CN101945871A - 咪唑并[1，2-a]吡啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明一般而言涉及具有式(I)的基于咪唑并[1，2-a]吡啶的肝脏X受体(LXRs)调节剂和相关方法，
其中R2是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：(i)被1个R7取代，以及(ii)任选被1-5个Re取代；以及R1、R3、R4、R5、R6、R7和Re如本文所定义。
Description
与相关申请的交叉引用
本发明要求2007年12月21日提交的美国临时申请No.61/015,850的权益，该申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明一般而言，涉及基于咪唑并[1，2-A]吡啶的肝脏X受体(LXRs)的调节剂和相关方法。
背景技术
动脉硬化在发达国家是主要死因之一。与动脉硬化相关的一些独立风险因素包括在受影响的患者中存在相对高的血清LDL胆固醇水平和相对低的血清HDL胆固醇水平。由此，一些抗动脉硬化治疗方案包括施用药剂(例如他汀类)来降低较高的血清LDL胆固醇水平。
增加患者HDL胆固醇水平的药剂也可用于抗动脉硬化治疗方案。人们相信，HDL胆固醇在将胆固醇从外周组织运输到肝脏中以代谢和排泄的过程(该过程一些时候被称为“反向胆固醇运输”)中具有主要作用。ABCA1是参与HDL生产和反向胆固醇运输的转运蛋白基因。对ABCA1的上调因此导致增加的反向胆固醇运输以及对肠中胆固醇吸收的抑制。此外，还相信HDL能抑制LDL胆固醇的氧化，降低内皮细胞的炎性应答，抑制凝血途径，以及提升氧化一氮的可利用性。
肝脏X受体(LXRs)最初在肝脏中被鉴定为孤儿受体，其是核激素受体超家族的成员，并被认为参与对胆固醇和脂类代谢的调控。LXRs是配体活化的转录因子，其作为与类维生素A(retinoid)X受体的专性异源二聚体与DNA结合。LXRα通常被发现于肝脏、肾脏、脂肪组织、肠和巨噬细胞等组织中，而LXRβ则显示出普遍存在的组织分布模式。巨噬细胞中氧化型胆固醇(oxysterols)(内源配体)对LXRs的活化导致参与脂类代谢和反向胆固醇运输的若干基因(包括前文提到的ABCA1；ABCG1和ApoE)的表达。见例如Koldamova，et al.，J.Biol.Chem.2003，278，13244。
已在LXRα敲除(k/o)、LXRβk/o和双k/o小鼠中进行了研究，来确定LXRs在脂类内稳态和动脉硬化中的生理功能。来自这些研究的数据表明，在采用正常喂饲膳食(chow diet)的双k/o小鼠中，在脾脏、肺和动脉壁的巨噬细胞(泡沫细胞)中观察到了增加的胆固醇积累。增加的胆固醇积累被认为与降低的血清HDL胆固醇和增加的LDL胆固醇的存在相关，虽然小鼠中的总胆固醇水平是大致正常的。LXRαk/o小鼠没有表现出显著的肝细胞表达改变，而LXRβk/o小鼠显示出肝ABCA1表达的58％的减少和SREBP1c表达的208％的增加，这暗示LXRβ可能参与对肝脏SREBP1c表达的调节。
从利用两种不同动脉硬化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)进行的研究获得的数据表明，LXRα或LXRβ的激动剂可能对上调巨噬细胞中ABCA1的表达相对有效。例如，当用LXRα或LXRβ激动剂对ApoE k/o和LDLR k/o小鼠处理12周时，可观察到对动脉硬化性损伤的抑制。观察到，被测试的激动剂对血清胆固醇和脂蛋白水平具有变动的作用，其看起来导致相对显著的血清HDL胆固醇和甘油三酯水平的增加。已发现，这些体内数据与在巨噬细胞中使用相同激动剂获得的体外数据一致。
除了上文所述的脂类和甘油三酯效果之外，还相信，对LXRs的活化导致对炎症和前炎性基因表达的抑制。该假说基于从利用三种炎症模型(LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎和动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)的研究获得的数据。这些数据表明，LXR调节剂既可介导从巨噬细胞去除胆固醇又可介导对血管炎症的抑制。
关于LXR生物学和LXR调节剂的综述，见例如Goodwin，et al.，Current Topics in Medicinal Chemistry 2008，8，781和Bennett，et al.，Current Medicinal Chemistry 2008，15，195。
关于与动脉硬化相关的研究，见例如Scott，J.N.Engl.J.Med.2007，357，2195；Joseph，et al.，PNAS 2002，99，7604；Tangirala，et.al.，PNAS，2002，99，11896和Bradley，et al.，Journal of Clinical Investigation 2007，117，2337-2346。
关于炎症相关的研究，见例如Fowler，et al.，Journal of Investigative Dermatology 2003，120，246和US 2004/0259948。
关于与Alzheimer’s症相关的研究，见例如Koldamova，et al.，J.Biol.Chem.2005，280，4079；Sun，et al.，J.Biol.Chem.2003，278，27688和Riddell，et al.，Mol.Cell Neurosci.2007，34，621。
关于与糖尿病相关的研究，见例如Kase，et al.，Diabetologia 2007，50，2171和Liu，et al.，Endocrinology 2006，147，5061。
关于与皮肤老化相关的研究，见例如WO 2004/076418；WO2004/103320和US 2008/0070883。
关于与关节炎相关的研究，见例如Chintalacharuvu，et.al.，Arthritis a&Rheumatism 2007，56，1365和WO 2008/036239。
发明内容
本发明一般而言涉及基于咪唑并[1，2-A]吡啶的肝脏X受体(LXRs)的调节剂和相关方法。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物：
其中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-10个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-10个Rb取代；或
(iv)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、包括3-10个原子的杂环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-10个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-10个Rd取代；或
(vi)卤素；
R2是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：
(i)被1个R7取代，以及
(ii)任选被1-5个Re取代；其中：
R7是WA，其中：
W是键；-O-；-NR8-；C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；-W1(C1- 6亚烷基)-或-(C1-6亚烷基)W1-；
W1独立地是-O-或-NR8-；
R8是氢或C1-C6烷基；
A在每次出现时独立地是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：
(i)被1个R9取代，以及
(ii)任选还被1-5个Rg取代；
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(ii)-W2-C(O)OR13；或
(iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(v)-NR14R15；
其中：
W2在每次出现时独立地是键；C1-6亚烷基；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；C3-6环亚烷基；-O(C1-6亚烷基)-或-NR8(C1-6亚烷基)-；
n在每次出现时独立地是1或2；
R10在每次出现时独立地是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(ii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
R11和R12每个独立地是：
(i)氢；或
(ii)-(v)R10(其中R10如上文所定义)；或
(vi)包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
R11和R12与其连接的氮原子一起形成包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
R13是：
(i)氢；
(ii)-(v)R10(其中R10如上文所定义)；
R14和R15之一是氢或C1-C3烷基；R14和R15中另一个是：
(i)-S(O)nR10；或
(ii)-C(O)OR13；或
(iii)-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
R3、R4和R5每个独立地是
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；
R6是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基；
Ra在每次出现时独立地是：
(i)NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基、包括6-11个原子的杂芳烷氧基、C3-C11环烷基氧基、C3-C11环烯基氧基、包括3-10个原子的杂环基氧基或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或氰基；或
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
Rb在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C60烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基、包括6-11个原子的杂芳烷氧基、C3-C10环烷基氧基、C3-C10环烯基氧基、包括3-10个原子的杂环基氧基或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iii)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
Rc在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；
Rd在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；
Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；卤素；羟基；NRmRn；C1-C6卤代烷氧基；或氰基；
Rg在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Rh在每次出现时独立地是羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C3-C10环烷基氧基或C3-C10环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
Rm和Rn每个在每次出现时独立地是氢；或C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或其N-氧化物和/或盐(例如，可药用盐)。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，R1不是卤素。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(v)-NR14R15。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，R1不是卤素。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，R1不是卤素。
在另一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(v)-NR14R15。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，R1不是卤素。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是(ii)-W2-C(O)OR13。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，R1不是卤素。
在另一方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是(iii)-W2-C(O)NR11R12。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，R1不是卤素。
