取之。有機層用水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾之。濾液濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(55mg)。
MS m/z 410[M+H]+,APCI(+)
-78℃下，加入氟化氫吡啶錯合物(65%溶液：386μl)於含有1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素(148mg)之二氯甲烷(0.5ml)溶液中，並行強烈攪拌。5分鐘後，加入含有化合物2(55mg)之二氯甲烷(0.5ml)溶液，在0℃下攪拌2小時。用氯仿稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾之。濃縮濾液後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(16mg)。
MS m/z 388[M+H]+,APCI(+)
實施例179
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
在氬氣氛圍中，使用30分鐘時間，在0℃下，滴加含有2-乙醯基吡啶(6.44g)之1,4-二烷溶液(40ml)於含有六甲基二矽烷鋰之THF溶液(1M,106.4ml)。再加入含有三亞苄基丙酮二鈀(1.22g)、三-第三-丁基膦(0.50ml)之1,4-二烷(30ml)溶液，在室溫下，加入含有5-溴-2-甲氧基吡啶(5g)之1,4-二烷(30ml)溶液，在90℃下攪拌3小時。用矽藻土過濾後，以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(3.66g)。
MS m/z 229[M+H]+,APCI(+)
加入溴(0.34ml)於含有化合物2(1g)之乙酸(30ml)溶液中，在50℃下攪拌3小時。濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(0.14g)。
MS m/z 307/309[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(26mg)及化合物6(14mg)於DMF(1ml)中，加入碳酸氫鈉(7mg)，在80℃下攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨之。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾之。濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(2.6mg)。
MS m/z 372[M+H]+,APCI(+)
實施例180
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在室溫下，加入肼‧1水合物溶液(2.49ml)、乙酸(2.50ml)於含有3-酮基-3-(2-吡啶基)丙腈(5g)之乙醇(75ml)溶液中，加熱迴流20小時。濃縮後，加入乙酸乙酯，用水、飽和食鹽水洗淨之。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾之。濾液濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(2.51g)。
MS m/z 161[M+H]+,APCI(+)
DMF加熱至50℃，加入3,3,3-三氟丙酸(1.5ml)，並行攪拌。升溫至70℃，使用1小時滴加磷醯氯(2.60ml)。攪拌3小時後，減壓濃縮反應液。溶解殘渣於乙腈(6ml)中，在0℃下，慢慢加入化合物2(300mg)、甲氧鈉(546mg)。室溫下，攪拌2小時後，過濾不溶性物，用乙酸乙酯稀釋之。有機層用水、飽和食鹽水洗淨之。有機層用無水硫酸鈉乾燥後過濾之。濾液濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(125mg)。
MS m/z 265[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(122.5mg)於乙腈中，分批以少量加入N-碘琥珀醯亞胺(522mg)，在50℃下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨之。有機層用無水硫酸鈉乾燥後過濾之。濾液濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(131.6mg)。
MS m/z 391[M+H]+,APCI(+)
氬氣氛圍中，溶解化合物4(130.5mg)於1,2-二甲氧基乙烷(2.6ml)中，加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(73.4mg)、氯化鈀1,1’-二茂鐵雙二苯膦二茂鐵錯合物(23.4mg)、碳酸鉀(88.4mg)，在90℃下攪拌20小時。用矽藻土過濾不溶性物後，濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物5(34.4mg)。
MS m/z 372[M+H]+,APCI(+)
實施例181
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
加入鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽(3.04g)於含有化合物1(2g)之DMF(14ml)溶液中，使用微波照射而加熱至130℃，攪拌1小時30分鐘。反應液用乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨之。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾之。濃縮濾液後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(2.06g)。含有化合物2(2.06g)之1,2-二甲氧基乙烷(41ml)溶液中，加入80%肼‧1水合物(17ml)，在60℃下攪拌3小時。加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾之。濃縮濾液後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(0.71g)。
MS m/z 164[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(270mg)及2-溴-1-(5-氟-吡啶-2-基)乙酮溴氫酸鹽(990mg)於甲苯(5ml)及乙醇(1ml)之混合溶劑中，加入碳酸氫鈉(1.39g)，加熱迴流20小時。濃縮後，加入乙酸乙酯於殘渣中，用水、飽和食鹽水洗淨之。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾之。濃縮濾液後，殘渣用矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(95.1mg)。
MS m/z 283[M+H]+,APCI(+)
