KR20090007347A - 증식성 장애의 치료를 위한 ｃ-ＭＥＴ 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

증식성 장애의 치료를 위한 ｃ-ＭＥＴ 단백질 키나제 억제제 Download PDF

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로버트 제이. 데이비스
딘 스타모스
알렉산더 아로노브
데이빗 디. 다이닝거
주니어 로날드 그레이
진왕 쉬
판 리
브라이언 레드포드
뤽 파머
랜디 스캇 베티엘
딜런 제이콥스
키라 맥긴티
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Abstract

본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 각종 장애의 치료에 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
c-MET 단백질 키나제, 증식성 장애, 암

Description

증식성 장애의 치료를 위한 ｃ-ＭＥＴ 단백질 키나제 억제제 {c-MET protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders}
본 발명은 c-MET의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에서 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
산란 인자로서 알려진 간세포 성장 인자(Hepatocyte growth factor: HGF)는 세포분열(mitogenesis) 및 세포이동에 의해 유도되는 변형 및 종양 발달을 증가시키는 다기능 성장 인자이다. 더욱이, HGF는 세포 이동 및 각종 신호 경로를 통한 침입을 자극함으로써 전이를 촉진한다. 세포적 효과를 만들기 위하여, HGF는 반드시 이의 수용체인 c-MET라는 수용체 티로신 키나제에 결합하여야 한다. 50킬로달톤(kDa)의 α-아단위 및 145kDa의 β-아단위를 포함하는 광범위하게 발현되는 헤테로다이머 단백질인 c-MET[참조: Maggiora et al., J. Cell Physiol., 173:183-186, 1997]는 사람 암에서 상당한 비율로 발현되고, 원발암과 전이 사이의 이행 동안 확장된다. c-MET 발현과 연관이 있는 각종 암은, 이로써 제한되지는 않지만, 위선 암, 신장암, 소세포 폐암종, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 간암, 췌장암 및 유방암을 포함한다. c-MET은 또한 죽상경화증 및 폐섬유증과 연관이 있다. 따라서, c-MET 단백질 키나제 수용체의 억제제로서 유용한 화합물의 개발이 매우 요구된다.
발명의 개요
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 c-Met의 억제제로서 유용함을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
화학식 I
Figure 112008073122063-PCT00001
상기 화학식 I에서,
환 A, 환 D, Z1, Z2, R3 및 Q는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 증식성 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 그의 중증도를 완화하는 방법을 제공한다.
정의 및 일반적인 용어
본원에서, 별도의 언급이 없는 한, 하기 정의를 적용할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소를 원소 주기율표[참조: CAS version] 및 문헌[참조: the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]과 동일하게 정의한다. 따라서, 유기 화학의 일반적인 원칙은 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 문헌[참조: "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명한 바와 같은 또는 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 용어 "치환되거나 치환되지 않은"으로 환언될 수 있음이 명백할 것이다. 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행됨과 관계없이, 해당 화학식에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 교체됨을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각 치환가능한 위치에서 치환체를 갖을 수 있다. 해당 화학식에서 하나 이상의 위치가 특정된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 하나의 목록을 선행하는 경우, 상기 용어는 상기 목록의 후속적인 치환가능한 모든 그룹에 대해 적용된다. 예를 들면, X가 할로겐, 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 이와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 하나의 목록 뒤에 기재된 경우, 상기 용어는 또한, 별도의 언급이 없는 한, 선행된 목록의 치환가능한 모든 그룹에 대해 적용될 수 있다. 예를 들면, X가 할로겐, C1-3 알킬 또는 페닐이고, X는 JX로 임의로 치환되는 경우, C1-3 알킬 및 페닐은 둘 다 JX로 임의로 치환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3과 같은 그룹은 치환가능한 그룹이 아니기 때문에 포함되지 않는다. 치환체 라디칼 또는 화학식이 확인되지 않거나 "임의로 치환된"으로 정의되지 않는 경우, 치환체 라디칼 또는 화학식은 치환되지 않는다.
본 발명에 의해 계획된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 본 명세서에서 "안정하다"함은 화합물이 본 명세서에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 이들의 생성, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용을 위한 조건 하에서 실질적으로 변하지 않음을 뜻한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 수분 또는 기타의 화학적 반응 조건의 부재하에 40℃ 이하의 온도에서 1주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전하게 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 별도로 특정되지 않는 경우, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 선형 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한다. 지방족 그룹의 추가의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급-부틸을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬" 및 접두사 "알크(alk)-"는 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄를 모두 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소에서 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화된 2가 탄화수소 그룹이고, 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등이 있다. 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 1가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클")은 완전하게 포화되거나 방향족이 아닌 하나 이상의 불포화 단위를 포함하고 분자의 잔기에 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하고, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 개별적인 환은 3 내지 7원이다. 적합한 지환족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 지방족 그룹의 추가의 예는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 멤버가 헤테로원자로부터 독립적으로 선택되고, 완전하게 포화되거나 방향족이 아닌 하나 이상의 불포화 단위를 포함하고, 분자의 잔기에 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 멤버가 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 시스템에서 각각의 환이 3 내지 8원 환 멤버를 포함하는 3 내지 14원 환 멤버를 갖는다.
헤테로사이클릭 환의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 모노사이클로서 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐 및 5-이미다졸리디닐, 및 바이사이클로서 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 황 또는 인의 임의로 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 사원화된 형태, 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 3,4-디하이드로-2H-피롤릴의) N, (피롤리디닐의) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐의) NR+을 포함하여, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "불포화"란 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나, 경우에 따라, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같은 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 경우, 시스템내의 적어도 1개의 환은 방향족이고 시스템내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 갖는, 총 6 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 "아릴 환"으로 환언될 수 있다. 아릴 환의 예에는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같이 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 경우, 시스템내의 적어도 1개의 환은 방향족이며 시스템내의 적어도 1개의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 시스템내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 갖는, 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"으로 환언될 수 있다. 헤테로아릴 환의 추가의 예는 모노사이클로서 푸라닐(예: 푸란-2-일 또는 푸란-3-일); 이미다졸릴(예: N-이미다졸릴, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 또는 이미다졸-5-일); 이속사졸릴(예: 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일); 옥사졸릴(예: 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 또는 옥사졸-5-일); 피롤릴(예: N-피롤릴, 피롤-2-일, 또는 피롤-3-일); 피리디닐(예: 피리드-2-일, 피리드-3-일, 또는 피리드-4-일); 피리미디닐(예: 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 또는 피리미딘-5-일); 피리다지닐(예: 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 또는 피리다진-6-일); 티아졸릴(예: 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일); 테트라졸릴(예: 테트라졸-1-일 또는 테트라졸-5-일); 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 또는 5-트리아졸릴), 티에닐(예: 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일); 피라졸릴(예: 피라졸-2-일, 피라졸-3-일, 또는 피라졸-4-일); 이소티아졸릴; 1,2,3-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,3-트리아졸릴; 1,2,3-티아디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 1,2,5-티아디아졸릴; 피라지닐; 1,3,5-트리아지닐; 바이사이클로서 벤즈이미다졸릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 인돌릴(예: 2-인돌릴); 푸리닐; 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 또는 4-퀴놀리닐); 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
일부 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬, 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 상의 적합한 치환체는 R1, R2, R3, R4, JM, JQ 또는 JR의 정의에 열거된 치환체로부터 선택된다. 기타 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자 상의 적합한 치환체는 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R°로 임의로 치환된 페닐(Ph); R°로 임의로 치환된 -O(Ph); R°로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°C(O)OR°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°C(O)OR°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(O)OR°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -B(OR°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -S(O)2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°S(O)2N(R°)2; -NR°S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; -(CH2)0-2NHC(O)R°; -L-R°; -L-N(R°)2; -L-SR°; -L-OR°; -L-(C3-10 지환족), -L-(C6-10 아릴), -L-(5 내지 10원의 헤테로아릴), -L-(5 내지 10원의 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -L-NO2, -L-CN, -L-OH 또는 -L-CF3을 포함하거나, 동일하거나 상이한 탄소 상에서 2개의 치환체는 이들이 결합된 탄소 또는 개입된 탄소와 함께 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 여기서 L은 3개 이하의 메틸렌 단위가 -NH-, -NR°-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR°-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR°CO-, -NHC(O)O-, -NR°C(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NR°-, -NHS(O)2-, -NR°S(O)2-, -NHC(O)NH-, -NR°C(O)NH-, -NHC(O)NR°-, -NR°C(O)NR°, -OC(O)NH-, -OC(O)NR°-, -NHS(O)2NH-, -NR°S(O)2NH-, -NHS(O)2NR°-, -NR°S(O)2NR°-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 교체되는 C1-6 알킬렌 그룹이고, 여기서 각각의 R°은 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐 및 -CH2(Ph)로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 독립된 R°는 각각의 R° 그룹이 결합된 원자(들)와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원의 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R°의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족) 및 할로C1-4 지방족으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R°의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
일부 양태에서, 지방족 그룹, 지환족 그룹, 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 일부 예에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자 상의 2개의 치환체는 이들에 결합된 삽입된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로워자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 부분적 포화 환을 형성한다. 지방족 그룹, 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 상의 적합한 치환체는 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 열거된 치환체로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)2(알킬) 또는 =NR*를 포함하고, 여기서 각각의 R*은 수소 및 임의로 치환된 C1-8 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R*은 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환이다. R*의 지방족 그룹의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 지방족), -C(O)N(C1-4 지방족)2, -O(할로 C1-4 지방족) 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R*의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
일부 양태에서, 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+S(O)2R+을 포함하고, 여기서, R+은 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph), 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 독립된 R+은 각각의 R+ 그룹이 결합된 원자(들)와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원의 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -O(할로(C1-4 지방족)) 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 각각의 상기 R+의 C1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
위에 상세히 기술한 바와 같이, 몇 가지 양태에서, 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)은, 각각의 변수가 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)이 각각의 변수가 결합되어 있는 원자(들)와 함께 존재하는 경우 형성되는 환의 예로는, (a) 동일한 원자에 결합되어 당해 원자와 함께 환을 형성하는, 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수), 예를 들면, N(R°)2[여기서, 2개의 존재하는 R°은 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다]; 및 (b) 상이한 원자에 결합되어 당해 원자 둘 다와 함께 환을 형성하는, 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수), 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 존재하는 OR°로 치환되는 경우
Figure 112008073122063-PCT00002
, 이들 존재하는 2개의 R°은 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 환
Figure 112008073122063-PCT00003
을 함유하는 융합된 6원 산소를 형성하는 것이 비제한적으로 포함된다. 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의되는 기타 변수)가, 각각의 변수가 결합되어 있는 원자와 함께, 각종 기타 환을 형성시킬 수 있음을 알 수 있으며, 이에 관한 예는 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
몇 가지 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 또 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 차단될 수 있다. 이는, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기한 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체됨을 의미한다. 이와 같은 원자 또는 그룹의 예로는 -NR°-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NR°-, -C(=N-CN), -NR°C(O)-, -NR°C(O)O-, -S(O)2NR°-, -NR°S(O)2-, -NR°C(O)NR°-, -OC(O)NR°-, -NR°S(O)2NR°-, -S(O)- 또는 -S(O)2-[여기서, R°은 위에서 정의한 바와 같다]가 비제한적으로 포함될 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 이와 같은 임의의 대체에 의해 화학적으로 안정한 화합물이 형성된다. 임의의 차단은 쇄 내 및 쇄의 말단 둘 다에서, 즉 부착 지점 및/또는 말단부 둘 다에서 발생할 수 있다. 2가지의 임의의 대체부는, 화학적으로 안정한 화합물이 되는 한, 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 대체 또는 차단이 말단부에서 발생하는 경우, 대체 원자는 말단부의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3이 -O-로 임의로 차단되는 경우, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 치환체로부터 다중 환 시스템 내부의 하나의 환의 중심부까지의 결합(아래에 도시된 바와 같다)은, 다중 환 시스템의 임의의 환에서의 임의의 치환 가능한 위치에서의 치환체의 치환을 보여준다. 예를 들면, 화학식 a는 화학식 b에 나타낸 임의의 위치에서의 가능한 치환을 보여준다.
Figure 112008073122063-PCT00004
(화학식 a)
Figure 112008073122063-PCT00005
(화학식 b)
또한, 이는 임의의 환 시스템(점선으로 표시되어 있다)에 융합된 다중 환 시스템에 적용된다. 예를 들면, 화학식 c에서, X는 환 A 및 환 B 둘 다에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112008073122063-PCT00006
(화학식 c)
그러나, 다중 환 시스템 중의 2개의 환이 각각의 환의 중심부로부터 비롯된 상이한 치환체를 각각 갖는 경우, 별도의 언급이 없는 한, 각각의 치환체는 당해 치환체가 결합되어 있는 환에서의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 d에서, Y는 오직 환 A에 대한 임의의 치환체이고, X는 오직 환 B에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112008073122063-PCT00007
(화학식 d)
본원에서 사용되는 용어 "보호 그룹"은 관능성 그룹, 예를 들면, 알코올, 아민, 카복실, 카보닐 등을 합성 과정 중 목적하지 않는 반응으로부터 보호하는 그룹을 의미한다. 통상적으로 사용되는 보호 그룹은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999]에 기재되어 있다. 질소 보호 그룹의 예는 아실, 아로릴 또는 카바밀 그룹, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로펜옥시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 키랄 보조제, 예를 들면, 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D, L-아미노산, 예를 들면, 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등; 설포닐 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카바메이트 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐일)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 펜옥시카보닐, 4-니트로펜옥시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등, 아릴알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등 및 실릴 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴 등을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-D 및 I-E의 화합물, 또는 표 1, 2 또는 3에 열거된 화합물로 변형되는 화합물을 의미한다. 이러한 변형은, 예를 들면, 혈액에서의 가수분해 또는 혈액 또는 조직에서의 프로드럭 형태의 모 형태로의 효소적 변형에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은, 예를 들면, 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로서 사용될 수 있는 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족(C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들면, OH 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 프로드럭 형태의 당해 위치에서 아실화될 수 있다. 기타 프로드럭 형태는 포스페이트, 예를 들면, 모 화합물 상의 OH 그룹의 인산화를 야기하는 포스페이트를 포함한다. 프로드럭에 대한 전반적인 논의는 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996]에서 제공된다.
별도의 언급이 없는 한, 상기 기재된 구조는 또한 구조의 모든 이성체 형태(예, 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하학이성체(또는 형태 이성체)), 예를 들면, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하학이성체(또는 형태 이성체) 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.
별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 별도의 언급이 없는 한, 본 명세서에 표시된 구조는 동위 원소적으로 풍부한 원자가 1개 이상 존재하는 것만 다른 화합물도 포괄하는 것으로 이해한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 3중 수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것만이 상이한 구조의 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 프로브(probe), 또는 개선된 치료학적 프로파일과의 c-MET 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 정의
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 특징으로 한다.