在又一方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9在每次出现时独立地是：
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，R1不是卤素。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是(v)-NR14R15。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，R1不是卤素。
在一个方面，本发明涉及本文描述的式(I)的任何亚类。
在一个方面，本发明涉及本文描绘的任何具体的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物。在一些实施方式中，式(I)的化合物可选自实施例9-30和36-142的标题化合物；或其可药用盐和/或N-氧化物。
在一个方面，本发明涉及组合物(例如药物组合物)，其包括式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其盐(例如，可药用盐)或其前药以及可药用佐剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，组合物可包括有效量的化合物或其盐。在一些实施方式中，组合物可还包括另外的治疗药剂。
在一个方面，本发明涉及剂型，其包括大约0.05微克至大约2000微克(例如，大约0.1微克至大约1000微克，大约0.1微克至大约500微克，大约0.1微克至大约250微克，大约0.1微克至大约100微克，大约0.1微克至大约50微克，或者大约0.1微克至大约25微克)的式(I)(包括其任何亚类或具体化合物)或其盐(例如，可药用盐)或其N-氧化物或其前药。剂型还可包括可药用载体和/或另外的治疗药剂。
本发明还一般而言涉及用本文所述的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物来调节(例如，活化)LXRs。在一些实施方式中，所述方法可包括，例如，将样品(例如组织、不含细胞的检验介质、基于细胞的检验介质)中LXR与式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)接触。在其它一些实施方式中，本发明还包括向受试者(例如，哺乳动物，例如人，例如具有本文所述的疾病或病症中的一种或多种或处于具有本文所述的疾病或病症中的一种或多种的风险之中的人)施用式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)。
在一个方面，本发明还一般而言涉及在受试者(例如需要其的受试者)中治疗(例如，控制、改善、减轻、减缓进展、延迟发作或降低发展风险)或预防一种或多种LXR介导的疾病或病症的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。LXR介导的疾病或病症可包括，例如，心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性损伤、I型糖尿病、II型糖尿病、综合征X、肥胖、脂类病症(例如血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和高LDL)、认知病症(例如Alzheimer’s症、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)、腹部疾病、甲状腺炎、皮肤老化或结缔组织疾病。
在另一方面，本发明涉及在受试者(例如需要其的受试者)中调节(例如增加)血清HDL胆固醇水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及在受试者(例如需要其的受试者)中调节(例如减少)血清LDL胆固醇水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及在受试者(例如需要其的受试者)中调节(例如增加)反向胆固醇运输的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及在受试者(例如需要其的受试者)中调节(例如减少或抑制)胆固醇吸收的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄或冠状动脉疾病)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在一个方面，本发明涉及预防或治疗动脉硬化和/或动脉硬化性损伤的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗糖尿病(例如，I型糖尿病和/或II型糖尿病)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗综合征X的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在一个方面，本发明涉及预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗脂类病症(例如，血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和/或高LDL)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗认知病症(例如，Alzheimer’s症或痴呆)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在一个方面，本发明涉及预防或治疗痴呆的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗Alzheimer’s症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗腹部(celiac)疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗甲状腺炎的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在一个方面，本发明涉及治疗结缔组织疾病(例如，骨关节炎或腱炎)的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如，哺乳动物，例如，人)施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。在若干实施方式中，式(I)的化合物抑制(例如，降低或消除)软骨退化。在若干实施方式中，式(I)的化合物诱导(例如，增加或扩大)软骨再生。在若干实施方式中，式(I)的化合物(例如，降低或消除)软骨退化，并且诱导(例如，增加或扩大)软骨再生。在若干实施方式中，式(I)的化合物抑制(例如，降低或消除)聚蛋白多糖酶活性。在若干实施方式中，式(I)的化合物抑制(例如，降低或消除)骨关节炎损伤中前炎性细胞因子的发展。
在另一方面，本发明涉及治疗或预防皮肤老化的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如，哺乳动物，例如，人)施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。在若干实施方式中，皮肤老化可源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合。
术语“皮肤老化”包括源于内在随时间发生的老化的状况(例如，加深的表情纹，皮肤厚度降低，无弹性和/或无污点的光滑表面)、源于光老化的状况(例如，深皱纹，黄且粗老的表面，皮肤硬化，弹力纤维病(elastosis)，粗糙，色素沉着异常(老年斑)和/或长疱的皮肤)以及源于类固醇诱导的皮肤变薄的状况。因此，另一方面是，所述方法包括将暴露给UV光的皮肤细胞与有效量的式(I)的化合物接触。
在一些实施方式中，式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)基本上不增加受试者的血清和/或肝甘油三酯水平。
在一些实施方式中，施用的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)可以是LXR激动剂(例如，LXRα激动剂或LXRβ激动剂，例如，LXRβ激动剂)。
在一些实施方式中，受试者可以是需要其的受试者(例如被鉴定为需要此类治疗的受试者)。鉴定需要此类治疗的受试者可以是受试者或健康护理专业人员判断的，其可以是主观(例如主张)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法来测量)。在一些实施方式中，受试者可以是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。
在又一方面，本发明还涉及制造本文所述的化合物的方法。或者，所述方法包括采用本文所述的中间产物中的任何一种，将其在一个或多个步骤中与一种或多种化学试剂反应，产生本文所述的化合物。
在一个方面，本发明涉及经包装的产品。经包装的产品包括容器、容器中的上述化合物之一以及与容器相关的说明(例如标签或插页)，其指示施用化合物来治疗和控制本文所述的疾病或病症。
在实施方式中，任何化合物、组合物或方法还可包括下述特征中的任何一种或多种(单独或组合)和/或发明详述和/或权利要求中描绘的特征中的任何一种或多种(单独或组合)。
R1可以是氢。
R1可以是C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。例如，R1可以是CH3(即，甲基)、CH3CH2(即，乙基)或(CH3)2CH(即异丙基)。又例如，R1可以是CH3、CH3CH2、(CH3)2CH或(CH3)3C(即，叔丁基)。
R1可以是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-10个Ra取代。在某些实施方式中，R1可以是C1-C6烷基(例如CH3CH2或(CH3)2CH)。在其它一些实施方式中，R1可以是被1个Ra取代的C1-C6(例如C1-C3，C1)烷基，其中Ra可以如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，Ra可以是NRmRn；C1-C6烷氧基；或包括5或6个环原子的杂环基，其任选被1-5(例如1-4、1-3、1-2或1)个Rc取代。例如，Ra可以是包括5或6个环原子的杂环基，其任选被1-5(例如1-4、1-3、1-2或1)个Rc取代。例如，Ra可以是任选被取代的吡咯烷基或噻唑烷基(例如，噻唑烷基)。
R1可以是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1，例如1)个Rd取代。在一些实施方式中，R1可以是苯基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1，例如1)个Rd取代。
R1可以是C7-C11芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1，例如1)个Rc取代。R1可以是C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5(例如1-4、1-3、1-2或1，例如1)个Rc取代。例如，R1可以是苄基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1，例如1或2)个Rc取代。
R1可以是C3-C8环烷基或包括3-8个原子的杂环基，其中每个任选被1-3个Rc取代。
R2可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R7取代；以及(b)任选被1-2个Re取代。R2可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R7取代；以及(b)任选被1-4个Re取代。在若干实施方式中，R2可以是苯基，其(a)被1个R7取代；以及(b)任选被1个Re取代。在其它一些实施方式中，R2可以是苯基，其被1个R7取代。
R2可具有式(A-2)：
(A-2)。
在一些实施方式中，R22、R23和R24每个可独立地是氢或Re。在这些和与式(A-2)相关的其它实施方式中，W、A和Re每个可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中，(i)R22、R23和R24每个是氢；或(ii)R22、R23和R24之一是Re，另外两个是氢。
在某些实施方式中，R22、R23和R24每个可以是氢。在其它一些实施方式中，R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。例如，R22可以是Re(例如，卤素，例如，氯)，以及，R23和R24每个可以是氢。
W可以是-O-。W可以是键。W可以是-W1(C1-6亚烷基)-；在若干实施方式中，W1可以是-O-，以及W可以是，例如，-OCH2-。W可以是C1-6亚烷基(例如-CH2-)。
A可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在若干实施方式中，A可以是苯基，其(a)被1个R9取代以及(b)任选被1-4个Rg取代.