加入N-碘琥珀醯亞胺(221mg)於含有化合物4(92.2mg)之乙腈(2ml)溶液中，在室溫下攪拌20小時，再加入乙腈(2ml)、N-碘琥珀醯亞胺(221mg)、乙酸(1滴)，在50℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨之。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾之。濃縮濾液後，殘渣用矽膠管柱層析法精製，而得化合物5(122mg)。
MS m/z 409[M+H]+,APCI(+)
氬氣氛圍中，加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(67.1mg)、四個三苯膦鈀(338mg)、氫氧化鈉水溶液(5mol/l,117μl)於含有化合物5(119.3mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2.4ml)之溶液中，在90℃下攪拌3小時。用矽藻土過濾後，減壓濃縮之。殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物6(89.1mg)。
MS m/z 390[M+H]+,APCI(+)
實施例182
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚
溶解4-氯-3-碘三氟甲苯(306mg)於甲苯(3ml)中，加入2-乙炔基吡啶(155mg)、碘化銅(19.0mg)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑鎓氯(42.5mg)、乙酸鈀(II)(22.5mg)、碳酸銫(489mg)，加溫至100℃。攪拌3小時後，放置冷卻至室溫，加入3-胺基-6-甲氧基吡啶(149mg)，第三丁氧基鉀(168mg)，加溫至100℃。攪拌一晝夜後，放至冷卻至室溫，加入乙酸乙酯、水至反應液。過濾不溶物後，分離有機層。有機層用食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(77.0mg)。
MS m/z 370[M+H]+,APCI(+)
實施例183
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(260mg)、四個三苯膦鈀(0)(23.1mg)、碘化銅(19.0mg)、三乙胺(8ml)、苯(2ml)之混合物，加溫至100℃。攪拌3小時後，放置冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及水於反應液中，過濾不溶性物後，分離有機層。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(78.9mg)。
MS m/z 283/285[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(40.0mg)、3-胺基-6-甲氧基吡啶(21.2mg)、乙酸鈀(II)(1.6mg)、第三丁氧鉀(47.8mg)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑鎓氯(3.0mg)、甲苯(1ml)之混合物，加溫至100℃。攪拌7小時後，放置冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及水於反應液中。過濾不溶性物，分離有機層。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(11.3mg)。
MS m/z 370[M+H]+,APCI(+)
實施例184
2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(260mg)、三甲基矽烷基乙炔(98.2mg)、四個三苯膦鈀(0)(23.1mg)、碘化銅(3.8mg)、三乙胺(4ml)、苯(1ml)之混合物加溫至60℃。攪拌一晝夜後，放置冷卻至室溫，減壓下蒸餾去除溶劑。加入乙酸乙酯、水於殘渣中，分離有機層。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣用矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(226mg)。溶解所得化合物2(224mg)於THF(2ml)中，室溫下加入四丁銨氟化物之氫氟酸溶液(1M,1.2ml)，攪拌1小時後，加入乙酸乙酯及水於反應液中。分離有機層，有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(168mg)。將化合物3(164mg)、2-溴-5-氟吡啶(168mg)、四個三苯膦鈀(0)(18.4mg)、碘化銅(3.0mg)、三乙胺(4ml)、苯(1ml)之混合物加溫至100℃。攪拌5小時後，放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。加入乙酸乙酯及水於殘渣中，過濾不溶性物。有機層分離後，用飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(79.2mg)。
MS m/z 301[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(77.8mg)、3-胺基-6-甲氧基吡啶(38.6mg)、乙酸鈀(II)(2.9mg)、第三丁醇鉀(87.2mg)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑鎓氯(5.5mg)、甲苯(1ml)之混合物加溫至100℃。攪拌6小時後，放置冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及水於反應液中。分離有機層後，用飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物5(37.6mg)。
MS m/z 389[M+H]+,APCI(+)
實施例185
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2H-吲唑
溶解2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醛(219mg)於甲苯(4ml)中，加入2-胺基-5-氟吡啶(123mg)並加熱迴流之。攪拌3小時後，放冷至室溫，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣加入亞磷酸三乙酯(3ml)，加溫至150℃。攪拌4小時後，放置冷卻至室溫，以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2之粗製物。加入己烷(2ml)於該粗製物中，濾取析出物而得化合物2(116mg)。
MS m/z 282[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(116mg)於乙酸(1ml)中，加入溴(21μl)，加溫至50℃。攪拌1小時後，加入乙酸(2ml)、溴(42μl)，加溫至80℃。攪拌一晝夜後，加入乙酸乙酯、水、飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層後，用水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾，濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(118mg)。
