RU2570426C2 - Новое антитромботическое средство - Google Patents

Новое антитромботическое средство Download PDF

Info

Publication number
RU2570426C2
RU2570426C2 RU2012130436/04A RU2012130436A RU2570426C2 RU 2570426 C2 RU2570426 C2 RU 2570426C2 RU 2012130436/04 A RU2012130436/04 A RU 2012130436/04A RU 2012130436 A RU2012130436 A RU 2012130436A RU 2570426 C2 RU2570426 C2 RU 2570426C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trifluoromethyl
imidazo
methoxypyridin
benzimidazole
compound
Prior art date
Application number
RU2012130436/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012130436A (ru
Inventor
Хироси САТО
Кадзутоси ЁКОЯМА
Кадзуси САТО
Original Assignee
Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн filed Critical Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Publication of RU2012130436A publication Critical patent/RU2012130436A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2570426C2 publication Critical patent/RU2570426C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения. Также изобретение относится к антитромботическому средству и лекарственному средству, содержащим в качестве активного ингредиента соединения формулы IIa, к способу предупреждения агрегации тромбоцитов и способу предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии. Технический результат - соединения формулы IIa, обладающие ингибирующей активностью в отношении агрегации тромбоцитов. 5 н. и 13 з. п. ф-лы, 34 табл., 192 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому антитромботическому средству и новому соединению, составляющему его активный ингредиент.
Уровень техники
Гликопротеин Ib (далее в данном описании GPIb) и гликопротеин VI (далее в данном описании GPVI) существуют в мембране тромбоцита, и каждый играет важную роль как рецептор фактора фон Виллебранда (далее в данном описании vWF) и коллагеновый рецептор в случае образования патологического тромба, который может быть обнаружен в зоне артериосклероза (непатнетный документ 1). Коллаген выставляется повреждением сосудистого эндотелия в случае разрыва бляшки в зоне артериосклероза, и ангиогенезом вызывается высокое напряжение сдвига. На выставленном коллагене vWF имеет склонность переходить в твердую фазу, и тромбоциты в зоне артериосклероза накапливаются и прилипают к затвердевшему коллагену через GPI. После этого GPVI на тромбоцитах соединяются с коллагеном, и тромбоциты активируются и накапливаются, индуцируя паталогический тромб, вызывающий ишемическую болезнь сердца, такую как инфаркт миокарда, ишемический удар, артериальную периферическую обструкцию (непатентный документ 2). Гемостаз как защитный механизм организмов образуется через активацию тромбоцитов тканевым фактором или растворимым агонистом (тромбоксан А2 (ТХА2), аденозин-2-фосфат (АДФ) и т.д.), высвобождаемыми из зоны вне поврежденного сосуда. Так как аспирин и клопидогрел как существующие лекарственные средства оказывают большое влияние на механизм гемостаза и ингибируют функции ТАХА2 и АДФ, они усиливают антитромботическую функцию, а также геморрагическую функцию (непатентный документ 3). В соответствии с результатами АТТ (Antithrombotic Trialists' Collaboration), которые получены метанализом в рандомизированном контролируемом исследовании (RCT) превентивного действия за счет присутствия антитромботического средства (однократное введение аспирина, тиклопидина и т.д.), терапевтическое действие ослабления сердечно-сосудистого события за счет присутствия антитромботического средства составляет, самое большее, 25%, и степень удовлетворенности невысока (непатентный документ 4). Клиническое исследование комбинированной терапии проводили путем использования обычных антитромботических средств (CURE, MATCH, CHARISMA), имея в виду более высокое терапевтическое действие, но показано, что также возрастает опасность кровотечения (непатентные документы 5-7).
В патентных документах 1-13 и непатентном документе 8 раскрываются гетероциклические соединения, такие как производные бензимидазола. Однако не сообщается, что такие соединения обеспечивают антитромботическую функцию, и их характеристики отличаются от свойств соединений по настоящему изобретению.
Гетероциклические соединения, которые обладают ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, раскрываются в документе 14. Однако их характеристики отличаются от свойств соединений по настоящему изобретению.
Способ получения производных бензимидазола раскрывается в непатентном документе 8.
Документы известного уровня техники
Патентные документы
Патентный документ 1: WO 1997/031365
Патентный документ 2: WO 2001/002400
Патентный документ 3: US 20090227538 A
Патентный документ 4: US 20050054631 A
Патентный документ 5: US 2006/044509 A
Патентный документ 6: US 20040176390 A
Патентный документ 7: WO 2010/070237 A
Патентный документ 8: US 20050222197 A
Патентный документ 9: US 20100029657 A
Патентный документ 10: US 20060148805 A
Патентный документ 11: US 20090232780 A
Патентный документ 12: US 20080132501 A
Патентный документ 13: US 20060223849 A
Патентный документ 14: US 20060128685 A
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Nature Rev. Drug Discov., 2,1-15 (2003)
Непатентный документ 2: Thromb. Haemost, 97. 435-443 (2007)
Непатентный документ 3: Platelet and Thrombosis-Basic and Clinic - Edited by Yasuo Ikeda
Непатентный документ 4: Br. Med. J., 324, 71-86 (2002)
Непатентный документ 5: N. Eng. J. Med., 345,494-502 (2001)
Непатентный документ 6: Lancet, 364, 331-337 (2004)
Непатентный документ 7: N. Eng. J. Med., 354,1706-1717 (2006)
Непатентный документ 8: Synthesis, 1, 47 (2005)
Раскрытие изобретения
Проблема, решаемая изобретением
Настоящее изобретение относится к новому антитромботическому средству и новому соединению, составляющему его активный ингредиент.
Способ решения проблемы
Авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование для решения проблемы, упомянутой выше, и нашли, что определенное гетероциклическое производное может решить проблему, причем таким образом пришли к завершению настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к описанному далее соединению или его фармацевтически приемлемой соли и/или к их применению.
Настоящее изобретение включает воплощения, указанные далее.
(1) Антитромботическое средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы I
Figure 00000001
в которой
X представляет собой N или CR1b,
Xb1-Xb5 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атомы азота или углерода,
R1a-R1b являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилтио, алкенил, циклоалкил, галоген, циано, гидроксил или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,
R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,
R3 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,
при условии, что
по меньшей мере, три из Xb1-Xb5 являются атомами углерода,
когда Xb1 представляет собой атом азота, Xb2, Xb4 и Xb5 представляют собой атомы углерода,
когда Xb2 представляет собой атом азота, Xb1 и Xb4 представляют собой атомы углерода, и
когда Xb4 представляет собой атом азота, X1b представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемую соль.
(2) Антитромботическое средство согласно (1), при этом Xb3 представляет собой атом азота.
(3) Антитромботическое средство согласно (2), при этом Xb4 представляет собой атом углерода.
(4) Антитромботическое средство согласно (2) или (3), при этом Xb2 представляет собой атом углерода.
(5) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ia
Figure 00000002
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
(6) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ib
Figure 00000003
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
(7) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ic
Figure 00000004
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
(8) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Id
Figure 00000005
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
(9) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ie
Figure 00000006
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
(10) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(9), при этом R1b представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилтио, алкенил, циклоалкил, галоген, циано или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,
(11) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(10), при этом R1a и R1d представляют собой атомы водорода.
(12) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(11), при этом Х представляет собой N.
(13) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(12), при этом заместители «необязательно замещенного арила» или «необязательно замещенного гетероарила» в R2 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; алкенила; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; алканоила; циклоалкилкарбонила; арилкарбонила; нитро; необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; арила и гетероарила.
(14) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(13), при этом заместители «необязательно замещенного арила» или «необязательно замещенного гетероарила» в R3 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси;
необязательно замещенного алкилтио; циклоалкила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; алифатического гетеромоноцикла и галогена.
(15) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(14), при этом R5 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
(16) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(15), при этом R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
(17) Соединение формулы II
Figure 00000007
в которой
Xa представляет собой N или СН,
Xc1-Xc5 являются одинаковыми или различными и представляют собой атомы азота или углерода,
R1e представляет собой алкил, необязательно замещенный арилом или галогеном; алкокси, необязательно замещенный арилом, галогеном или циклоалкилом; алкилтио, необязательно замещенный арилом, галогеном или циклоалкилом; алкенил; циано; циклоалкил; галоген или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,
R1f представляет собой водород, алкил, алкокси, гидроксил, циано или галоген,
R21 представляет собой необязательно замещенный гетероарил,
R31 представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, и,
по меньшей мере, три из Xb1-Xb5 являются атомами углерода,
при условии, что
когда Xc1 представляет собой атом азота, Xc2, Xc4 и Xc5 представляют собой атомы углерода,
когда Xc2 представляет собой атом азота, Xc1 и Xc4 представляют собой атомы углерода,
когда Xc4 представляет собой атом азота, Xc5 представляет собой атом углерода, и
когда Xc1 и Xc3 представляют собой атомы азота, R1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(18) Соединение согласно (17), при этом Xc3 представляет собой атом азота, или его фармацевтически приемлемая соль.
(19) Соединение согласно (18), при этом Xc4 представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.
(20) Соединение согласно (18) или (19), при этом Xc2 представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.
(21) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIa
Figure 00000008
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
(22) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIb
Figure 00000009
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
(23) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIe
Figure 00000010
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
(24) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IId
Figure 00000011
в которой R1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном, и каждый другой символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
(25) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIe
Figure 00000012
в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
(26) Соединение согласно любому из (17)-(25), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R21 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; алкенила; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; алканоила; циклоалкилкарбонила; арилкарбонила; нитро; необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; арила и гетероарила, и заместители «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R31 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; циклоалкила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; алифатического гетеромоноцикла и галогена, или
его фармацевтически приемлемая соль.
(27) Соединение согласно любому из (17)-(26), при этом R1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль.
(28) Соединение согласно любому из (17)-(27), при этом R1e представляет собой трифторметил или трифторметокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
(29) Соединение согласно любому из (17)-(28), при этом R1f представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
(30) Соединение согласно любому из (17)-(29), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R21 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; нитро и необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; или
его фармацевтически приемлемая соль.
(31) Соединение согласно любому из (17)-(30), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R21 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, алкокси, галогена, циано, карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами, или нитро, или его фармацевтически приемлемая соль.
(32) Соединение согласно любому из (17)-(31), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R21 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, галогена и циано, или
его фармацевтически приемлемая соль.
(33) Соединение согласно любому из (17)-(32), при этом заместители «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R31 представляют собой 1-3 группы, выбранные из алкила, алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.
(34) Соединение согласно любому из (17)-(33), при этом Xa представляет собой N, или его фармацевтически приемлемая соль.
(35) Антитромботическое средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемую соль.
(36) Лекарственное средство для предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, включающее соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1)-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемую соль.
(37) Способ предупреждения агрегации тромбоцитов, включающий введение эффективного количества соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли.
(38) Способ предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, включающий введение эффективного количества соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли.
(39) Соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении агрегации тромбоцитов.
(40) Соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении или лечении ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии.
(41) Применение соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли для получения антитромботического средства.
(42) Применение соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии.
Далее даются пояснения для групп, представленных каждым термином и каждым символом, используемыми в данном описании.
Примерами алкила из «алкила» и «алкилтио» являются линейные или разветвленные C1-6-, предпочтительно, C1-4-алкилы, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, 1-метилпропил, пентил или гексил.
Примером «алкокси» является линейный или разветвленный C1-6-, предпочтительно, C1-4-алкокси, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси.
Примерами «галогена» являются фтор, хлор, бром или иод.
Примером «алканоила» является линейный или разветвленный C1-6-, предпочтительно, C1-4-алканоил, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил или гексаноил.
Примером «алкенила» является линейный или разветвленный C2-6, предпочтительно, C2-4-алкенил, в частности, винил, аллил, 1-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил или 3-гексенил.
Примером циклоалкила в «циклоалкиле» и «циклоалкилкарбониле» является C3-8-, предпочтительно, C3-6-циклоалкил, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Примером арила в «ариле», «арилокси» и «арилкарбониле» является моноциклический, бициклический или трициклический C6-14-арил, предпочтительно, моноциклический или бициклический C6-10-арил. В частности, примерами арила являются фенил, нафтил, фенантрил или антренил.
Примерами «гетероциклической группы» являются алифатическая гетероциклическая группа и гетероарил, содержащие, например, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которых, необязательно, часть или все 3-12 членов могут быть в целом насыщенными.
Примером «алифатической гетероциклической группы» является алифатическая гетеромоноциклическая группа или гетеробициклическая группа.
Примером «алифатической гетеромоноциклической группы» является алифатическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которой в целом часть или все 3-12 членов, предпочтительно, 4-7 членов, являются насыщенными.
Примером «гетеробициклической группы» является гетеробициклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из, например, атома азота, атома кислорода и атома серы, в которой в целом часть или все 7-12 членов являются насыщенными.
«Гетероарил» представляет собой 5-10-членную ароматическую циклическую группу, которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом (атом азота, кислорода или серы и т.д.) и атомы углерода и включает 5-6-членную моноциклическую группу, 8-10-членную бициклическую группу, образованную конденсацией одинаковых или различных моноциклических гетероароматических циклов, и 8-10-членную бициклическую группу, образованную конденсацией моноциклического гетероароматического цикла и бензола.
Далее поясняются предпочтительные воплощения.
Примерами заместителей «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио» в R1a-R1d являются арил, галоген, циклоалкил, гидроксил, алкокси и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и предпочтительно, циклоалкил и галоген, и особенно предпочтительно, галоген. Указанных заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.
R1a-R1d являются, предпочтительно, одинаковыми или различными и представляют собой алкил, замещенный галогеном, алкокси, необязательно замещенный галогеном или циклоалкилом, алкилтио, необязательно замещенный галогеном или циклоалкилом, алкенил, циклоалкил, галоген, циано, гидроксил и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и т.д.. В частности, конкретными примерами являются дифторметил, трифторметил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, циклопропилметокси, винил, атом фтора, атом хлора, атом брома, циклопропил, этил и циано.
Также предпочтительными примерами R1b и R1e являются алкил, замещенный галогеном, и алкокси, замещенный галогеном, в частности, 2,2,2-трифторэтокси, 1-трифторметилэтокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметил и трифторметил. Из них трифторметил и трифторметокси определяются как особенно предпочтительные примеры.
R1c и R1f выбирают предпочтительно из водорода, метила, этила, метокси, гидроксила, циано и атома хлора, и особенно предпочтительным является водород.
R1a и R1b предпочтительно представляют собой атомы водорода.
Арил из «необязательно замещенного арила» в R2 предпочтительно представляет собой фенил или нафтил, и особенно предпочтительно, фенил.
Примером «необязательно замещенного гетероарила» в R2 или «необязательно замещенного гетероарила» в R21 предпочтительно является 5-6-членный гетероарил, и особенно предпочтительно, 6-членный гетероарил. В частности, такими примерами являются пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, триазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, пиридил, хинолил, предпочтительно, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил и пиридил; и особенно предпочтительны пиридил и пиразинил.