A可具有式(B-1)：
其中：
RA3和RA4之一是R9，RA3和RA4中另一个是氢；以及
RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。在这些和与式(B-1)相关的其它实施方式中，R9和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义.
R9可以是-W2-S(O)nR10。W2可以是键。W2可以是键，并且n可以是2。R10可以是：C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-2个Ra取代。在若干实施方式中，R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。例如，R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。又例如，R10可以是被1个Ra取代的C2-C6烷基。在若干实施方式中，Ra可以是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。
R9可以是-W2-C(O)OR13。
R9可以是-W2-S(O)nNR11R12。W2可以是键，n可以是2。R11和R12每个可以独立地是(i)氢；或(ii)C1-C6烷基；或(iii)C7-C11芳烷基，其任选被1-5个Rc取代。
在一些实施方式中：
R2可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R7取代；以及(b)任选被1-4(例如，1-2)个Re取代；以及
A可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在这些实施方式中，R7、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
在某些实施方式中：
R2可以是苯基，其(a)被1个R7(即WA)取代；以及(b)任选被1个Re取代；以及
A可以是苯基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在这些实施方式中，R7、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义.
R2可具有式(C-1)：
(C-1)。
在一些实施方式中：
R22、R23和R24每个可以独立地是氢或Re；
以及
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一可以是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg。
在一些实施方式中：
(i)R22、R23和R24每个可以是氢；或
(ii)R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢；
以及
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一可以是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg。
在这些和与式(C-1)相关的其它实施方式中，W、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
实施方式可包括，例如，下述特征中的一种或多种(和/或本文任何地方描述的任何一种或多种其它特征)。
在某些实施方式中，R22、R23和R24每个可以是氢。在其它一些实施方式中，R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。例如，R22可以是Re(例如，卤素，例如，氯)以及，R23和R24每个可以是氢。
W可以是-O-。W可以是键。W是-W1(C1-6亚烷基)-；在若干实施方式中，W1可以是-O-，并且W可以是，例如，-OCH2-。W可以是C1-6亚烷基(例如，-CH2-)。W可以是键、C1-6亚烷基(例如，-CH2-)或-W1(C1-6亚烷基)-(例如，-OCH2-)。
R9可以是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12。
RA3和RA4之一可以是R9，并且RA3和RA4中的另外一个可以是氢；以及，RA2、RA5和RA6每个可独立地是氢或Rg。
在某些实施方式中，RA3是-W2-S(O)nR10。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。W2可以是键。n可以是2。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。在若干实施方式中，R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。R10可以是被1个Ra取代的C2-C6烷基。在若干实施方式中，Ra可以是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。RA5可以是氢或Rg(例如，Rg)，并且RA2和RA6每个可以是氢。
在某些实施方式中，RA4可以是-W2-C(O)OR13。R13可以是氢。R13可以是C1-C3烷基。W2可以是C1-C3亚烷基(例如，CH2)。W2可以是键。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。
RA3和RA4之一可以是R9，并且RA3和RA4中的另外一个可以是氢；以及，RA2、RA5和RA6每个可独立地是氢或Rg。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。RA5可以是Rg(例如，卤素，例如，氟)，并且RA2和RA6每个可以是氢。
在某些实施方式中，RA3可以是R9，并且RA4可以是氢。在若干实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12。
例如，当RA3是R9，R9可以是-W2-S(O)nR10。W2可以是键；n可以是2；并且R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。在某些实施方式中，R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。R10可以是被1个Ra取代的C2-C6烷基。在若干实施方式中，Ra可以是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。Ra还可以是氰基。RA5可以是氢或Rg(例如，Rg)，并且RA2和RA6每个可以是氢。
又例如，当RA3是R9，R9可以是-W2-S(O)nNR11R12。W2可以是键；n可以是2，并且R11和R12每个独立地是：(i)氢；或(ii)C1-C6烷基；或(iii)C7-C11芳烷基，其任选被1-2个Rc取代。。
R3、R4和R5每个可以独立地是：(i)氢；或(ii)卤素。R3、R4和R5每个可以是氢。
R6可以是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Re取代；或
(iv)氰基。
R6可以是C1-C6卤代烷基。在某些实施方式中，R6可以是C1-C3全氟烷基(例如，CF3)。
R6可以是卤素(例如，氯)。
R6可以是氰基。
R1、R3、R4、R5和R6中的一个或多个(例如，R1和/或R6)可以是不为氢的取代基。
化合物可具有式(VI)：
在一些实施方式中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或
(iii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-3个Rc取代；
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基；以及
R22、R23和R24每个独立地是氢或Re(如本文中任何地方所定义)。
若干实施方式可包括下述特征中的一种或多种(和/或本文任何地方描述的任何一种或多种其它特征)。
R1可以是氢。R1可以是CH3，CH3CH2 or(CH3)2CH。R1可以是苯基，其任选被1-5个Rd取代。R1可以是苄基，其任选被1-5个Rd取代。
W可以是-O-。W可以是键。W可以是-OCH2-。
A可具有式(B-1)，其中RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中另一个是氢；以及，RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。RA3可以是-W2-S(O)nR10，其中W2可以是键，并且n可以是2。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。R10可以是CH3、CH2CH3或异丙基。R10可以是被1个Ra取代的C2-C8烷基。Ra可以是羟基或C1-C3烷氧基。RA5可以是氢或Rg，并且RA2和RA6每个可以是氢。RA4是-W2-C(O)OR13。R13可以是氢或C1-C3烷基。W2可以是CH2。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。R3、R4和R5每个可以是氢。R22、R23和R24每个可以是氢。R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。例如，R22可以是Re(例如，卤素，例如，氯)，以及，R23和R24每个可以是氢。R6可以是CF3。R6可以是氯。
在一些实施方式中，下述定义可应用于具有式(VI)的化合物：
R1是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-10个Ra取代；或
(ii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iii)C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-3个Rc取代；
R3、R4和R5每个是氢；
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基；
R22、R23和R24每个是氢；或
R22、R23和R24之一是Re，另外两个是氢；
W是键、-O-、-OCH2-或-CH2-；
A具有式(B-1)，其中RA3和RA4之一是R9，RA3和RA4中另一个是氢；并且RA2、RA5和RA6中每个独立地是氢或Rg；并且
R9是-W2-S(O)nR12或-W2-S(O)nNR11R12。
若干实施方式可包括本文任何地方描述的特征中的一种或多种。
术语“哺乳动物”包括生物，包括小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔、山羊、马、猴、猫和人。