Figure 112008073122063-PCT00008
상기 화학식 I에서,
Z1은 N 또는 CR4이고;
Z2는 N 또는 CH이고;
환 D는
Figure 112008073122063-PCT00009
,
Figure 112008073122063-PCT00010
,
Figure 112008073122063-PCT00011
,
Figure 112008073122063-PCT00012
,
Figure 112008073122063-PCT00013
및
Figure 112008073122063-PCT00014
으로부터 선택되고;
환 B는 5 또는 6원의 아릴, 지환족, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 환이고, 여기서 상기 환은 RB에 의해 4회 이하로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 RB는 할로겐, RB1, -CN, -CO2RB1, -OC(O)RB1, -OC(O)N(RB1), -NO2, -N(RB1)2, -NC(O)RB1, -N(RB1)C(O)N(RB1)2, -SRB1, -S(O)2RB1, -S(O)2N(RB1)2 및 -S(O)RB1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RB1은 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족이거나, 2개의 RB1은, 이들에 결합된 원자와 함께, JR에 의해 0 내지 2회 임의로 치환된 3 내지 6원의 카보사이클 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 JR에 의해 0 내지 2회 임의로 치환되고 각각의 치환가능한 환 질소 원자 상에서 JN에 의해 임의로 치환된 3 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고;
Q는 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 Q는 JQ에 의해 5회 이하로 임의로 치환되고;
U는 N 또는 CR1이고;
V는 N 또는 CR2이고;
U1은 O, NR5 또는 S이고;
V1은 O, NR6 또는 S이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH 또는 C1-2 할로알킬이거나, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, C3-4 사이클로알킬, -(C1-2 지방족)-(C3-4 사이클로알킬) 및 C1-4 지방족으로부터 선택되고, 각각은 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, C1-2 할로알킬, C3-4 사이클로알킬 또는 C1-4 지방족이고;
R3은 할로겐 또는 RA이고, 여기서 RA는 C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 12원의 헤테로사이클릴 또는 C3-8 지환족이고, 각각은 JM에 의해 0 내지 3회로 임의로 치환되고;
R4는 수소, -CN, C1-4 지방족, 할로겐 또는 C1-2 할로알킬이고;
각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 JN이고;
각각의 JM은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2CH(R')2, -OH, -OR', -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHC(NH)NH2, -(CR"'2)qNHC(NH)NHR', -(CR"'2)qNHC(NR)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR', -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2, -SH, -SR', -(CR"'2)qCO2H, -(CR"'2)qCO2R', -C(O)H, -(CR"'2)qC(O)R', -(CR"'2)q-C(O)-(CH2)0-2CH(R')2, -(CR"'2)q-C(O)-(CH2)0-2NHCH(R')2, -(CR"'2)q-C(O)-(CH2)0-2NR'CH(R')2, -(CR"'2)q-C(O)NH2, -(CR"'2)q-C(O)NHR', -(CR"'2)q-C(O)N(R')2, -(CR"'2)q-C(O)N(OH)R', -(CR"'2)q-C(O)N(OR')R', -(CR"'2)q-C(O)N(OR')H, -(CR"'2)q-C(O)N(OH)H, -(CR"'2)q-C(=NOH)R', -(CR"'2)q-C(=NOR')H, -(CR"'2)q-C(NOR')R', -(CR"'2)q-S(O)2R', -(CR"'2)q-S(O)2OH, -(CR"'2)q-S(O)2OR', -(CR"'2)q-S(O)2NH2, -(CR"'2)q-S(O)2NHR', -(CR"'2)q-S(O)2N(R')2, -(CR"'2)q-S(O)R', -(CR"'2)q-C(=NR')-NH2, -(CR"'2)q-C(=NR')-NHR', -(CR"'2)q-C(=NR')-N(R')2, -(CR"'2)q-C(=NH)-NH2, -(CR"'2)q-C(=NH)-NHR', -(CR"'2)q-C(=NH)-N(R')2, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q는 0 내지 4로부터 선택되거나; 2개의 JM은 이들에 결합된 원자 또는 원자들와 함께 3 내지 6원의 지환족 또는 헤테로사이클릴 환을 형성하고; 여기서 각각의 상기 지환족 또는 헤테로사이클릴은 JN 또는 JR에 의해 3회 이하로 임의로 치환되고;
각각의 JN은 -(CR"'2)q'C1-4 지방족, -(CR"'2)q'C3-6 사이클로알킬, -(CR"'2)q'페닐, -(CR"'2)q'C(O)C1-4지방족, -(CR"'2)q'C(O)C1-2할로알킬, -C(O)O(C1-4알킬), -(CR"'2)q'C(O)NH2, -(CR"'2)q'C(O)NH(C1-4지방족), -(CR"'2)q'C(O)N(C1-4지방족)2 및 -S(O)2C1-4지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q'는 0 내지 2이고, 각각의 지방족 또는 지환족은 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
각각의 JQ는 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -N(R")2, -SH, -SR", -CO2H, -CO2R", -C(O)H, -C(O)R", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)N(R")2, -C(O)N(OH)R", -C(O)N(OR")R", -C(O)N(OR")H, -C(O)N(OH)H, -C(NOH)R", -C(NOR")H, -C(NOR")R", -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", -S(O)2N(R")2, -S(O)R", -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR", -C(=NH)-N(R")2, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 JR은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, -OH, -NH2, -O(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2 및 -NH(C1-4 지방족)으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'은 치환되지 않은 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R' 그룹은 이들에 결합된 원자(들)와 함께 3 내지 6원의 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각은 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
각각의 R"은 치환되지 않은 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R" 그룹은 이들에 결합된 원자와 함께 3 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 이는 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
각각의 R"'은 수소 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, R"' 그룹 및 R' 그룹은 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 6원의 지환족 또는 헤테로사이 클릴을 형성하고, 이는 각각의 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서,
Z1은 N 또는 CR4이고;
Z2는 N 또는 CH이고;
환 D는 화학식
Figure 112008073122063-PCT00015
,
Figure 112008073122063-PCT00016
,
Figure 112008073122063-PCT00017
및
Figure 112008073122063-PCT00018
의 5원 환 중의 하나로부터 선택되고,
각각의 R5 및 R6은 수소 또는 C1-2 할로알킬이거나, C3-4 사이클로알킬, -(C1-2 지방족)-(C3-4 사이클로알킬) 및 C1-4 지방족으로부터 선택되고, 각각은 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
R3은 C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 C3-8 지환족이고, 각각은 JM에 의해 0 내지 3회 임의로 치환되고;
각각의 JQ는 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -N(R")2, -SH, -SR", -CO2H, -CO2R", -C(O)H, -C(O)R", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)N(R")2, -C(O)N(OH)R", -C(O)N(OR")R", -C(O)N(OR")H, -C(O)N(OH)H, -C(NOH)R", -C(NOR")H, -C(NOR")R", -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", -S(O)2N(R")2, -S(O)R", -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR", -C(=NH)-N(R")2, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 JR은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, -OH, -NH2, -O(C1-2 지방족), -N(C1-2 지방족)2 및 -NH(C1-2 지방족)으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 JL은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -O(C1-2 지방족), -N(C1-2 지방족)2 및 -NH(C1-2 지방족)으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 JM은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-2 할로알킬, -OH, -OR', -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR', -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2, -SH, -SR', -CO2H, -CO2R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -C(O)N(OH)R', -C(O)N(OR')R', -C(O)N(OR')H, -C(O)N(OH)H, -C(=NOH)R', -C(=NOR')H, -C(NOR')R', -S(O)2R', -S(O)2OH, -S(O)2OR', -S(O)2NH2, -S(O)2NHR', -S(O)2N(R')2, -S(O)R', -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR', -C(=NH)-N(R')2, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q는 0 내지 4로부터 선택되고;
각각의 R'은 독립적으로 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나; 2개의 R' 그룹은 이들에 결합된 원자와 함께 3 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 이는 JR에 의해 0 내지 2회 임의로 치환되고;
각각의 R"은 독립적으로 치환되지 않은 C1-6 지방족으로부터 선택되거나; 2개의 R" 그룹은 이들에 결합된 원자와 함께 3 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 이는 JR에 의해 0 내지 2회 임의로 치환되고;
각각의 R"'은 수소 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물을 위한 하나의 양태에서, 환 D는
Figure 112008073122063-PCT00019
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 환 D는
Figure 112008073122063-PCT00020
로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 환 D는
Figure 112008073122063-PCT00021
,
Figure 112008073122063-PCT00022
,
Figure 112008073122063-PCT00023
및
Figure 112008073122063-PCT00024
로부터 선택된다.
대안적인 양태에서, 환 D는
Figure 112008073122063-PCT00025
,
Figure 112008073122063-PCT00026
및
Figure 112008073122063-PCT00027
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 환 D는
Figure 112008073122063-PCT00028
및
Figure 112008073122063-PCT00029
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 환 D는
Figure 112008073122063-PCT00030
으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 환 D는
Figure 112008073122063-PCT00031
이다.
하나의 양태에서, 환 A는
Figure 112008073122063-PCT00032
,
Figure 112008073122063-PCT00033
및
Figure 112008073122063-PCT00034
로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 환 A는
Figure 112008073122063-PCT00035
및
Figure 112008073122063-PCT00036
으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 II 또는 III의 화합물을 포함한다.
Figure 112008073122063-PCT00037
Figure 112008073122063-PCT00038
본 발명의 화합물을 위한 하나의 양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 화합물을 위한 하나의 양태에서, Q는
Figure 112008073122063-PCT00039
이다.
추가의 양태에서, Q는
Figure 112008073122063-PCT00040
이다.
또한 추가의 양태에서, 각각의 JQ는, 예를 들면, Q가
Figure 112008073122063-PCT00041
또는
Figure 112008073122063-PCT00042
인 경우, 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 화합물을 위한 하나의 양태에서, R3은 RA이고, 이는 C6-10 아릴, C3-8 지환족, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 아릴, 지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 JM으로 3회 이하로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, RA는 JM으로 3회 이하로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, RA는 JM에 의해 3회 이하로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이다. 추가의 예는 JM으로 1-위치에서 치환된 1H-피라졸-4-일, JM으로 5-위치에서 치환된 티오펜-2-일, JM으로 5-위치에서 치환된 티오펜-3-일, JM으로 5-위치에서 치환된 푸란-2-일, JM으로 5-위치에서 치환된 푸란-3-일, JM으로 1-위치에서 치환된 1H-피롤-3-일, JM으로 1-위치에서 치환된 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 또는 JM으로 2-위치에서 치환된 티아졸-5-일을 포함한다.
JM의 예는 페닐, 5 내지 8원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8지환족으로부터 선택된 JM을 포함하고; 각각은 JN 또는 JR에 의해 3회 이하로 임의로 치환된다. 추가의 예에서, JM은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 피페리딘, 피페라진 또는 피롤리딘, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 비사이클로옥탄 또는 비사이클로노난이다.
또 다른 양태에서, RA는
Figure 112008073122063-PCT00043
,
Figure 112008073122063-PCT00044
,
Figure 112008073122063-PCT00045
및
Figure 112008073122063-PCT00046
로부터 선택된 C8-10 비사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 화학식에서 환 E 는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환이고; JE는 수소 또는 JN이다.
추가의 양태에서, 환 E는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐 및 옥사졸릴로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, RA는
Figure 112008073122063-PCT00047
또는
Figure 112008073122063-PCT00048
이고, 상기 화학식에서 XM이 O 또는 S이다.
또 다른 양태에서, RA는
Figure 112008073122063-PCT00049
,
Figure 112008073122063-PCT00050
,
Figure 112008073122063-PCT00051
,
Figure 112008073122063-PCT00052
,
Figure 112008073122063-PCT00053
및
Figure 112008073122063-PCT00054
으로부터 선택된 5 내지 7원의 헤테로사이클릴이고, 상기 화학식에서, JF는 C1-4 지방족, -C0-2지방족CH(R')2, -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHC(NH)NH2, -(CR"'2)qNHC(NH)NHR', -(CR"'2)qNHC(NH)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR', -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2, -CO2R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)-(CH2)0-2CH(R')2, -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -S(O)2R', -S(O)2NH2, -S(O)2NHR', -S(O)2N(R')2, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 선택되고, 여기서 q는 0 내지 4로부터 선택되고, 상기 JF의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 지환족은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, -OH, -NH2, -O(C1-2 지방족), -N(C1-2 지방족)2 또는 -NH(C1-2 지방족)에 의해 임의로 치환된다.
추가의 양태에서, RA는
Figure 112008073122063-PCT00055
이고, 상기 화학식에서, JF는 -C0-2지방족CH(R')2, -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -C(O)R', -C(O)-(CH2)0-2CH(R')2 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 임의의 화합물에 있어서, JM은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-2 할로알킬, -OH, -OR', -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR', -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2, -SH, -SR', -CO2H, -CO2R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -C(O)N(OH)R', -C(O)N(OR')R', -C(O)N(OR')H, -C(O)N(OH)H, -C(=NOH)R', -C(=NOR')H, -C(NOR')R', -S(O)2R', -S(O)2OR', -S(O)2NH2, -S(O)2NHR', -S(O)2N(R')2, -S(O)R', -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR' 및 -C(=NH)-N(R')2로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, JM은
Figure 112008073122063-PCT00056
,
Figure 112008073122063-PCT00057
,
Figure 112008073122063-PCT00058
,
Figure 112008073122063-PCT00059
,
Figure 112008073122063-PCT00060
및
Figure 112008073122063-PCT00061
로부터 선택된다.
추가의 양태에서, q는 1 또는 2이다.
또한 또 다른 양태에서, JM은 환 A에 인접한 환 위치에서 치환되지 않는다.
R3이 할로겐인 본 발명의 화합물을 위한 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 R3이 RA인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 위한 또 다른 양태에서, R1, R2, R4, R5, R6, JM, JN, JQ, JR, R', R" 또는 R"'의 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 또는 C1-6 지방족 그룹은 수소 원자가 아닌 2개 이상의 원자를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D 또는 I-E의 화합물을 특징으로 하고, 상기 화합물은 각각 표 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물로부터 선택된다.
[화학식 I-A]
Figure 112008073122063-PCT00062
[화학식 I-B]
Figure 112008073122063-PCT00063
[화학식 I-C]
Figure 112008073122063-PCT00064
[화학식 I-D]
Figure 112008073122063-PCT00065
[화학식 I-E]
Figure 112008073122063-PCT00066
Figure 112008073122063-PCT00067
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Figure 112008073122063-PCT00079
Figure 112008073122063-PCT00080
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Figure 112008073122063-PCT00083
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Figure 112008073122063-PCT00085
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본 발명의 화합물의 조성물, 제형 및 투여
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식 또는 부류의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 c-MET을 측정할 수 있게 억제하는데 효과적인 양이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물이 필요한 환자에게 투여되기 위하하여 제형화된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물을 환자에게 경구 투여되기 위하여 제형화된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 화합물 중의 일부는 치료를 위한 자유 형태로 존재하거나, 적합한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있는 것으로 인식될 수도 있다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체로는 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 당해 에스테르의 염; 또는 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 대사 산물 또는 이의 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체가 비제한적으로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은, 유효한 의학적 판단의 범주 내에서, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기 적합한 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조의 목적으로 인용된 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977]에는 약제학적으로 허용되는 염이 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 화합물이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예로는, 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 형성되거나, 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 기재한 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화도 고려하고 있다. 이러한 4급화에 의해, 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염으로는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, C1-8 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터 이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온이 포함된다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본원에서 사용되는 바와 같이 특정한 투여 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액상 비히클, 분산 조제 또는 현탁 조제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia; and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형에 사용되는 각종 담체 및 이를 제조하기 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 임의의 목적하지 않는 생물학적 효과를 나타내거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 작용하는 것과 같이, 임의의 통상의 담체 매개물이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 사료된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산 프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 양모 지방; 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 피마자유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충액이 비제한적으로 포함되며, 다른 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향신료, 방향제, 방부제 및 산화방지제 또한 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 투여되거나, 흡입 분무에 의해 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막내, 안내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 당해 분야에 알려진 기술에 따라 적합한 분산액 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 또한, 무균 주사 제제는, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의 비독성 비경구 허용될 수 있는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 무균의 고정유가 용매 및 현탁 매질로서 편리하게 사용된다.
당해 목적을 위해, 임의의 블렌드 고정유를 사용할 수 있으며, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사 가능 물질의 제조에 유용한데, 이는 악제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유가, 특히 이의 폴리옥시에틸화 형태로 존재하기 때문이다. 또한, 이들 오일 액제 또는 현탁제는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수도 있으며, 예를 들면, 애멀젼제 또는 현탁제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제가 있다. 일반적으로 사용되는 기타 표면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생물학적 이용가능성 증강제가 본 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제를 비제한적으로 포함하는 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제가 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁제에 경구 투여에 필요한 경우, 활성 성분이 유화제 및 현탁제와 배합된다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향신료 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체여서 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 당해 제제를 혼합하여 당해 좌제를 제조할 수 있다. 이와 같은 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
또한, 치료 표적이 국소 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관(눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한다)을 포함하는 경우, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 이들 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 투여는 직장 좌제 제형(상기 기재 사항 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 유효할 수 있다. 국소 경피 패치를 사용할 수도 있다.
국소 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 미네랄 오일, 액상 바셀린(liquid petrolatum), 백색 바셀린(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 비제한적으로 포함된다. 그렇지 않으면, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 비제한적으로 포함된다.
눈에 사용하기 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 존재 또는 부재하는, 등장액, pH 조절된 생리 식염수 또는 기타 수용액 중의 미세화된 현탁제로서, 또는 바람직하게는 등장액, pH 조절된 생리 식염수 또는 기타 수용액 중의 액제로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 눈에 사용하기 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 당해 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생물학적 이용가능성을 증대시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 액제로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용 액상 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유제, 마이크로유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘렉시르제가 비제한적으로 포함된다. 활성 화합물 이외에도, 액상 투여 형태는 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배야유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향신료 및 방향제와 같은 보조제 또한 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 주사 가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁제를, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 주사 가능한 멸균 제제는 비독성 비경구용으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사 가능한 멸균 액제, 현탁제 또는 유제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌드 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제 중에서 사용한다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과하거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 고형 멸균 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 주사 또는 근육내 주사를 통한 화합물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 화합물의 흡수율은, 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해율에 좌우된다. 그렇지 않으면, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 당해 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용하는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 주사 가능한 데포 제형은 체조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획하여 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태에는 완충제가 포함될 수도 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물을, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 온화하게 충전되고 견고하게 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 입제의 고형 투여 형태는, 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장 피복제 및 약제학적 제형 분야에 익히 알려진 다른 피복제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있으며, 바람직하게는, 활성 성분(들)만을 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물을, 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 온화하게 충전되고 견고하게 충전된 젤라틴 중의 충전제로서 사용할 수 있다.
또한, 활성 화합물은 위에 열거한 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립의 고형 투여 형태는 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복제, 방출 제어용 피복제 및 약제학적 제형화 분야에 익히 알려진 다른 피복제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 함께 혼합할 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 일반적 실시인 경우에 불화성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있으며, 바람직하게는, 활성 성분(들)만을 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 분무액, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구되는 경우 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안구용 제형, 귀 점적제 및 안구 점적제 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 추가로, 본 발명은 체내로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 속에 용해시키거나 분산시켜 제조한다. 흡수 증강제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시킬 수 있다. 이의 유입률은 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "투여 단위 형태"는 치료해야 하는 환자에게 적절한 제제로 이루어진 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 투여량은 적절한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 주치의에 의해 결정될 것임을 이해해야 한다. 임의의 특정 환자 또는 생물체에 대한 특정한 효과적인 투여량 수준은 치료되어야 하는 질환 및 이의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합하여 사용되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 익히 공지된 인자들을 포함하는 각종 인자에 좌우될 것이다
담체 물질과 배합하여 단일 투여 형태의 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되어야 하는 숙주, 및 특정한 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 당해 조성물은, 억제제가 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day로 이들 조성물을 수여받는 환자에게 투여될 수 있을 정도로, 제형화해야 한다.
치료 또는 예방되어야 하는 특정한 상태 또는 질환에 따라, 상태의 치료 또는 예방을 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료 되어야 하는 질환 또는 상태에 적절한 것"으로서 공지되어 있다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물에 통상적으로 투여될 수 있는 양에 한정될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 기술한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
하나의 양태에 따라, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 c-MET 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 살아있는 유기체로부터 비롯된 샘플을 의미하며, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생체 검사 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물이 비제한적으로 포함된다. 생물학적 샘플에서 키나제 활성, 특히 c-Met 키나제 활성의 억제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 각종 목적에 유용하고, 치료학적 방법으로 제한되지 않는다.
용어 "c-MET"은 "c-Met," "cMet", "MET", "Met" 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기타 명칭과 동의어이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 c-MET 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "c-MET-매개된 질환" 또는 "c-MET-매개된 상태"는 c-Met이 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 상태 또는 기타 해로운 상태를 의미한다. 용어 "c-MET-매개된 질환" 또는 "c-MET-매개된 상태"는 c-Met 억제제로 치료됨으로써 완화될 수 있는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 질환은, 이로써 제한되지는 않지만, 신장암, 위암, 결장암, 뇌암, 유방암, 전립선암, 폐암, 교아세포종, 죽상경화증, 폐 섬유증, 장기 이식과 관련된 질환, 알레르기성 장애 및 자가면역 장애를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
하나의 양태에 따라, 증식성 장애는 암, 예를 들면, 신장암, 위암, 결장암, 뇌암, 유방암, 간암, 전립선암 및 폐암, 또는 교아세포종이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 뇌암을 치료하거나 그의 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 증식성 장애는 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증을 수반하는 골수화생, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군, 전신성 비만세포 질병, 비정형 CML 또는 소아 골수단구성 백혈병이다.