Заместители «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R2 и «необязательно замещенного гетероарила» в R21 являются одинаковыми или различными, и их примерами являются, предпочтительно, необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенный алкилтио; алкенил; галоген; циано; карбамоил, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами; гидроксил; нитро и необязательно замещенная алифатическая гетеромоноциклическая группа, и более предпочтительно, алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил и нитро, и особенно предпочтительно, циано и галоген. В частности, заместители являются одинаковыми или различными и представляют собой метил, этил, винил, пропенил, метокси, метилтио, атом фтора, атом хлора, атом брома, пирролидинил, гидроксипирролидинил, диметиламинопирролидинил, метоксипирролидинил, оксипирролидинил, метоксиметилпирролидинил, морфолил, пиперидинил, метилпиперазинил, метоксиазетидил, амино, метиламино, диметиламино, гидроксил, гидроксиметил, циано, нитро и карбамоил. Таких заместителей может быть один или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковьми или различными.
Когда «необязательно замещенный гетероарил» в R2 и «необязательно замещенный гетероарил» в R21 представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, его заместители являются предпочтительно одинаковыми или различными и представляют собой алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил и нитро, и особенно предпочтительно, фтор и циано. Таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.
Когда «необязательно замещенный гетероарил» в R2 и «необязательно замещенный гетероарил» в R21 представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, его заместители являются одинаковыми или различными, и их предпочтительным примером является алкил.
Заместителями «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R2 и заместителями «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио» в заметителях «необязательно замещенного гетероарила» в R21 являются, например, алкокси; галоген; гидроксил; амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и предпочтительно, алкокси, галоген, гидроксил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами. Таких заместителей может быть один или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.
Примерами заметителей «необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы», которая является заместителем «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R2 и «необязательно замещенного гетероарила» в R21, являются алкил, необязательно замещенный гидроксилом или алкокси; алкокси; амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и оксо.
Примерами «необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы» как заместителя «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R2 и «необязательно замещенного гетероарила» в R21 являются, в частности, пирролидил, морфолинил, пиперидил или пиперазил.
Предпочтительным примером R2 и R21 является группа, представленная формулой
Figure 00000013
где R4 представляет собой алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил или нитро.
Особенно предпочтительно, R4 представляет собой фтор или циано.
Арил «необязательно замещенного арила» в R3 представляет собой, предпочтительно, фенил или нафтил, особенно предпочтительно, фенил.
Примером гетероарила «необязательно замещенного гетероарила» в R3 является, предпочтительно, моноциклический гетероарил, особенно предпочтительно, 6-членный гетероарил. В частности, включаются индолил, пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил, и предпочтительны пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил.
Примером гетероарила «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R31 являются, в частности, пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил, и предпочтительны пиридил, пиразинил и пиридазинил, в особенности, пиридил и пиридазинил.
Примерами заместителей «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио», которые являются заместителями «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R3 и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R33 являются галоген, гидроксил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.
Примерами заместителей «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R3 и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R31 являются, предпочтительно, алкил, алкокси, алкилтио, циклоалкил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, алифатический гетеромоноцикл и галоген, особенно предпочтительно, алкил, алкокси, галоген и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами. В частности, включаются метил, этил, метокси, этокси, метилтио, метиламино, диметиламино, пирролидинил, циклопропил, атом фтора и атом хлора, и предпочтительны метил, этил, метокси, метиламино и диметиламино. Таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.
Положением замещения для заместителей «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R3 и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R31 является, предпочтительно, пара-положение к бензимидазольному циклу или имидазопиридиновому циклу.
Предпочтительным примером R3 или R31 является группа, представленная формулой
Figure 00000014
где Xb представляет собой N или СН, и R5 представляет собой алкил, алкокси, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и галоген.
Примерами соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей, являются соединения, перечисленные в примерах, или их фармацевтически приемлемые соли, и предпочтительно, соединения, перечисленные далее, или их фармацевтически приемлемые соли:
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 1);
2-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 2);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 3);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (пример 4);
N-метил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин (пример 5);
N,N-диметил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин (пример 6);
6-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил (пример 7);
5-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил (пример 8);
2-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 9);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1Н-пиррол-2-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 10);
2-(1Н-имидазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 11);
1,2-дипиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 12);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 13);
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 14);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 15);
5-этил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол (пример 17);
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-фенил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 18);
2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 20);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 21);
1,2-бис(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 24);
5-циклопропил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол (пример 27);
5-(пиклопропилметокси)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол (пример 31);
2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 35);
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 36);
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1H-бензимидазол (пример 40);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 52);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 53);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 54);
6-хлор-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 55);
2-(5-этилпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 56);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 58);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 62);
1-[6-(метилтио)пиридазин-3-ил]-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 67);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 71);
2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 72);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 73);
2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 75);
2-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил (пример 81);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 88);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 89);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилпиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 90);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 94);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо [4,5-b]пиридин (пример 107);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 108);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 109);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 110);
3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 118);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 122);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 125);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 126);
6-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]никотинонитрил (пример 130);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 139);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 144);
6-изопропокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 145);
6-(дифторметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 146);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 147);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 148);
5-[2-(5-фторпиридин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-метилпиридин-2-амин (пример 149);
6-{3-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}никотинонитрил (пример 150);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 151);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 152);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 153);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 154);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 155);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 156);
5-[3-(5-метоксипиридазин-2-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил (пример 157);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 158);
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 159);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 160);
1-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 161);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 162);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 163);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 164);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 165);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 166);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 167);
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 168);
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 169);
6-этокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 170);
6-(циклопропилметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-ЗН-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 171);
2-(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 172);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-пропокси-2-пиридин-2-ил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 173);
6-изобутокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 174);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 175);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 176);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 177);
6-(дифторметокси)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 178);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-7-(трифторметил)имидазо [1,2-b]пиридазин (пример 179);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)пиразоло[1,5-a] пиримидин (пример 180);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин (пример 181);
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1H-индол (пример 182);
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин(пример 183);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (пример 184);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2Н-индазол (пример 185);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин (пример 186);
1-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (пример 187);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-2Н-индазол (пример 188);
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-7-(трифторметил)имидазо [1,2-а]пиридин (пример 190);
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин (пример 191) и
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (пример 192).
В качестве солей указанных соединений, представленных формулами I и II, можно использовать соли аддукты кислот или аддукты оснований. Вид солей особо не ограничивается до тех пор, пока соли являются физиологически приемлемыми.
Фармацевтически приемлемыми солями, когда соединение имеет основную группу, являются, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, фосфаты или гидробромиды, или соли органических кислот, такие как ацетаты, фумараты, оксалаты, цитраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, тозилаты или малеаты. Когда соединение имеет кислотную группу, такими солями являются, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, или соли щелочноземельных металлов, таких как кальций.
Когда соединения формул I и II или их соли включают оптически активные соединения, их можно разделить на отдельные оптические изомеры обычными способами оптического расщепления. С другой стороны, соединения формул I и II или их оптически активные соли можно синтезировать, используя оптически чистые исходный материал или соединение, имеющее известную стерическую конфигурацию.
Один или более двух видов соединений по настоящему изобретению. представленных формулами I и II, или их солей можно вводить пациентам такими, какие они есть, но предпочтительно, их можно вводить в хорошо известных формах препаратов, добавляя активные ингредиенты и фармацевтически приемлемые добавки.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить людям или животным подходящими способами введения после приготовления соответствующей лекарственной формы (порошков, инъекций, таблеток, капсул или местных наружных препаратов) вместе с соответствующими обычными разбавителями и другими добавками, сответствующими путями введения, зависящими от лекарственной формы (например, внутривенным введением, пероральным введением, подкожным введением или местным введением).
В качестве фармакологических и фармацевтически приемлемых добавок могут быть использованы эксципиенты, вещества, способствующие рассыпанию, связующие вещества, смазывающие вещества, вещества для покрытия, пигменты, разбавители, основы и вещества для регулирования тоничности.
Примерами препаратов, подходящих для перорального введения, являются таблетки, капсулы, порошки, мелкие гранулы, гранулы, жидкости или сиропы, и примерами препаратов, подходящих для не-перорального введения, являются инъекции, капли или суппозитории.
В препаратах, подходящих для перорального введения, могут быть использованы такие добавки, как эксципиенты, вещества, способствующие рассыпанию, связующие вещества, смазывающие вещества, вещества для покрытия или основы. Когда соединение по настоящему изобретению вводят пациентам с лечебной целью, могут быть использованы совместно другие ингредиенты, подходящие для лечения намеченных индивидуумов, и соединение по настоящему изобретению.
Способ введения лекарственного средства по настоящему изобретению особо не ограничивается, но он может быть адаптирован для перорального или не-перорального введения. Доза определяется в зависимости от возраста, массы, общего состояния здоровья, пола, питания индивидуума, времени введения, способа введения, времени экскреции, комбинации лекарственных средств, состояния заболевания при лечении во времени и с учетом указанных и других факторов. Соединения по настоящему изобретению или их оптические изомеры или фармацевтически приемлемые соли имеют низкую токсичность и могут применяться безопасно. Суточная доза различается в зависимости от состояния и массы индивидуумов, видов соединений, способов введения и т.д., и, например, в случае не-перорального введения желательно вводить примерно 0,1-1000 мг/чел/день, предпочтительно, примерно 500 мг/чел/день, подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально, и в случае перорального введения примерно 0,1-1000 мг/чел/день, предпочтительно, примерно 500 мг/чел/день.
Действие изобретения
Соединение по настоящему изобретению подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную GPIb и GPVI. Так как GPIb и GPVI действуют селективно, когда образуется патогенный тромб, индуцированный отрывом бляшки в зоне артериосклероза, они не усугубляют опасность кровотечения и проявляют антитромботическое действие.
Соединение по настоящему изобретению является сильным в отношении активности ингибирования агрегации тромбоцитов, вызываемой или ристоцетином через GPIb или коллагеном через GPVI, по сравнению с активностью ингибирования агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может являться антитромботическим средством, которое не усугубляют опасность кровотечения.
Соединение по настоящему изобретению является сильным в отношении активности ингибирования агрегации тромбоцитов, вызываемой или ристоцетином через GPIb или коллагеном через GPVI, по сравнению с активностью ингибирования агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может являться антитромботическим средством, которое, как ожидается, имеет сильное ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов в условиях сильного кровотока в зоне ангиогенеза за счет артериосклероза и т.д. (во время образования патогенного тромба: «состояние стресса с высоким сдвиговым усилием») по сравнению с условием слабого кровотока в зоне раны (во время формирования гемостаза: «состояние стресса с низким сдвиговым усилием»).
Соединение по настоящему изобретению обладает антитромботической функцией, и благодаря такой функции соединение может являться лекарственным средством для предупреждения, ослабления и/или лечения заболеваний, связанных с такой функцией, например, ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии (вызывающей тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром) и нестабильной или стабильной стенокардии.
Осуществление изобретения
Соединения формул Ia-Ie и промежуточные соединения для их синтеза можно получить способами, следующими далее. Соединения формул IIa-IIe также можно получить способами, подобными способам получения соединений формул Ia-Ie.
Если в способах получения, примерах и примерах для сравнения не указано иное, перечисленные далее символы имеют указанные далее значения.
APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении
Ас: ацетил
Boc: трет-бутоксикарбонил
Bu: бутил
DEPC: диэтилцианофосфорат
DMAC: диметилацетамид
ДМФА: диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ESI: ионизация распылением электронов
Et: этил
HATU: гексафторфосфатО-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
HOBu: 1-гидроксидибензотриазол Me: метил
SEM: 2-(триметилсилил)этоксиметил ТГФ: тетрагидрофуран ТМС: триметилсилил
Способ получения 1
Figure 00000015
На схеме LG обозначает уходящую группу, например, галоген, и другие символы имеют значения, указанные выше.
[Стадия а]
Соединение (2) можно получить взаимодействием соединений (1) и (5) в присутствии катализатора или в его отсутствие в соответствующих растворителях или без растворителя.
В отсутствие катализатора реакция протекает соответственно в присутствии основания или в его остутствие. В качестве основания можно соответственно использовать соли щелочных металлов, такие как карбонат калия, или органические основания, такие как триэтиламин или диизопропиламин. Такая реакция соответственно протекает при температурах, в особенности, 0°С-150°С. В качестве растворителей можно соответственно использовать нерастворитель или любые растворители, которые не влияют на реакцию, например, ДМФА, DMAC или ДМСО. В случае присутствия катализаторов можно соответственно использовать катализаторы и процессы, описанные в Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338 (2008); Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954 (2009); и т.д.
[Стадия b]
Соединение (3) можно получить восстановлением нитрогруппы в соединении (2) обычным способом (способ гидрирования с использованием Pd катализаторов и способ восстановления с использованием металлических катализаторов, таких как цинк или железо). И соответственно можно использовать способ с использованием моногидрата гидразина и хлорида железа (III), описанный в Tetrahedron Letter, 36, 2411 (1005). В качестве растворителя можно применить любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно назвать спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или изопропанол. Такая реакция может быть усилена активным углем и протекает соответственно при температуре реакции 60°С-100°С.
[Стадия с]
Соединение (4) можно получить взаимодействием соединения (3), карбоновой кислоты (6) и агента амидирования в соответствующем растворителе или без растворителя. Такая реакция соответственно протекает при -20°С-100°С, в особенности, при температурах от 0°С до комнатной температуры. В качестве растворителя можно применить любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно соответственно использовать, например, метиленхлорид, хлороформ, ТГФ, ДМФА или DMAC. В качестве агента амидирования можно назвать сочетание EDCI, HOBt и триэтиламина или сочетание HATU или DEPC и триэтиламина или диизопропилэтиламина.
[Стадия d]
Соединение [Ia] можно получить обработкой соединения (4) кислотой в соответствующем растворителе. Реакция соответственно протекает при 60°С-150°С. Данная реакция соответственно протекает особенно при 80°С-120°С. В качестве растворителей можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и можно соответственно использовать, например, уксусную кислоту, толуол, ксилол или диоксан. В качестве кислот можно соответственно использовать хлороводородную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и уксусную кислоту. Также реакцию можно ускорить с помощью микроволнового излучения.
Способ получения 2
Figure 00000016
На схеме LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, и другие символы имеют значения, указанные выше.
[Стадия е]
Соединение (2) можно получить взаимодействием соединения (7) и соединения (8) в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно при добавлении соответствующего основания, например, соли щелочного металла, такой как карбонат калия, соли щелочноземельного металла, такой как карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин и пиридин. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно соответственно использовать, например, ДМСО, ДМФА и ТГФ. И также можно соответственно использовать реакцию N-арилирования с использованием катализаторов переходных металлов, таких как палладий и медь, описанных в Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338 (2008), или в Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954 (2009). Способ получения 3
Figure 00000017
На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.
[Стадия f]
Соединение (9) можно получить взаимодействием соединения (3) с альдегидом (10) в соответствующем растворителе или без растворителя. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно соответственно использовать, например, метиленхлорид, толуол и ксилол. Данная реакция протекает соответственно при 60°С-150°С. В такую реакционную смесь можно добавить соответствующие кислоты.