“有效量”指对受治疗的受试者赋予治疗效果(例如对疾病、病症或状况或其症状加以治疗、控制、改善、预防，延迟发作或降低发展风险)的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标志物测量的)或主观的(即，受试者给出效果指示或者感受到效果)。上文描述的化合物的有效量可在大约0.01mg/Kg至大约1000mg/Kg的范围内(例如大约0.1mg/Kg至大约100mg/Kg，大约1mg/Kg至大约100mg/Kg)。有效剂量还可根据施用途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘的任何基团。
通常，如无特别指明，取代基(基团)的前缀通过(i)用后缀“基”、“二基”、“三基”、“四基”等代替母体氢化物的“烷”；或(ii)在母体氢化物后加上后缀“基”、“二基”、“三基”、“四基”等从母体氢化物获得(此时，指出的具有自由价的原子的给定的编号低到与亲本氢化物任何建立的编号一致)。约定俗成的名称，例如金刚烷基、萘基、蒽基(anthryl)、菲基、呋喃基(furyl)、吡啶基、异喹啉基、喹啉基和哌啶基，以及俗称，例如乙烯基(vinyl)、烯丙基(allyl)、苯基和噻吩基，也在本文通篇中使用。传统的编号/字母缩写系统也被用于取代基编号和稠合的、二环、三环、多环的命名体系。
术语“烷基”指饱和的碳氢链，其可以是直链或带支链的链，其含有指定数量的碳原子。例如，C1-C20烷基表示基团其中可具有1至20(含)个碳原子。任何原子可任选被例如一个或多个取代基取代。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
术语“环烷基”指饱和的单环、二环、三环或其它多环烃基。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。环上的碳用作为环烷基与另外的基元连接的点。环烷基可含有稠合的环。稠合的环是共享碳原子的环。环烷基基元可包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和冰片基(二环[2.2.1]庚基)。
术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“环亚烷基”分别指二价的直链的或带直链的链烷基(例如，-CH2-)、烯基(例如，-CH＝CH-)、炔基(例如，-C≡C-)；或环烷基基元。
术语“卤代烷基”指其中至少一个氢原子被卤素替代的烷基。在一些实施方式中，烷基上的超过一个氢原子(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26等个氢原子)可被超过一个卤素替代(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26等个卤素原子)。在这些实施方式中，氢原子可被相同卤素(例如，氟)替代，或者氢原子可被不同卤素的组合(例如，氟和氯)替代。“卤代烷基”还包括其中所有氢都被卤素替代的烷基基元(例如，全卤代烷基，例如，全氟烷基，例如三氟甲基)。任何原子可被任选取代，例如被一个或多个取代基取代。
术语“芳烷基”指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基基元。烷基基元的一个碳用作为将芳烷基与另外的基元连接的点。芳烷基包括其中烷基基元上超过一个氢原子被芳基替代的基团。任何环或链原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。“芳烷基”的非限制性例子包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、二苯甲基(二苯基甲基)和三苯甲基(三苯基甲基)基团。
术语“杂芳烷基”指其中烷基氢原子被杂芳基替代的烷基基元。烷基基元中的一个碳用作为芳烷基与另外的基团的连接点。杂芳烷基包括其中烷基基元上不止一个氢原子被杂芳基替代的基团。任何环或链原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂芳烷基可包括，例如，2-吡啶基乙基。
术语“烯基”指直链或带支链的含有2-20个碳原子并且具有一个或多个双键的烃链。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。烯基可包括例如，烯丙基、1-丁烯基、2-己烯基和3-辛烯基。双键碳之一可任选地是烯基取代基的连接点。术语“炔基”指直链或带支链的含有2-20个碳原子并且具有一个或多个三键的烃链。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。炔基可包括，例如，乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳之一可任选地是炔基取代基的连接点。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。术语“巯基”指SH基。术语“硫代烷氧基”指-S-烷基基团。术语“芳氧基”和“杂芳氧基”分别指-O-芳基基团和-O-杂芳基基团。术语“硫代芳氧基”和“硫代杂芳氧基”分别指-S-芳基基团和-S-杂芳基基团。
术语“芳烷氧基”和“杂芳烷氧基”分别指-O-芳烷基基团和-O-杂芳烷基基团。术语“硫代芳烷氧基”和“硫代杂芳烷氧基”分别指-S-芳烷基基团和-S-杂芳烷基基团。术语“环烷基氧基”指-O-环烷基基团。术语“环烯基氧基”和“杂环烯基氧基”分别指-O-环烯基基团和-O-杂环烯基基团。术语“杂环基氧基”指-O-杂环基基团。术语“硫代环烷基氧基”指-S-环烷基基团。术语“硫代环烯基氧基”和“硫代杂环烯基氧基”分别指-S-环烯基基团和-S-杂环烯基基团。术语“硫代杂环基氧基”指-S-杂环基基团。
术语“杂环基”指饱和的单环、二环、三环或其它多环的环系统，其中如果单环的话具有1-4个杂原子，如果二环的话具有1-8个杂原子，或者如果三环的话具有1-10个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(及其单氧化物或二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)。因此，杂环基的环包括碳原子和如果是单环、二环或三环的话分别1-4、1-8或1-10个选自N、O或S的杂原子。环的杂原子或环的碳是杂环基取代基与另外的基元的连接点。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂环基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳或氮原子的环。杂环基可包括，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基(哌啶子基)、哌嗪基、吗啉基(吗啉代基)、吡咯啉基和吡咯烷基。
术语“环烯基”指部分不饱和的单环、二环、三环或其它多环烃基。环上的碳(例如饱和或不饱和的)是环烯基取代基的连接点。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。环烯基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳原子的环。环烯基基元可包括，例如，环己烯基、环己二烯基或降冰片烯基。
术语“杂环烯基”指部分不饱和的单环、二环、三环或其它多环烃基，其如果是单环的话具有1-4个杂原子，如果是二环的话具有1-8个杂原子，或者如果是三环的话具有1-10个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(及其单氧化物或二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)(例如，如果分别是单环、二环或三环的话，碳原子和1-4、1-8或1-10个杂原子)。环上的碳(例如饱和的或不饱和的)或杂原子是杂环烯基取代基的连接点。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂环烯基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳或氮原子的环。杂环烯基可包括，例如，四氢吡啶基、二氢吡喃基、4，5-二氢恶唑基、4，5-二氢-1H-咪唑基、1，2，5，6-四氢-嘧啶基和5，6-二氢-2H-[1，3]恶嗪基。
术语“芳基”指完全不饱和的单环、二环或三环烃环系统，其中任何环原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。芳基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳原子的环。芳基基元可包括，例如，苯基、萘基、蒽基(anthracenyl)和芘基。
术语“杂芳基”指完全不饱和的芳香族单环、二环、三环或其它多环烃基，其如果是单环的话具有1-4个杂原子，如果是二环的话具有1-8个杂原子，或者如果是三环的话具有1-10个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N或S(及其单氧化物或二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)(例如，如果分别是单环、二环或三环的话，碳原子和1-4、1-8或1-10个杂原子)。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂芳基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳或氮原子的环。杂芳基可包括，例如，吡啶基、噻吩基、呋喃基(furanyl)、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基和吡咯基。
描述符C(O)指与氧形成双键的碳原子。
术语“取代基”指在例如烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基等基团上的任何原子处取代的基团。在一个方面，基团上的取代基(例如，Rd)独立地是针对该取代基描述的可允许的原子或原子组中的单个，或两个或多个的组合。在另一方面，取代基自身可被上述取代基中的任何一种取代。
通常，针对特定变量的定义既包括氢又包括非氢(卤素、烷基、芳基等)的可能性时，术语“不为氢的取代基”指针对该特定变量的非氢可能性的总称。
例如“C1-C6烷基，其任选被1-2个Ra取代”(以及类似)描述意在包括未被取代的C1-C6烷基和被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。使用没有被修饰语“任选被取代的”或“被取代的”限定的取代基(基团)前缀名(例如烷基)应被理解为表示特定取代基是未经取代的。但是，使用没有被修饰语“任选被取代的”或“被取代的”限定的“卤代烷基”仍应当被理解为表示其中至少一个氢原子被卤素取代的烷基。