또 다른 양태에서, 증식성 장애는 죽상경화증 또는 폐 섬유증이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 종양 전이를 억제하는 방법에 관한 것이다.
치료되는 특정한 질환 또는 상태에 따라, 상태를 치료하는데 일반적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 질환 또는 상태를 치료하기 위하여 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되어야 하는 질환 또는 상태에 적절한 것"으로서 공지되어 있다.
하나의 양태에서, 화학요법제 또는 기타 항증식성 제제가 증식성 질병 및 암의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 배합될 수 있다. 공지된 화학요법제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 알킬화제, 예를 들면, 사이클로포스파미드, 로무스틴, 부술판 프로카르바진, 이포스파미드, 알트레타민, 멜팔란, 에스트라무스틴 포스페이트, 헥사메틸멜라민, 메클로레타민, 티오테파, 스트렙토조신, 클로람부실, 테모졸로미드, 다카르바진, 세무스틴 또는 카르무스틴; 백금 제제, 예를 들면, 시스플라틴, 카보플래티늄, 옥살리플라틴, ZD-0473(AnorMED), 스피로플래티늄, 로바플라틴(Aeterna), 카복시프탈라토플래티늄, 사트라플라틴(Johnson Matthey), 테트라플라틴 BBR-3464(Hoffmann-La Roche), 오르미플라틴, SM-11355(Sumitomo), 이프로플라틴 또는 AP-5280(Access); 대사길항제, 예를 들면, 아자사이티딘, 토무덱스, 젬시타빈, 트리메트렉세이트, 카페시타빈, 데옥시코포마이신, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 2-클로로데옥시아데노신, 랄티트렉세드, 6-머캅토푸린, 하이드록시우레아, 6-티오구아닌, 데시타빈(SuperGen), 시타라빈, 클로파라빈(Bioenvision), 2-플루오로데옥시 시티딘, 이로풀벤(MGI Pharma), 메토트렉세이트, DMDC(Hoffmann-La Roche), 이다트렉세이트 또는 에티닐시티딘(Taiho); 토포이소머라제 억제제, 예를 들면, 암사크린, 루비테칸(SuperGen), 에피루비신, 엑사테칸 메실레이트(Daiichi), 에토포시드, 퀴나메드(ChemGenex), 테니포시드, 미톡산트론, 지마테칸(Sigma-Tau), 이리노테칸(CPT-11), 디플로모테칸(Beaufour-Ipsen), 7-에틸-10-하이드록시-캅토테신, TAS-103(Taiho), 토포테칸, 엘사미트루신(Spectrum), 덱트라족사네트(TopoTarget), J-107088(Merck & Co), 픽산트론(Novuspharma), BNP-1350(BioNumerik), 레베카마이신 아날로그(Exelixis), CKD-602(Chong Kun Dang), BBR-3576(Novuspharma) 또는 KW-2170(Kyowa Hakko); 항종양 항생제, 예를 들면, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 아모나피드, 독소루비신(아드리아마이신), 아조나피드, 데옥시루비신, 안트라피라졸, 발루비신, 옥산트라졸, 다우노루비신(다우노마이신), 로속산트론, 에피루비신, 블레오마이신, 설페이트(블레녹산), 테라루비신, 블레오마이신산, 이다루비신, 블레오마이신 A, 루비다존, 블레오마이신 B, 플리카마이신프, 미토마이신 C, 포르피로마이신, MEN-10755(Menarini), 시아노모르폴리노독소루비신, GPX-100(Gem Pharmaceuticals) 또는 미톡산트론(노반트론); 세포분열 억제제, 예를 들면, 파클리탁셀, SB 408075(GlaxoSmithKline), 도세탁셀, E7010(Abbott), 콜키시네스, PG-TXL(Cell Therapeutics), 빈블라스틴, IDN 5109(Bayer), 빈크리스틴 A, 105972(Abbott), 비노렐빈, A 204197(Abbott), 빈데신, LU 223651(BASF), 돌라스타틴 10(NCI), D 24851(ASTAMedica), 리조신(Fujisawa), ER-86526(Eisai), 미보불린(Warner-Lambert), 콤브레타스타틴 A4(BMS), 세마도틴(BASF), 이소호모할리콘드린-B(PharmaMar), RPR 109881A(Aventis), ZD 6126(AstraZeneca), TXD 258(Aventis), PEG-파클리탁셀(Enzon,) 에포틸론 B(Novartis), AZ10992(Asahi), T 900607(Tularik), IDN-5109(Indena), T 138067(Tularik), AVLB(Prescient NeuroPharma), 크립토피신 52(Eli Lilly), 아자에포틸론 B(BMS), 빈플루닌(Fabre), BNP-7787(BioNumerik), 아리스타틴 PE(Teikoku Hormone), CA-4 프로드럭(OXiGENE), BMS 247550(BMS), 돌라스타틴-10(NIH), BMS 184476(BMS), CA-4(OXiGENE), BMS 188797(BMS) 또는 탁소프렉신(Protarga); 아로마타제 억제제, 예를 들면, 아미노글루테티미드, 엑세메스탄, 레트로졸, 아타메스탄(BioMedicines), 아나스트라졸, YM-511(Yamanouchi) 또는 포르메스탄; 티미딜레이트 합성효소 억제제, 페메트렉세드(Eli Lilly), 놀라트렉세드(Eximias), ZD-9331(BTG) 또는 코팩터(CoFactor™)(BioKeys); DNA 길항제, 예를 들면, 트라벡테딘(PharmaMar), 마포스파미드(Baxter International), 글루포스파미드(Baxter International), 아파지쿠온(Spectrum Pharmaceuticals), 알부민+32P(등장성 용액), O6 벤질 구아닌(Paligent), 티멕타신(NewBiotics) 또는 에도트레오티드(Novartis); 파르네실트랜스페라제 억제제, 예를 들면, 아르글라빈(NuOncology Labs), 티피파르닙(Johnson & Johnson), 로나파르닙(Schering-Plough), 페릴릴 알코올(DOR BioPharma) 또는 BAY-43-9006(Bayer); 펌프(Pump) 억제제, 예를 들면, CBT-1(CBA Pharma), 조수쿠이다르 트리하이드로클로라이드(Eli Lilly), 타리쿠이다르(Xenova), 비리코다르 디시트레이트(Vertex) 또는 MS-209(Schering AG); 히스톤 아세틸트랜스페라제 억제제, 예를 들면, 타세디날린(Pfizer), 피발로일로일옥시메틸 부티레이트(Titan), SAHA(Aton Pharma), 뎁시펩티드(Fujisawa) 또는 MS-275(Schering AG); 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들면, 네오바스타트(Neovastat)(Aeterna Laboratories), CMT-3(CollaGenex), 마리마스타트(British Biotech) 또는 BMS-275291(Celltech); 리보뉴클레오시드 환원효소 억제제, 예를 들면, 갈륨 말톨레이트(Titan), 테자시타빈(Aventis), 트리아핀(Vion) 또는 디독스(Molecules for Health); TNF 알파 효능제/길항제, 예를 들면, 비룰리진(Lorus Therapeutics), 레비미드(Celgene), CDC-394(Celgene), 엔타네르셉트(Immunex Corp.), 인플릭시맙(Centocor, Inc.) 또는 아달리무맙(Abbott Laboratories); 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들면, 아트라센탄(Abbott), YM-598(Yamanouchi) 또는 ZD-4054(AstraZeneca); 레티노산 수용체 효능제, 예를 들면, 펜레티니드(Johnson & Johnson), 알리트레티노인(Ligand) 또는 LGD-1550(Ligand); 면역조절제, 예를 들면, 인터페론 덱소좀 테라피(Anosys), 온코파지(Antigenics), 펜트릭스(Australian Cancer Technology), GMK(Progenics), ISF-154(Tragen), 선암종 백신(Biomira), 암 백신(Intercell), CTP-37(AVI BioPharma), 노렐린(Biostar), IRX-2(Immuno-Rx), BLP-25(Biomira), PEP-005(Peplin Biotech), MGV(Progenics), 신크로박스 백신(CTL Immuno), 베타-알레틴(Dovetail), 흑색종 백신(CTL Immuno), CLL 테라피(Vasogen) 또는 p21 RAS 백신(GemVax); 호르몬제 및 항호르몬제, 예를 들면, 에스트로겐, 프레드니손, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 메실프레드니솔론, 에티닐 에스트라디올, 프레드니솔론, 클로르트리아니센, 아미노글루테티미드, 이데네스톨, 류프롤리드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 고세렐린, 메드록시프로게스테론, 류포렐린, 테스토스테론, 비칼루타미드, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 메틸테스토스테론, 옥트레티드, 디에틸스틸베스톨, 닐푸타미드, 메게스트롤, 미토탄, 타복시펜, P-04(Novogen), 토레모핀, 2-메톡시에스트라디올(EntreMed), 덱사메타손 또는 아르족시펜(Eli Lilly); 광역학적 제제, 예를 들면, 탈라프로핀(Light Sciences), Pd-박테리오페오포르비드(Yeda), 테랄룩스(Theratechnologies), 루테튬 텍사피린(Pharmacyclics), 모텍사핀 가돌리늄(Pharmacyclics) 또는 하이퍼리신; 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 이마티닙(Novartis), 카할리드 F(PharmaMar), 레플루노미드(Sugen/Pharmacia), CEP-701(Cephalon), ZD1839(AstraZeneca), CEP-751(Cephalon), 에를로티닙(Oncogene Science), MLN518(Millenium), 카네르티닙(Pfizer), PKC412(Novartis), 스쿠알라민(Genaera), 페녹소디올, SU5416(Pharmacia), 트라스투주맙(Genentech), SU6668(Pharmacia), C225(ImClone), ZD4190(AstraZeneca), rhu-Mab(Genentech), ZD6474(AstraZeneca), MDX-H210(Medarex), 바탈라닙(Novartis), 2C4(Genentech), PKI166(Novartis), MDX-447(Medarex), GW2016(GlaxoSmithKline), ABX-EGF(Abgenix), EKB-509(Wyeth), IMC-1C11(ImClone) 또는 EKB-569(Wyeth)를 포함한다.
이들 추가의 제제는 다중 투여 계획의 부분으로서 화합물-함유 조성물로부터 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 내의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 부분일 수 있다. 다중 투여 계획의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성 제제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정한 시간 내에, 일반적으로는 서로 5시간 내에 제시될 수 있다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 제조할 수 있는 화합물 및 추가의 치료제(이들 조성물에서 추가의 치료제는 상기 기재된 바와 같이 포함된다)의 양은 치료되어야 하는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 화학식 I의 화합물이 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day로 투여되도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물을 상승적으로 작용한다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 치료제 단독으로 사용하는 경우에 필요한 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day의 추가의 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 치료제의 양은 단독 활성제로서 치료제를 포함하는 조성물로서 정상적으로 투여되는 양을 초과하지 않을 것이다. 바람직하게는 본 발명의 공지된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 단독 치료학적 활성제로서 제제를 포함하는 조성물 중에 정상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100% 범위일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 보형물, 인공 밸브, 혈관 이식체, 스텐트(stent) 및 카테터(catheter)와 같은 이식용 의료 장치를 피복하는 데 사용할 수 있다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관 벽의 재협착)을 방지하는데 사용하였다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식용 장치를 사용하는 환자에게는 응혈(clot) 형성 또는 혈소판 활성화가 발생할 위험이 있다. 이와 같은 원치 않는 효과는, 당해 장치를 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용된 조성물로 미리 피복시킴으로써 예방 또는 경감시킬 수 있다. 적합한 피복제 및 피복된 이식용 장치의 일반적 제조방법이 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 통상적으로, 피복제는 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생혼화성 중합체성 물질이다. 피복제는 조성물의 조절된 방출 특성에 영향을 주는 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물로 이루어진 적합한 탑코트(topcoat)에 의해 임의로 추가로 커버될 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식용 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.
본원에 기재된 본 발명을 보다 상세히 이해하기 위하여, 하기 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 설명의 목적으로만 이해되어야 하고 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 제조
하기 정의는 본원에서 사용되는 용어 및 약어를 설명한다:
Ala 알라닌
ATP 아데노신 트리포스페이트
Boc t-부톡실카보닐
BSA 소 혈청 알부민
CDI 카보닐 디이미다졸
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 메틸설폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDC 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
ES-MS 전기분무 질량 분석
Et2O 에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알코올
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HOBT 하이드록시 벤조트리아졸 하이드레이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
J 일부 구조식에서, "J"는 요오드 원자를 나타내는데 사용된다.
라웨슨 시약 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설피드
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
Me 메틸
MeOH 메탄올
NBS N-브로모석신이미드
NMP N-메틸피롤리딘
PdCl2(dppf) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 실온
tBu 3급 부틸
TCA 트리클로로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오아세트산
TsOH p-톨루엔설폰산
본원에서 사용되는 기타 약어, 기호 및 관례는 현대 과학 문헌에 사용된 것들과 일치한다. 예를 들면, 본원에 전문이 참조로서 인용된 문헌[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "Rt(분)"은 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(분 단위)을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 기록된 체류 시간을 수득하기 위해 사용된 HPLC 방법은 하기와 같다: 컬럼: Zorbax SB C18 컬럼, 3.0 x 150mm; 구배율: 10-90% 아세토니트릴/물(0.1%TFA), 5분; 유속: 1.0㎖/분; 및 검출: 254 & 214nm.
역상 HPLC의 정제를 28㎖/분의 유속의 선형 물/아세토니트릴(0.1% TFA) 구배를 사용하여 워터스(Waters) 20×100mm YMC-Pack Pro C18 컬럼 상에서 수행하였다. 구배의 최초 및 최종 조성물은 각각 10 내지 40 및 50% 내지 90% 아세토니트릴 사이의 각각의 화합물에 대해 다양하였다.
일반적인 합성 방법
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 동일한 화합물의 제조를 위하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기 비제한적 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 존재한다. 본 발명의 선택된 화합물의 물리화학적 특성화는 표 6 내지 10에 제공한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I-A-a, I-B-a, I-C-a, I-D-a 또는 I-E-a의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체(여기서, Z1, Z2, U, V, U1, V1, Q 및 환 B는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다)를 중간체 RA-금속과 촉매-매개된 교차 커플링 반응으로 반응시켜 각각 화학식 I-A-b, I-B-b, I-C-b, I-D-b 또는 I-E-b의 화합물을 형성한다. RA의 비제한적인 예는 임의로 치환된 C6-10 아릴, 5 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 하나 이상의 불포화점을 함유하는 5 내지 7원의 지환족을 포함한다. 금속 그룹은, 예를 들면, -B(O알킬)2 또는 -B(OH)2(스즈키(Suzuki) 반응), -Mg-Hal(쿠마다(Kumada) 반응), -Zn-Hal(네기시(Negishi) 반응), -Sn(알킬)3(스틸레(Stille) 반응), -Si(알킬)3(히야마(Hiyama) 반응), -Cu-Hal, -ZrCp2Cl 또는 -AlMe2일 수 있다. 교차 커플링 반응을 위한 촉매는, 예를 들면, 팔라듐 촉매/리간드 시스템(예를 들면, Pd(PPh3)4, Pd(PtBu3)4, Pd[P(Me)(tBu3)]4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf)2, Pd2(dba)3BINAP 또는 Pd2(dba)3P(o-tol)3)일 수 있다[참조: Fu and Littke, Angew. Chem. Int. Ed. 41:4176-4211, 2002; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44:4442-4489, 2005; or Hassen et al., Chemical Reviews 102(5):1359-1469, 2002]. 반응은 일반적으로 염기의 존재하에 수행된다.
Figure 112008073122063-PCT00149
대안적으로, 화학식 I-a의 화합물(여기서, Z1, Z2, Q 및 환 D는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다)을 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 I-b의 보로네이트 또는 보론산으로 변형시킬 수 있다. 이어서, 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알케닐 할라이드와 반응시켜 화학식 I-c의 화합물(R3이 RA인 화학식 I의 화합물)을 제조한다.
Figure 112008073122063-PCT00150
합성 실시예
실시예 1. 3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)피라진-2-카복사미드
Figure 112008073122063-PCT00151
무수 DMF(20㎖) 중의 3-아미노피라진-2-카복실산(2.0g, 14.38mmol) 용액에 2,3-디플루오로아닐린(2.2g, 17.04mmol) 및 DIEA(7.6㎖, 43.63mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하고, PyBOP(7.5g, 14.41mmol)를 가하였다. HPLC에 의해 출발 물질이 검출되기 전까지 추가 14시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 조악한 생성물을 진공 여과로 수집한 다음, 물로 세척하였다. 진공 펌프에서 24시간 동안 건조시킨 후, 회백색 생성물(2.9g, 80%)을 추가의 정제없이 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS m/e= 250.8(M+H); 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 10.42(s, 1H), 8.33(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.60(br, 2H), 7.25(m, 2H). 동일한 과정을 사용하여, 3-아미노피라진-2-카복실산을 2,3-디클로로아닐린 및 3-클로로-2-플루오로아닐린과 각각 반응시켜 3-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카복사미드 및 3-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드를 제조할 수 있다. 동일하게, 당해 과정을 사용하여 2-아미노-피리딘-3-카복실산을 2,3-디플루오로아닐린, 2,3-디클로로아닐린 및 3-클로로-2-플루오로아닐린과 각각 반응시켜 2-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드, 2-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카복사미드 및 2-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드를 제조할 수 있다.
실시예 2. 3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘
Figure 112008073122063-PCT00152
무수 1,4-디옥산(50㎖) 중의 3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐) 피라진-2-카복사미드(2.0g, 8.0mmol) 용액에 라웨슨 시약(2.3g, 5.7mmol)을 가하였다. 용액을 90℃에서 14시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 에탄올(30㎖) 및 메틸렌 클로라이드(30㎖) 중에 재용해시키고, 하이드라진(2㎖)을 실온에서 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 어두운색 잔여물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공 증발하에 제거시켜 3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘를 수득하고(1.2g, 57%), 이를 직접적으로 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. 동일한 과정 을 사용하여, 3-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 3-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 2-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘, 2-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘 및 2-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘을 각각 3-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카복사미드, 3-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드, 2-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드, 2-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카복사미드 및 2-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드로부터 제조할 수 있다.