Полученное соединение (9) можно использовать на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
[Стадия g]
Соединение [Ia] можно получить реакцией соединения (9) в соответствующем растворителе при совместном присутствии кислоты и окислителя. В качестве кислот можно назвать, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту, и в качестве окислителя можно назвать, например, гидросульфит натрия (Na2S2O4), иод и пероксид водорода. В качестве растворителей можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и можно соответственно использовать, например, ДМФА, DMAC и спиртовой растворитель, такой как этанол. Данная реакция протекает соответственно при 60°С-150°С.
Такой способ получения можно проводить без отделения промежуточного соединения от соединения (3), как описано в Synthesis, 1, 47 (2005).
Способ получения 4
Figure 00000018
На схеме LG1 представляет собой галоген, LG2 представляет собой -В(ОН)2, -В(OR)2 или -SnR3, R представляет собой алкил, и каждый другой символ имеет значения, указанные выше.
[Стадия h]
Соединение (11) можно получить взаимодействием соединения (3) и триалкилортоформиата в соответствующем растворителе или без растворителя. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно соответственно использовать, например, метиленхлорид, толуол, ксилол и уксусную кислоту. Данная реакция протекает также соответственно при добавлении кислоты, например, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты. Данная реакция протекает соответственно при 0°С-100°С.
[Стадия i]
Соединение (12) можно получить взаимодействием соединения (11) с агентом галогенирования в присутствии основания или в его отсутствие в соответствующем растворителе. В качестве основания можно назвать, например, металлоорганический реагент, такой как н-бутиллитий, и в качестве агента галогенирования можно назвать, например, тетрабромид углерода и N-бромсукцинимид. Когда в такой реакции используют основание, можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и можно соответственно использовать, например, ТГФ, гексан и толуол. Реакция протекает соответственно при температуре от -78°С до комнатной температуры. И в остуствие основания можно соответственно использовать такой растворитель, как диоксан, ТГФ, ДМФА или четыреххлористый углерод. Реакция протекает соответственно при температурах реакции от комнатной температуры до 150°С.
[Стадия j]
Соединение [Ia] можно получить взаимодействием соединения (12) и соединения (13) в соответствующем растворителе в присутствии Pd катализатора, как описано в Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147 (1999). В качестве Pd катализатора можно назвать катализатор с палладием с нулевой валентностью, такой как тетракистрифенилфосфинпалладий (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), и катализатор с двухвалентным палладием, такой как ацетат палладия (II) и хлорбисфенилфосфинпалладий (II). Также может быть добавлен соответствующий лиганд, и можно назвать 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил и т.д.. В качестве растворителей можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и в случае, когда LG2 представляет собой -SnR3, можно назвать такие растворители, как толуол, ТГФ, диоксан, и в случае, когда LG2 представляет собой -B(OH)2 или -B(OR)2, можно назвать такие растворители, как толуол, ТГФ, диоксан, диметоксиэтан или вода или их смесь. В случае, когда LG2 представляет собой -B(OH)2 или -B(OR)2, реакция соответственно протекает при добавлении основания, и можно назвать такие основания, как карбонат натрия, фосфат калия и трет-бутоксид натрия. Данная реакция протекает соответственно при температурах реакции 60°С-160°С.
Способ получения 5
Figure 00000019
На схеме R представляет собой алкильную группу, такую как метальная группа или этильная группа, и каждый другой символ имеет значения, указанные выше, и группы LG могут быть одинаковыми или различными.
Способ получения
[Стадия а]
Соединение (16) можно получить по реакции Sonagashira между соединением (14) и производным ацетилена (15) с использованием палладиевого (0) и медного катализатора. В качестве палладиевого катализатора можно соответственно использовать тетракистрифенилфосфинпалладий (0), дихлордитрифенилфосфинопалладий (0) и т.д.. Растворитель не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходяще использовать ТГФ, толуол, бензол, триэтиламин, диэтиламин или их смесь. Данная реакция протекает соответственно при добавлении соответствующего основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или диэтиламина. Реакция протекает соответственно при температурах реакции от комнатной температуры до 120°С. Предпочтительно, чтобы из двух LG в соединении (14) LG, которая не соединяется с углеродом, соседним с X, имела более высокую реакционную способность. Соединение (16) также можно получить конверсией необязательно защищенной гидроксигруппы в удаляемую группу обычным способом, после чего данную стадию проводят с использованием соединения, имеющего необязательно защищенную гидроксигруппу как LG, которая соединяется с углеродом, соседним с X.
[Стадия b]
Соединение (17) можно получить из соединения (16) реакцией десилилирования, описанной в Greene's Protecting Group in Organic Synthesis. Предпочтительно назвать способ смешивания с фторидом тетрабутиламмония, предпочтительно, в соответствующем растворителе. Реакция протекает соответственно при температурах реакции от 0°С до комнатной температуры.
[Стадии c и d]
Соединение (19) можно получить реакцией по Sonagashira с использованием соединения (17) или производного ацетилена (18) и палладиевого (0) и медного катализатора. В качестве палладиевых катализаторов предпочтительны тетракистрифенилфосфинпалладий (0), дихлорид дифенилфосфинпалладия (II) и т.д.. Данная стадия протекает в растворителе или без растворителя, и растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию. Например, можно подходяще использовать ТГФ, толуол, бензол, триэтиламин, диэтиламин или их смесь. Реакция протекает соответственно при температурах реакции от комнатной температуры до 120 °C.
[Стадия е]
Соединение (21) можно получить взаимодействием соединения (19) и амина (20) в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно при добавлении соответствующего основания, например, соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла, такой как карбонат калия и карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и можно назвать, например, ДМСО, ДМФА и ТГФ. Предпочтительнее используют соответственно реакцию N-арилирования, катализируемую катализатором с переходным металлом, таким как палладий или медь, как описано в Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338 (2008), или в Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954 (2009). Также полученное соединение (21) можно использовать без выделения как оно есть на следующей реакционной стадии.
[Стадия f]
Соединение (Ib) можно получить, добавляя соответствующее основание, такое как трет-бутоксид калия или гидрид калия, к соединению (21) в соответствующем растворителе или без растворителя. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно назвать, например, толуол, ДМФА, ТГФ, ацетонитрил и N-метилпирролидон. Также можно соответственно использовать способ с использованием палладия, описанный в Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1799, или способ с использованием меди, описанный в J. Org. Chem., 1963, 28, 2163.
Соединение (Ib) также можно получить из соединения (14), производного ацетилена (18) и амина (20) при реакции в одном реакторе с использованием такого способа, какой описан в Org. Lett., 2005, 7, 439.
Способ получения 6
Figure 00000020
На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.
[Стадия а]
Соединение (24) можно получить взаимодействием соединения (22), амина (23) и агента амидирования в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно при -20°С-100°С, в особенности, от 0°С до комнатной температуры. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и, например, можно соответственно использовать метиленхлорид, хлороформ, ТГФ, ДМФА, DMAC и т.д. В качестве агента амидирования можно назвать сочетание EDCI, HOBt и триэтиламина или сочетание HATU и триэтиламина или диизопропилэтиламина.
[Стадия b]
Соединение (25) можно получить, соединяя соединение (24) с тионилхлоридом, оксихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора и т.д. в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция соответственно протекает при 60°С-150°С.
[Стадия c]
Соединение (Ic) можно получить реакцией перекрестного сочетания соединения (25) с борорганическим соединением, цинкорганическим соединением. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и, например, можно подходящим образом использовать диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смесь. Реакция соответственно протекает при 60°С-120°С. В качестве металла можно использовать соединение 0-валентного или 2-валентного палладия или никеля, описанное в Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic Synthesis (New York, Wiley, 1995), и т.д. в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве. Также можно соответственно использовать лиганды, описанные в Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461. Также данную реакцию можно ускорить облучением микроволновым излучением.
Способ получения 7
Figure 00000021
На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.
[Стадия а]
Соединение (27) можно получить взаимодействием соединения (26) и амина (23) в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно при температуре от комнатной температуры до 150°C. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и, например, можно подходящим образом использовать бензол, толуол, ксилол или их смесь. В данную реакцию можно вводить соответствующую кислоту, и полученное соединение (27) можно использовать без выделения как оно есть на следующей реакционной стадии.
[Стадия b]
Соединение (28) можно получить взаимодействием соединения (27) и триэтилфосфата в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно в особенности при 150°C.
[Стадия c]
Соединение (25) можно получить, смешивая соединение (28) с обычным агентом галогенирования (таким как хлор, бром, иод, N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид или соль галоген-иона (halonium)) в растворителе или без растворителя. Например, можно подходящим образом использовать такой растворитель, как метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФА или их смесь.
Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до 150°C. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, хлороводородная кислота, или инициатор радикальной реакции, такой как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) или пероксид бензоила.
[Стадия d]
Соединение (Ic) можно синтезировать с использованием реакции перекрестного сочетания соединения (25) с борорганическим соединением, цинкорганическим соединением, кремнийорганическим соединением, оловоорганическим соединением. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смесь. Реакция соответственно протекает при температурах реакции 60°C-120°C. В качестве металла можно использовать соединения 0-валентного или 2-валентного палладия или никеля, описанные в Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic Synthesis (New York, Wiley, 1995), и т.д. в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве. Также можно соответственно использовать лиганды, описанные в Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461. Также данная реакция ускоряется при облучении микроволновым излучением.
Способ получения 8
Figure 00000022
На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.
[Стадия а]
Соединение (31) можно получить реакцией сочетания соединения (29) с соединением (30) с использованием металлического катализатора (как, например, в J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 12557-12565; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7996-8002; и т.д.). Не существует ограничения для растворителя, и можно подходящим образом использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, например, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смесь. Желательными являются температуры реакции 0°С-150°С. Соединение (31) также можно синтезировать с использованием конденсации по Кляйзену или реакции Фриделя-Крафтса, и т.д..
[Стадия b]
Соединение (32) можно получить, смешивая соединение (31) с обычным агентом галогенирования (хлором, бромом, иодом, N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом, солью галоген-иона) в растворителе или без растворителя. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и, например, можно подходящим образом использовать метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФА или их смесь. Желательными температурами реакции являются 0°С-120°С. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту (уксусную кислоту, трифторуксуснаую кислоту, хлороводороднаую кислоту и т.д.) или основание, которое не влияет на реакцию (гидрид натрия, триэтиламин, диизопропиламин, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, литийорганическое соединение и т.д.).
[Стадия с]
Соединение (Id) можно получить, смешивая соединение (32) и соединение (33) в растворителе или без растворителя. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и, можно подходящим образом использовать, например, метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, этилацетат, ТГФ, ДМФА, толуол, пиридин или их смеси. Желательными температурами реакции являются 50°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящее основание (гидрид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин, пиридин и т.д.).
Способ получения 9
Figure 00000023
На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.
[Стадия а]
Соединение (35) можно получить, смешивая соединение (33) и соединение (34) в растворителе или без растворителя. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать, например, метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, этилацетат, ТГФ, ДМФА, толуол, пиридин или их смеси. Желательными температурами реакции являются 0°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящее основание (карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин, пиридин и т.д.).
[Стадия b]
Соединение (36) можно получить, смешивая соединение (35) и обычный агент галогенирования (например, хлор, бром, иод, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид или соль галоген-иона) в растворителе или без растворителя. Например, можно подходящим образом использовать метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФА или их смеси. Желательными температурами реакции являются 0°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или хлороводородная кислота, или инициатор радикальной реакции, такой как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) или пероксид бензоила.
[Стадия с]
Соединение (Id) можно синтезировать реакцией перекрестного сочетания соединения (36) с борорганическим соединением, цинкорганическим соединением, кремнийорганическим соединением или оловоорганическим соединением. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать, например, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смеси. Реакция соответственно протекает при 60°С-120°С. В качестве металла можно использовать соединения 0-валентного или 2-валентного палладия или никеля, описанные в Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic Synthesis (New York, Wiley, 1995), и т.д. в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве. Также можно соответственно использовать такие лиганды, какие описаны в Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461. Также данная реакция ускоряется при облучении микроволновьм излучением.
Способ получения 10
Figure 00000024
На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.
[Стадия а]
Соединение (38) можно получить взаимодействием соединения (37) и малондиальдегида или соли бинамидиния, описанной в J. Org. Chem., 2000, 65, 4571-4574. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать, например, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФА, толуол или их смеси. Желательными температурами реакции являются 0°С-80°С. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту (уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, хлороводородную кислоту и т.д.) и подходящее основание (метоксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин и т.д.) до тех пор, пока они не влияют на реакцию.
[Стадия b]
Соединение (39) можно получить, смешивая соединение (38) с обычным агентом галогенирования (хлором, бромом, иодом, N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом, N-иодсукцинимидом или солью галоген-иона) в растворителе или без растворителя. Например, можно подходящим образом использовать метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФА или их смеси. Желательными температурами реакции являются 0°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и хлороводородная кислота, или инициатор радикальной реакции, такой как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) и пероксид бензоила.
[Стадия с]
Соединение (Ie1) можно синтезировать реакцией перекрестного сочетания соединения (39) с борорганическим соединением, цинкорганическим соединением, кремнийорганическим соединением, оловоорганическим соединением и т.д.. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать, например, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смеси. Реакция соответственно протекает при температурах 60°С-120°С. В качестве металла можно использовать соединения нуль-валентного или 2-валентного палладия или никеля, описанные в Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic Synthesis (New York, Wiley, 1995), и т.д. в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве. Также можно соответственно использовать такие лиганды, какие описаны в Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461. Также данная реакция ускоряется при облучении микроволновым излучением.
Способ получения 11
Figure 00000025
На схеме Z- представляет собой противоион, такой как галоген-ион, и другие символы имеют значения, указанные выше. [Стадия а]
Соединение (Ie2) можно получить, смешивая соединение (31) и соединение (40) в растворителе или без растворителя. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать метанол, этанол и т.д.. Желательными температурами реакции являются 0°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящее основание (триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.д.).
Способ получения 12
Функциональные группы, содержащиеся в соединениях по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения можно конвертировать обычными способами, описанными в Comprehensive Organic Transformation: A guide to Functional Group Preparations, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, и т.д., например, способами, описанными далее.
(1) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения имеют функциональные группы (гидроксил, амино, карбокси и т.д.), реакцию можно проводить, защищая такие функциональные группы обычными защитными группами, как описано в Greene's Protecting Group in Organic Synthesis, затем по завершении реакции намеченное соединение можно получить путем удаления указанных защитных групп. В таком случае примерами защитных групп для гидроксильной группы являются тетрагидропиранил, TMS и арил, примерами защитных групп для аминогруппы являются Boc или бензилоксикарбонил, примером защитных групп для карбокси является алкил, такой как метил, этил и бензил, примером защитных групп для имидазольной группы является тритильная группа, и примером заместителей для пиролильной группы является SEM.