在一些实施方式中，化合物具有针对HDL生产和胆固醇排出所涉及的基因(例如，ABCA1)的激动剂活性以及针对甘油三酯合成所涉及的基因(例如，SREBP-1c)的拮抗剂活性。
本发明的一个或多个实施方式的细节在下文中示出。本发明的其它特征和优点将从说明书和权利要求中显而易见。
发明详述
本发明一般而言涉及基于咪唑并[1，2-a]吡啶的肝脏X受体(LXRs)的调节剂和相关方法。
基于咪唑并[1，2-a]吡啶的LXR调节剂具有通式(I)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义。
为简单起见，应当理解，当本申请文件(包括权利要求)中基团被定义为“如本文中任何地方所定义”(或类似文字)时，对于该特定基团的定义包括首次出现和最宽的一般性定义以及本申请文件任何地方描绘的任何并非最一般性的和特定的定义。
变量R
1
在一些实施方式中，R1可以是：
(1-i)氢；或
(1-ii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C4)卤代烷基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Ra取代；或
(1-iv)C3-C10(例如，C3-C8或C3-C6)环烷基、C3-C10(例如，C3-C8或C3-C6)环烯基、包括3-10(例如，3-8或3-6)个原子的杂环基、包括3-10(例如，3-8或3-6)个原子的杂环烯基、C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基或包括6-11(例如，6-10)个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Rc取代；或
(1-v)C6-C10(例如，苯基)芳基或包括5-10(例如，5-6)个原子的杂芳基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。
在一些实施方式中，R1可以是：
(1-i)氢；或
(1-ii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C4)卤代烷基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Ra取代；或
(1-iv)C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基或包括6-11(例如，6-10)个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Rc取代；或
(1-v)C6-C10(例如，苯基)芳基或包括5-10(例如，5-6)个原子的杂芳基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。
在一些实施方式中，R1可以是(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何一个。在某些实施方式中，R1可以是氢。在其它一些实施方式中，R1可以是不为氢的取代基。
在一些实施方式中，R1可以是(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何两个。在某些实施方式中，R1可以是氢和(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何一个。在其它一些实施方式中，R1可以是(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何两个，例如，R1可以是(1-ii)和(1-iv’)。
在一些实施方式中，R1可以是(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何三个。在某些实施方式中，R1可以是氢和(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何两个，例如，R1可以是(1-ii)和(1-iv’)。在其它一些实施方式中，R1可以是(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何三个，例如(1-ii)、(1-iv’)和(1-v)。
在若干实施方式中，R1可以是C1-C6(例如，C1-C3)烷基。例如，R1可以是甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)或异丙基(CH(CH3)2)。
在若干实施方式中，R1可以是被1个Ra取代的C1-C6(例如，C1-C3，C1)烷基，其中Ra可以如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，Ra可以是NRmRn；C1-C6烷氧基或包括5或6个环原子的杂环基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1)个Rc取代。例如，Ra可以是包括5或6个环原子的杂环基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1)个Rc取代。例如Ra可以是任选被取代的吡咯烷基或噻唑烷基(例如噻唑烷基)。
在若干实施方式中，R1可以是C1-C6(例如，C1-C4or C1-C3)卤代烷基(例如，全卤代烷基)。例如，R1可以是CF3。
在若干实施方式中，R1可以是C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。例如，R1可以是苄基或2-苯基乙基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。
在若干实施方式中，R1可以是包括6-10个原子的杂芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。在某些实施方式中，烷基部分可以是C1-C2亚烷基，并且杂芳基部分可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。
在若干实施方式中，R1可以是C6-C10芳基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rd取代。例如，R1可以是苯基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rd取代。
在若干实施方式中，R1可以是包括5-10(例如，5-6)个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。例如，R1可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。
在一些实施方式中，R1可以是卤素(例如，氯)。
在其它一些实施方式中，R1可以不是卤素。
变量R2
在一些实施方式中，R2可以是C6-C10(例如，苯基)芳基，其(i)被1个R7取代；以及(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Re取代。
在一些实施方式中，当R2是芳基且被Re取代时，每个Re可以相互独立地是：卤素(例如，氯)；C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基(例如，C1-C3氟代烷基，例如，可以存在1-5个氟；或C1-C3全氟烷基)；CN；羟基；NRmRn(例如，NH2、单烷基氨或二烷基氨)；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷氧基。
在某些实施方式中，当R2被Re取代，每个Re可以互相独立地是：C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基，例如，C1-C3全氟烷基；卤素(例如，氯)；或CN。
在某些实施方式中，当R2被Re取代，每个Re可以互相独立地是：C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基，例如，C1-C3全氟烷基；卤素(例如，氯)。
在某些实施方式中，当R2被Re取代，每个Re可以互相独立地是卤素(例如，氯)。
在一些实施方式中，R2可以是C6-C10芳基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Re取代。
在一些实施方式中，R2可以是C6-C10芳基，其(i)被1或2个R7取代；且(ii)任选被1或2个Re取代。
在某些实施方式中，R2可以是苯基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1或2(例如，1)个Re(例如，卤素，例如，氯)取代。在其它一些实施方式中，R2可以是苯基，其被1个R7取代。在这些实施方式中，R2可具有式(A)，其中，R7(即，基元-WA)可与相对于将苯环与咪唑并[1，2-a]吡啶环的3-位相连的环碳而言邻、间或对(例如间)位的环碳连接，以及当存在Re时，其可与不被WA占据的环碳相连。例如，R2可具有式(A-1)，其中，R7(WA)与相对于将苯环与式(I)中咪唑并[1，2-a]吡啶环的3-位相连的环碳而言间位的环碳连接。又例如，R7(WA)可以与相对于将苯环与式(I)中咪唑并[1，2-A]吡啶环的3-位相连的环碳而言对位的环碳连接。
在某些实施方式中，R2可具有式(A-2)：
其中，R22、R23和R24每个可相互独立地是氢或Re，其中，Re可以如本文任何地方所定义。在若干实施方式中，R22、R23和R24每个可以是氢；或R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。在这些和与式(A-2)相关的其它实施方式中，W、A和Re每个可以如本文任何地方所定义。
在若干实施方式中，每个R22、R23和R24可以是氢。在其它一些实施方式中，每个R22、R23和R24可以是不为氢的取代基。在还一些实施方式中，R22、R23和R24中的一个或两个可以是Re，并且其余是氢。
在某些实施方式中，R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。在若干实施方式中，R22可以是Re，并且每个R23和R24可以是氢。在某些实施方式中，Re可以是：卤素(例如，氯)；C1-C3烷基；或C1-C3卤代烷基(例如，C1-C3氟代烷基，例如，可以存在1-5个氟；或C1-C3全氟烷基)。在某些实施方式中，Re可以是卤素(例如，氯)。
在一些实施方式中，R2可以是包括5-10(例如，5-6)个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Re取代。
在若干实施方式中，当R2是杂芳基且被Re取代时，每个Re可以独立地如本文中任何地方所定义。例如，每个Re可以互相独立地是：C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基，例如，C1-C3全氟烷基；卤素(例如，氯)；例如，每个Re可以是卤素(例如，氯)。