MS m/z 360/362[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(114mg)於1,4-二烷(2ml)中，加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(72.8mg)、氯化鈀1,1’-二茂鐵雙二苯膦基二茂鐵錯合物(11.6mg)、磷酸鉀(101mg)，並加溫至100℃。攪拌4小時後，放置冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及水於反應液中。過濾不溶性物，分離有機層。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(108mg)。
MS m/z 389[M+H]+,APCI(+)
實施例186
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶
溶解化合物1(165mg)於DMF(2ml)中，加入HATU(324mg)、2-胺基吡啶(80.3mg)、二異丙基乙胺(149μl)，在室溫下攪拌一晝夜。加入乙酸乙酯、水於反應液中，分離有機層。有機層用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(208mg)。
MS m/z 309[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物2(50.0mg)於亞硫醯氯(1ml)中，加熱迴流7小時。放置冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑。加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液於殘渣中，分離有機層。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(11.2mg)。
MS m/z 299/301[M+H]+,APCI(+)
溶解化合物3(28.5mg)於1,4-二烷(1ml)中，加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(21.9mg)、氯化鈀1,1’-二茂鐵雙二苯膦基二茂鐵錯合物(7.0mg)、磷酸鉀(30.4mg)，加溫至100℃。攪拌一晝夜後，放置冷卻至室溫，加入乙酸乙酯、水於反應液中。分離有機層後，用飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(20.5mg)。
MS m/z 389[M+H]+,APCI(+)
[參考例]
茲將本發明化合物之合成中間化合物更具體說明如下。惟本發明之範圍不侷限於下述參考例。
參考例1
N’-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺
溶解4-氟-3-硝基三氟甲基苯(5.00g)於DMSO(25ml)中，加入5-胺基-2-甲氧基吡啶(2.97g)，加溫至100℃。攪拌4小時後，冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、水(75ml)。濾取所析出固體而得化合物2(7.11g)。所得化合物2(7.11g)懸濁於乙醇(35ml)中，加入10%鈀碳(350mg)。在氫氣氛圍中，室溫下攪拌18小時。過濾不溶性物後，濃縮濾液而得化合物3(3.11g)。
MS m/z 284[M+H]+,APCI(+)
參考例2
N’-(6-甲氧基嗒-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺
溶解4-溴-3-硝基三氟甲基苯(47.9g)於1,2-二甲氧基乙烷(100ml)中，加入3-胺基-6-甲氧基嗒(33.3g)、三個(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(8.10g)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(6.97g)、磷酸鉀(67.6g)，加溫至110℃。攪拌2小時後，放置冷卻至室溫，過濾不溶性物。濾液中加入乙酸乙酯(400ml)、水(400ml)，分離有機層，有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，加入乙醇(400ml)於殘渣中，在80℃下攪拌30分鐘。放置冷卻至室溫，濾取析出物，而得化合物2(36.3g)。
MS m/z 315[M+H]+,APCI(+)
化合物2(40.0g)懸濁於甲醇(400ml)中，加入氯化鐵(III)(2.06g)、肼‧1水合物(39.7g)、活性碳(4g)，加溫至80℃。攪拌2小時後，放置冷卻至室溫，過濾不溶性物，使用氯仿：甲醇=10：1之混合溶液充分洗淨之。濾液濃縮後，加入氯仿(500ml)，攪拌一晝夜。濾取析出物而得化合物3之粗製物(25.3g)。濃縮濾液，進行同樣操作，而得化合物3之粗製物(8.91g)。收集所得粗製物，加熱溶解於乙醇(250ml)中。放置冷卻至室溫，濾取析出物而得化合物3(29.3g)。
MS m/z 285[M+H]+,APCI(+)
參考例3
N’-(6-甲氧基嗒-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
懸濁2-硝基-4-(三氟甲氧基)碘化苯(2.0g)、3-胺基-6-甲氧基嗒(1.88g)、N,N’-二甲基乙烯二胺(106mg)、磷酸鉀(2.55g)、碘化銅(114mg)於甲苯(20ml)中，加溫至100℃。攪拌一晝夜後，放置冷卻至室溫，加入水、乙酸乙酯。分離有機層後，用水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(0.899g)。
MS m/z 331[M+H]+,APCI(+)
懸濁化合物2(0.899g)於甲醇(14ml)中，加入氯化鐵(III)(88mg)、肼‧1水合物(681mg)、活性碳(160mg)，加熱迴流2小時。放置冷卻至室溫，過濾不溶性物。濾液濃縮後，殘渣中加入乙酸乙酯、氯仿、及水而分離有機層。濃縮有機層後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(0.714g)。
MS m/z 301[M+H]+,APCI(+)
參考例4
N2 -(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺
溶解2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(8.90g)於DMF(90ml)中，加入5-胺基-2-甲氧基吡啶(5.85g)，碳酸鉀(6.51g)。在室溫下攪拌一晝夜後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後，加入乙醇(50ml)於殘渣中，加熱溶解之。放置冷卻至室溫後，濾取析出物而得化合物2(10.9g)。
MS m/z 315[M+H]+,APCI(+)
懸濁化合物2(11.5g)於甲醇(120ml)中，加入氯化鐵(III)(1.19g)、肼‧1水合物(9.16g)、活性碳(1g)，加熱至100℃。攪拌3小時後，放置冷卻至室溫後，過濾不溶性物，用甲醇充分洗淨之。濾液濃縮後，溶解殘渣於乙酸乙酯中，用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾、濃縮後加入乙酸乙酯及正庚烷於殘渣中，濾取析出物，而得化合物3(10.9g)。