실시예 3. 3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민
Figure 112008073122063-PCT00153
3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘(500mg, 1.89mmol)을 CH(OEt)3(20㎖)에 용해시키고, HCOOH(5㎖)를 실온에서 천천히 가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 유지시키고, pH가 10이 될 때까지 조심스럽게 포화 NaHCO3 및 6N NaOH로 중화시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켜 3-(4-(2,3-디플루오로페 닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다(480mg, 92%). 소량의 조악한 생성물을 특성화를 위하여 HPLC로 정제하고, 잔여물을 직접적으로 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. LC-MS m/e= 274.8(M+H). 동일한 과정을 사용하여, 3-(4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민, 3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민, 3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민, 3-(4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 및 3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민을 각각 3-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 3-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 2-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘, 2-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘 및 2-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘으로부터 제조할 수 있다.
실시예 4. 5-브로모-3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민(화합물 I-A-1)
Figure 112008073122063-PCT00154
무수 CH3CN(20㎖) 중의 3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 피라진-2-아민(700mg, 2.55mmol) 용액에 NBS(550mg, 3.09(mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 물(700mg, 78%)로 세척하여 5-브로모-3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민을 수득하였다[LC-MS m/e= 353/354.6(M+H)]. 동일한 과정을 사용하여, 5-브로모-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민, 5-브로모-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민, 5-브로모-3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민, 5-브로모-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 및 5-브로모-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민을 각각 3-(4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민, 3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민, 3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민, 3-(4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 및 3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민로부터 제조할 수 있다.
실시예 5. 2-(3급-부틸아미노)-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드
Figure 112008073122063-PCT00155
DCM(20㎖) 중의 2-플루오로니코틴산(1g)의 실온 용액을 후속적으로 DMF(0.2㎖) 및 옥살릴 클로라이드(0.62㎖, 1eq)로 처리하였다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 출발 물질의 소비가 완료될 때까지 HPLC(분석물을 메탄올로 켄칭시켰다)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 후속적으로 2,3-디플루오로아닐린(1.4g, 1.5eq) 및 트리에틸아민 2㎖로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가 시간 동안 유지시킨 다음, 혼합물을 2N HCl, 포화 NaCl 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 조악한 2-플루오로-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드를 NMP(20㎖)에 용해시키고, 과량의 t-부틸아민과 80℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음, 용액을 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 조악한 생성물, 2-(3급-부틸아미노)-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드를 진공하에 건조시키고, 직접적으로 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. 동일한 과정을 사용하여, 2-플루오로니코틴산을 각각 2,3-디클로로아닐린 및 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시켜 2-(3급-부틸아미노)-N-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카복사미드 및 2-(3급-부틸아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드를 반응시켜 제조할 수 있다.
실시예 6. N-3급-부틸-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘 -2-아민
Figure 112008073122063-PCT00156
조악한 2-(3급-부틸아미노)-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드(1.5g)를 무수 톨루엔(24㎖)에 용해시키고, 라웨슨 시약(1.4g, 0.7eq)과 배합하고, 90℃에서 10시간 동안 가열한 다음, 무수 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 DCM(20㎖) 및 EtOH(20㎖)로 희석하고, NH2NH2로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 Et2O로 희석하고, 포화 NaHCO3로 3회 세척하였다. Et2O 층을 6N HCl 용액(2×20㎖)으로 세척하고, 배합된 HCl 추출물을 물 중의 NaNO2(3eq)로 실온에서 30분 동안 처리하고 . 수득된 혼합물을 6N NaOH로 중화시키고(pH 7 내지 8), EtOAc로 추출하였다. 배합된 추출물을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조악한 N-3급-부틸-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 수득하였다. 동일한 과정을 사용하여, N-3급-부틸-3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 N-3급-부틸-3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 2-(3급-부틸아미노)-N-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카복사미드 및 2-(3급-부틸아민)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드로부터 제조할 수 있 다.
실시예 7. 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure 112008073122063-PCT00157
조악한 N-3급-부틸-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 6N HCl(20㎖)로 처리하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 후속적으로 실온으로 냉각시키고, 6N NaOH로 중화시켰다. 수득된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다. 동일한 과정을 사용하여, 3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 각각 N-3급-부틸-3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 N-3급-부틸-3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민으로부터 제조할 수 있다.
실시예 8. 5-브로모-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(화합물 I-A-61)
Figure 112008073122063-PCT00158
3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 CH3CN(15㎖) 중에 교반하고, NBS(2eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 유지하였다. 반응물을 후속적으로 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 후속적으로 Na2S2O3 5㎖ 및 6N NaOH 2㎖로 처리하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 5-브로모-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 동일한 과정을 사용하여, 3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 각각 3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민으로부터 제조할 수 있다.
실시예 9. 5-(3-아미노피라진-2-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올
Figure 112008073122063-PCT00159
3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘(500mg, 1.89mmol)을 무수 THF(10㎖)에 용해시키고, CDI(340mg, 2.10mmol)를 실온에서 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 유지하였다. 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔여물을 포화 NaHCO3 용액에 가하고, 여과하였다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 조악한 황색 고체 생성물을 수득하였다(500mg, 91%). LC-MS m/e= 290.8(M+H). 동일한 과정을 사용하여, 5-(3-아미노피라진-2-일)-4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(3-아미노피라진-2-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올 및 5-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올을 각각 3-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 3-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 2-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘, 2-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘 및 2-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘으로부터 제조할 수 있다.
실시예 10. 5-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올(화합물 I-A-14)
Figure 112008073122063-PCT00160
무수 CH3CN(15㎖) 중의 5-(3-아미노피라진-2-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올(400mg, 1.38mmol) 용액에 NBS(300mg, 1.68mmol)를 가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조악한 발포 생성물을 직접적으로 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다(350mg, 69%). LC-MS m/e= 369/370.7(M+H). 동일한 과정을 사용하여 5-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올 및 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올을 각각 5-(3-아미노피라진-2-일)-4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(3-아미노피라진-2-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올, 5-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(2,3-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올 및 5-(2-아미노피리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-올로부터 제조할 수 있다.
실시예 11. 5-브로모-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트 리아졸-3-일)피리딘-2-아민(화합물 I-A-437)
Figure 112008073122063-PCT00161
2-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘(500mg, 1.79mmol)을 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 6N HCl(1㎖)을 실온에서 가하였다. 용액을 실온에서 14시간 동안 유지하고, 90% 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 포화 NaHCO3에 붓고, 회백색 고체를 여과로 수집하고, 이를 진공하에 건조시켰다. 수득된 3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민을 그 상태로 후속적인 브롬화 반응에 사용하였다.
3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민을 CH3CN(15㎖)에 용해시키고, NBS(320mg, 1.80mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, HPLC로 정제하여 5-브로모-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다(400mg, 1.05mmol). LC-MS m/e= 382.0(M+H); 1H-NMR(300MHz, DMSO) 8.06(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.89 - 7.84(m, 1H), 7.79 - 7.74(m, 1H), 7.49(td, J = 8.2, 3.2Hz, 1H), 7.12(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.92(s, 2H), 3.30(s, 3H). 동일한 과정을 사용하여, 5-브로모-3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진- 2-아민, 5-브로모-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민, 5-브로모-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민, 5-브로모-3-(4-(2,3-디플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 및 3-(4-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민을 각각 3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 3-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 3-아미노-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N'-아미노피라진-2-카복사미딘, 2-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘 및 2-아미노-N-(2,3-디클로로페닐)-N'-아미노피리딘-3-카복사미딘으로부터 제조할 수 있다.
실시예 12. 5-브로모-2-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카복사미드
Figure 112008073122063-PCT00162
메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 5-브로모-2-클로로니코틴산(2.063g, 8.725mmol)의 슬러리에 천천히 옥살릴 클로라이드(1.11g, 8.725mmol)를 가한 다음, 디메틸포름아미드(5 방울)를 가하였다. 4시간 후, 혼합물을 진공하에 농축하여 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드 2.21g을 담갈색 고체로서 수득하고, 이를 그대로 다음 반응에서 사용하였다.
디에틸 에테르(20㎖) 중의 2,3 디클로로아닐린(3.875g, 23.914mmol) 용액에 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드(3.0g, 11.96mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 수집하고, 디에틸 에테르를 세척하여 5-브로모-2-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카복사미드 3.6g을 크림색 고체로서 수득하였다[LC-MS m/e= 380.0(M+H)]. 동일한 과정을 사용하여, 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드를 각각 2,3 플루오로로아닐린 및 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시켜 5-브로모-2-클로로-N-(2,3-플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드 및 5-브로모-2-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드를 제조할 수 있다.
실시예 13. 5-브로모-2-클로로-3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘
Figure 112008073122063-PCT00163
벤젠 중의 5-브로모-2-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카복사미드(0.75g, 1.97mmol)의 슬러리에 포스포로스 펜타클로라이드(0.5g, 2.365mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 1.5시간 후, 수득된 용액을 농축시켜 N-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)클로로메틸렌)-2,3-디클로로벤젠아민 0.76g을 회백색 고체로서 수득하였다. 당해 물질을 직접적으로 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
무수 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 2,2-디메톡시에탄아민(0.053g, 0.505mmol) 용액에 0 내지 5℃에서 N-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)클로로메틸렌)-2,3-디클로로벤젠아민(0.1g, 0.2526mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 용액으로서 가하였다. 밤새 교반한 다음, p-톨루엔 설폰산(0.05g, 0.51mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 건조물로 농축한 다음, 수득된 고체 플래시 크로마토그래피(0 내지 30% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 5-브로모-2-클로로-3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘 0.092g을 수득하였다. 동일한 과정을 사용하여, 5-브로모-2-클로로-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘 및 5-브로모-2-클로로-3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘을 각각 5-브로모-2-클로로-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드 및 5-브로모-2-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-카복사미드로부터 제조할 수 있다.
실시예 14. 5 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112008073122063-PCT00164
디옥산(2㎖) 중의 과량의 (4-메톡시페닐)메탄아민(0.2㎖) 용액에 5-브로모-2-클로로-3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘(0.089g, 0.222mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 밀봉된 반응 용기에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 배합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(20% 헥산/메틸렌 클로라이드 내지 25% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-아민 0.065g을 수득하였다[LC-MS m/e= 505.0(M+H)]. 동일한 과정을 사용하여, N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-아민 및 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-아민을 각각 5-브로모-2-클로로-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘 및 5-브로모-2-클로로-3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘으로부터 제조할 수 있다.
실시예 15. N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸옥사졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112008073122063-PCT00165
THF(3㎖) 중의 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)에탄온(0.315g, 0.83mmol) 용액에 1,2-디클로로에탄(3㎖) 중의 HDNIB([하이드록시(2,4- 디니트로벤젠설포닐옥시)요오도]벤젠, 참조: Lee et al., Synlett, 10: 1563-1564, 2001)(0.585g, 1.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 가열하고, 이 때 용액이 형성되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트아미드(2당량, 0.115g, 1.9mmol)를 가하였다. 이어서, 반응물을 환류하에 실온에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 MeOH에 용해시키고, 셀라이트(Celite™) 상에 흡수시키고, 실리카겔 크로마토그래피(5 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-브로모-2-클로로-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸옥사졸-4-일)피리딘을 무색 오일로서 수득하였다[0.084g, 24% 수율; LC-MS m/e= 418.8(M+H)].
디옥산(2㎖) 중의 -브로모-2-클로로-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸옥사졸-4-일)피리딘(0.08g, 0.19mmol) 용액에 4-메톡시벤질아민(0.5㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밀봉된 튜브 내에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O(2×5㎖)로 세척하고, 수성 상을 EtOAc(2×5㎖)로 역추출하였다. 배합된 유기물을 셀라이트 상에 흡수시키고, 실리카겔 크로마토그래피(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸옥사졸-4-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다(82mg, 83% 수율). 동일한 과정을 사용하여, N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-일)피리딘-2-아민 및 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-일)피리딘-2-아민을 각각 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)에탄온 및 1-(5-브로모-2-클로로피리딘- 3-일)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)에탄온으로부터 제조할 수 있다.
실시예 16. 5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘-2-아민(화합물 I-C-2)
Figure 112008073122063-PCT00166
EtOH(40㎖) 중의 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)에탄온(1.14g, 3.03mmol) 용액에 에틸 카바제이트(0.95g, 9.09mmol) 및 TsOH(2mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열한 다음, 휘발성 물질을 증발시켜 에틸-2-(1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸리덴)하이드라진카복실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
에틸-2-(1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸리덴)하이드라진카복실레이트(3.03mmol) 용액을 티오닐 클로라이드(20㎖) 중에서 교반하였다. 용액을 0℃ 내지 실온에서 가열하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 셀라이트 상에 흡수시키고, 실리카겔 크로마토그래피(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-브로모-2-클로로-3-(5-(2,3-디클로로페닐)- 1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘을 황색 고체로서 수득하였다(640mg, 2단계에서 수율 50%).
디옥산(2㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘(0.37g, 0.88mmol) 용액에 4-메톡시벤질아민(4eq, 460㎕, 3.5mmol)을 가하였다. 용액을 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 감소시켰다. 수득된 오일을 실리카겔 크로마토그래피(5 내지 70% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘-2-아민을 황색의 끈적한 고체로서 수득하였다(415mg, 90% 수율).
CH2Cl2(2㎖) 중의 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘-2-아민(0.128mmol) 용액에 TFA(3㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3일 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 예비용 역상 HPLC로 정제하여 5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘-2-아민을 무색 오일로서 수득하였다(0.019g, 37% 수율). 동일한 과정을 사용하여, 5-브로모-3-(5-(2,3-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘-2-아민 및 5-브로모-3-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘-2-아민을 각각 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)에탄온 및 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)에탄온으로부터 제조할 수 있다.
실시예 17. 5-브로모-3-(5-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민
Figure 112008073122063-PCT00167
무수 NMP(100㎖) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(5.0g, 31.53mmol) 용액에 3급-부틸아민(10㎖, 94.52mmol)을 가하였다. 용액을 60℃에서 14시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 상기 혼합물을 1N HCl 용액(400㎖)에 붓고, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 증발시켜 N-3급-부틸-3-니트로피리딘-2-아민을 어두운 갈색의 시럽으로서 수득하였다.
MeOH(200㎖) 중의 N-3급-부틸-3-니트로피리딘-2-아민 용액에 고체 NH4Cl(16.4g, 306.54mmol) 및 아연 분진(10.0g, 153mmol)을 가하였다. 상기 현탁액을 환류하에 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트를 통해 여과한 다음, 용매를 진공하에 증발시켜 제거하였다. 수득된 흑색 잔여물을 EtOAc(300㎖)에 흡입시키고, 셀라이트를 통해 다시 여과하여 잔여 NH4Cl을 제거하였 다. 용매를 다시 증발시키고, 잔여물을 고 진공 오일 펌프에서 밤새 건조시켜 N2-3급-부틸피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
무수 DCM(150㎖) 중의 N2-3급-부틸피리딘-2,3-디아민 용액에 DIEA(17㎖, 95.5mmol)를 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 조심스럽게 2,3-디플루오로벤조일 클로라이드를 수득하였다(8.35g, 47.30mmol). 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발로 제거하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(5%-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다(4.0g, 13.10mmol). LC-MS m/e= 306.1(M+H).
무수 1,4-디옥산(60㎖) 중의 N-(2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드(4.0g, 13.10mmol) 용액에 로선 시약(3.7g, 9.15mmol)을 가하였다. 용액을 80℃에서 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 EtOH(60㎖) 중의 하이드라진(5㎖) 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(300㎖)에 부었다. 수성 용액을 EtOAc(3×150㎖)로 추출한 다음, 배합된 유기 층을 2N HCl 용액(2×150㎖)으로 역추출하였다. 배합된 산성 층을 NaNO2(0.9g, 13.1mmol)로 실온에서 10분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 고체 NaOH를 pH 8이 되도록 가하였다. 여과하여 N-3급- 부틸-3-(5-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e= 303.1(M+H-N2).
CH3CN(150㎖) 중의 N-3급-부틸-3-(5-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민(13.10mmol) 용액에 NBS(2.33g, 13.10mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, Na2SO3(150㎖) 및 6N NaOH(5㎖) 용액에 부었다. 상기 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 수득된 어두운 색 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 당해 고체에 MeOH(100㎖) 및 6N HCl(100㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각하였다. NaOH를 고체로서 pH 9가 될 때까지 가하고, 이 때 5-브로모-3-(5-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민을 여과하여 분홍색 고체로서 수집하였다(3.8g, 10.76mmol). LC-MS m/e= 325.1(M+H-N2). 동일한 과정을 사용하여, 5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민 및 5-브로모-3-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민을 각각 2,3-디클로로벤조일 클로라이드 및 3-클로로-2-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조할 수 있다.
실시예 18. 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
Figure 112008073122063-PCT00168
무수 THF 중의 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)에탄온 용액을 N2 대기하에 45분 동안 천천히 DMF-DMA로 처리하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 반고체로서 수득하였다. 조악한 생성물을 n-펜탄 및 pet-에테르로 세척하여 자유롭게 흐르는 담갈색 고체(1.0g, 58.8%)를 수득하고, 이를 그대로 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 19. 5-브로모-2-클로로-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)피리딘 및 5-브로모-2-클로로-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure 112008073122063-PCT00169
톨루엔 중의 사이클로헥실 하이드라진 하이드로클로라이드의 교반된 용액에 K2CO3을 가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 다음, 상기 혼합물을 1-(5-브로모- 2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온으로 처리한 다음, 아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 건조물로 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수 용액으로 각각 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 5-브로모-2-클로로-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)피리딘 및 5-브로모-2-클로로-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)피리딘의 조악한 혼합물을 피라졸(700mg , 52.2% 수율; LC-MS로 측정한 결과 80:20)의 위치이성체 혼합물로서 수득하였다. 생성물의 혼합물을 실리카겔 60-120 메쉬 사이즈(pet 에테르 중 0 → 2% EtOAc ) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 위치이성체 생성물을 수득하였다.