(2) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения имеют функциональную аминогруппу, сначала необязательно защищают амино, затем (i) ее вводят во взаимодействие с алкилгалогенидом в присутствии основания (гидрида натрия, триэтиламина, карбоната натрия, карбоната калия и т.д.), или (ii) спирт обрабатывают по реакции Мицунобу с использованием алкилазодикарбоксилата и трифенилфосфина, затем, необязательно через удаление защитной группы, можно получить соединение, имеющее амино, необязательно моно- или дизамещенный алкилами.
(3) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат гидроксил, (i) гидроксил вводят во взаимодействие с алкилгалогенидом в присутствии основания (гидрида натрия, триэтиламина, карбоната натрия, карбоната калия и т.д.), или спирт обрабатывают по реакции Мицунобу с использованием алкилазодикарбоксилата и трифенилфосфина, и затем можно получить соединения, содержащие алкоксигруппу, необязательно замещенную алкилом.
(4) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат амино, их с использованием ацилгалогенида можно превратить в соединения, содержащие соответствующую амидогруппу.
(5) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат двойную связь, их можно превратить в соединения, содержащие соответствующую простую связь, каталитическим восстановлением двойной связи с использованием катализатора с переходным металлом (платина, палладий, родий, рутений, никель и т.д.).
(6) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат сложноэфирную группу, их можно превратить в соответствующие карбоксисоединения гидролизом сложноэфирной группы в щелочной среде (гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.).
(7) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат карбамоил, можно получить соответствующие нитрилы взаимодействием карбамоила с трифторуксусным ангидридом.
(8) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат гидроксил, гидроксигруппу можно заменить на соответствующий галоген обработкой ее агентом галогенирования. И когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат галоген, обработкой спиртом можно получить соответствующие соединения, содержащие алкокси.
(9) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат сложноэфирную группу, их можно превратить в соответствующие гидроксисоединения путем восстановления сложного эфира с использованием восстановителя (металлосодержащего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, борогидрид натрия, борогидрид лития, и диборана).
(10) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат гидроксил, путем окисления окислителем их можно превратить в соединения, содержащие альдегидную группу, кетогруппу или карбокси.
(11) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения имеют карбонил или альдегидную группу, их можно превратить в соединения, содержащие необязательно моно- или дизамещенный аминометил, осуществляя реакцию восстановительного аминирования в присутствии амина и восстановителя (борогидрида натрия, цианоборогидрида натрия и т.д.).
(12) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат альдегидную группу, их взаимодействием с гидроксиламином или 0-алкилгидроксиламином в спирте (метаноле, этаноле и т.д.) в присутствии основания (бикарбоната натрия и т.д.) их можно превратить в соединения, содержащие соответствующий оксим.
(13) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат галоген, путем обработки агентом цианирования их можно превратить в соединения, содержащие соответствующую цианогруппу.
(14) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат галоген, путем взаимодействия с использованием катализатора с переходным металлом, таким как Pd, их можно превратить в соединения, содержащие гидроксил, амино, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, алкил, алкенил или арильную группу. Галоген можно заменить на гидроксил способом, подобным, например, описанному в J. Am. Chem. Soc., 128, 10694 (2006), на амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, способом, подобным описанному в Tetrahedron, 58, 2041 (2002), на алкенильную группу способом, подобным описанному в J. Org. Chem., 71, 9681 (2006), и на арильную группу способом, подобным описанному в Journal ofOrganometallic Chemistry, 576,147 (1999).
(15) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат цианогруппу, с использованием восстановителя (диизобутилалюмогидрида и т.д.) их можно превратить в соединения, содержащие альдегидную группу.
(16) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат винильную группу, путем окисления озоном или окисления осмием и последующего окисления йодноватой кислотой их можно превратить в соединения, содержащие формильную группу.
(17) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения имеют 2-галогенпиридин, 2-галогенпиразин, 2-гелогенпиридазин или 2-галогенпиримидин, взаимодействием с нуклеофилом их можно превратить в соединения, содержащие алкокси, алкилтио, амино или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, циано или фторгруппу.
(18) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат фенольную гидроксигруппу, взаимодействием с хлордифторметаном или хлордифторуксуснокислым натрием можно получить соединения, содержащие дифторалкокси, и также можно получить соединения, содержащие трифторметоксигруппу, с использованием способов, описанных в Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 471-484, и в J. Org. Chem., 1979, 44, 2907.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения для их синтеза, полученные таким образом, можно очистить с использованием обычных химических процессов, таких как экстракция, кристаллизация, перекристаллизация, и различных хроматографических методов.
Соединения по настоящему изобретению можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли с использованием обычных способов, и такие соли можно очистить обычными химическими процессами, такими как перекристаллизация.
Соединения по настоящему изобретению включают смесь стереоизомеров или чистую или по существу чистую форму каждого стереоизомера. Например, когда соединения по настоящему изобретению имеют один или несколько асимметричных центров при любом из атомов углерода, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде энантиомера или диастереомера или их смеси. Соединения по настоящему изобретению включают свои изомеры или их смеси. И когда соединения по настоящему изобретению включают двойную связь, могут существовать стереоизомеры (цис- и транс-изомеры), и когда соединения по настоящему изобретению включают ненасыщенное связывание, такое как в карбониле, могут существовать таутомеры.
Примеры
Далее настоящее изобретение поясняется приведенными примерами, но объем настоящего изобретения указанными примерами не ограничивается. Пример 1
1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол
Figure 00000026
К раствору соединения 1 (2,75 г) (такого же соединения, какое описано в ссылочном примере 2) в пиридине (27,5 мл) при 0°С добавляют гидрохлорид хлорангидрида пиколиновой кислоты (4,67 г), и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырое соединение 2 (4,08 г). Полученное сырое соединение 2 (4,08 г) разбавляют уксусной кислотой (40 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 20 час. Раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, затем концентрируют, к концентрату добавляют хлороформ, и полученный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрируют, и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. К полученному остатку добавляют раствор этилацетат/н-гептан (1:5), и полученный осадок отделяют фильтрацией. К полученному сырому продукту добавляют этилацетат, полученный осадок отфильтровывают, и получают соединение 3 (1,65 г).
МС m/z 372 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 2
2-(6-Фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол
Figure 00000027
Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 2) (300 мг) растворяют в метиленхлориде (5,3 мл), и к раствору добавляют 6-фтор-2-пиридинкарбоновую кислоту (156 мг), EDCI-HCl (304 мг) и HOBt-HaO (267 мг). Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, к нему добавляют воду и карбонат калия, и нерастворимые вещества отфильтровывают. Органический слой промывают водой, затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (289 мг).
МС m/z 408 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (100 мг) растворяют в смеси ксилол/уксусная кислота (4:1, 2 мл) и греют при 170°С путем облучения микроволнами. Затем реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (78,9 мг).
MC m/z 390 [M+H]+, APCI (+).
Пример 3
1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол
Figure 00000028
Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 3) (0,82 г) растворяют в ДМФА (15 мл), и к раствору добавляют пиколиновую кислоту (505 мг), HATU (2,08 г) и диизопропилэтиламин (951 мкл). Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, к нему добавляют воду, и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (или крепким рассолом), и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырое соединение 2. К сырому соединению 2 добавляют смесь этилацетат/н-гексан (1/2), выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, и получают соединение 2 (0,11 г).
Соединение 2 (14,0 мг) растворяют в уксусной кислоте (1 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (15,0 мг).
MC m/z 388 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 4
2-(5-Фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
Figure 00000029
5-Фтор-2-пиридинкарбоновую кислоту (169 мг) суспендируют в метиленхлориде (3 мл), и к раствору при 0°С добавляют оксалилхлорид (131 мкл) и ДМФА (5 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, и растворитель выпаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат (3 мл), и к смеси при 0°С добавляют раствор соединения 1 (такого же соединения, какое описано в ссылочном примере 4) (284 мг) в этилацетате (3 мл) и водный 10% раствор карбоната калия (3 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, органический слой отделяют, промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия (или крепким рассолом) и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (356 мг).
МС m/z 408 [М+Н]+, APCI (+).
Раствор соединения 2 (0,55 г) в уксусной кислоте (6 мл) нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, охлаждают до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат, и органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. После фильтрации и упаривания органического слоя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,39 г).
МС m/z 390 [M+HJ+, APCI (+).
Пример 5
N-Метил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин
Figure 00000030
Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 6) (173 мг) растворяют в метиленхлориде (6,1 мл), и к раствору добавляют пиколиновую кислоту (79 мг), EDCI-HCl (176 мг) и HOBt-H2O (150 мг). Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, к нему добавляют метиленхлорид, воду и карбонат калия, и органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2.
МС m/z 389 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (126 мг) разводят в уксусной кислоте (3,2 мл), и раствор нагревают до 100°С. После перемешивания раствора в течение всего дня и всей ночи добавляют хлороформ, воду и карбонат калия, и органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3.
МС m/z 371 [M+H]+, APCI (+).
Пример 6
N,N-Диметил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин
Figure 00000031
2-Хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин (1,5 г) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (33 мл), к раствору добавляют 2-ацетамид-5-аминопиридин (1,5 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (303 мг), фосфат калия (2,63 г) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (261 мг), и затем раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 7 час, охлаждают до комнатной температуры, и к нему добавляют воду и хлороформ. После фильтрации органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырое соединение 2 (2,18 г). Затем полученное сырое соединение 2 (2,18 г) суспендируют в метаноле (33 мл), к суспензии добавляют активированный уголь (400 мг), хлорид железа (III) (215 мг) и моногидрат гидразина (1,6 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, к полученному остатку добавляют этилацетат, хлороформ и воду, и органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырое соединение 3 (1,14 г).
МС m/z 312 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 3 (1,14 г) растворяют в метиленхлориде (18 мл), и к раствору добавляют пиколиновую кислоту (471 мг), EDCI-HCl (1,05 г) и HOBt-H2O (921 мг). Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, к нему добавляют метиленхлорид, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (1,12 г).
МС m/z 417 [М+Н]+, APCI (+).
Затем соединение 4 (1,12 г) растворяют в уксусной кислоте (24,3 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 4 час, к нему добавляют хлороформ, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (687 мг).
МС m/z 399 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 5 (200 мг) растворяют в ТГФ (2,5 мл), к раствору добавляют 2 N водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл), и после перемешивания раствора при 50°С в течение всего дня и всей ночи добавляют к нему еще 2 N водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл), и раствор перемешивают при 70°С в течение всего дня и всей ночи. К реакционному раствору добавляют хлороформ и воду, и затем органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 6 (148 мг).
МС m/z 357 [М+Н]+, APCI (+).
Затем соединение 6 (123 мг) растворяют в ацетонитриле (3 мл), и к раствору добавляют водный 37% раствор формальдегида (3,5 мл), цианоборогидрид натрия (71,3 мг) и уксусную кислоту (60 мг). Затем раствор перемешивают в течение 3 час, к нему добавляют хлороформ, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 7 (31 мг).
МС m/z 385 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 7
6-[1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил
Figure 00000032
К раствору соединения 1 (такого же соединения, какое описано в ссылочном примере 2) (3,00 г) в ДМФА (50 мл) добавляют 5-(метоксикарбонил)пиридин-2-карбоновую кислоту (2,10 г), HATU (4,41 г) и диизопропилэтиламин (2,76 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час, добавляют к нему водный насыщенный раствор бикарбоната антрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и крепким рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (3,04 г).
МС m/z 448 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (5,50 г) растворяют в уксусной кислоте (50 мл), и раствор нагревают до 105°С. Затем раствор перемешивают в течение 1 дня, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют этилацетат, затем раствор промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и крепким рассолом, и раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования раствора остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырой продукт 3. К полученному сырому продукту 3 добавляют диэтиловый эфир, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, и получают соединение 3 (1,76 г).
МС m/z 430 [M+HJ+, APCI (+).
Соединение 3 (429 мг) суспендируют в 7 N растворе аммиака в метаноле (5 мл), и раствор нагревают до 80°С. Затем раствор перемешивают в течение 3 суток, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (285 мг).
МС m/z 415 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 4 (20,2 мг) растворяют в ТГФ (1 мл), и к раствору при 0°С добавляют пиридин (12 мкл) и трифторуксусный ангидрид (17 мкл). Затем смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 N соляной кислотой и затем крепким рассолом, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования раствора остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (17,4 мг).
МС m/z 397 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 8
5-[3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил
Figure 00000033
Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 4) (500 мг) растворяют в метиленхлориде (9 мл), и затем к раствору добавляют 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (293 мг) и EDCI-HCl (506 мг). Затем смесь перемешивают в течение 5 час, к ней добавляют метиленхлорид, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (548 мг).
МС m/z 425/427 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (548 мг) растворяют в уксусной кислоте (13 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 4 час, к нему добавляют хлороформ, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (427 мг).
МС m/z 407/409 [М+Н]+, APCI (+).
Затем соединение 3 (150 мг) растворяют в DMAC (3,7 мл), к раствору добавляют цианид цинка (52 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (85 мг), и затем температуру реакционной смеси поднимают до 170°С путем облучения микроволнами. Затем раствор перемешивают в течение 20 мин, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, добавляют к нему воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над сульфатом магния. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (71 мг).
МС m/z 398 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 9
2-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол
Figure 00000034
Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 1) (283 мг) растворяют в ДМФА (3 мл), и к раствору добавляют 6-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (238 мг), HATU (760 мг) и диизопропилэтиламин (348 мкл). Затем смесь перемешивают в течение всего дня и всей ночи, добавляют к ней воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой последовательно промывают 1 N водным раствором гидроксида натрия, водой и крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (39,9 мг).
МС m/z 424/426 [М+Н]+, APCI (+).
Затем соединение 2 (24 мг) растворяют в метаноле (0,6 мл), к раствору добавляют раствор метоксида натрия в метаноле (0,2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 2 час к ней добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (7,2 мг).
МС m/z 420 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 3 (50,1 мг) растворяют в уксусной кислоте (1 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, растворитель выпаривают в вакууме, и к остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (44,4 мг).
МС m/z 402 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 10
3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-(1Н-пиррол-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо [4,5-b]пиридин
Figure 00000035
1-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (362 мг) растворяют в тионилхлориде (5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в метиленхлориде (2 мл), и суспензию добавляют к раствору соединения 1 (такого же соединения, какое описано в ссылочном пример 4) (284 мг) в пиридине (5 мл). Затем раствор перемешивают в течение 5 час, растворитель выпаривают в вакууме, и к остатку добавляют 1 N соляную кислоту и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (271 мг).
МС m/z 508 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (265 мг) растворяют в уксусной кислоте (2,7 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (236 мг).
МС m/z 490 [М+Н]+, APCI (+).
Затем соединение 3 (235 мг) растворяют в ТГФ (5 мл), добавляют раствор фторида тетра-N-бутиламмония (1 моль/л, 720 мкл), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 суток. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют к нему водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (121 мг).