MS m/z 285[M+H]+,APCI(+)
參考例5
N2 -(5-甲氧基吡-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺
溶解2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(500mg)於1,2-二甲氧基乙烷(7.4ml)中，加入5-甲氧基吡-2-胺(414mg)、三個(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(101mg)、磷酸鉀(843mg)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(87mg)，加溫至100℃。攪拌一晝夜後，放置冷卻至室溫，加入水及氯仿。過濾不溶性物後，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物2(502mg)。
MS m/z 316[M+H]+,APCI(+)
懸濁化合物2(502mg)於甲醇(16ml)中，加入活性碳(100mg)、氯化鐵(III)(52mg)、肼‧1水合物(0.39ml)，加熱迴流3小時。放置冷卻至室溫後，過濾不溶性物，用甲醇充分洗淨之。濾液濃縮後，殘渣中加入乙酸乙酯、氯仿及水，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(350mg)。
MS m/z 286[M+H]+,APCI(+)
參考例6
N2 -[6-(甲氧基胺基)吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺
懸濁2-N-甲胺基-5-硝基吡啶(474mg)於甲醇(15.5ml)中，加入活性碳(185mg)、氯化鐵(III)(100mg)、肼‧1水合物(0.75ml)，加熱迴流4小時。放置冷卻至室溫後，過濾不溶性物，用甲醇充分洗淨之。濃縮濾液後，加入乙酸乙酯、氯仿、水、食鹽及碳酸鉀於殘渣之後，分離有機層。濃縮有機層，而得化合物(2)之混合物。溶解所得殘渣於DMF(10.3ml)中，在0℃加入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(701mg)、碳酸鉀(513mg)，在室溫下攪拌一晝夜。加入水於反應液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥之。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物3(483mg)。
MS m/z 314[M+H]+,APCI(+)
懸濁化合物3(483mg)於甲醇(15ml)中，加入活性碳(100mg)、氯化鐵(III)(50mg)、肼‧1水合物(0.37ml)，加熱迴流3小時。放置冷卻至室溫之後，過濾不溶性物，用甲醇充分洗淨之。濾液濃縮後，殘渣中加入乙酸乙酯、氯仿及水，分離有機層。濃縮有機層後，殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得化合物4(173mg)。
MS m/z 284[M+H]+,APCI(+)
實驗例
1.血小板凝聚抑制作用
使用1/10容量之3.8%枸櫞酸鈉做為血液凝固阻礙劑而採取天竺鼠之血液，以1100rpm離心處理10分鐘，分離富血小板血漿(PRP)。分取得上層之PRP後，下層以3000rpm離心處理10分鐘而分離得上層之貧血小板血漿(PPP)。100μl之PRP中加入1μl之化合物溶液，在37℃下靜置1分鐘，37℃下用攪拌器攪拌1分鐘之後，添加11μl之膠原蛋白或抗生素(ristocetin)或ADP，誘發血小板凝聚。使用mCM血雷射儀313M(L.M.S.公司製品)測定血小板凝聚功能。以PPP之光透過率做為100%凝聚值，求得各種濃度之化合物之凝聚率，而計算得IC50 值。
(血小板凝聚抑制作用：膠原蛋白凝聚)
(血小板凝聚抑制作用：Ristocetin凝聚)
(血小板凝聚抑制作用：ADP凝聚)
[產業上之利用可行性]
本發明之特定雜環衍生物顯示抗血小板作用，可提供與該作用有關疾病之預防或治療之有效醫藥用途。

Claims (12)

  1. 一種下式(IIa)所示化合物或其藥理學上容許之鹽： 上式中，Xa 示N或CH，R1e 示可為芳基或鹵素取代之烷基；可為芳基、鹵素或環烷基取代之烷氧基；可為芳基、鹵素或環烷基取代之烷硫基；烯基；氰基；環烷基；鹵素；可為1個或2個烷基所取代之胺基，R1f 示氫原子、烷基、烷氧基、羥基、氰基或鹵素，R21 示可具有取代基之雜芳基，R31 示可具有取代基之6員環狀雜芳基，其中，R21 之「可具有取代基之雜芳基」中之取代基，係由可具有取代基之烷基；可具有取代基之烷氧基；可具有取代基之烷硫基；烯基；鹵素；氰基；可為1或2個烷基取代之氨基甲醯基；可為1或2個烷基取代之胺基；羥基；烷醯基；環烷基羰基；芳基羰基；硝基；可具有取代基之單環狀脂肪族雜環基；芳基；或雜芳基所選擇之相同或不同之1至3個基，R31 之「可具有取代基之6員環雜芳基」中之取代基，係由可具有取代基之烷基；可具有取代基之烷氧基；可具有取代基之烷硫基；環烷基；可為1個或2個烷基所取代之胺基；單環狀脂肪族雜環；或鹵素所選擇之相同或不同之1至3個基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1e 為經鹵素取代之烷基或經鹵素取代之烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1e 為三氟甲基或三氟甲氧基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1f 為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R21 之「可具有取代基之雜芳基」中之取代基，係由可具有取代基之烷基、可具有取代基之烷氧基、鹵素、氰基、可為1個或2個烷基取代之氨基甲醯基、可為1或2個烷基取代之胺基、羥基、硝基、或可具有取代基之單環狀脂肪族雜環基所選擇之相同或不同之1至3個基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R21 之「可具有取代基之雜芳基」中之取代基，係由烷基、烷氧基、鹵素、氰基、可為1或2個烷基取代之氨基甲醯基、或硝基所選擇之相同或不同之1至3個基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R21 之「可具有取代基之雜芳基」中之取代基，係由烷基、鹵素或氰基所選擇之相同或不同之1至3個基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥理學上容 許之鹽，其中，R31 之「可具有取代基之6員環雜芳基」中之取代基，係由烷基、烷氧基、鹵素或可為1個或2個烷基取代之胺基所選擇之相同或不同之1至3個基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，Xa 為氮原子。