실시예 20. N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 및 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure 112008073122063-PCT00170
1,4-디옥산 중의 5-브로모-2-클로로-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥 실-1H-피라졸-3-일)피리딘 및 5-브로모-2-클로로-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)피리딘(약 4/1 혼합물) 용액을 p-메톡시벤질 아민으로 실온에서 처리하고, 수득된 혼합물을 LCMS에 의한 모니터링으로 반응으로 완료될 때까지 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조물로 증발시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 및 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(4-(2,3-디클로로페닐)-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민의 혼합물을 갈색 오일로서 수득하였다(350mg, 54.6% 수율). 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(60 내지 120메쉬 실리카겔, 3%→10% EtOAc/Pet 에테르)로 정제한 다음, 각각의 위치이성체 생성물을 순수한 형태로 수득하였다.
실시예 21. 5-브로모-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112008073122063-PCT00171
무수 에탄올 중의 4-클로로-3-니트로피리딘(3.0g, 18.9mmol) 용액에 2,3-디플루오로벤젠아민(3.66g, 28.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 냉각시키고 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 수득한 다음, 조악한 생성물을 물에 넣고, 수용액의 pH를 pH 8 내지 9로 조절하고, 용액을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 물(3×100㎖) 및 염수 용액(1×100㎖)으로 각각 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 조악한 생성물을 페트롤륨 에테르(3×30㎖)로 분쇄하여 N-(2,3-디플루오로페닐)-3-니트로피리딘-4-아민을 담황색 고체로서 수득하였다(3.7g, 79% 수율).
메탄올 200㎖ 중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-3-니트로피리딘-4-아민 용액에 질소 대기하에 10% Pd/C(0.75g)를 가하였다. 대기를 수소 기체로 교체하고, 반응 혼합물을 벌룬 압력하에 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(3×30㎖)로 세척되는 셀라이트(Celite) 상에서 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조악한 생성물을 페트롤륨 에테르(3×50㎖)로 분쇄하여 N4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민(4.0g, 90% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 222.2(M+H).
무수 DMF(15㎖) 중의 2-플루오로피리딘-3-카복실산(1.41g, 10.00mmol) 용액에 HOBT(2.56g, 16.74mmol) 및 Et3N(2.0g, 20.09mmol)를 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMF(15㎖) 중의 N4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 용액으로 분쇄하고, 15분 동안 실온에서 교반하고, EDC(3.2g, 16.74mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(4×200㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 포화 NaHCO3 수용액(2×100㎖), 물(2×100㎖), 염수 용액(100㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공하에 여과 및 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 여과(실리카겔, 클로로포름 중의 1% 메탄올)로 N-(4-(2,3-디플루오로페닐아미노)피리딘-3-일)-2-플루오로피리딘-3-카복사미드(1.05g, 45% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 345.2(M+H).
NMP(30㎖) 중의 N-(4-(2,3-디플루오로페닐아미노)피리딘-3-일)-2-플루오로피리딘-3-카복사미드(4.0g, 11.6mmol) 용액에 t-부틸아민(15.0㎖, 145.3mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 100℃로 가열하고, 당해 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150㎖)로 희석하고, EtOAc(3×200㎖)로 추출 하였다. 배합된 유기물을 물(4×100㎖), 염수 용액(100㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공하에 여과 및 증발시켜 N-(4-(2,3-디플루오로페닐아미노)피리딘-3-일)-2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-카복사미드를 수득하고(4.1g, 89% 수율), 이를 후속 반응에서 사용하였다. LC-MS: 398.3(M+H).
1,4-디옥산(50㎖) 중의 N-(4-(2,3-디플루오로페닐아미노)피리딘-3-일)-2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-카복사미드(3.0g, 7.55mmol)의 교반된 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(라웨슨 시약, 4.5g, 11.3mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에(110℃) 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수득된 잔여물을 포화 NaHCO3 수용액(100㎖)에 넣고, CHCl3(200㎖)로 추출하였다. 유기물을 물(3×100㎖), 염수 용액(1×100㎖)으로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공하에 여과 및 증발시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(0.5% 메탄올/클로로포름)를 수행하여 N-3급-부틸-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민을 담황색 고체로서 수득하였다(1.2g, 41.9% 수율). LC-MS: 380.2(M+H).
메탄올(7.0㎖) 중의 N-3급-부틸-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민(1.5g, 3.95mmol)의 교반된 용액에 6N 수성 HCl을 실온에서 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 다음, 용액의 pH를 2N NaOH 수용액(150㎖)을 사용하여 pH 8-9로 조절하였다. 수득된 침전물을 여과하고, EtOAc(300㎖)에 용해시켰다. 배합된 유기물을 물(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에 용매를 여과 및 증발시키고, 이를 페트롤륨 에테르(3×20㎖)로 분쇄하여 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민(0.9g, 75% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 324.0(M+H).
아세토니트릴(70㎖) 중의 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민(2.4g, 7.43mmol) 용액을 N-브로모석신이미드(1.45g, 18.17mmol)로 0℃로 처리하고, 반응 혼합물 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(150㎖)으로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 수득된 침전물을 여과하고, CHCl3(200㎖)에 용해시켰다. 배합된 유기물을 물(3×70㎖), 염수(70㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에 용매를 여과 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(4% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 5-브로모-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민을 담황색 고체로서 수득하였다(2.2g, 75% 수율). LC-MS: 402.0, 404.0(M+H).
실시예 22. 5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)피리딘-2-아민(화합물 I-C-7)
Figure 112008073122063-PCT00172
1:1 메틸렌 클로라이드/테트라하이드로푸란(26㎖) 중의 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)에탄온(1.01g, 2.66mmol)의 교반된 용액에 브롬(136㎖, 2.66mmol) 및 아세트산 3㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이 때 오렌지색이 사라졌다. 농축시켜 2-브로모-1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)에탄온을 오렌지색 오일로서 수득하고(1.1g, 95%), 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
포름아미드(528㎖, 13.3mmol) 및 P-2S5(6.5g, 14.63mmol)를 현탁액이 교반되지 않는 페이스트가 될 때까지 아세토니트릴 중에서 30분 동안 교반하였다. 상등액을 따라내고, 2-브로모-1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)에탄온(0.609g, 1.33mmol) 중의 아세토니트릴 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하에 제거하고, 메틸렌 클로라이드로 헹구고, 여과물을 농축시키고, 에틸 에테르에 넣었다. 유기물을 실리카를 통해 여과하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 수득된 생성물을 헥산/에테르로부터 결정화시켜 5-브로모-2-클로로-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)피리딘을 백색 고체로서 수득하였다[532mg, 95% 수율; LC-MS, M+H = 419.0; 1H- NMR(300MHz, CDCl3) 8.51(1H, s), 8.36(1H, d), 7.78(1H, d), 7.42(1H, dd), 7.01-7.11(2H, m)].
DME(12㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)피리딘(520mg, 1.24mmol) 및 p-메톡시벤질 아민(373mg, 2.72mmol) 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(0 - 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)피리딘-2-아민을 담황색 고체로서 수득하였다[631mg, 85% 수율; LC-MS, M+H = 519.9; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) 8.85(1H, s), 8.00(1H, d, J = 2.3Hz), 7.45(1H, dd, J = 1.9, 7.6Hz), 7.10-7.17(4H, m), 7.01(1H, d, J = 2.4Hz), 6.77(1H, t, J = 6.7Hz)].
메틸렌 클로라이드(2㎖) 중의 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)피리딘-2-아민(110mg) 및 TFA(100㎖) 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다[1.1mg, 2% 수율; LC-MS M+H = 519.9; 1H-NMR(300MHz, 메탄올-d4) 9.17(1H, d), 7.95(1H, d), 7.60-7.63(2H, m), 7.34-7.35(1H, m), 7.27(1H, dd)].
실시예 23. 3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민(화합물 I-C-8)
Figure 112008073122063-PCT00173
디메톡시에탄(0.5㎖) 및 물(0.5㎖) 중의 N-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)피리딘-2-아민(50mg, 0.116mmol) 용액을 질소로 탈기체화시키면서 NaHCO3(30mg, 0.347mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(13mg, 0.012mmol)을 가하였다. 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘(28mg, 174mmol)을 질소 하에 가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 넣고, 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 N-(4-메톡시벤질)-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민을 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
TFA(1㎖) 중의 N-(4-메톡시벤질)-3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민(24mg, 0.046mmol) 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 화합물을 역상 HPLC로 정제하여 3-(5-(2,3-디클로로페닐)티아졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다[2.2mg, 9% 수율; LC-MS M+H = 399.2; 1H-NMR(300MHz, 메탄올-d4) 9.34(1H, s), 8.57(1H, dd), 8.41(1H, d), 8.28(1H, d), 7.79(1H, d), 7.71(1H, dd), 7.58(1H, dd), 7.57(1H, t), 7.46(1H, t), 2.64(3H, s)].
실시예 24. 3급-부틸 2-브로모-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00174
클로로포름(100㎖) 중의 3급-부틸 4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트(2.0g, 8.4mmol) 용액에 0℃에서 브롬(430㎖, 8.4mmol)을 적가하였다. 반응물을 45분 동안 실온으로 점진적으로 가온하면서 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.2㎖, 8.4mmol)을 가한 다음, 디-3급-부틸 디카보네이트(913mg, 4.2mmol)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(50㎖)으로 희석하고, 1.0N HCl(1×50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조악한 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 2-브로모-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 2g(77% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) d 6.78(s, 1H), 4.50(s, 2H), 3.67(t, J = 5.7Hz, 2H), 2.65(t, J = 5.7Hz, 2H), 1.50(s, 9H); ES-MS: m/e = 261.9(M-55)+.
실시예 25. 3급-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)페피리딘-1-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00175
아세톤(5㎖) 중의 3급-부틸 4-티오카바모일페피리딘-1-카복실레이트(1g, 4.09mmol) 용액에 2-클로로아세트알데히드(0.32g, 4.08mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 추가의 2-클로로아세트알데히드(0.32g, 4.08mmol)를 가하고, 추가 14시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 증발로 제거하고, 조악한 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(티아졸-2-일)페피리딘-1-카복실레이트를 오일로서 수득하였다[530mg(1.97mmol); LC-MS = 213.1(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) 7.74(d, J = 3.3Hz, 1H), 7.26(d, J = 3.3Hz, 1H), 4.23(brd, 2H), 3.22(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.14(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.48(s, 9H)].
아세토니트릴(10㎖) 중의 3급-부틸 4-(티아졸-2-일)페피리딘-1-카복실레이트(530mg, 1.97mmol) 용액에 NBS(1.40g, 7.86mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 회수된 일부 출발 물질과 함께 Na2SO3(30㎖) 및 6N NaOH(2㎖)의 용액에 부었다. 수 성 층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 배합된 유기물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)페피리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다[210mg(0.61mmol); 1H NMR(300MHz, CDCl3) 7.59(s, 1H), 4.20(brd, J = 12.9Hz, 2H), 3.13(tt, J = 3.8, 11.5Hz, 1H), 2.89(t, J = 11.6Hz, 2H), 2.08(d, J = 11.7Hz, 2H), 1.72(dq, J = 4.3, 11.9Hz, 2H), 1.49(s, 9H)].
실시예 26. 3급-부틸 2-브로모-4,5,7,8-테트라하이드로푸로[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00176
2-(푸란-2-일)-2-옥사아세트산(15.0g, 107mmol)을 클로로포름(420㎖)에 용해시키고, EtOH(165mmol) 및 H2SO4(1㎖)로 처리하였다. 반응물을 65℃에서 밤새 가열하고, 이 때 LC-MS는 출발 물질의 소멸과 생성물의 형성을 나타내었다. 조악한 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(3×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유 기물을 농축시켜 에틸 2-(푸란-2-일)-2-옥소아세테이트(15.5g, 64%)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
에탄올(500㎖) 및 물(25㎖) 중의 에틸 2-(푸란-2-일)-2-옥소아세테이트(15.5g, 92.1mmol)를 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(1.74g, 46.05mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이 때 아세트산(10㎖)을 천천히 가하였다. 기체 발생이 중단된 다음, 물(100㎖)을 조심스럽게 가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 조악한 생성물을 건조시키고, 농축시켜 에틸 2-(푸란-2-일)-2-하이드록시아세테이트를 담갈색 점성 고체로서 수득하고(11.05g, 71%), 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
데칼린(195㎖) 중의 에틸 2-(푸란-2-일)-2-하이드록시아세테이트(11.05g, 64.5mmol), 트리메틸오르토아세테이트(29.8㎖, 387mmol) 및 헥산산(2㎖) 용액을 180℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올로 추출하여 디에스테르 및 데칼린의 혼합물을 수득하였다. 당해 혼합물을 메탄올(250㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 2M NaOH(150㎖)로 처리하고, 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 조악한 반응물을 에테르로 추출하고, 염기성 층을 6N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 2,3-디(카복시메틸)푸란을 수득하였다.
THF(400㎖) 중의 2,3-디(카복시메틸)푸란(35mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, BH3·THF(174mmol)로 10분 동안 처리하고, 추가 20분 동안 0℃에서 교반한 다음, 실 온으로 밤새 가온하였다. 조악한 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 2,3-디(2-하이드록시에틸)푸란을 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(114mmol) 중의 2,3-디(2-하이드록시에틸)푸란(23mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(69mmol)으로 처리한 다음, 메탄설포닐 클로라이드(50.4mmol)를 10분 동안 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 냉수, 10% 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 디옥산의 보조로 2회 농축시켜 2,3-디(2-메탄설포닐옥시-에틸)푸란을 수득하고, 이를 조악한 추가의 정제없이 사용하였다.
디옥산(168㎖) 중의 2,3-디(2-메탄설포닐옥시에틸)푸란(114mmol) 용액을 탄산칼륨(337mmol) 및 벤질 아민(70.1mmol)으로 처리하고, 102℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 침전물을 여과로 제거하고, 모액을 농축시켜 조악한 오일을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피(EtOAc/헥산 용리)로 정제하여 6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d]아제핀을 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(56㎖) 중의 6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d]아제핀(11.3mmol) 용액을 ℃로 냉각시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl)(56.4mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온시키고, 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 희석하고, NaHCO3(50㎖)로 세척하고, 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 유상 잔여물을 수득하고, 이를 메탄올(150㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 생성물을 에테르 중에 분쇄하고, 여과하여 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d]아제핀을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
아세톤(7.2㎖) 및 물(7.2㎖) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d]아제핀(2.88mmol) 용액을 NaHCO3(5.76mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(3.17mmol)를 1시간 동안 처리하였다. 반응물을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(EtOAc/헥산 용리)로 정제하여 3급-부틸 4,5,7,8-테트라하이드로푸로[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트를 수득하였다.
클로로포름(0.5㎖) 및 아세트산(0.5㎖) 중의 3급-부틸 4,5,7,8-테트라하이드로푸로[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트(0.21mmol) 용액을 N-브로모석신이미드(0.21mmol)로 실온에서 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트(2×5㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 실리카 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3급-부틸 2-브로모-4,5,7,8-테트라하이드로푸로[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 27. 에틸 2-브로모-4,5,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00177
CH2Cl2 중의 2-(티오펜-2-일)에탄아민(20g, 157.4mmol) 용액에 0℃에서 에틸 글리옥실레이트를 가한 다음, 아세트산(4㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(40g, 204.7mmol)를 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 아세트산 7㎖를 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2-(티오펜-2-일)에탄아민의 완전한 소비가 관찰될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 THF(500㎖)에 넣고, 혼합물을 고체 NaHCO3(40g, 472.2mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 기체 발생이 최소화될 때까지 에틸 클로로포르메이트(19.5㎖, 157mmol) 및 포화 NaHCO3 수용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기물을 염수 용액으로 세척하고, 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸(에톡시카보닐)메틸2-(5-브로모티오펜-2-일)에틸카바메이트를 수득하였다(15.0g, 34% 수율). ES-MS: 286.2(M+H).
에탄올 중의 에틸(에톡시카보닐)메틸-2-(5-브로모티오펜-2-일)에틸카바메이 트(30.0g, 105.26mmol) 용액에 0℃에서 1N NaOH 200㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 추출하여 미반응 출발 물질을 제거하고, 수성 층을 1N HCl를 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트(2×500㎖)로 추출하고, 배합된 유기물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 조악한 생성물을 펜탄으로 세척한 다음, 2-(N-(에톡시카보닐)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)아미노)아세트산을 무색 고체로서 수득하였다(74% 수율). ES-MS: 258.2(M+H).
2-(N-(에톡시카보닐)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)아미노)아세트산(14g, 54.41mmol)을 무수 디클로로메탄(DCM)(300㎖)에 용해시켰다. 당해 현탁액에 DMF 0.1㎖를 가한 다음, 조심스럽게 옥살릴 클로라이드(10.4g, 81.93mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 때 추가의 옥살릴 클로라이드 0.5㎖를 가하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 2-(N-(에톡시카보닐)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)아미노)아세틸 클로라이드를 수득하였다. 당해 산 클로라이드를 무수 DCM(300㎖) 중에 재용해시키고, AlCl3(18.1g, 135.74mmol)을 실온에서 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 에탄올(약 10㎖)을 천천히 가해 급냉시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 수성 혼합물을 DCM(3×150㎖)으로 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제 하여 에틸 4,5,7,8-테트라하이드로-4-옥소티에노[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트를 수득하였다(7.4g, 30.92mmol).
무수 DCM(60㎖) 중의 AlCl3(6.7g, 50.25mmol) 현탁액을 0℃로 냉각시키고, BH3·tBuNH2 고체(8.7g, 100mmol)를 가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, DCM 중의 에틸 2-(4,5,7,8-테트라하이드로-4-옥소티에노[3,2-d]아제핀-6-일)아세테이트(4g, 16.72mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 반응물을 TLC로 모니터링하여, 필요한 경우, 추가의 BH3·tBuNH2를 가하여 반응을 완료시켰다. 상기 혼합물을 조심스럽게 2N HCl를 가하여 급냉시켰다(기체 발생이 관찰됨). 기체 증발이 중단되면, 추가의 2N HCl를 가하고, 혼합물 DCM(3×100㎖)로 추출하였다. 배합된 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시켜 에틸 4,5,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트를 조악한 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
에틸 4,5,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트(16.72mmol)를 CH3CN(150㎖)에 용해시키고, NBS(4.74g, 26.63mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, Na2SO3(200㎖)/6N NaOH(5㎖) 용액에 부었다. 수성 층을 EtOAc(3×150㎖)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(2-브로모-4,5,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-d]아제핀-6-일)아세테이트(3.1g, 10.20mmol)를 수득하였다.