МС m/z 360 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 11
2-(1Н-Имидазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин
Figure 00000036
Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном пример 4) (199 мг) растворяют в ДМФА (3 мл), затем к раствору добавляют 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (298 мг), EDCI-HC1 (174 мг), HOBt-H2O (139 мг) и диизопропилэтиламин (146 мкл), и смесь нагревают до 60°С. После перемешивания смеси в течение 3 суток к ней добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным IN раствором гидроксида натрия, водой и крепким рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (318 мг).
МС m/z 621 [M+H]+, ESL
Соединение 2 (315 мг) растворяют в уксусной кислоте (4,5 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (1 мл), и к раствору при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (175 мг).
МС m/z 361 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 12
1,2-Дипиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол
Figure 00000037
4-Амино-3-нитробензолтрифторид (2,06 г) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (20 мл), затем к раствору добавляют 2-бромпиридин (1,58 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (458 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (394 мг) и фосфат калия (3,18 г), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают. К фильтрату добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (1,23 г).
МС m/z 284 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (1,22 г) растворяют в метаноле (12 мл), к раствору добавляют хлорид железа (III) (69,9 мг), моногидрат гидразина (1,08 г) и активированный уголь (120 мг), и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Затем фильтрат концентрируют, к полученному остатку добавляют хлороформ, и полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Затем раствор фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,89 г).
МС m/z 254 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 3 (120 мг) растворяют в ДМФА (1,2 мл), и к раствору добавляют пиколиновую кислоту (61,8 мг), HATU (255 мг) и диизопропилэтиламин (117 мкл). Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, к нему добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным
раствором бикарбоната натрия, водой и крепким рассолом, и затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (165 мг).
МС m/z 359 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 4 (160 мг) растворяют в уксусной кислоте (1,5 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 10 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате, затем органический слой последовательно промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (104 мг).
МС m/z 341 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 13
3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
Figure 00000038
Соединение 1 (такое же, как соединение ссылочного примера 4) (64,0 мг) растворяют в этаноле (3 мл), к раствору добавляют 2-пиридинкарбоксиальдегид (29,0 мг), и затем раствор нагревают до 80°С. Раствор перемешивают в течение 20 час и охлаждают до комнатной температуры. Затем растворитель выпаривают в вакууме, и получают соединение 2 (61,1 мг).
МС m/z 374 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (57,0 мг) растворяют в ДМФА (1,5 мл), к раствору добавляют уксусную кислоту (0,2 мл), и раствор нагревают до 80°С. Затем раствор перемешивают в течение 4 час, охлаждают до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и раствор экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (38,0 мг).
МС m/z 372 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 14
3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол
Figure 00000039
4-Фтор-3-нитробензотрифторид (418 мг) и 5-амино-2-метоксипиридин (248 мг) растворяют в ДМСО (2 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 5 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, к раствору добавляют раствор пиридин-2-карбоксиальдегида (257 мг) в этаноле (8 мл) и гидросульфит натрия (1,04 г), и реакционный раствор нагревают до 80°С. Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к раствору добавляют водный 28% раствор аммиака. Затем раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (46,0 мг).
МС m/z 371 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 15
1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол
Figure 00000040
К соединению 1 (3,5 г) добавляют триэтилортоформиат (20,5 мл) и трифторуксусную кислоту (0,1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. К раствору добавляют этилацетат, и органический слой последовательно промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, и получают соединение 2 (3,37 г) в виде вещества, выпавшего в осадок после фильтрации.
МС m/z 295 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (500 мг) растворяют в диоксане (10 мл), к раствору добавляют N-бромсукцинимид (696 мг), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 30 мин, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (223 мг).
МС m/z 373/375 [М+Н]+, APCI (+).
В атмосфере аргона к раствору соединения 3 (200 мг) в ДМФА (4 мл) добавляют 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-пиразол (185 мг), фосфат калия (142 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (51,3 мг), и затем раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 7 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают. К фильтрату добавляют крепкий рассол, и раствор экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (135 мг).
МС m/z 375 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 16
5-Бром-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол
Figure 00000041
К раствору 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (5 г) в ДМСО (40 мл) добавляют 5-амино-2-метоксипиридин (6,33 г), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 20 час, оставляют стоять для охлаждения до комантной температуры, и к нему добавляют воду (120 мл) и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (40 мл). Соединение 2 (7,03 г) получают фильтрацией как выпавшее в осадок вещество.
МС m/z 324/326 [М+Н]+, APCI (+).
К раствору соединения 2 (1 г) в метаноле (15 мл) добавляют активированный уголь (121 мг), хлорид железа (III) (24,3 мг) и моногидрат гидразина (0,75 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Затем фильтрат концентрируют, к полученному остатку добавляют н-гептан, и получают фильтрацией сырой продукт реакции соединение 3 (0,93 г) в виде выпавшего в осадок вещества. К раствору полученного сырого продукта соединения 3 (0,93 г) в пиридине (16 мл) добавляют гидрохлорид хлорангидрида пиколиновой кислоты (1,13 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (0,88 г). Соединение 4 (0,88 г) растворяют в уксусной кислоте, и раствор нагревают до 80°С. Затем раствор перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют хлороформ, и раствор промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (0,82 г).
МС m/z 381/383 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 17
5-Этил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол
Figure 00000042
К раствору соединения 1 (такого же соединения, какое описано в примере 16) (100 мг) в смеси 1,2-диметоксиэтан/вода (2,86 мл) добавляют винилтрифторборат калия (69,1 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг) и карбонат цезия (126,8 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 18 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем отфильтровывают нерастворимое вещество. Затем фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (54,5 мг).
МС m/z 329 [М+Н]+, APCI (+).
К раствору соединения 2 (32,5 мг) в ТГФ (2 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (3 мг), и в атмосфере водорода раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час.Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (31,4 мг).
МС m/z 331 [М+Н]+, APCI (+).
Перечисленные далее соединения получают согласно способам получения 1-5 и примерам, описанным выше.
Таблица 1-1
Пример 18
Figure 00000043
 MC: 370 [M+H]+ APCI
Пример 19
Figure 00000044
 MC: 371 [M+H]+ APCI
Пример 20
Figure 00000045
 MC: 449/451 [M+H]+ APCI
Пример 21
Figure 00000046
 MC: 389 [M+H]+ APCI
Пример 22
Figure 00000047
 MC: 347 [M+H]+ APCI
Пример 23
Figure 00000048
 MC: 303 [M+H]+ APCI
Таблица 1-2
Пример 24
Figure 00000049
 MC: 401 [M+H]+ APCI
Пример 25
Figure 00000050
 MC: 405/407 [M+H]+ APCI
Пример 26
Figure 00000051
 MC: 329 [M+H]+ APCI
Пример 27
Figure 00000052
 MC: 343 [M+H]+ APCI
Пример 28
Figure 00000053
 MC: 333 [M+H]+ APCI
Пример 29
Figure 00000054
 MC:361 [M+H]+ APCI
Таблица 1-3
Пример 30
Figure 00000055
 MC: 361 [M+H]+ APCI
Пример 31
Figure 00000056
 MC: 373 [M+H]+ APCI
Пример 32
Figure 00000057
 MC: 402 [M+H]+ APCI
Пример 33
Figure 00000058
 MC: 371 [M+H]+ APCI
Пример 34
Figure 00000059
 MC: 317 [M+H]+A PCI
Пример 35
Figure 00000060
 MC: 450/452 [M+H]+ APCI
Таблица 1-4
Пример 36
Figure 00000061
 MC: 405/407 [M+H]+ APCI
Пример 37
Figure 00000062
 MC: 371 [M+H]+ APCI
Пример 38
Figure 00000063
 MC: 372 [M+H]+ APCI
Пример 39
Figure 00000064
 MC: 403 [M+H]+ APCI
Пример 40
Figure 00000065
 MC: 387 [M+H]+ APCI
Пример 41
Figure 00000066
 MC: 369 [M+H]+ APCI
Таблица 1-5
Пример 42
Figure 00000067
 MC: 373 [M+H]+ APCI
Пример 43
Figure 00000068
 MC: 373 [M+H]+ APCI
Пример 44
Figure 00000069
 MC: 372 [M+H]+ APCI
Пример 45
Figure 00000070
 MC: 372 [M+H]+ APCI
Пример 46
Figure 00000071
 MC: 386 [M+H]+ APCI
Пример 47
Figure 00000072
 MC:321 [M+H]+ APCI
Таблица 1-6
Пример 48
Figure 00000073
 MC: 337/339 [M+H]+ APCI
Пример 49
Figure 00000074
 MC: 304 [M+H]+ APCI
Пример 50
Figure 00000075
 MC: 353 [M+H]+ APCI
Пример 51
Figure 00000076
 MC: 386 [M+H]+ APCI
Пример 52
Figure 00000077
 MC: 375 [M+H]+ APCI
Пример 53
Figure 00000078
 MC: 417 [M+H]+ APCI
Таблица 1-7
Пример 54
Figure 00000079
 MC: 378 [M+H]+ APCI
Пример 55
Figure 00000080
 MC: 405/407 [M+H]+ APCI
Пример 56
Figure 00000081
 MC: 400 [M+H]+ APCI
Пример 57
Figure 00000082
 MC: 386 [M+H]+ APCI
Пример 58
Figure 00000083
 MC: 386 [M+H]+ APCI
Пример 59
Figure 00000084
 MC: 398 [M+H]+ APCI
Таблица 1-8
Пример 60
Figure 00000085
 MC: 373 [M+H]+ APCI
Пример 61
Figure 00000086
 MC: 373 [M+H]+ APCI
Пример 62
Figure 00000087
 MC: 390 [M+H]+ APCI
Пример 63
Figure 00000088
 MC: 412 [M+H]+ APCI
Пример 64
Figure 00000089
 MC: 387 [M+H]+ APCI
Пример 65
Figure 00000090
 MC: 356 [M+H]+ APCI
Таблица 1-9
Пример 66
Figure 00000091
 MC:386 [M+H]+ APCI
Пример 67
Figure 00000092
 MC:388 [M+H]+ APCI
Пример 68
Figure 00000093
 MC: 376/378 [M+H]+ APCI
Пример 69
Figure 00000094
 MC: 401 [M+H]+ APCI
Пример 70
Figure 00000095
 MC: 396 [M+H]+ APCI
Пример 71
Figure 00000096
 MC: 406 [M+H]+ APCI
Таблица 1-10
Пример 72
Figure 00000097
 MC: 376 [M+H]+ APCI
Пример 73
Figure 00000098
 MC: 375 [M+H]+ APCI
Пример 74
Figure 00000099
 MC: 387[M+H]+ APCI
Пример 75
Figure 00000100
 MC: 450/452 [M+H]+ APCI
Пример 76
Figure 00000101
 MC: 415 [M+H]+ APCI
Пример 77
Figure 00000102
 MC: 402 [M+H]+ APCI
Таблица 1-11
Пример 78
Figure 00000103
 MC: 422 [M+H]+ APCI
Пример 79
Figure 00000104
 MC: 402 [M+H]+ APCI
Пример 80
Figure 00000105
 MC: 388 [M+H]+ APCI
Пример 81
Figure 00000106
 MC: 397 [M+H]+ APCI
Пример 82
Figure 00000107
 MC:401 [М+Н]+ АРС1
Пример 83
Figure 00000108
 MC: 371 [M+H]+ APCI
Таблица 1-12
Пример 84
Figure 00000109
 MC:441 [M+H]+ APCI
Пример 85
Figure 00000110
 MC: 415[M+H]+ APCI
Пример 86
Figure 00000111
 MC: 455 [M+H]+ APCI
Пример 87
Figure 00000112
 MC: 418 [M+H]+ APCI
Пример 88
Figure 00000113
 MC: 362 [M+H]+ APCI
Пример 89
Figure 00000114
 MC: 378 [M+H]+ APCI
Таблица 1-13
Пример 90
Figure 00000115
 MC: 387 [M+H]+ APCI
Пример 91
Figure 00000116
 MC: 390 [M+H]+ APCI
Пример 92
Figure 00000117
 MC: 407/409 [M+H]+ APCI
Пример 93
Figure 00000118
 MC: 390 [M+H]+ APCI
Пример 94
Figure 00000119
 MC; 392 [M+H]+ APCI
Пример 95
Figure 00000120
 MC: 406/408 [M+H]+ APCI
Таблица 1-14
Пример 96
Figure 00000121
 MC: 361 [M+H] +APCI
Пример 97
Figure 00000122
 MC: 397 [M+H] +APCI
Пример 98
Figure 00000123
 MC: 441 [M+H] +APCI
Пример 99
Figure 00000124
 MC: 398 [M+H] +APCI
Пример 100
Figure 00000125
 MC: 455 [M+H] +APCI
Пример 101
Figure 00000126
 MC:471 [M+H]+ APCI
Таблица 1-15
Пример 102
Figure 00000127
 MC: 457 [M+H]+ APCI
Пример 103
Figure 00000128
 MC: 484 [M+H]+ APCI
Пример 104
Figure 00000129
 MC: 457 [M+H]+ APCI
Пример 105
Figure 00000130
 MC: 470 [M+H]+ APCI
Пример 106
Figure 00000131
 MC: 457 [M+H]+ APCI
Пример 107
Figure 00000132
 MC: 362 [M+H]+ APCI
Таблица 1-16
Пример 108
Figure 00000133
 MC: 376 [M+H]+ APCI
Пример 109
Figure 00000134
 MC: 378 [M+H]+ APCI
Пример 110
Figure 00000135
 MC: 392 [M+H]+ APCI
Пример 111
Figure 00000136
 MC:413[M+H]+ APCI
Пример 112
Figure 00000137
 MC: 378 [M+H]+ APCI
Пример 113
Figure 00000138
 MC: 423/425 [M+H]+ APCI
Таблица 1-17
Пример 114
Figure 00000139
 MC:391 [M+H]+APCI
Пример 115
Figure 00000140
 MC:414[M+H]+APCI
Пример 116
Figure 00000141
 MC: 485 [M+HJ+APCI
Пример 117
Figure 00000142
 MC: 362 [M+H]+APCI
Пример 118
Figure 00000143
 MC: 356 [M+H]+APCI
Пример 119
Figure 00000144
 MC: 360 [M+H]+APCI
Таблица 1-18
Пример 120
Figure 00000145
 MC: 367 [M+H]+ APCI
Пример 121
Figure 00000146
 MC: 376/378 [M+H]+ APCI
Пример 122
Figure 00000147
 MC: 376 [M+H]+ APCI
Пример 123
Figure 00000148
 МС:411 [M+H]+ APCI
Пример 124
Figure 00000149
 МС:371 [M+H]+ APCI
Пример 125
Figure 00000150
 MC: 373 [M+H]+ APCI
Таблица 1-19
Пример 126
Figure 00000151
 MC: 376 [М+Н]+ APCI
Пример 127
Figure 00000152
 MC:390[M+H]+ APCI
Пример 128
Figure 00000153
 MC: 374 [M+H]+ APCI
Пример 129
Figure 00000154
 MC: 346 [M+H]+ APCI
Пример 130
Figure 00000155
 MC:381 [M+H]+ APCI
Пример 131
Figure 00000156
 MC: 370 [M+H]+ APCI
Таблица 1-20
Пример 132
Figure 00000157
 MC: 388 [M+H]+ APCI
Пример 133
Figure 00000158
 MC: 395 [M+H]+ APCI
Пример 134
Figure 00000159
 MC: 382 [M+H]+ APCI
Пример 135
Figure 00000160
 MC: 384 [M+H]+ APCI
Пример 136
Figure 00000161
 MC: 360 [M+H]+ APCI
Пример 137
Figure 00000162
 MC: 402 [M+H]+ APCI
Таблица 1-21
Пример 138
Figure 00000163
 MC:415[M+H]+APCI
Пример 139
Figure 00000164
 MC: 376 [M+HJ+APCI
Пример 140
Figure 00000165
 MC: 357 [M+H]+APCI
Пример 141
Figure 00000166
 MC: 372 [M+H]+APCI
Пример 142
Figure 00000167
 MC:371 [M+H]+APCI
Таблица 1-22
Пример 143
Figure 00000168
 MC:361 [M+H]+APCI
Пример 144
Figure 00000169
 MC:391 [M+H]+ APCI
Пример 145
6-Изопропокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Figure 00000170
К соединению 1 (1,0 г) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,239 г), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (0,251 г), водный 0,8 N раствор гидроксида калия (13 мл) и диоксан (52 мл), и смесь нагревают до 100°С. Затем смешанный раствор перемешивают в течение 3 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и отфильтровывают на целите нерастворимое вещество. К фильтрату добавляют воду, и водный раствор экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (0,424 г).