在一些实施方式中，R2可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Re取代。
在一些实施方式中，R2可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代，且(ii)任选被1或2个R取代e。
在一些实施方式中，R2可以是包括5-6个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代，且(ii)任选被1或2个Re取代。
在一些实施方式中，R2可以是包括8-10个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代，且(ii)任选被1或2个Re取代。
在某些实施方式中，R2可以是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基、吲哚基、苯并[1，3]-二恶唑基、苯并[1，2，5]-恶二唑基、异色烯基-1-酮、3-H-异苯并呋喃基-1-酮(例如，吡啶基、噻吩基或吲哚基，例如，吡啶基)，其中每个(i)被1个R7取代，且(ii)任选被1或2个Re取代。例如，R2可以是被1个R7取代的吡啶基。
变量W
在一些实施方式中，W可以是-O-。
在一些实施方式中，W可以是键。
在其它一些实施方式中，W可以是-W1(C1-6亚烷基)-。在某些实施方式中，W1可以是-O-。例如，W可以是-O(C1-3亚烷基)-(例如，-OCH2-)。
在一些实施方式中，W可以是-NR8-(例如，-NH-)。
在一些实施方式中，W可以是-(C1-6亚烷基)W1-。在某些实施方式中，W1是-NR9-，其中，R9可以是氢；或W1可以是-O-。在某些实施方式中，W可以是-(C1-3亚烷基)NH-(例如，-CH2NH-)。在某些实施方式中，W可以是-(C1-3亚烷基)O-(例如，-CH2O-)。
在另一些实施方式中，W可以是C2-C4亚烯基(例如，-CH＝CH-)；C2-C4亚炔基(例如，-C≡C-)；或C1-3亚烷基(例如，CH2)。
变量A
通常，A是芳香族或杂芳香族环系统，其(a)被一个R9取代；以及(b)任选被一个或多个Rg取代。
在一些实施方式中，A可以是C6-C10(例如，苯基)芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选还被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1，例如，1-2)个Rg取代，其中，Rg可以如本文任何地方所定义。
在若干实施方式中，当A是芳基并且被一个或多个Rg取代时，每个Rg可以相互独立地是：
(i)卤素；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在某些实施方式中，Rg不是氰基。
在若干实施方式中，当A是芳基并且被一个或多个Rg取代时，每个Rg可以相互独立地是：
卤素(例如，氯或氟)；或
C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷氧基；或；
C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；NRmRn；或
氰基；或
C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在某些实施方式中，Rg不是氰基。
在一些实施方式中，A可以是C6-C10芳基，其(i)被1个R9取代且(ii)任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1，例如，1-2)个Rg取代。
在一些实施方式中，A可以是苯基，其(i)被1个R9取代，且(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Rg取代。
在这些实施方式中，R9可与相对于将苯环与W相连的环碳来说邻、间或对(例如间或对)位的环碳链接。
在某些实施方式中，A可具有式(B-1)：
其中，RA3和RA4中之一是R9，RA3和RA4中另一个以及RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。在这些和与式(B-1)相关的其它实施方式中，每个R9和Rg可独立地如本文任何地方所定义。
在若干实施方式中，RA3和RA4之一可以是R9，RA3和RA4的另一个可以是氢；以及RA2、RA5和RA6每个可独立地是氢或Rg。
在某些实施方式中，RA3可以是R9。例如，RA3可以是R9，RA4可以是氢，并且每个RA2、RA5和RA6可以是氢。又例如，RA3可以是R9；RA4可以是氢；RA2、RA5和RA6中之一(例如，RA5)可以是Rg(例如，卤素)，且RA2、RA5和RA6中另外两个可以是氢。
在某些实施方式中，RA4可以是R9。例如，RA4可以是R9，RA3可以是氢，并且RA2、RA5和RA6每个可以是氢。又例如，RA3可以是R9；RA4可以是氢；RA2、RA5和RA6中之一以是Rg(例如，卤素)，且RA2、RA5和RA6中另外两个可以是氢。
在一些实施方式中，A可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(a)被1个R9取代；且(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代，其中，Rg可以如本文任何地方所定义。
在某些实施方式中，A可以是吡咯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基、吲哚基、苯并[1，3]-二恶唑基、苯并[1，2，5]-恶二唑基、异色烯基-1-酮、3-H-异苯并呋喃基-1-酮(例如，吡啶基、噻吩基或吲哚基，例如，吡啶基)，其(i)被1个R9取代，且(ii)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代。
在某些实施方式中，A可以是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或异恶唑基，其中每个(a)被1个R9取代；且(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代。
在某些实施方式中，A可以是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或异恶唑基，其中每个(a)被1个R9取代；且(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代。
在某些实施方式中，A可以是吡啶基，其中，W与吡啶环的2-或3-位相连。例如，A可以是吡啶基，其中，W与吡啶环的2-位相连，并且R9与吡啶环的4-或6-位相连。此类环还可被1、2或3个Rg(例如，卤素，例如，氯；或NRgRh，例如，NH2)取代。
变量R
9
R9可以是：
(9-i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(9-ii)-W2-C(O)OR13；或
(9-iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(9-iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，并且
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(9-v)-NR14R15。
在一些实施方式中，R9可以是：
(9-i’)-W2-S(O)nR10；或
(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)或(9-v)。
在一些实施方式中，R9可以是(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)或(9-v)中的任何一个。在某些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)。在其它一些实施方式中，R9可以是-W2-C(O)OR13。
在一些实施方式中，R9可以是(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)或(9-v)中的任何两种。在某些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)以及(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)或(9-v)中的任何一种。例如，R9可以是：
-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；以及
-W2-C(O)OR13。
在其它一些实施方式中，R9可以是(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)或(9-v)中的任何两个。
在一些实施方式中，R9可以是(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)或(9-v)中的任何三个。
在某些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10、-W2-S(O)nNR11R12和-W2-C(O)OR13。
在某些实施方式中，R9可以是：
-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；以及
-W2-C(O)OR13；以及
-(9-iii)、(9-iv)或(9-v)中的任何一个。
在其它一些实施方式中，R9可以是(9-iii)、(9-iv)或(9-v)。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10(例如，-W2-S(O)2R10，其中，n是2)。在若干实施方式中，W2可以是键，即，R9与变量A通过亚硫酰基或磺酰基的硫相连。
在一些实施方式中，R10可以是C1-C6(例如，C1-C5)烷基或C1-C6(例如，C1-C5或C1-C3)卤代烷基，其任选被1-2个Ra取代。
在某些实施方式中，R10可以是任选被1-2(例如，1)个Ra取代的C2-C6烷基。
在某些实施方式中，R10可以是未经取代的带支链或不带支链的C1-C6(例如，C1-C5、C2-C6或C3-C6)烷基。例如，R10可以是甲基(CH3)。又例如，R10可以是乙基(CH2CH3)。还例如，R10可以是异丙基(CH(CH3)2)。