실시예 28. 3급-부틸 3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00178
무수 EtOH 중의 디페닐메탄아민(16.2g, 88.5mmol) 및 2-(클로로메틸)옥시란(8.19g, 88.5mmol)을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 아세톤(300㎖) 중에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 회백색 고체 침전물을 여과하고, 차가운 아세톤(100㎖)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올을 백색 결정형 고체로서 수득하였다(11.0g, 51% 수율). LC-MS: 240.3(M+H).
에탄올(150㎖) 중의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올(11.0g, 40mmol) 및 10% Pd/C(10g) 용액을 70psi 압력하에 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 숏 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOH로 세척하고, 배합된 여과물을 농축시켜 조악한 생성물을 담황색 점성 액체로서 수득하였다. 조악한 생성물을 pet-에테르로 완전히 세척하여 디페닐메탄 및 아제티딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다(3.0g, 90% 수율). LC-MS: 74.2(M+H).
물 중의 아제티딘-3-올(5.0g, 68.5mmol) 및 NaHCO3(34.52g, 410.9mmol) 용액을 실온에서 (Boc)2O(16.43g, 75.34mmol)로 처리하고, 화합물 아제티딘-3-올의 완전한 소비가 TLC(EtOAc/헥산, 1:1)에 의해 지시될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 염수 용액(50㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였다(6.0g, 51% 수율). ES-MS: 172.11(M+H).
DCM 중의 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(6.0g, 34.68mmol) 용액에 Et3N을 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드를 천천히 가하였다. 첨가가 완료된 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 출발 물질의 완전한 소비가 TLC(40% EtOAc/헥산)에 의해 지시될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, CH2Cl2를 여과물에 가하였다(100㎖). 유기물을 물(2×30㎖), 염수 용액(30㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산, 그 다음 15% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트를 회색 고체로서 수득하였다(2.2g, 36% 수율). ES-MS: 252.08(M+H).
0℃에서, DMF(40㎖) 중의 4-요오도피라졸(3.0g, 15.46mmol) 용액을 NaH(60% 광유 분산액, 1.11g, 46.39mmol)로 나누어 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반 한 다음, 1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(5.0g, 20.1mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 빙수에 붓고, 30분 동안 교반하고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 건조시켰다. 수득된 잔여물을 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 3급-부틸 3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(3.3g, 62% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.58(s, 1H), 7.57(s, 1 H), 5.07-5.0(m, 1 H), 4.39-4.34(m, 2H), 4.29-4.25(dd, 2 H), 1.45(s, 9H).
실시예 29. 엔도- 및 엑소-3-(4-요오도-피라졸-1-일)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산, 3급-부틸 에스테르
Figure 112008073122063-PCT00179
3-옥소-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산, 3급-부틸 에스테르(8g, 35.5mmol)를 에탄올 100㎖에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(2g, 53.5mmol)를 실온에서 용액에 적가하였다. 3시간 동안 교반한 다음, 반응물을 진공하에 증발시켜 투명한 점성 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-하이드록시-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산, 3급-부틸 에스테르 7.55g을 백색 결정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 4.23(dd, J = 2.7, 4.6Hz, 1 H), 4.18 - 4.06(m, 2 H), 2.17 - 2.06(m, 1 H), 1.99 - 1.91(m, 3 H), 1.72 - 1.50(m, 5H), 1.47(s, 9H).
3-하이드록시-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산, 3급-부틸 에스테르(7.55g, 33.2mmol), 트리에틸아민(5.1㎖, 37mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(36mg, 0.3mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 빙욕에서 5℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(2.6㎖, 33.2mmol)를 용액에 적가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 3-메탄설포닐옥시-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산, 3급-부틸 에스테르를 투명한 황색 오일로서 수득하였다(10.2g); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 5.09 - 5.01(m, 1 H), 4.28(s, 1 H), 4.22(s, 1 H), 3.01(s, 3 H), 2.20 - 1.97(m, 6 H), 1.71 - 1.66(m, 2 H), 1.46(s, 9 H).
수소화나트륨(광유 중의 60%)(1.52g, 38mmol)을 무수 DMF(75㎖) 중의 4-요오도피라졸(6.6g, 34mmol)의 차가운 용액(0℃)에 천천히 가하였다. 1시간 동안 교반한 다음, 무수 DMF 25㎖ 중의 (3-메탄설포닐옥시-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산, 3급-부틸 에스테르(10.2g, 34mmol) 용액을 반응물에 가하였다. 반응물 을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 50㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 추출물을 물(2×50㎖) 및 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물 12.82g을 엔도 및 엑소 이성체의 혼합물 3.0g으로서 수득하고, 이를 30분 동안 구배(헥산- 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 용리되는 중압 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 선행 스폿(엔도 이성체) 1.5g 및 두번째 스폿(엑소 이성체) 1.3g을 수득하였다. 엔도 이성체 - 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.58(s, 1 H), 7.52(s, 1 H), 7.26(s, 1 H), 4.34(q, J = 5.3Hz, 1 H), 4.27(s, 2 H), 2.44(s, 4 H), 1.89 - 1.85(m, 2 H), 1.60 - 1.53(m, 2 H), 1.49(s, 9H); 엑소 이성체 - H NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.48(d, J = 0.4Hz, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.26(s, 1 H), 4.68(m, 1 H), 4.37(br s, 2 H), 2.08-2.05(m, 6 H), 1.79 - 1.75(m, 2 H), 1.49(s, 9 H).
실시예 30. 3급-부틸 4-(5-브로모티오펜-2-일)페피리딘-1-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00180
THF(25ml) 중의 2-브로모티오펜 용액을 THF(100㎖) 중의 Mg 가루 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, THF(25㎖) 중 의 3급-부틸 4-옥소페피리딘-1-카복실레이트(25.0g, 125.4mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 가온하고, 2-브로모티오펜의 완전한 소비가 TLC에 의해 지시될 때까지 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(50㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(200㎖)로 추출하고, H2O(50㎖) 및 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조악한 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)로 정제하여 3급-부틸 4-하이드록시-4-(티오펜-2-일)페피리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(14.0g, 40% 수율).
1,2-디클로로에탄 중의 3급-부틸 4-하이드록시-4-(티오펜-2-일)페피리딘-1-카복실레이트(6.0g, 21.2mmol) 용액에 0℃에서 ZnI2(10.15g, 31.8mmol)를 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, NaCNBH3(2.0g, 31.8mmol)을 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 급냉시키고, CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하고, 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 3급-부틸 4-(티오펜-2-일)페피리딘-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 후속적인 반응에 추가의 정제없이 사용하였다.
N-브로모석신이미드(4.9g, 28.08mmol)를 MeCN 중의 3급-부틸 4-(티오펜-2-일)페피리딘-1-카복실레이트(5.0g, 18.72mmol) 용액에 -10℃에서 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 건조시키 고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(2% EtOAc/ pet 에테르)로 정제하여 3급-부틸 4-(5-브로모티오펜-2-일)페피리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(1.5g, 3급-부틸 4-하이드록시-4-(티오펜-2-일)페피리딘-1-카복실레이트로부터 21%). 1H-NMR(400MHz, CHCl3): 6.85(d, 1 H), 6.58(d, 1 H), 4.22-4.10(d, 2H), 3.90-3.78(m, 3H), 1.98-1.90(d, 2 H), 1.65-1.48(m, 2 H), 1.45(s, 9 H); ES-MS: 346.3, 348.3(M+H).
실시예 31. 3급-부틸 2-브로모-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00181
무수 CHCl3(500㎖) 중의 화합물 3급-부틸 4-옥소페피리딘-1-카복실레이트(24.0g, 120.6mmol) 용액에 0 내지 5℃에서 CHCl3(100㎖) 중의 Br2 용액을 1.5시간 동안 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 Et2O로 완전히 세척하였다. 수득된 중간체 3급-부틸 3-브로모-4-옥소페피리딘-1-카복실레이트를 바로 다음 반응에서 사용하였다. 따라서, 당해 중간체(20g, 72mmol)를 펜탄 중에 현탁시키고, 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 이로써 수득된 고체를 진공하에 건조시키고, EtOH(100㎖)에 용해시켰다. 티오우레아(5.46g, 72.0mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 70 내지 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 Na2CO3 수용액으로 처리하고, pH를 pH 10으로 조절하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 펜탄으로 세척하여 3급-부틸 2-아미노-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트를 수득하였다(8.7g, 28% 수율).
3급-부틸 2-아미노-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(8.5g, 33.33mmol)를 2분 동안 0℃에서 CH3CN 중의 t-부틸 니트리트 및 CuBr2 혼합물의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 30분 동안 가온하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 이를 EtOAc로 세척하였다. 유기물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조악한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. pet 에테르 및 펜탄으로 세척함으로써 정제하여 3급-부틸 2-브로모-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트를 수득하였다(4.1g, 38% 수율). 1H-NMR(400MHz, CHCl3): 4.56(s, 2H), 3.73(t, 2H), 2.85(brt, 2H), 1.48(s, 9H).
실시예 32. 4-요오도-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸
Figure 112008073122063-PCT00182
NaH(60% 파라핀 오일 분산액, 0.507g, 21.13mmol)를 DMF 중의 4-요오도피라졸 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, DMF 중의 1-(2-클로로에틸)피롤리딘(1.40g, 10.56mmol)로 처리하고, 실온으로 천천히 가온하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 차가운 빙수를 가한 다음, EtOAc(2×40㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 물(3×40㎖), 염수 용액(40ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 4-요오도-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸을 수득하고, 이를 후속 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. 1H-NMR(400MHz, CHCl3): 7.60(1H, s), 7. 52(1H, s), 7.49(1H, s), 4.25(2H, t), 2.95(2H, s), 2.57(4H, m), 1.79(4H, m); ES-MS: 292.0(M+H).
실시예 33. 3-브로모-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤
Figure 112008073122063-PCT00183
THF 중의 1-(3급-부틸디이소프로필실릴)-1H-피롤(1.0g, 4.48mmol) 용액에 N- 브로모석신이미드를 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 어두운 흑색 잔여물을 수득하고, 이를 CCl4(100㎖) 중에 현탁시키고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-(3급-부틸디이소프로필실릴)-3-브로모-1H-피롤을 유상 액체(1.0g)로서 수득하였다.
THF 중의 1-(3급-부틸디이소프로필실릴)-3-브로모-1H-피롤 용액을 0℃에서 테트라부틸암모늄 플로라이드·3H2O(0.81g, 2.58mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 3-브로모-1H-피롤을 오일로서 수득하였다. 생성물은 정치 상에 불안정하고, 이를 즉시 다음 반응에서 사용하였다.
DMF 중의 3-브로모-1H-피롤(100mg, 0.68mmol) 용액에 0℃에서 NaH(60% 오일 분산액, 81mg, 2.05mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 1-(2-클로로에틸)피롤리딘(108mg, 0.82mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 두었다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 차가운 빙수 20㎖로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하고, 염수 용액(20㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 48℃에서 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤을 수득하였다(50mg, 31% 수율). 1H-NMR(400MHz, CHCl3): 6.69(1H, s), 6.59(1H, s), 6.12(1H, s), 3.95(2H, t), 2.80(2H, t), 2.51(4H, m), 1.81(4H, m).
실시예 34. 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)벤질)-4-메틸피페라진
Figure 112008073122063-PCT00184
무수 에테르(30㎖) 중의 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안 생성물(1.0g, 3.37mmol) 용액에 N-메틸피페리진(1.0g, 10.1mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 증발시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 직접적으로 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 35. 3급-부틸 3,4-디하이드로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)-2H-아제핀-1(7H)-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00185
THF(20㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트(3.0g, 14mmol, 1당 량) 용액에 -78℃에서 질소하에 LiHMDS(15.4㎖, 15.4mmol, 1.1당량)의 1N 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, THF(10㎖) 중의 (E)-1-(3급-부톡시카보닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(5.5g, 15.4mmol, 1.1당량) 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM로 희석하고, 중성 알루미나를 통해 여과하고, 생성물을 9:1 헥산/EtOAc로 용리시켰다. 진공하에 용리액을 농축시켜 (Z)-3급-부틸 3,4-디하이드로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)-2H-아제핀-1(7H)-카복실레이트를 수득하였다(3.6g, 10.4mmol). 1H NMR(300MHz, CDCl3): 5.9(m, 1H); 4.05-3.9(m, 2H); 3.55(m, 2H); 2.55(m, 2H); 1.95(m, 2H); 1.45(s, 9H). 당해 생성물을 추가의 정제없이 사용하고, 이는 (E)-이성체 33% 이하로 함유하였다.
(Z)-3급-부틸 3,4-디하이드로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)-2H-아제핀-1(7H)-카복실레이트(3.6g, 10.4mmol, 1.0당량), 비스(피나콜레이토)디보론(3.18g, 12.5mmol, 1.2당량) 및 아세트산칼륨(3.06g, 21.2mmol, 3당량)을 배합하고, 무수1,4-디옥산(100㎖)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 질소하에 0.5시간 동안 탈기체화시켰다. PdCl2(PPh3)2(0.73g, 1.04mmol, 0.1당량)를 가하고, 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기체화시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 플로리실을 통해 여과하고, 이를 2:1 헥산:EtOAc로 용리시켰다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 실리카겔 크로마토그 래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 (Z)-3급-부틸 3,4-디하이드로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)-2H-아제핀-1(7H)-카복실레이트를 수득하였다(0.95g, 2.95mmol, 30% 수율). 1H NMR(300MHz, CDCl3): 6.5(m, 1H); 4.07-3.95(m, 2H); 3.5(m, 2H); 2.3(m, 2H); 1.77(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.25(s, 12H).
실시예 36. 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112008073122063-PCT00186
1,4-디옥산(450㎖)에 (15g, 42.5mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(12.95g, 51.0mmol) 및 아세트산칼륨(12.5g, 127.5mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 질소로 20분 동안 탈기체화시킨 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(3.0g, 4.3mmol)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 14시간 동안 불활성 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 조악한 고체를 에틸 아세테이트(약 250㎖)로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 헥산(약 200㎖) 중의 50% 에틸 아세테이트로 처리하고, 수득된 침전물을 여과하고, 건조시켜 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘-2-아민 9.64g을 어두운 갈색 고체로서 수득하였다. 여과물을 다시 농축시키고, 헥산(200㎖)으로 처리하고, 여과하여 추가의 생성물 6.2g을 황색 고체로서 수득하였다(93% 총 수율). 1H NMR(CDCl3) δ 7.54-7.32(m, 5H), 6.71(s, 2H), 1.24(s, 12H); ES-MS: m/e = 318(M - 82)+. 동일한 과정을 사용하여, 3-(1-(2,3-클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘-2-아민 및 3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘-2-아민을 각각 5-브로모-3-(1-(2,3-클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 5-브로모-3-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민로부터 제조할 수 있다.
실시예 37. 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민(화합물 I-A-492)
Figure 112008073122063-PCT00187
N,N-디메틸포름아미드(8.3㎖) 중의 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘-2-아민(250mg, 0.63mmol), 3급-부틸 2-브로모-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트(198mg, 0.63mmol) 및 NaHCO3(1.56㎖, H2O 중의 포화 용액) 혼합물을 20분 동안 질소로 탈기체화시켰다. 당해 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(46mg, 0.06mmol)를 가하고, 반응물을 10분 동안 120℃에서 마이크로파로 가열하에 교반하였다. 수득된 조악한 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 H2O(2×15㎖) 및 염수(1×15㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 2-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트를 수득하였다. 당해 물질(137mg, 0.27mmol)을 HCl(4㎖, 디옥산 중의 4.0N)로 1시간 동안 처리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 MeOH(500㎖)에 용해시키고, 차가운 디에틸 에테르(약 15㎖)로 처리하였다. 수득된 침전물을 수집하고, 진공하에 건조시켜 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체로서 수득하였다(103mg, 2단계에 걸쳐 37% 수율). 1H NMR(DMSO-d6): 9.50(s, 2H), 8.44(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.85-7.46(m, 4H), 7.05(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.39-3.25(m, 2H), 2.85-2.81(m, 2H); ES-MS: m/e = 412.2(M+H).
실시예 38. 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(5,6,7,8-테트 라하이드로-4H-티에노[3,2-d]아제핀-2-일)피리딘-2-아민(화합물 I-A-430)
Figure 112008073122063-PCT00188
N,N-디메틸포름아미드(83㎖) 중의 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘-2-아민(2.50g, 6.3mmol), 에틸 2-브로모-4,5,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트(1.91g, 06.3mmol) 및 NaHCO3(15.6㎖, H2O 중의 포화 용액)의 혼합물을 질소 스트림으로 20분 동안 탈기체화시켰다. 당해 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(460mg, 0.6mmol)를 가하고, 반응물을 마이크로파 가열하에 10분 동안 120℃에서 교반하였다. 수득된 조악한 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 H2O(2×150㎖) 및 염수(1×150㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트를 수득하였다.
에틸 2-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-d]아제핀-6-카복실레이트(2g, 4.02mmol)를 무수 CHCl3(40㎖)에 용해시킨 다음, TMS-I(3.2g, 16.0mmol)를 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 14시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 반응물을 조심스럽게 MeOH(10㎖)를 가한 다음, 1N NaOH(30㎖)를 가해 급냉시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, DCM으로 추출하였다. 배합된 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc(10㎖)에 넣고, 4M HCl/디옥산 용액을 가하였다. 황색 침전물을 분리하여 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d]아제핀-2-일)피리딘-2-아민을 HCl 염으로서 수득하였다(1.8g, 3.9mmol).
실시예 39. 3급-부틸 3-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카복실레이트
Figure 112008073122063-PCT00189
DME(2㎖) 중의 3급-부틸 3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엔e-8-카복실레이트(50mg, 140μmol, 1.0당량) 용액을 질소로 15분 동안 탈기체화시켰다. NaHCO3(1.2 mM 용액, 350㎕, 420μmol, 3당량) 및 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘-2-아민(56mg, 140μmol, 1.0당량)을 가하고, 추가 30분 동안 계 속 탈기체화시켰다. PdCl2(dppf)2(10mg, 14μmol, 0.1당량)를 가하고, 추가 15분 동안 계속 탈기체화시켰다. 반응물을 밀봉하고, 90℃에서 15분 동안 마이크로파 가열하였다. 냉각시킨 다음, 유기 층을 농축시키고, NaHCO3을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)를 수행하여 3급-부틸 3-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카복실레이트를 수득하였다(34mg, 51% 수율). 1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.25(m, 1H); 7.6-7.25(m, 3H); 7.07(s, 1H); 6.4(br s, 2H); 6.0(m, 1H); 4.38(m, 2H); 2.65(m, 1H); 2.15(m, 1H); 2.14-1.5(m, 4H); 1.44(s, 9H).