МС m/z 320 [М+Н]+, APCI (+).
Затем соединение 2 (40 мг) растворяют в ДМФА (2 мл), к раствору при 0°С добавляют гидрид натрия (10 мг), и раствор перемешивают в течение 30 мин. К раствору при 0°С добавляют 2-бромпропан (0,023 мл), и температуру реакционной смеси поднимают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток, к смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (32 мг).
MC m/z 362 [M+H]+, APCI (+).
Пример 146
Figure 00000171
Соединение 1 (50,0 мг) растворяют в ДМФА (2 мл) и Н2О (0,2 мл), к раствору добавляют хлордифторацетат натрия (47,7 мг) и карбонат калия (26,0 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают в течение 5 час, добавляют к ней хлордифторацетат натрия (95,4 мг) и карбонат калия (26,0 мг), и смесь перемешивают при 100°С в течение 5 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и добавляют к ней этилацетат. Затем органический слой отделяют, промывают его крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (14,1 мг).
MC m/z 370 [M+H]+, APCI (+).
Пример 147
Figure 00000172
К раствору соединения 1 (55 мг) в ДМФА (1 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% суспензия в масле, 14 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси при 0°С добавляют сероуглерод (104 мкл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час. К раствору при 0°С добавляют метилиодид (43 мкл). Затем реакционный раствор перемешивают в течение 2 суток, добавляют для остановки реакции водный насыщенный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют. Затем фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (55 мг).
МС m/z 410 [М+Н]+, APCI (+).
К раствору 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (148 мг) в метиленхлориде (0,5 мл) при -78°C добавляют комплекс фтороводород-пиридин (65% раствор, 386 мкл), и смесь энергично перемешивают. Через 5 мин к смеси добавляют раствор соединения 2 (55 мг) в метиленхлориде (0,5 мл), и смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час. Затем смесь разбавляют хлороформом, и добавляют к ней водный насыщенный раствор бикарбоната натрия для остановки реакции. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют. Затем фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (16 мг).
МС m/z 388 [М+Н]+, APCI (+).
Таблица 2-1
Пример 148
Figure 00000173
 MC: 379 [M+H]+ APCI
Пример 149
Figure 00000174
 MC: 389 [M+H]+ ESI
Пример 150
Figure 00000175
 МС: 396 [M+H]+ ESI
Пример 151
Figure 00000176
 МС: 363 [M+HJ+ ESI
Пример 152
Figure 00000177
 MC: 377 [M+H]+ ESI
Пример 153
Figure 00000178
 MC: 376 [M+H]+ ESI
Таблица 2-2
Пример 154
Figure 00000179
 MC: 377 [M+H]+ ESI
Пример 155
Figure 00000180
 MC: 378 [M+H]+ ESI
Пример 156
Figure 00000181
 MC: 391 [M+H]+ ESI
Пример 157
Figure 00000182
 MC: 399 [M+H]+ APCI
Пример 158
Figure 00000183
 MC:392 [M+H]+ APCI
Пример 159
Figure 00000184
 MC: 406/408 [M+H]+ APCI
Таблица 2-3
Пример 160
Figure 00000185
 MC: 376 [M+H]+ APCI
Пример 161
Figure 00000186
 MC: 372 [M+H]+ APCI
Пример 162
Figure 00000187
 MC: 375 [M+H]+ APCI
Пример 163
Figure 00000188
 MC: 376 [M+H]+ APCI
Пример 164
Figure 00000189
 MC: 377 [M+H]+ APCI
Пример 165
Figure 00000190
 MC: 376[ M+H]+ APCI
Таблица 2-4
Пример 166
Figure 00000191
 MC: 391 [M+H]+ APCI
Пример 167
Figure 00000192
 MC: 392 [M+H]+ APCI
Пример 168
Figure 00000193
 MC: 392 [M+H]+ APCI
Пример 169
Figure 00000194
 MC: 376 [M+H]+ APCI
Пример 170
Figure 00000195
 MC: 348 [M+H]+ APCI
Пример 171
Figure 00000196
 MC: 374 [M+H]+ APCI
Таблица 2-5
Пример 172
Figure 00000197
 MC: 390 [M+H]+ APCI
Пример 173
Figure 00000198
 MC: 362 [M+H]+ APCI
Пример 174
Figure 00000199
 MC: 376 [M+H]+ APCI
Пример 175
Figure 00000200
 MC: 402 [M+H]+ APCI
Пример 176
Figure 00000201
 MC: 416 [М+Н]+APCI
Пример 177
Figure 00000202
 MC: 406 [M+H]+ APCI
Пример 178
Figure 00000203
 МС: 388 [М+Н]+ APCI
Пример 179
3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин
Figure 00000204
В атмосфере аргона при 0°С раствор 2-ацетилпиридина (6,44 г) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин к раствору гексаметилдисилазида лития в ТГФ (1 М, 106,4 мл). К смеси добавляют тридибензилиденацетондипалладий (1,22 г) и раствор три-трет-бутилфосфина (0,50 мл) в 1,4-диоксане (30 мл), при комнатной температуре к смеси добавляют раствор 5-бром-2-метоксипиридина (5 г) в 1,4-диоксане (30 мл), и реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 3 час. Затем смесь фильтруют через целит, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (3,66 г).
МС m/z 229 [М+Н]+, APCI (+).
К раствору соединения 2 (1 г) в уксусной кислоте (30 мл) добавляют бром (0,34 мл), и реакционный раствор перемешивают при 50°С в течение 3 час. Затем реакционный раствор концентрируют, остаток промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,14 г).
МС m/z 307/309 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 3 (26 мг) и соединение 6 (14 мг) растворяют в ДМФА (1 мл), затем к раствору добавляют бикарбонат натрия (7 мг), и смесь перемешивают при 80°С в течение 20 час. Затем раствор разбавляют этилацетатом, и раствор последовательно промывают водой и крепким рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (2,6 мг).
МС m/z 372 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 180
3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000205
К раствору 3-оксо-3-(2-пиридинил)пропаннитрила (5 г) в этаноле (75 мл) при комнатной температуре добавляют раствор моногидрата гидразина (2,49 мл) и уксусную кислоту (2,50 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Затем смесь концентрируют, остаток разбавляют этилацетатом, и раствор последовательно промывают водой и крепким рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют.Затем фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (2,51 мг).
МС m/z 161 [M+H]+, APCI (+).
ДМФА нагревают до 50°С, добавляют к нему 3,3,3-трифторпропионовую кислоту (1,5 мл), и раствор перемешивают. Смесь нагревают до 70°С, и к ней по каплям в течение 1 часа добавляют оксихлорид фосфора (2,60 мл). Затем смесь перемешивают в течение 3 час, и реакционный раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ацетонитриле (6 мл), и при 0°С постепенно добавляют соединение 2 (300 мг) и метоксид натрия (546 мг). Затем реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, отфильтровывают нерастворимое вещество, и фильтрат разбавляют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (125 мг).
МС m/z 265 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 3 (122,5 мг) растворяют в ацетонитриле, добавляют небольшими порциями N-иодсукцинимид (522 мг), и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 3 час. Затем реакционный раствор разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и крепким рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (131,6 мг).
МС m/z 391 [М+Н]+, APCI (+).
В атмосфере аргона соединение 4 (130,5 мг) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (2,6 мл), к раствору добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (73,4 мг), комплекс хлорид палладия-1,1'-ферроцен-бисдифенилфосфиноферроцен (23,4 мг) и карбонат калия (88,4 мг), и реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 20 час.
Затем нерастворимое вещество отфильтровывают на целите, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (34,4 мг).
МС m/z 372 [M+HJ+, APCI (+).
Пример 181
2-(5-Фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин
Figure 00000206
К раствору соединения 1 (2 г) в ДМФА (14 мл) добавляют калиевую соль фталимида (3,04 г), реакционный раствор нагревают до 130°С микроволновым излучением и затем перемешивают в течение 1,5 час. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и крепким рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (2,06 г). К раствору соединения 2 (2,06 г) в 1,2-диметоксиэтане (41 мл) добавляют 80% моногидрат гидразина (17 мл), и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 час. К смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,71 г).
МС m/z 164 [M+H]+, APCI (+).
Соединение 3 (270 мг) и гидробромат 2-бром-1-(5-фторпиридин-2-ил)этанона (990 мг) растворяют в смеси толуола (5 мл) и этанола (1 мл), к раствору добавляют бикарбонат натрия (1,39 г), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Затем реакционный раствор концентрируют, остаток разбавляют этилацетатом, и раствор последовательно промывают водой и крепким рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (95,1 мг).
МС m/z 283 [M+H]+, APCI (+).
К раствору соединения 4 (92,2 мг) в ацетонитриле (2 мл) добавляют N-иодсукцинимид (221 мг), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. К раствору добавляют ацетонитрил (2 мл), N-иодсукцинимид (221 мг) и уксусную кислоту (1 капля), и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и крепким рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (122 мг).
МС m/z 409 [М+Н]+, APCI (+).
В атмосфере аргона к раствору соединения 5 (119,3 мг) в 1,2-диметоксиэтане (2,4 мл) добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (67,1 мг), тетракистрифенилфосфинпалладий (33,8 мг) и водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 117 мкл), и смесь перемешивают при 90°С в течение 3 час. Затем реационный раствор фильтруют через целит, и раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 6 (89,1 мг).
МС m/z 390 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 182
1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-индол
Figure 00000207
4-Хлор-3-иодбензолтрифторид (306 мг) растворяют в толуоле (3 мл), к раствору добавляют 2-этинилпиридин (155 мг), иодид меди (19,0 мг), хлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия (42,5 мг), ацетат палладия (II) (22,5 мг) и карбонат цезия (489 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают в течение 3 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, к смеси добавляют 3-амино-6-метоксипиридин (149 мг) и трет-бутоксид калия (168 мг), и реакционную смесь нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к реакционному раствору добавляют этилацетат и воду. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, и органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (77,0 мг).
MC m/z 370 [M+H]+, APCI (+).
Пример 183
1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000208
Смесь 3-бром-2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (260 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия (0) (23,1 мг), иодида меди (19,0 мг), триэтиламина (8 мл) и бензола (2 мл) нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к смеси добавляют этилацетат и воду. Нерастворимое вещество отфильтровывают, и затем органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтруют и концентрируют, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (78,9 мг).
MC m/z 283/285 [М+Н]+, APCI (+).
Смесь соединения 2 (40,0 мг), 3-амино-6-метоксипиридина (21,2 мг), ацетата палладия (II) (1,6 мг), трет-бутоксида калия (47,8 мг), хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия (3,0 мг) и толуола (1 мл) нагревают до 100°С. Через 7 час реакционную смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к смеси добавляют этилацетат и воду. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, и органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (11,3 мг).
MC m/z 370 [M+H]+, APCI (+).
Пример 184
2-(5-Фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000209
Смесь 3-бром-2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (260 мг), триметилсилилацетилена (98,2 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия(О) (23,1 мг), иодида меди (3,8 мг), триэтиламина (4 мл) и бензола (1 мл) нагревают до 60°С. Затем реакционную смесь перемешивают всю ночь и весь день, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат, и органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (226 мг). Соединение 2 (224 мг) растворяют в ТГФ (2 мл), и к раствору при комнатной температуре добавляют раствор фторида тетрабутиламмония в HF (1 М, 1,2 мл). Затем реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа, и к нему добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (168 мг). Смесь соединения 4 (164 мг), 2-бром-5-фторпиридина (168 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия (0) (18,4 мг), иодида меди (3,0 мг), триэтиламина (4 мл) и бензола (1 мл) нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и воду, и затем нерастворимое вещество отфильтровывают. Затем органический слой отделяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (79,2 мг).
МС m/z 301 [М+Н]+, APCI (+).
Смесь соединения 4 (77,8 мг), 3-амино-6-метоксипиридина (38.S мг), ацетата палладия (II) (2,9 мг), трет-бутоксида калия (87,2 мг), хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия (5,5 мг) и толуола (1 мл) нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 6 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к смеси добавляют этилацетат и воду. Затем органический слой отделяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (37,6 мг).
МС m/z 389 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 185
2-(5-Фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2Н-индазол
Figure 00000210
2-Нитро-4-(трифторметил)бензальдегид (219 мг) растворяют в толуоле (4 мл), к раствору добавляют 2-амино-5-фторпиридин (123 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником до образованя флегмы. Затем раствор перемешивают в течение 3 час оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют триэтилфосфит (3 мл), и смесь нагревают до 150°С. Затем смесь перемешивают в течение 4 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырой продукт реакции соединение 2. К сырому продукту добавляют гексан (2 мл), и выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией как соединение 2 (116 мг).
МС m/z 282 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (116 мг) растворяют в уксусной кислоте (1 мл), к раствору добавляют бром (21 мкл), и затем раствор нагревают до 50°С. Затем смесь перемешивают в течение 1 часа, к ней добавляют уксусную кислоту (2 мл) и бром (42 мкл), и затем раствор нагревают до 80°С.Затем реакционную смесь перемешивают весь день и всю ночь, и к ней и добавляют этилацетат, воду и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, затем органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырой продукт реакции соединение 3 (118 мг).
МС m/z 360/362 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 3 (114 мг) растворяют в 1,4-диоксане (2 мл), к раствору добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (72,8 мг), комплекс хлорид палладия-1,1'-ферроцен-бисдифенилфосфиноферроцен (11,6 мг) и фосфат калия (101 мг) и затем нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к ней и добавляют этилацетат и воду. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, и отделяют органический слой. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток счищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (108 мг).