在某些实施方式中，R10可以是带支链或不带支链的C2-C6(例如，C3-C6或C3-C5)烷基，其被1个Ra取代。在若干实施方式中，Ra可以是：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷基氧基或C6-C10芳氧基，其中每个可以任选分别被Rc和Rd取代；NRmRn；卤素；或包括3-8个原子的杂环基，其任选被1-5个Rc取代。在其它一些实施方式中，Ra还可以是氰基。例如，Ra可以是羟基、C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基或NRmRn。又例如，Ra可以是氰基。在某些实施方式中，Ra(例如，羟基)可与烷基的仲或叔碳原子或烷基的伯碳原子链接。在若干实施方式中，R10可以是经羟基取代的C3-C6(例如，C3-C5)烷基。在其它一些实施方式中，R10可以是被氨基(NH2)或仲或叔氨基取代的C3-C6(例如，C3-C5)烷基。在某些实施方式中，R10可以是任选被1-3(例如，1-2、1)个Rc取代的C7-C11芳烷基(例如，苄基)。
在某些实施方式中，R10可以是任选被1-2个Rd取代的C6-C10芳基。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)2NR11R12，其中，n是2)。在若干实施方式中，W2可以是键，即，R9通过亚磺酰胺或磺酰胺基团的硫(S)原子与变量A相连。
在某些实施方式中，R11和R12之一或两者可以是氢。在某些实施方式中，R9可以是-S(O)2NH2。在其它一些实施方式中，R11和R12之一可以是氢，并且R11和R12中另一个可以是：
(i)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Ra(例如，Ra可以是：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷基氧基或C6-C10芳氧基，其中每个可分别任选被Rc和Rd取代；NRmRn；或包括3-8个原子的杂环基，其任选被1-5个Rc取代)取代；或
(iii)C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rd取代。
在某些实施方式中，R11和R12之一可以是氢，R11和R12中另一个可以是C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Ra取代。例如，R11和R12之一可以是氢，R11和R12中另一个可以是C1-C6(例如，C1-C3)烷基，例如CH3。
在某些实施方式中，R11和R12每个可相互独立地是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(ii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、包括3-10个原子的杂环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
在某些实施方式中，R11和R12每个可相互独立地是：
(i)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Ra(例如，Ra可以是：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷基氧基或C6-C10芳氧基，其中每个可任选分别被Rc和Rd取代；NRmRn；或包括3-8个原子的杂环基，其任选被1-5个Rc取代)取代；或
(iii)C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。
在某些实施方式中，R11和R12每个可以互相独立地是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代。
例如，R11和R12每个可互相独立地是C1-C6烷基或C7-C11芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。
在某些实施方式中，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成包括3-10(例如，3-8或3-6)个原子的杂环基或包括3-10(例如，3-8或3-6)个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5(1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。在一些实施方式中，杂环基还可包括一个或多个另外的环上的杂原子(例如，N、O或S)。
在某些实施方式中，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成包括3-10(例如，3-8、3-6或5-6)个原子的杂环基，其任选被1-5(1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。例如，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，其中每个任选被1-5(1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-C(O)OR13。在一些实施方式中，W2可以是C1-C6亚烷基；或键。在某些实施方式中，W2可以是C1-C6亚烷基。例如，W2可以是C1-C3亚烷基，例如CH2或CH2CH2。在其它一些实施方式中，W2可以是键。
在一些实施方式中，R13可以是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6(例如，C1-C7)烷基，其任选被1-3(例如，1-2、1)个Ra取代；或
(iii)C3-C7环烷基或C7-C11芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
在某些实施方式中，R13可以是氢。在其它一些实施方式中，R13可以是不为氢的取代基。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-C(O)NR11R12。
实施方式可包括，例如，上文描述的特征中的任何一种或多种与-W2-S(O)nNR11R12和/或-W2-C(O)OR13的联合。
在一些实施方式中，R9可以是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个(a)被1个Rh取代，且(b)任选还被1或2个Ra(例如，Ra可以是C3-C7环烷基，其任选被1-5个Rc取代)取代；或
在某些实施方式中，Rh在每次出现时可独立地是羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；C3-C10环烷基氧基，其任选被1-5个Rc取代；或C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
在某些实施方式中，R9可具有式：-C(R91)(R92)(Rh)，其中，R91和R92每个独立地是C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个任选还被1或2个Ra(例如，Ra可以是C3-C7环烷基，其任选被1-5个Rc取代)取代；C3-C7环烷基，其任选被1-5个Rc取代；或C6-C10芳基，其任选被1-5个Rd取代；并且，Rh可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中，R9可以是-NR14R15，R14和R15之一是氢或C1-C3烷基(例如，氢)；R14和R15中的另外一个可以是：
(i)-S(O)nR10；或
(ii)-C(O)OR13；或
(iii)-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，并且
(b)任选还被1-5个Ra取代。
在若干实施方式中，每个n、R10、R11、R12、R13、Rh、Ra和Rd可独立地如本文任何地方所定义。在若干实施方式中，R13可以不是氢。
变量R
3
、R
4
和R
5
在一些实施方式中，每个R3、R4和R5可以独立地是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
在某些实施方式中，每个R3、R4和R5可以独立地是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基(例如，全卤代烷基，例如，全氟烷基)，其中每个任选被1-3个Ra取代。
在某些实施方式中，每个R3、R4和R5可独立地是氢或卤素(例如，氟)。
在某些实施方式中，每个R3、R4和R5可以是氢。
在某些实施方式中，每个R3、R4和R5可以是不为氢的取代基(例如卤素，例如氟)。
在某些实施方式中，R3、R4和R5中的一个或两个可以是氢，并且另一个可以是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全卤代烷基，例如，全氟烷基)，其中每个任选被1-3个Ra取代。
在某些实施方式中，当R3、R4和R5中任何一个是被一个或多个Ra取代的烷基时，烷基不直接被氧原子取代(例如，Ra不是羟基、烷氧基等等)。
变量R
6
在一些实施方式中，R6可以是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Re取代；或
(iv)氰基。
在一些实施方式中，R6可以是卤素、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氯或溴(例如，氯)、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是卤素、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氯或溴(例如，氯)、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是卤素(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
在一些实施方式中，R6可以是氯或溴(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在某些实施方式中，R6可以是氯、氰基、CH3或CF3。在某些实施方式中，R6可以是氯、CH3或CF3。在某些实施方式中，R6可以是氯或CF3。
在一些实施方式中，R6可以是氢。
在一些实施方式中，R6可以是氢、卤素、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氢、氯或溴(例如，氯)、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氢、卤素、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氢、氯或溴(例如，氯)、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基.