실시예 40. 1-((E)-5-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-아제핀-1(7H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온
Figure 112008073122063-PCT00190
(Z)-3급-부틸 3,4-디하이드로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)-2H-아제핀-1(7H)-카복실레이트(510mg, 1.44mmol, 1.1당량)를 DME(14㎖)에 용해시키고, 질소로 15분 동안 탈기체화시켰다. NaHCO3(1.2M 용액, 3.25㎖, 3.9mmol, 3당량) 및 5-브로모-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(420mg, 1.3mmol, 1당량)을 가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 탈기체화시켰다. PdCl2(dppf)2(95mg, 0.13mmol, 0.1당량)를 가하고, 혼합물을 추가 15분 동안 질소로 탈기체화시켰다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 20분 동안 90℃에서 마이크로파 가열하였다. 반응을 완료시키기 위하여, 추가 PdCl2(dppf)2(95mg, 0.13mmol, 0.1당량)를 질소 대기하에 가하고, 반응물을 추가 20분 동안 90℃에서 마이크로파 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, NaHCO3을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 플로리실을 통해 여과하고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 (E)-3급-부틸 5-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-아제핀-1(7H)-카복실레이트를 수득하였다(360mg, 0.76mmol, 53% 수율). 1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.2(m, 1H); 7.5(m, 1H); 7.45-7.3(m, 2H); 7.02(s, 1H); 6.4(br s, 2H); 5.6(m, 1H); 3.8(m, 2H); 3.55(m, 2H); 2.2(m, 2H); 1.7(m, 2H) 1.45(s, 9H).
(E)-3급-부틸 5-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-아제핀-1(7H)-카복실레이트(14mg, 29.9μmol, 1당량)를 1:1 TFA:DCM(1.5㎖)로 희석시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-((E)-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)피리딘-2-아민을 정량 수율로 수득하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.0(br s, 2H); 8.25(m, 1H); 7.87-7.77(m, 1H); 7.75-7.6(m, 2H); 7.6-4.5(m, 1H); 5.85(m, 1H); 3.7(m, 2H); 3.25(m,2H); 2.5(m, 2H); 1.78(m, 2H).
3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-((E)-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)피리딘-2-아민(37mg, 100μmol, 1당량)을 DCM(1.5㎖) 중에서 희석하였다. EDC(34.4mg, 150μmol, 1.5당량), 트리플루오로아세트산(17.1mg, 150μmol, 1당량) 및 DIEA(53 ㎕, 300μmol, 3당량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 1-((E)-5-(6-아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-아제핀-1(7H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온을 수득하였다(13.6mg, 30% 수율). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 8.25(m, 1H); 7.87(m, 1H); 7.77(m, 1H); 7.55(m, 1H); 7.37(m, 1H); 5.95-5.7(m, 1H); 4.12(m, 2H); 3.75-3.6(m, 2H); 2.4(m, 2H); 1.75(m, 2H).
실시예 41. 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)피리딘-2-아민(화합물 I-A-549)
Figure 112008073122063-PCT00191
화합물 I-A-492를 제조하는데 사용한 동일한 프로토콜을 사용하여, 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)피리딘-2-아민 및 3급-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)페피리딘-1-카복실레이트를 함께 PdCl2(dppf)2-매개된 커플링으로 반응시켜 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)피리딘-2-아민을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 8.46(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.90-7.48(m, 5H), 3.40-3.22(m, 3H), 3.11-2.92(m, 2H), 2.22-2.10(m, 2H), 1.99-1.83(m, 2H); ES- MS: m/e = 441.1(M+H).
실시예 42. 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-아민(화합물 I-A-62)
Figure 112008073122063-PCT00192
화합물 I-A-492를 제조하는데 사용한 동일한 프로토콜을 사용하여, 5-브로모-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로이안-2-일)벤질)-4-메틸피페라진을 함께 PdCl2(dppf)2-매개된 커플링으로 반응시켜 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-아민을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 8.46(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.90-7.48(m, 5H), 3.40-3.22(m, 3H), 3.11-2.92(m, 2H), 2.22-2.10(m, 2H), 1.99-1.83(m, 2H); ES- MS: m/e = 441.1(M+H).
실시예 43. 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민(화합물 I-A-483)
Figure 112008073122063-PCT00193
튜브 내에 디에틸아민(10㎖) 중의 N,N-디(1,1-디메틸에톡시카보닐)-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-브로모피리딘-2-아민(2.3g, 4.1mmol)를 에티닐트리메틸실란(1.5g, 15.3mmol)과 넣고, 반응물을 질소 기체 스트림으로 탈산소화시켰다. 혼합물에 요오드화구리(I)(554mg, 2.9mmol)를 가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 50℃로 가온하여 용해를 달성하였다. 혼합물에 PdCl2dppf2·CH2Cl2(190mg, 0.06eq)를 가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 50℃에서 10분 동안 소니케이션하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N,N-디(1,1-디메틸에톡시카보닐)-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민(713mg, 1.2mmol, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/e = 471.3 [M-Boc+H].
N,N-디(1,1-디메틸에톡시카보닐)-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5- 일)-5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민(713mg, 1.2mmol)을 메틸렌 클로라이드(10㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이에 메틸렌 클로라이드(1㎖) 중의 테트라부틸암모늄 플로라이드 하이드레이트(163mg, 625μmol)를 가하였다. 반응물을 직접적으로 실리카에 로딩하고, 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 하여 N,N-디(1,1-디메틸에톡시카보닐)-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-에티닐피리딘-2-아민(496mg, 1.0mmol, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): 1.37(s, 18H), 3.35(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.89(s, 1H), 8.75(s, 1H).
N,N-디(1,1-디메틸에톡시카보닐)-3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-에티닐피리딘-2-아민(59mg, 119μmol)을 메틸렌 클로라이드(1㎖)에 용해시키고, 이에 트리((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아민(TBTA, 20mg, 38μmol)[참조: Henning et al., Organic Letters 9(1): 1-4; 2007], 나트륨 아스코르베이트(100mg, 505μmol), 물(1㎖) 및 메탄올(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드(2㎖) 중의 3급-부틸 4-아지도페피리딘-1-카복실레이트(1mmol)(문헌[참조: Alper et al., Tetrahedron Letters 37(34): 6029-6032, 1996]에 기재된 방법을 통해 3급-부틸 4-아미노페피리딘-1-카복실레이트로부터 제조함)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(2×10㎖) 및 포화 중탄산나트륨(5㎖)으로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 8% MeOH/ CH2Cl2)로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(6-N,N-디(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페피리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(57mg, 79μmol, 66% 수율). 1H NMR(CDCl3): 1.37(s, 18H), 3.35(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.89(s, 1H), 8.75(s, 1H). LC-MS: m/e = 625.4 [M-Boc+H].
3급-부틸 4-(4-(6-N,N-디(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-5-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페피리딘-1-카복실레이트(57mg, 79μmol)를 디옥산(1㎖) 중의 4N 염산으로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 10% 내지 40% 아세토니트릴 물, 10분 동안)로 처리하여 3-(1-(2,3-디플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민을 수득하였다(20.7mg, 27μmol, 34% 수율). 1H NMR 메탄올-d4: 8.55(s, 1H); 8.3(s, 1H); 8.0(s, 1H); 7.6(m, 2H); 7.5(m, 1H); 3.6(m, 2H); 3.2(m, 3H); 2.4(m, 2H); LC-MS: m/e = 425.2 [M+H].
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본 발명의 화합물의 생물학적 분석
실시예 44. c-MET의 억제를 위한 Ki 측정
본 발명의 화합물의 c-MET 억제능을 표준 방사성 분석법을 사용하여 스크리닝하였다. 간단하게, 당해 키나제 분석에서 33P-ATP의 말단 33P-포스페이트의 기질 polyE4Y로의 이동은 신호로 보내졌다. 1.0nM c-Met, 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 0.01% BSA, 1mM DTT, 0.5mg/㎖ polyE4Y 및 35μM ATP를 함유하는 웰 당 최동 용적 100㎕가 되도록 분석을 96웰 플레이트에서 수행하였다. 따라서, 본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 초기 스톡 용액을 제조하였다. DMSO 중의 연속 희석을 수행한 다음, 분석을 위한 최종 용액을 수득하였다. DMSO 또는 DMSO 중의 억제제 분취량 1.5㎕를 각각의 웰에 가하였다. 33P-ATP 및 polyE4Y(제조사: 시그마(Sigma))를 가해 반응을 개시하였다. 20분 후, 반응을 4mM ATP를 함유하는 30% 트리클로로아세트산(TCA) 50㎕로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 0.66mm GF 필터 플레이트(제조사: 코닝(Corning))에 옮기고, 5% TCA로 3회 세척하였다. 얼티메이트 골드(Ultimate Gold™) 고성능 섬광(제조사: 팩커드 바이오사이언스(Packard Bioscience)) 50㎕를 가한 다음, 시료를 팩커드 탑카운드 NXT 마이크로플레이트 섬광 및 냉광 카운터(Packard TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter)(제조사: 팩커드 바이오사이언스)에서 계수하였다. Ki 값을 마이스로소프트 엑셀 솔버 마크로스(Microsoft Excel Solver macros)를 사용하여 계수하여 경쟁적 밀접-결합(tight-binding) 억제를 위한 동역할 모델에 데이터를 맞추었다.
c-MET를 억제하기 위한 Ki 값이 0.10μM 이하인 화합물은 I-A-5, I-A-6, I-A-7, I-A-8, I-A-9, I-A-10, I-A-11, I-A-12, I-A-13, I-A-19, I-A-22, I-A-32, I-A-46, I-A-48, I-A-50, I-A-51, I-A-52, I-A-54, I-A-56, I-A-57, I-A-62, I-A-63, I-A-64, I-A-65, I-A-66, I-A-67, I-A-79, I-A-81, I-A-85, I-A-86, I-A-87, I-A-90, I-A-92, I-A-94, I-A-95, I-A-96, I-A-97, I-A-98, I-A-99, I-A-100, I-A-104, I-A-106, I-A-108, I-A-109, I-A-118, I-A-119, I-A-120, I-A-121, I-A-122, I-A-123, I-A-124, I-A-125, I-A-126, I-A-127, I-A-128, I-A-129, I-A-130, I-A-131, I-A-132, I-A-133, I-A-134, I-A-135, I-A-136, I-A-137, I-A-138, I-A-139, I-A-141, I-A-143, I-A-144, I-A-145, I-A-146, I-A-147, I-A-148, I-A-149, I-A-150, I-A-151, I-A-152, I-A-153, I-A-156, I-A-157, I-A-158, I-A-159, I-A-165, I-A-180, I-A-181, I-A-182, I-A-183, I-A-184, I-A-186, I-A-187, I-A-188, I-A-189, I-A-190, I-A-191, I-A-192, I-A-193, I-A-197, I-A-198, I-A-199, I-A-200, I-A-201, I-A-202, I-A-203, I-A-204, I-A-206, I-A-207, I-A-208, I-A-209, I-A-210, I-A-211, I-A-212, I-A-213, I-A-218, I-A-219, I-A-220, I-A-221, I-A-222, I-A-223, I-A-231, I-A-232, I-A-233, I-A-234, I-A-235, I-A-239, I-A-242, I-A-245, I-A-247, I-A-249, I-A-250, I-A-251, I-A-254, I-A-256, I-A-257, I-A-258, I-A-259, I-A-261, I-A-262, I-A-263, I-A-264, I-A-265, I-A-266, I-A-267, I-A-268, I-A-272, I-A-273, I-A-276, I-A-277, I-A-280, I-A-281, I-A-283, I-A-286, I-A-287, I-A-290, I-A-292, I-A-295, I-A-298, I-A-299, I-A-303, I-A-305, I-A-308, I-A-309, I-A-312, I-A-313, I-A-314, I-A-321, I-A-325, I-A-328, I-A-329, I-A-331, I-A-332, I-A-334, I-A-335, I-A-337, I-A-338, I-A-339, I-A-340, I-A-341, I-A-342, I-A-343, I-A-344, I-A-345, I-A-346, I-A-347, I-A-348, I-A-349, I-A-351, I-A-354, I-A-355, I-A-360, I-A-363, I-A-366, I-A-367, I-A-368, I-A-370, I-A-371, I-A-372, I-A-376, I-A-377, I-A-380, I-A-381, I-A-382, I-A-385, I-A-391, I-A-393, I-A-394, I-A-396, I-A-397, I-A-398, I-A-399, I-A-400, I-A-401, I-A-403, I-A-404, I-A-405, I-A-406, I-A-407, I-A-408, I-A-409, I-A-410, I-A-411, I-A-412, I-A-413, I-A-414, I-A-415, I-A-416, I-A-417, I-A-418, I-A-419, I-A-420, I-A-422, I-A-423, I-A-425, I-A-426, I-A-427, I-A-428, I-A-429, I-A-430, I-A-431, I-A-432, I-A-433, I-A-434, I-A-435, I-A-436, I-A-438, I-A-440, I-A-441, I-A-442, I-A-443, I-A-444, I-A-445, I-A-446, I-A-447, I-A-448, I-A-449, I-A-450, I-A-451, I-A-452, I-A-453, I-A-455, I-A-456, I-A-457, I-A-458, I-A-459, I-A-460, I-A-461, I-A-462, I-A-463, I-A-464, I-A-466, I-A-468, I-A-469, I-A-470, I-A-471, I-A-472, I-A-473, I-A-474, I-A-475, I-A-476, I-A-477, I-A-480, I-A-481, I-A-482, I-A-483, I-A-484, I-A-485, I-A-486, I-A-487, I-A-491, I-A-492, I-A-497, I-A-499, I-A-500, I-A-501, I-A-502, I-A-503, I-A-504, I-A-505, I-A-506, I-A-507, I-A-508, I-A-510, I-A-511, I-A-512, I-A-513, I-A-514, I-A-515, I-A-516, I-A-518, I-A-519, I-A-520, I-A-521, I-A-522, I-A-523, I-A-524, I-A-526, I-A-527, I-A-528, I-A-529, I-A-530, I-A-531, I-A-532, I-A-534, I-A-535, I-A-536, I-A-538, I-A-540, I-A-542, I-A-584, I-A-589, I-A-599, I-A-601, I-A-615, I-A-616, I-A-619, I-A-620, I-A-622, I-A-623, I-A-624, I-A-626, I-A-628, I-A-629, I-A-630, I-A-631, I-A-635, I-A-640, I-A-642, I-A-650, I-A-651, I-A-652, I-A-653, I-A-655, I-A-656, I-A-657, I-A-658, I-A-659, I-A-660, I-B-22, I-C-3, I-C-5, I-C-6, I-D-1, I-D-2, I-D-3, I-D-4, I-D-5, I-D-6, I-D-7, I-D-8, I-D-9, I-D-10, I-D-11, I-D-12, I-D-13, I-D-19 및 I-D-23을 포함한다.
c-MET를 억제하기 위한 Ki 값이 0.10μM 이상 및 1.0μM 이하인 화합물은 I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-15, I-A-16, I-A-17, I-A-18, I-A-20, I-A-29, I-A-30, I-A-31, I-A-33, I-A-34, I-A-39, I-A-40, I-A-41, I-A-42, I-A-53, I-A-55, I-A-68, I-A-69, I-A-70, I-A-71, I-A-72, I-A-73, I-A-74, I-A-75, I-A-76, I-A-77, I-A-78, I-A-82, I-A-83, I-A-84, I-A-88, I-A-89, I-A-93, I-A-101, I-A-102, I-A-103, I-A-105, I-A-107, I-A-110, I-A-111, I-A-112, I-A-113, I-A-114, I-A-116, I-A-140, I-A-142, I-A-154, I-A-155, I-A-160, I-A-161, I-A-162, I-A-163, I-A-179, I-A-185, I-A-194, I-A-195, I-A-196, I-A-205, I-A-215, I-A-224, I-A-225, I-A-228, I-A-229, I-A-236, I-A-237, I-A-240, I-A-241, I-A-248, I-A-252, I-A-255, I-A-260, I-A-269, I-A-270, I-A-271, I-A-274, I-A-275, I-A-278, I-A-279, I-A-282, I-A-285, I-A-288, I-A-289, I-A-291, I-A-294, I-A-296, I-A-301, I-A-304, I-A-306, I-A-310, I-A-315, I-A-316, I-A-317, I-A-318, I-A-319, I-A-320, I-A-324, I-A-326, I-A-327, I-A-330, I-A-333, I-A-336, I-A-350, I-A-352, I-A-353, I-A-356, I-A-357, I-A-358, I-A-359, I-A-362, I-A-364, I-A-365, I-A-369, I-A-383, I-A-386, I-A-387, I-A-388, I-A-389, I-A-390, I-A-392, I-A-395, I-A-402, I-A-421, I-A-424, I-A-439, I-A-454, I-A-465, I-A-467, I-A-478, I-A-479, I-A-488, I-A-490, I-A-493, I-A-494, I-A-495, I-A-496, I-A-509, I-A-517, I-A-525, I-A-533, I-A-537, I-A-539, I-A-541, I-A-551, I-A-554, I-A-557, I-A-561, I-A-562, I-A-564, I-A-565, I-A-567, I-A-568, I-A-569, I-A-570, I-A-574, I-A-575, I-A-576, I-A-577, I-A-578, I-A-579, I-A-580, I-A-581, I-A-582, I-A-583, I-A-585, I-A-587, I-A-588, I-A-590, I-A-591, I-A-592, I-A-593, I-A-594, I-A-595, I-A-596, I-A-597, I-A-598, I-A-600, I-A-602, I-A-603, I-A-604, I-A-605, I-A-606, I-A-607, I-A-608, I-A-609, I-A-610, I-A-611, I-A-612, I-A-613, I-A-614, I-A-617, I-A-618, I-A-621, I-A-625, I-A-627, I-A-632, I-A-633, I-A-634, I-A-636, I-A-637, I-A-638, I-A-639, I-A-641, I-A-643, I-A-644, I-A-646, I-A-647, I-A-649, I-A-654, I-B-11, I-B-14, I-B-16, I-B-20, I-B-21, I-C-1, I-C-4, I-C-8, I-C-11, I-D-14, I-D-15, I-D-16, I-D-17, I-D-18, I-D-20, I-D-21, I-D-22, I-E-1, I-E-2, I-E-3, I-E-4 및 I-E-5를 포함한다.