МС m/z 389 [М+Н]+, APCI (+).
Пример 186
3-(6-Метоксипиридин-З -ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин
Figure 00000211
Соединение 1 (165 мг) растворяют в ДМФА (2 мл), к раствору добавляют HATU (324 мг), 2-аминопиридин (80,3 мг) и диизопропилэтиламин (149 мкл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре весь день и всю ночь. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, и отделяют органический слой. Органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (208 мг).
МС m/z 309 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (50,0 мг) растворяют в тионилхлориде (1 мл), и раствор кипятят в тчение 7 час. Затем раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и затем органический слой отделяют.Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток счищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (11,2 мг).
МС m/z 209/301 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 3 (28,5 мг) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл), к раствору добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (21,9 мг), комплекс хлорид палладия-1,1'-ферроцен-бисдифенилфосфиноферроцен (7,0 мг) и фосфат калия (30,4 мг) и затем нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к ней и добавляют этилацетат и воду. Затем органический слой отделяют, органический слой промывают крепким рассолом и сушат над сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (20,5 мг).
МС m/z 389 [М+Н]+, APCI (+).
Таблица 3
Пример 187
Figure 00000212
 MC: 372 [M+H]+ APCI
Пример 188
Figure 00000213
 MC: 371 [M+H]+ APCI
Пример 189
Figure 00000214
 MC: 390 [M+H]+ APCI
Пример 190
Figure 00000215
 MC: 371 [M+H]+ APCI
Пример 191
Figure 00000216
 MC: 389 [M+H]+ APCI
Пример 192
Figure 00000217
 MC: 390 [M+H]+ APCI
Ссылочные примеры
Далее конкретно описываются промежуточные соединения для синтеза соединений по настоящему изобретению. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными далее ссылочными примерами.
Ссылочный пример 1
N1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин
Figure 00000218
4-Фтор-3-нитробензотрифторид (5,00 г) растворяют в ДМСО (25 мл), к раствору добавляют 5-амино-2-метоксипиридин (2,97 г), и затем раствор нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к ней и добавляют воду (75 мл) и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают соединение 2 (7, 11 г). Полученное соединение 2 (7,11 г) суспендируют в этаноле (35 мл), и к суспензии добавляют 10% палладий-на-угле (350 мг). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 18 час. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют, и получают соединение 3 (3,11 г).
МС m/z 284 [М+Н]+, APCI (+).
Ссылочный пример 2
N1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин
Figure 00000219
4-Бром-3-нитробензотрифторид (47,9 г) растворяют в 1,2-диметокс этане (100 мл), к раствору добавляют 3-амино-6-метоксипиридазин (33,3 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (8,10 г), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (6,97 г) и фосфат калия (67,6 г), и затем раствор нагревают до 110°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем отфильтровывают нерастворимое вещество. К фильтрату добавляют этилацетат (400 мл) и воду (400 мл), и затем органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, к остатку добавляют этанол (400 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 20 мин. Затем раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и получают соединение 2 (36,3 г), собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество.
МС m/z 315 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (40,0 г) суспендируют в метаноле (400 мл), к суспензии добавляют хлорид железа (III) (2,06 г), моногидрат гидразина (39,7 г) и активированный уголь (4 г), и затем реакционную смесь нагревают до 80°С. Затем смесь перемешивают в течение 2 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем отфильтровывают нерастворимое вещество и тщательно промывают смесью хлороформ:метанол, 10:1. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют хлороформ (500 мл), и раствор перемешивают весь день и всю ночь. Сырой продукт реакции (25,3 г) с соединением 3 получают, собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество. Фильтрат также концентрируют, и после процедуры, схожей с описанной выше, получают сырой продукт реакции (8,91 г) с соединением 3. Полученные сырые продукты объединяют и растворяют в этаноле (250 мл) при нагревании. Затем раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и получают соединение 3 (29,3 г), собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество.
МС m/z 285 [М+Н]+, APCI (+).
Ссылочный пример 3
N1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин
Figure 00000220
В толуоле (20 мл) суспендируют 2-нитро-4-(трифторметокси)иодбензол (2,0 г), 3-амино-6-метоксипиридазин (1,88 г), N,N'-диметилэтилендиамин (106 мг), фосфат калия (2,55 г) и иодид меди (114 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной тетлпературы, и к ней добавляют этилацетат. Затем органический слой отделяют, органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (0,899 г).
МС m/z 331 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (0,899 г) растворяют в метаноле (14 мл), к растсору добавляют хлорид железа (III) (88 мг), моногидрат гидразина (681 мг) и активированный уголь (160 мг), и затем раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем отфильтровывают нерастворимое вещество. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют этилацетат, хлороформ и воду, и затем органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,714 г).
МС m/z 301 [М+Н]+, APCI (+).
Ссылочный пример 4
N2-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2,3-диамин
Figure 00000221
2-Хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин (8,90 г) растворяют в ДМФА (90 мл), и к раствору добавляют 5-амино-2-метоксипиридин (5,85 г) и карбонат калия (6,51 г). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре весь день и всю ночь, к смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, и к остатку добавляют этанол (50 мл) для растворения при нагревании. Раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и получают соединение 2 (10,2 г), собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество.
МС m/z 315 [M+H]+, APCI (+).
Соединение 2 (11,5 г) суспендируют в метаноле (120 мл), к суспензии добавляют хлорид железа (III) (1,19 г), моногидрат гидразина (9,16 г) и активированный уголь (1 г), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают в течение 3 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, остаток растворяют в этилацетате, последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, к остатку добавляют этилацетат и н-гептан, и получают соединение 3 (10,9 г), собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество.
MC m/z 285 [M+H]+, APCI (+).
Ссылочный пример 5
N2-(5-Метоксипиразин-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2,3-диамин
Figure 00000222
2-Хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин (500 мг) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (7,4 мл), к раствору добавляют 5-метоксипиразин-2-?,мин (414 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (101 мг), фосфат калия (843 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (87 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к ней добавляют воду и хлороформ. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, и отделяют органический слой. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (502 мг).
MC m/z 316 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 2 (502 мг) суспендируют в метаноле (16 мл), к суспензии добавляют активированный уголь (100 мг), хлорид железа (III) (52 мг) и моногидрат гидразина (0,39 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют этилацетат, хлороформ и воду, и затем органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (350 мг).
MC m/z 286 [M+H]+, APCI (+).
Ссылочный пример 6
N2-[6-(Метоксиамино)пиридин-3-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2,3-диамин
Figure 00000223
2-N-Метиламино-5-нитропиридин (474 мг) суспендируют в метаноле (15,5 мл), к суспензии добавляют активированный уголь (185 мг), хлорид железа (III) (100 мг) и моногидрат гидразина (0,75 мл), и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют этилацетат, хлороформ, воду, хлорид натрия и карбонат калия, и органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, и получают смесь с соединением 2. Полученный остаток растворяют в ДМФА (10,3 мл), к раствору при 0°С добавляют 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин (701 мг) и карбонат калия (513 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре весь день и всю ночь. К реакционному раствору добавляют воду, и реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким раствором и сушат над сульфатом магния. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (483 мг).
МС m/z 314 [М+Н]+, APCI (+).
Соединение 3 (483 мг) растворяют в метаноле (15 мл), к раствору добавляют активированный уголь (100 мг), хлорид железа (III) (50 мг) и моногидрат гидразина (0,37 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют этилацетат, хлороформ и воду, и органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (173 мг).
МС m/z 284 [М+Н]+, APCI (+).
Экспериментальные примеры
1. Активность ингибирования агрегации тромбоцитов
Берут образец крови морской свинки с использованием 1/10 объема 3,8% раствора цитрата натрия в качестве инигибитора агрегации тромбоцитов, и отделяют обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) центрифугированием образца крови при 1100 об/мин в течение 10 мин. После фракционирования PRP в верхнем слое нижний слой центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 мин для фракционирования плазмы, обедненной тромбоцитами (РРР). К 100 мкл PRP добавляют 1 мкл раствора каждого соединения, и после отстаивания при 37°С еще в течение 1 мин смесь при 37°С перемешивают мешалкой в течение 1 мин. Затем к смеси добавляют 11 мкл коллагена, ристоцетина или АДФ для индуцирования агрегации тромбоцитов. Способность тромбоцитов к агрегации измеряют с использованием миллисм (mCM) гематолазера 313М (L-M-S Inc.). На основании предположения, что пропускание света PPF соответствует показателю коагуляции 100% определяют степень агрегации при каждой концентрации соединения, и затем из этого вычисляют величину IC50.
Таблица 4-1
  IC50 мкм     IC50 мкм     IC50 мкм
Пример 1 0.033 Пример 21 0.13 Пример 72 0.18
Пример 2 0.18 Пример 23 4.47 Пример 73 0.08
Пример 3 0.032 Пример 24 0.05 Пример 75 0.2
Пример 4 0.021 Пример 27 0.19 Пример 81 0.22
Пример 5 0.089 Пример 31 0.25 Пример 88 0.12
Пример 6 0.257 Пример 35 0.044 Пример 89 0.053
Пример 7 0.025 Пример 36 0.049 Пример 90 0.06
Пример 8 0.15 Пример 37 2.38 Пример 94 0.19
Пример 9 0.15 Пример 40 0.33 Пример 107 0.066
Пример 10 0.018 Пример 49 15 Пример 108 0.21
Пример 11 0.13 Пример 52 0.054 Пример 109 0.095
Пример 12 0.23 Пример 53 0.057 Пример 110 0.13
Пример 13 0.042 Пример 54 0.19 Пример 118 0.24
Пример 14 0.2 Пример 55 0.084 Пример 122 0.034
Пример 15 0.28   Пример 56 0.047   Пример 125 0.029i
Пример 17 0.11 Пример 58 0.17 Пример 126 0.194
Пример 18 0.49 Пример 62 0.017 Пример 130 0.177
Пример 19 10.4 Пример 67 0.17 Пример 139 0.06
Пример 20 0.062 Пример 71 0.078 Пример 144 0.03-»
Таблица 4-2
  IC50 мкм     IC50 мкм     IC50 мкм
Пример 145 0.074 Пример 164 0.161 Пример 183 0.024
Пример 146 0.078 Пример 165 0.203 Пример 184 0.017
Пример 147 0.026 Пример 166 0.316 Пример 185 0.07
Пример 148 0.081 Пример 167 0.157 Пример 186 0.016
Пример 149 0.23 Пример 168 0.259 Пример 187 0.04
Пример 150 0.205 Пример 169 0.123 Пример 188 0.03
Пример 151 0.024 Пример 170 0.279 Пример 190 0.218
Пример 152 0.086 Пример 171 0.091 Пример 191 0.79
Пример 153 0.291 Пример 172 0.275 Пример 192 0.06
Пример 154 0.129 Пример 173 0.077  
Пример 155 0.029 Пример 174 0.084
Пример 156 0.076 Пример 175 0.075
Пример 157 0.074 Пример 176 0.055
Пример 158 0.06 Пример 177 0.021
Пример 159 0.028 Пример 178 0.094
Пример 160 0.163 Пример 179 0.075
Пример 161 0.268 Пример 180 0.055
Пример 162 0.185 Пример 181 0.033
Пример 163 0.125 Пример 182 0.116
Активность ингибирования агрегации тромбоцитов: агрегациг тромбоцитов, вызванная ристоцетином
Таблица 5-1
  IC50 мкм     IC50 мкм     IC50 мкм
Пример 1 0.1 Пример 24 0.13 Пример 75 0.38
Пример 2 0.092 Пример 27 0.17 Пример 81 0.5 -1
Пример 3 0.032 Пример 31 0.87 Пример 88 0.08
Пример 4 0.024 Пример 36 0.18 Пример 89 0.07
Пример 7 0.06 Пример 40 0.17 Пример 90 0.02
Пример 8 0.095 Пример 52 0.041 Пример 94 0.1
Пример 9 0.14 Пример 53 0.042 Пример 107 0.035
Пример 10 0.015 Пример 54 0.1 Пример 108 0.1
Пример 11 0.057 Пример 55 0.06 Пример 109 0.023
Пример 12 0.19 Пример 56 0.028 Пример 110 0.12
Пример 13 0.041 Пример 58 0.28 Пример 122 0.04
Пример 15 0.15 Пример 62 0.027 Пример 125 0.027
Пример 17 0.16 Пример 67 0.23 Пример 126 0.09
Пример 18 0.12 Пример 71 0.043 Пример 130 0.17
Пример 20 0.21 Пример 72 0.13 Пример 139 0.086
Пример 21 0.39 Пример 73 0.083 Пример 144 0.022
Таблица 5-2
  IC50 мкм     IC50 мкм
Пример 145 0.106 Пример 173 0.085
Пример 146 0.066 Пример 174 0.087
Пример 147 0.013 Пример 175 0.075
Пример 150 0.205 Пример 176 0.063
Пример 151 0.024 Пример 177 0.011
Пример 152 0.086 Пример 178 0.047
Пример 154 0.129 Пример 179 0.034
Пример 155 0.029 Пример 180 0.014
Пример 158 0.06 Пример 181 0.027
Пример 159 0.028 Пример 183 0.009
Пример 160 0.163 Пример 186 0.009
Пример 167 0.135 Пример 192 0.027
Пример 169 0.148  
Активность ингибирования агрегации тромбоцитов: агрегация тромбоцитов, вызванная АДФ
Таблица 6-1
  IC50 мкм     IC50 мкм     IC50 мкм
Пример 1 >10 Пример 13 >10 Пример 52 >10
Пример 3 >10 Пример 14 >10 Пример 62 >10
Пример 4 >10 Пример 36 >10 Пример 71 >10
Пример 7 >10 Пример 40 >10 Пример 88 >10
Таблица 6-2
  IC50 мкм     IC50 мкм     IC50 мкм
Пример 147 >10   Пример 178 >10   Пример 183 >10
Пример 160 >10   Пример 179 >10   Пример 184 >10
Пример 167 >10   Пример 180 >10   Пример 185 >10
Пример 169 >10   Пример 181 >10   Пример 186 >10
Пример 177 >10   Пример 182 >10   Пример 192 >10
Промышленная применимость
Специфические гетероциклические производные по настоящему изобретению обнаруживают антитромботическое действие и могут являться эффективными лекарственными средствами для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с таким действием.