  10. 一種由下列化合物所選擇之化合物或其藥理學上容許之鹽：1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；2-(6-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；N-甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺；N,N-二甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺；6-[1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]菸醯腈；5-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡-2-腈；2-(6-甲氧基嗒-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-苯并咪唑；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(1H-咪唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；1,2-二吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；5-乙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑；2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1,2-雙(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；5-環丙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑；5-(環丙基甲氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑； 2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；2-(5-氯吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；6-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；2-(5-乙基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-[6-(甲硫基)嗒-3-基]-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑； 2-(5-甲基異唑-3-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；2-[1-(6-甲氧基嗒-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]菸醯腈；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1,3-唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(5-甲基吡-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基異唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶； 3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]菸醯腈；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(2-甲基-1,3-唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-異丙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-(二氟甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1,3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-甲基吡啶-2-胺； 6-{3-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}菸醯腈；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(2-甲基-1,3-唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(5-甲基異唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1,3-唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；5-[3-(5-甲氧基嗒-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡-2-腈；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(2-甲基-1,3-唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；2-(5-氯吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；1-(5-甲氧基吡-2-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；1-(6-甲氧基嗒-3-基)-2-(5-甲基異唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；3-(5-甲氧基吡-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-乙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-(環丙基甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(2-乙基-1,3-唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-丙氧基-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶； 6-異丁氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；或6-(二氟甲氧基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
  11. 一種抗血小板藥，其特徵係以如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
  12. 急性冠症候群、微小循環障礙、末梢動脈疾病、閉塞性動脈硬化症、虛血性心疾病、血栓性微小血管障礙症、不安定狹心症或安定性狹心症之預防或治療用藥，其特徵係含有如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之化合物或其藥理學上容許之鹽。
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