본 명세서에 기재된 모든 문헌 및 특허는 각 개별적인 문헌 또는 특허가 참조로서 인용됨이 특별히 개별적으로 표시된 경우 참조로서 인용된다. 상기 발명이 명확한 이해를 위하여 설명 및 예시의 방식으로 상세하게 기재되어 있음에도 불구하고, 특정한 변경 및 개질이 첨부된 청구항의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있음이 본 발명의 교시의 관점에서 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.

Claims (63)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008073122063-PCT00259
    상기 화학식 I에서,
    Z1은 N 또는 CR4이고;
    Z2는 N 또는 CH이고;
    환 D는
    Figure 112008073122063-PCT00260
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00261
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00262
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00263
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00264
    및
    Figure 112008073122063-PCT00265
    으로부터 선택되고;
    환 B는 5 또는 6원의 아릴, 지환족, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 환이고, 여기서 상기 환은 RB에 의해 4회 이하로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 RB는 할로겐, RB1, -CN, -CO2RB1, -OC(O)RB1, -OC(O)N(RB1), -NO2, -N(RB1)2, -NC(O)RB1, -N(RB1)C(O)N(RB1)2, -SRB1, -S(O)2RB1, -S(O)2N(RB1)2 및 -S(O)RB1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RB1은 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족이거나, 2개의 RB1은, 이들에 결합된 원자와 함께, JR에 의해 0 내지 2회 임의로 치환된 3 내지 6원의 카보사이클 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 JR에 의해 0 내지 2회 임의로 치환되고 각각의 치환가능한 환 질소 원자 상에서 JN에 의해 임의로 치환된 3 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Q는 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 Q는 JQ에 의해 5회 이하로 임의로 치환되고;
    U는 N 또는 CR1이고;
    V는 N 또는 CR2이고;
    U1은 O, NR5 또는 S이고;
    V1은 O, NR6 또는 S이고;
    R1은 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH 또는 C1-2 할로알킬이거나, -NH(C1-4 지방 족), -N(C1-4 지방족)2, C3-4 사이클로알킬, -(C1-2 지방족)-(C3-4 사이클로알킬) 및 C1-4 지방족으로부터 선택되고, 각각은 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, C1-2 할로알킬, C3-4 사이클로알킬 또는 C1-4 지방족이고;
    R3은 할로겐 또는 RA이고, 여기서 RA는 C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 12원의 헤테로사이클릴 또는 C3-8 지환족이고, 각각은 JM에 의해 0 내지 3회로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, -CN, C1-4 지방족, 할로겐 또는 C1-2 할로알킬이고;
    각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 JN이고;
    각각의 JM은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2CH(R')2, -OH, -OR', -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHC(NH)NH2, -(CR"'2)qNHC(NH)NHR', -(CR"'2)qNHC(NR)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR', -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2, -SH, -SR', -(CR"'2)qCO2H, -(CR"'2)qCO2R', -C(O)H, -(CR"'2)qC(O)R', -(CR"'2)q-C(O)-(CH2)0-2CH(R')2, -(CR"'2)q-C(O)-(CH2)0-2NHCH(R')2, -(CR"'2)q-C(O)-(CH2)0-2NR'CH(R')2, -(CR"'2)q-C(O)NH2, -(CR"'2)q-C(O)NHR', -(CR"'2)q-C(O)N(R')2, -(CR"'2)q-C(O)N(OH)R', -(CR"'2)q-C(O)N(OR')R', -(CR"'2)q-C(O)N(OR')H, -(CR"'2)q-C(O)N(OH)H, -(CR"'2)q-C(=NOH)R', -(CR"'2)q-C(=NOR')H, -(CR"'2)q-C(NOR')R', -(CR"'2)q-S(O)2R', -(CR"'2)q-S(O)2OH, -(CR"'2)q-S(O)2OR', -(CR"'2)q-S(O)2NH2, -(CR"'2)q-S(O)2NHR', -(CR"'2)q-S(O)2N(R')2, -(CR"'2)q-S(O)R', -(CR"'2)q-C(=NR')-NH2, -(CR"'2)q-C(=NR')-NHR', -(CR"'2)q-C(=NR')-N(R')2, -(CR"'2)q-C(=NH)-NH2, -(CR"'2)q-C(=NH)-NHR', -(CR"'2)q-C(=NH)-N(R')2, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q는 0 내지 4로부터 선택되거나; 2개의 JM은 이들에 결합된 원자 또는 원자들과 함께 3 내지 6원의 지환족 또는 헤테로사이클릴 환을 형성하고; 여기서 각각의 상기 지환족 또는 헤테로사이클릴은 JN 또는 JR에 의해 3회 이하로 임의로 치환되고;
    각각의 JN은 -(CR"'2)q'C1-4 지방족, -(CR"'2)q'C3-6 사이클로알킬, -(CR"'2)q'페닐, -(CR"'2)q'C(O)C1-4지방족, -(CR"'2)q'C(O)C1-2할로알킬, -C(O)O(C1-4알킬), -(CR"'2)q'C(O)NH2, -(CR"'2)q'C(O)NH(C1-4지방족), -(CR"'2)q'C(O)N(C1-4지방족)2 및 -S(O)2C1-4지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q'는 0 내지 2이고, 각각의 지방족 또는 지환족은 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
    각각의 JQ는 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -N(R")2, -SH, -SR", -CO2H, -CO2R", -C(O)H, -C(O)R", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)N(R")2, -C(O)N(OH)R", -C(O)N(OR")R", -C(O)N(OR")H, -C(O)N(OH)H, -C(NOH)R", -C(NOR")H, -C(NOR")R", -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", -S(O)2N(R")2, -S(O)R", -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR", -C(=NH)-N(R")2, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 JR은 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, -OH, -NH2, -O(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2 및 -NH(C1-4 지방족)으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R'은 치환되지 않은 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R' 그룹은 이들에 결합된 원자(들)와 함께 3 내지 6원의 지환족 또는 헤테로사 이클릴을 형성하고, 각각은 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
    각각의 R"은 치환되지 않은 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R" 그룹은 이들에 결합된 원자와 함께 3 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 이는 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;
    각각의 R"'은 수소 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, R"' 그룹 및 R' 그룹은 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 6원의 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각은 JR에 의해 2회 이하로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z1이 N 또는 CR4이고;
    Z2가 N 또는 CH이고;
    환 D가 화학식
    Figure 112008073122063-PCT00266
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00267
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00268
    및
    Figure 112008073122063-PCT00269
    의 5원 환 중의 하나로부터 선택되고;
    각각의 R5 및 R6이 수소 또는 C1-2 할로알킬이거나, C3-4 사이클로알킬, -(C1-2 지방족)-(C3-4 사이클로알킬) 및 C1-4 지방족으로부터 선택되고, 각각은 JR에 의해 2 회 이하로 임의로 치환되고;
    R3이 C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 C3-8 지환족이고, 각각은 JM에 의해 0 내지 3회 임의로 치환되고;
    각각의 JQ가 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -N(R")2, -SH, -SR", -CO2H, -CO2R", -C(O)H, -C(O)R", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)N(R")2, -C(O)N(OH)R", -C(O)N(OR")R", -C(O)N(OR")H, -C(O)N(OH)H, -C(NOH)R", -C(NOR")H, -C(NOR")R", -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", -S(O)2N(R")2, -S(O)R", -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR", -C(=NH)-N(R")2, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 JR이 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, -OH, -NH2, -O(C1-2 지방족), -N(C1-2 지방족)2 및 -NH(C1-2 지방족)으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 JM이 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-2 할로알킬, -OH, -OR', -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR', -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2, -SH, -SR', -CO2H, -CO2R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -C(O)N(OH)R', -C(O)N(OR')R', -C(O)N(OR')H, -C(O)N(OH)H, -C(=NOH)R', -C(=NOR')H, -C(NOR')R', -S(O)2R', -S(O)2OH, -S(O)2OR', -S(O)2NH2, -S(O)2NHR', -S(O)2N(R')2, -S(O)R', -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR', -C(=NH)-N(R')2, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q는 0 내지 4로부터 선택되고;
    각각의 R'이 독립적으로, 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나; 2개의 R' 그룹은 이들에 결합된 원자와 함께 3 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 이는 JR에 의해 0 내지 2회 임의로 치환되고;
    각각의 R"이 치환되지 않은 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R" 그룹은 이들에 결합된 원자와 함께 3 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 이는 JR에 의해 0 내지 2회 임의로 치환되고;
    각각의 R"'이 수소 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00270
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00271
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00272
    및
    Figure 112008073122063-PCT00273
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00274
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00275
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00276
    및
    Figure 112008073122063-PCT00277
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00278
    및
    Figure 112008073122063-PCT00279
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제5항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00280
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00281
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00282
    및
    Figure 112008073122063-PCT00283
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00284
    인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제8항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00285
    인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00286
    인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서, 환 D가
    Figure 112008073122063-PCT00287
    인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008073122063-PCT00288
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00289
    및
    Figure 112008073122063-PCT00290
    로부터 선택되는, 화 학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008073122063-PCT00291
    인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008073122063-PCT00292
    인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112008073122063-PCT00293
  17. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
    Figure 112008073122063-PCT00294
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R4가 수소인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, Q가
    Figure 112008073122063-PCT00295
    인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure 112008073122063-PCT00296
    인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제20항에 있어서, 각각의 JQ가 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제21항에 있어서, Q가
    Figure 112008073122063-PCT00297
    또는
    Figure 112008073122063-PCT00298
    인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서, R3이 C6-10 아릴, C3-8 지환족, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 아릴, 지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 JM으로 3회 이하로 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항에 있어서, RA가 JM으로 3회 이하로 임의로 치환된 페닐인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항에 있어서, RA가 JM에 의해 3회 이하로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제25항에 있어서, RA가 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고, 이들 각각이 JM에 의해 3회 이하로 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제26항에 있어서, RA가 JM으로 1-위치에서 치환된 1H-피라졸-4-일, JM으로 5-위치에서 치환된 티오펜-2-일, JM으로 5-위치에서 치환된 티오펜-3-일, JM으로 5-위치에서 치환된 푸란-2-일, JM으로 5-위치에서 치환된 푸란-3-일, JM으로 1-위치에서 치환된 1H-피롤-3-일, JM으로 1-위치에서 치환된 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 및 JM으로 2-위치에서 치환된 티아졸-5-일으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제23항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, JM이 페닐, 5 내지 8원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8지환족으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 제28항에 있어서, JM이 5 내지 10원의 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 제29항에 있어서, JM이 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 제30항에 있어서, JM이 임의로 치환된 피페리딘, 피페라진 또는 피롤리딘인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제30항에 있어서, JM이 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 비사이클로옥탄 또는 비사이클로노난인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제23항에 있어서, RA가
    Figure 112008073122063-PCT00299
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00300
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00301
    및
    Figure 112008073122063-PCT00302
    로부터 선택된 C8-10 비사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 화학식에서 환 E가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환이고; JE가 수소 또는 JN인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제33항에 있어서, 환 E가 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐 및 옥사졸릴로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제33항에 있어서, RA가
    Figure 112008073122063-PCT00303
    또는
    Figure 112008073122063-PCT00304
    이고, 상기 화학식에서, XM이 O 또는 S인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 제35항에 있어서, XM이 S인 화합물.
  37. 제23항에 있어서, RA가
    Figure 112008073122063-PCT00305
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00306
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00307
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00308
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00309
    및
    Figure 112008073122063-PCT00310
    으로부터 선택된 5 내지 7원의 헤테로사이클릴이고, 상기 화학식에서, JF가 C1-4 지방족, -C0-2지방족CH(R')2, -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHC(NH)NH2, -(CR"'2)qNHC(NH)NHR', -(CR"'2)qNHC(NH)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR', -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2, -CO2R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)-(CH2)0-2CH(R')2, -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -S(O)2R', -S(O)2NH2, -S(O)2NHR', -S(O)2N(R')2, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 및 C3-8 지환족으로부터 선택되고, 여기서 q는 0 내지 4로부터 선택되고, 상기 JF의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 지환족이 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, -OH, -NH2, -O(C1-2 지방족), -N(C1-2 지방족)2 또는 -NH(C1-2 지방족)에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제37항에 있어서, RA가
    Figure 112008073122063-PCT00311
    이고, 상기 화학식에서, JF가 -C0-2지방족CH(R')2, -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -C(O)R', -C(O)-(CH2)0-2CH(R')2 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  39. 제23항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, JM이 할로겐, -NO2, -CN, C1-4 지방족, C1-2 할로알킬, -OH, -OR', -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR', -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2, -SH, -SR', -CO2H, -CO2R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -C(O)N(OH)R', -C(O)N(OR')R', -C(O)N(OR')H, -C(O)N(OH)H, -C(=NOH)R', -C(=NOR')H, -C(NOR')R', -S(O)2R', -S(O)2OR', -S(O)2NH2, -S(O)2NHR', -S(O)2N(R')2, -S(O)R', -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR' 및 -C(=NH)-N(R')2로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  40. 제39항에 있어서, JM이 할로겐 -NO2, -CN, C1-4지방족, C1-2할로알킬, -OH, -OR', -NH2, -NHR', -N(R')2, -SH, -SR', -CO2H, -CO2R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -C(O)N(OH)H, -C(O)N(OH)R', -C(O)N(OR')H, -C(O)N(OR')R', -C(NOH)H, -C(NOR')H, -C(NOH)R', -C(NOR')R', -S(O)2R', -S(O)3R', -S(O)2NH2, -S(O)2NHR', -S(O)2N(R')2, -S(O)R', -C(=NR')-NH2, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR' 및 -C(=NH)-N(R')2로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  41. 제40항에 있어서, JM이 할로겐, NO2, CN, C1-4 지방족, C1-2 할로알킬, -OH, -OR', -NH2, -NHR', -N(R')2, -SH 및 -SR'로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  42. 제39항에 있어서, JM이 -(CR"'2)qNH2, -(CR"'2)qNHR', -(CR"'2)qN(R')2, -(CR"'2)qNS(O)2R', -(CR"'2)qNHC(O)R', -(CR"'2)qNHC(O)OR', -(CR"'2)qNHC(O)NH2, -(CR"'2)qNHC(O)NHR', -(CR"'2)qNHC(O)N(R')2, -(CR"'2)qNHS(O)2NH2, -(CR"'2)qNHS(O)2NHR' 및 -(CR"'2)qNHS(O)2N(R')2로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  43. 제42항에 있어서, JM이
    Figure 112008073122063-PCT00312
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00313
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00314
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00315
    ,
    Figure 112008073122063-PCT00316
    및
    Figure 112008073122063-PCT00317
    로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  44. 제43항에 있어서, q가 1 또는 2인 화합물.
  45. 제23항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, JM이 환 A에 인접한 환 위치에서 치환되지 않는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  46. 제1항에 있어서, R3이 할로겐인 화합물.
  47. 제1항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 제23항 내지 제27항, 및 제33항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6, JM, JN, JQ, JR, R', R" 또는 R"'의 상기 C1-4 또는 C1-6 지방족 그룹이 수소 원자가 아닌 2개 이상의 원자를 포함하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  48. 제1항에 있어서, 화학식 I-A의 화합물 및 표 1에 열거된 화합물인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-A
    Figure 112008073122063-PCT00318
  49. 제1항에 있어서, 화학식 I-B의 화합물 및 표 2에 열거된 화합물인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-B
    Figure 112008073122063-PCT00319
  50. 제1항에 있어서, 화학식 I-C의 화합물 및 표 3에 열거된 화합물인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-C
    Figure 112008073122063-PCT00320
  51. 제1항에 있어서, 화학식 I-D의 화합물 및 표 4에 열거된 화합물인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-D
    Figure 112008073122063-PCT00321
  52. 제1항에 있어서, 화학식 I-E의 화합물 및 표 5에 열거된 화합물인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-E
    Figure 112008073122063-PCT00322
  53. 제1항 내지 제17항, 제19항, 제23 내지 제27항, 제33항 내지 제38항, 제46항, 및 제48항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 화합물이 c-MET 단백질 키나아제 활성을 검출가능하게 억제하는데 충분한 양인 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 화학요법제, 항증식제, 소염제, 죽상경화증치료제, 폐섬유증 치료제, 면역조절제, 면역억제제, 신경성장 인자, 심혈관 질환 치료제, 장기 이식과 관련된 상태의 치료제, 알레르기성 장애의 치료제, 골파괴 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제를 추가로 포함하는, 조성물.
  56. 환자의 증식성 장애를 치료하거나 그의 중증도를 완화시키기 위한, 제1항 내지 제17항, 제19항, 제23항 내지 제27항, 제33항 내지 제38항, 제46항, 및 제48항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
  57. 환자의 증식성 장애를 치료하거나 그의 중증도를 완화시키기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항, 제19항, 제23항 내지 제27항, 제33항 내지 제38항, 제46항, 및 제48항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
  58. 제56항에 있어서, 증식성 장애가 암인, 용도.
  59. 제58항에 있어서, 암이 전이성인, 용도.
  60. 제56항에 있어서, 증식성 장애가 교아세포종, 위암종; 또는 결장암, 유방암, 전립선암, 뇌암, 간암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 암인, 용도.
  61. 제56항에 있어서, 증식성 장애가 위암종인, 용도.
  62. 제56항에 있어서, 증식성 장애가 죽상경화증 또는 폐 섬유증인, 용도.
  63. 생물학적 샘플을 제1항 내지 제17항, 제19항, 제23항 내지 제27항, 제33항 내지 제38항, 제46항, 및 제48항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 시험관내 생물학적 샘플에서 c-MET 단백질 키나제 활성을 억제하는 용도.
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