Claims (18)

1. Соединение формулы IIa
Figure 00000224

в которой
Ха представляет собой N или СН,
R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген,
R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген,
R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C1-6-алкила, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; C1-6-алкокси, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; C1-6-алкилтио, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; C2-6-алкенила; галогена; циано; карбамоила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; гидроксила; нитро; алифатической гетеромоноциклической группы, выбираемой из азетидила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолила, необязательно замещенной C1-6-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или C1-6-алкокси; C1-6-алкокси, гидроксилом, амино, необязательно замещенным 1 или 2 C1-6-алкилами; или оксо,
R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C1-6-алкила, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; C1-6-алкокси, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; C1-6-алкилтио, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; С3-8-циклоалкила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; 4-7-членной насыщенной алифатической гетеромоноциклической группы, которая имеет 1 атом азота; или галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где R1e представляет собой C1-6-алкил, замещенный галогеном, или C1-6-алкокси, замещенный галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, где R1e представляет собой трифторметил или трифторметокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, где R1f представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где заместители «5-10-членного гетероарила, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы» в R21 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C1-6-алкила, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; C1-6-алкокси, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; галогена; циано; карбамоила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами; гидроксила; нитро или алифатической гетеромоноциклической группы, выбираемой из азетидила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолила, необязательно замещенной C1-6-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или C1-6-алкокси; C1-6-алкокси, гидроксилом, амино, необязательно замещенным 1 или 2 C1-6-алкилами; или оксо; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 5, где заместители «5-10-членного гетероарила, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы» в R21 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена, циано, карбамоила или нитро, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 5, где заместители «5-10-членного гетероарила, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные» из азота, кислорода или серы» в R21 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C1-6-алкила, галогена или циано, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп. 1-4, где заместители «6-членного гетероарила, который имеет 1 или 2 атома азота» в R31 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 5, где заместители «6-членного гетероарила, который имеет 1 или 2 атома азота» в R31 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 6, где заместители «6-членного гетероарила, который имеет 1 или 2 атома азота» в R31 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 7, где заместители «6-членного гетероарила, который имеет 1 или 2 атома азота» в R31 представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C1-6-алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1, где Ха представляет собой N, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 11, где Ха представляет собой N, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 1, выбранное из группы, в которую входят
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
N-метил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин;
6-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил;
5-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил;
2-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1Н-пиррол-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-(1Н-имидазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1,2-дипиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
5-этил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-фенил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1,2-бис(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
5-циклопропил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол;
5-(циклопропилметокси)-1 -(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол;
2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
6-хлор-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-этилпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-[6-(метилтио)пиридазин-3-ил]-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилпиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]никотинонитрил;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-изопропокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-(дифторметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
5-[2-(5-фторпиридин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-метилпиридин-2-амин;
6-{3-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}никотинонитрил;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
5-[3-(5-метоксипиридазин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-этокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-(циклопропилметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-пропокси-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-изобутокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-(дифторметокси)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Антитромботическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Лекарственное средство для предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Способ предупреждения агрегации тромбоцитов, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2012130436/04A 2009-12-18 2010-12-17 Новое антитромботическое средство RU2570426C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-287946 2009-12-18
JP2009287946 2009-12-18
PCT/JP2010/072743 WO2011074658A1 (ja) 2009-12-18 2010-12-17 新規抗血小板薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012130436A RU2012130436A (ru) 2014-01-27
RU2570426C2 true RU2570426C2 (ru) 2015-12-10

Family

ID=44167408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012130436/04A RU2570426C2 (ru) 2009-12-18 2010-12-17 Новое антитромботическое средство

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8703760B2 (ru)
EP (1) EP2518066B1 (ru)
JP (2) JP5543980B2 (ru)
KR (2) KR101692126B1 (ru)
CN (1) CN102781930B (ru)
AU (1) AU2010331175B2 (ru)
BR (1) BR112012014858A2 (ru)
CA (1) CA2782601C (ru)
ES (1) ES2574253T3 (ru)
MX (2) MX2012006994A (ru)
PH (1) PH12014501708A1 (ru)
RU (1) RU2570426C2 (ru)
TW (2) TWI450894B (ru)
WO (1) WO2011074658A1 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19846237A1 (de) * 1998-10-07 2000-04-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zur Herstellung eines Mikrotransponders
JP5959330B2 (ja) * 2011-06-17 2016-08-02 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
HUE048654T2 (hu) * 2012-04-26 2020-08-28 Bristol Myers Squibb Co Imidazotiadiazol és imidazopirazin származékok mint proteázaktivált receptor 4 (PAR4) inhibitorok trombocitaaggregáció kezelésére
MX2014012454A (es) * 2012-04-26 2015-03-13 Bristol Myers Squibb Co Derivados de imidazotiadiazol como inhibidores del receptor 4 activado de proteasa (par4) para el tratamiento de agregacion plaquetaria.
CN104640869B (zh) * 2012-04-26 2017-12-12 百时美施贵宝公司 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑和咪唑并哒嗪衍生物
JP6429292B2 (ja) 2013-08-12 2018-11-28 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｈｅｒ２増幅性癌の処置のための方法
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
CN107810188B (zh) 2015-04-08 2020-09-22 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂和中间体产物的稠合双环杂环衍生物
AU2016307233B2 (en) 2015-08-07 2020-12-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted condensed heterocyclic derivatives as pest control agents
WO2017072039A1 (de) 2015-10-26 2017-05-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
KR102435080B1 (ko) 2016-07-19 2022-08-22 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 축합 바이시클릭 헤테로사이클 유도체
MA45918A (fr) 2016-08-15 2019-06-19 Bayer Ag Dérivés hétérocycliques bicycliques condensés utilisés comme pesticides
EP3507290A1 (en) 2016-08-31 2019-07-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
CN109963860A (zh) 2016-09-19 2019-07-02 拜耳作物科学股份公司 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其作为农药的用途
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
JP2020011901A (ja) * 2016-10-20 2020-01-23 協和キリン株式会社 ピロリジン化合物の製造方法
KR102515694B1 (ko) 2017-01-10 2023-03-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
WO2018130443A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
MX2019012728A (es) 2017-04-24 2020-01-23 Bayer Ag Derivados de heterociclos biciclicos fusionados como plaguicidas.
JP7051379B2 (ja) * 2017-11-15 2022-04-11 芝浦メカトロニクス株式会社 成膜装置及び埋込処理装置
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN111741958A (zh) 2018-02-21 2020-10-02 拜耳公司 作为害虫防治剂的稠合双环杂环衍生物
WO2019219689A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfoximine containing substituents
WO2019229088A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
WO2019229089A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
BR112020024791A2 (pt) 2018-06-06 2021-03-02 Syngenta Crop Protection Ag derivados heterocíclicos com substituintes contendo sulfoximina ativos em termos pesticidas
FI3860998T3 (fi) 2018-10-05 2024-03-27 Annapurna Bio Inc Yhdisteitä ja koostumuksia apj-reseptorin aktiivisuuteen liittyvien tautitilojen hoitoon
TW202035404A (zh) 2018-10-24 2020-10-01 瑞士商先正達農作物保護公司 具有含亞碸亞胺的取代基之殺有害生物活性雜環衍生物
MX2021010215A (es) 2019-02-26 2021-09-21 Bayer Ag Derivados de heterociclos biciclicos fusionados como pesticidas.
US20220204499A1 (en) 2019-02-26 2022-06-30 Bayer Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocyclic derivatives as pest control agents
WO2021092262A1 (en) * 2019-11-05 2021-05-14 Dermira, Inc. Mrgprx2 antagonists and uses thereof
JP2023523456A (ja) 2020-04-30 2023-06-05 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体
WO2024112831A1 (en) * 2022-11-22 2024-05-30 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of solute carrier family 6a member 19 (slc6a19) and methods of use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329459A (en) * 1980-05-05 1982-05-11 The Upjohn Company Tetrahydrobenzopyran derivatives
US4713381A (en) * 1985-05-25 1987-12-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Oxodiazine compounds and pharmaceutical compositions thereof
US4985444A (en) * 1989-01-23 1991-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5344843A (en) * 1991-05-09 1994-09-06 Hoffman-La Roche Inc. Cat-1 inhibitors, pharmaceutical compositions and methods of use
RU2041211C1 (ru) * 1991-09-06 1995-08-09 Др. Карл Томэ ГмбХ Конденсированные 5-членные гетероциклы или их соли, проявляющие активность по торможению агрегации
RU2005108042A (ru) * 2002-08-20 2005-11-20 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные бензимидазола

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5279353A (en) * 1975-12-26 1977-07-04 Hitachi Ltd Refrigerating cycle
GB8421386D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
JPS61218589A (ja) * 1985-03-26 1986-09-29 Eisai Co Ltd ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体
JPS63500031A (ja) * 1985-05-25 1988-01-07 ウェルファイド株式会社 オキソジアジン化合物
JPS625181A (ja) * 1985-07-01 1987-01-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd 合成ゴムの劣化促進法
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
WO1991019497A1 (en) 1990-06-12 1991-12-26 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
EP0512352B1 (en) 1991-05-09 1996-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted carboxylic acid derivatives
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JPH09216883A (ja) 1996-02-09 1997-08-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有する医薬
DE19606411C2 (de) 1996-02-21 2000-05-11 Krohne Messtechnik Kg Schalldämpfer für Ultraschallwellen
AU2139097A (en) 1996-03-01 1997-09-16 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
US6030992A (en) 1997-02-26 2000-02-29 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
CA2376835C (en) 1999-07-02 2009-09-15 Eisai Co., Ltd. Condensed imidazole compounds and a therapeutic agent for diabetes mellitus
JP2002193947A (ja) * 2000-12-26 2002-07-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
WO2002078625A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
CA2450555A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
AUPR916301A0 (en) * 2001-11-29 2001-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
CN101023946A (zh) * 2002-04-12 2007-08-29 美国辉瑞有限公司 Ep4受体配体在治疗il－6相关疾病的应用
US20040002524A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
AR040726A1 (es) 2002-07-31 2005-04-20 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- fenilpiridin-4-il-heterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
WO2004026871A1 (en) 2002-09-17 2004-04-01 Eli Lilly And Company Novel pyrazolopyridine derivatves as pharmaceutical agents
DE10304185B4 (de) 2003-01-28 2010-12-30 Carl Zeiss Vision Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum Anpassen einer Position eines Brillenglases relativ zur Position einer Pupille
EP1591443B1 (en) 2003-02-07 2010-08-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrazole derivative
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
JP2006524638A (ja) * 2003-04-30 2006-11-02 メルク フロスト カナダ リミテツド ８−（３−ビアリール）フェニルキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬
CA2530081A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
BRPI0414136A (pt) 2003-09-04 2006-10-31 Aventis Pharma Inc indóis substituìdos como inibidores de poli(adp-ribose) polimerase (parp)
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
TW200605886A (en) 2004-08-03 2006-02-16 Wyeth Corp Indazoles useful in treating cardiovascular diseases
EP1804801A2 (en) 2004-10-15 2007-07-11 Biogen Idec MA, Inc. Methods of treating vascular injuries
MX2007009977A (es) * 2005-02-18 2007-09-26 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema productor de endotelina endogena y diureticos.
JP5066514B2 (ja) 2005-03-14 2012-11-07 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー ベンズアゾール誘導体、組成物及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
EP1783114A1 (en) 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
KR20090007347A (ko) 2006-03-22 2009-01-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 증식성 장애의 치료를 위한 ｃ-ＭＥＴ 단백질 키나제 억제제
WO2008064830A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
CN101616587A (zh) 2006-12-05 2009-12-30 孙仲铭 吲唑化合物
EP2231660A1 (en) 2007-12-21 2010-09-29 Wyeth LLC Imidazo [1,2-a] pyridine compounds
EP2254572B1 (en) 2008-02-07 2013-10-16 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance atoh-1 expression
US20100029657A1 (en) 2008-02-29 2010-02-04 Wyeth Bridged, Bicyclic Heterocyclic or Spiro Bicyclic Heterocyclic Derivatives of Pyrazolo[1, 5-A]Pyrimidines, Methods for Preparation and Uses Thereof
JP5279353B2 (ja) 2008-06-09 2013-09-04 東京応化工業株式会社 感光性樹脂組成物、感光性樹脂積層体およびパターン形成方法
US8332535B2 (en) 2008-07-09 2012-12-11 International Business Machines Corporation System and method for providing privacy and limited exposure services for location based services
EP2358202B1 (en) 2008-11-03 2016-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
FR2940285A1 (fr) 2008-12-19 2010-06-25 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329459A (en) * 1980-05-05 1982-05-11 The Upjohn Company Tetrahydrobenzopyran derivatives
US4713381A (en) * 1985-05-25 1987-12-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Oxodiazine compounds and pharmaceutical compositions thereof
US4985444A (en) * 1989-01-23 1991-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5344843A (en) * 1991-05-09 1994-09-06 Hoffman-La Roche Inc. Cat-1 inhibitors, pharmaceutical compositions and methods of use
RU2041211C1 (ru) * 1991-09-06 1995-08-09 Др. Карл Томэ ГмбХ Конденсированные 5-членные гетероциклы или их соли, проявляющие активность по торможению агрегации
RU2005108042A (ru) * 2002-08-20 2005-11-20 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные бензимидазола

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010331175B2 (en) 2014-08-28
CN102781930A (zh) 2012-11-14
EP2518066B1 (en) 2016-05-18
KR101552760B1 (ko) 2015-09-11
US8703760B2 (en) 2014-04-22
TWI450894B (zh) 2014-09-01
JP5795402B2 (ja) 2015-10-14
RU2012130436A (ru) 2014-01-27
US9533983B2 (en) 2017-01-03
EP2518066A4 (en) 2013-07-03
JP2014224112A (ja) 2014-12-04
JP5543980B2 (ja) 2014-07-09
CA2782601A1 (en) 2011-06-23
KR20120096087A (ko) 2012-08-29
PH12014501708A1 (en) 2015-09-21
ES2574253T3 (es) 2016-06-16
AU2010331175A1 (en) 2012-07-19
CA2782601C (en) 2015-07-21
TW201441222A (zh) 2014-11-01
MX344669B (es) 2017-01-04
KR101692126B1 (ko) 2017-01-02
US20140194407A1 (en) 2014-07-10
TWI504600B (zh) 2015-10-21
MX2012006994A (es) 2012-07-03
BR112012014858A2 (pt) 2016-03-29
TW201129556A (en) 2011-09-01
KR20140072220A (ko) 2014-06-12
JPWO2011074658A1 (ja) 2013-05-02
EP2518066A1 (en) 2012-10-31
CN102781930B (zh) 2016-03-23
US20120258951A1 (en) 2012-10-11
WO2011074658A1 (ja) 2011-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2570426C2 (ru) Новое антитромботическое средство
AU2021202973B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
CA2895239C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2018177403A1 (zh) 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
JP2016029069A (ja) Ｃｘｃｒ４受容体アンタゴニスト
JP5883501B2 (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター
TW201028393A (en) Kinase inhibitors and methods of their use
EA019723B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ cMET
KR20130062951A (ko) 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물
JP2017095366A (ja) 新規ビアリールアミド誘導体
TW201302730A (zh) 吡唑化合物
WO2020168939A1 (zh) 杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
TW201111367A (en) Hedgehog signal inhibitor
KR20210022646A (ko) 시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도
JP5959330B2 (ja) 新規抗血小板薬
CN108779100B (zh) 3,4-二吡啶基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113166109A (zh) 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
WO2011070299A1 (fr) DERIVES DE 9H-BETA-CARBOLINE (OU 9H-PYRIDINO[3,4-b]INDOLE) TRISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE
AU2014268182A1 (en) Novel anti-platelet agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171218