在一些实施方式中，R6可以是氢、卤素(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
在一些实施方式中，R6可以是氢、氯或溴(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在某些实施方式中，R6可以是氢、氯、氰基、CH3或CF3。在某些实施方式中，R6可以是氢、氯、CH3或CF3。在某些实施方式中，R6可以是氢、氯或CF3。
在一些实施方式中，R6可以是C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全氟烷基，例如，CF3)。
在一些实施方式中，R6可以是卤素(例如，氯)。
在一些实施方式中，R6可以是C1-C6(例如，C1-C3)烷基(例如，CH3)。
在一些实施方式中，R6可以是氰基。
在一些实施方式中，当R9是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12时，R6可以是氢或氢和上文针对R6描绘的允许的非氢取代基中的任何一个或多个。
在一些实施方式中，当R9不是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12时，R6可以不是氢。
化合物的亚组包括下述这些，其中：
R2可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R取代7；以及(b)任选被1-4(例如，1-2)个Re取代；以及
A可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在这些实施方式中，R7、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
在某些实施方式中：
R 2可以是苯基，其(a)被1个R7(即，WA)取代；以及(b)任选被1个Re取代；以及
A可以是苯基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在这些实施方式中，R7、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
化合物的亚组包括下述这些，其中，R2具有式(C-1)：
其中：
R22、R23和R24每个独立地是氢或Re；以及
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg；以及
W可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中：
(i)每个R22、R23和R24可以是氢；或
(ii)R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢；
以及
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一可以是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg；并且
W可以是如本文任何地方所定义。
若干实施方式可包括下述特征中的一个或多个。
W可以是-O-、键、-OCH2-或-NH-(例如，-O-、键或-OCH2-)。
Re、R9和Rg每个可独立地如本文中任何地方所定义。
R22、R23和R24每个可以是氢；或R22、R23和R24每个可以是不为氢的取代基；或R22、R23和R24中的一个或两个可以是Re，并且其余可以是氢。
R22、R23和R24之一可以是Re，并且另外两个可以是氢。例如，R22可以是Re，并且R23和R24每个可以是氢。在若干实施方式中，Re可以是：卤素(例如，氯)；C1-C3烷基；或C1-C3卤代烷基(例如，C1-C3氟代烷基，例如，可存在1-5个氟；或C1-C3全氟烷基)。在某些实施方式中，Re可以是卤素(例如，氯)。
RA3和RA4之一可以是R9，RA3和RA4中的另一个可以是氢；以及RA2、RA5和RA6每个可独立地是氢或Rg。
RA3可以是R9，RA4可以是氢，并且RA2、RA5和RA6每个可以是氢；或者RA3可以是R9；RA4可以是氢；RA2、RA5和RA6之一(例如，RA5)可以是Rg(例如，卤素，例如，氟)，以及RA2、RA5和RA6中的另外两个可以是氢。
RA4可以是R9、RA3可以是氢，并且每个RA2、RA5和RA6可以是氢。RA3可以是R9；RA4可以是氢；RA2、RA5和RA6之一可以是Rg(例如，卤素)，以及RA2、RA5和RA6中的另外两个可以是氢。
R9可以是-W2-S(O)nR10，其中，n是2，并且每个W2和R10可以如本文任何地方所定义。例如，W2可以是键。又例如，R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。在若干实施方式中，R10可以是CH3、CH2CH3或异丙基。
举例而言，RA3可以是-W2-S(O)nR10。n可以是2。W2可以是键。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。R10可以是C1-C3烷基(例如，CH3)。R10可以是被1个Ra(例如，Ra可以是羟基或C1-C3烷氧基)取代的C2-C6烷基。RA2、RA4、RA5和RA6每个可以是氢。RA5可以是Rg，并且RA2、RA4和RA6每个可以是氢。
R9可以是-W2-S(O)nNR11R12。W2可以是键，并且n可以是2。R11和R12中每个独立地如本文任何地方所定义。例如，R11和R12每个可以独立地是(i)氢；或(ii)C1-C6烷基；或(iii)C7-C11芳烷基，其任选被1-5个Rc取代。
举例而言，RA3可以是-W2-S(O)nNR11R12。W2可以是键；n可以是2，并且，R11和R12中每个独立地如本文任何地方所定义。例如，R11和R12每个可以独立地是(i)氢；或(ii)C1-C6烷基；或(iii)C7-C11芳烷基，其任选被1-5个Rc取代。RA2、RA4、RA5和RA6中每个可以是氢。
R9可以是-W2-C(O)OR13。W2和R10每个可以如本文任何地方所定义。例如，W2可以是键或C1-C6亚烷基。又例如，R13可以是氢或C1-C6烷基。
举例而言，RA4可以是-W2-C(O)OR13。W2可以是键或C1-C6亚烷基(例如，CH2)。R13可以是氢或C1-C3烷基。RA2、RA3、RA5和RA6每个可以是氢。
其它实施方式可包括本文描述的以及与上文描绘的特征组合存在的一个或多个其它特征。
在一些实施方式中，化合物可具有式(II)：
其中，R1、R2、R3、R4和R5每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(III)：
其中，R1、R2和R6每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(IV)：
其中，R1和R2每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(V)：
其中，R1、R3、R4、R5、R6、Re、W和A每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(VI)：
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R22、R23、R24、W和A每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(VII)：
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、W和A每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在若干实施方式中，式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物可包括下述特征中的任何一个或多个。
R1可以是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)烷基或C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)卤代烷基；或
(iii)C6-C10(例如，苯基)或包括5-10个(例如，5-6个原子)的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基或包括6-11(例如，6-10)个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。
R1可以是氢。
R1可以是：
(ii)C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)烷基或C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)卤代烷基；或
(iii)C6-C10(例如，苯基)，其任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。
R1可以是：
(iii)包括5-10个(例如，5-6个)原子的杂芳基，其任选被1-5个Rd取代；或
(iv)包括6-11个(例如，6-10)个原子杂芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。
R1可以是：H；CH3、CH2CH3或CH(CH3)2；CF3；苯基，其任选被1-5个Rd取代；或苄基，其任选被1-5个Rc取代。
R2可具有如本文中任何地方所定义的式(A)、(A-1)、(A-2)或(C-1)。
W可以是-O-。
W可以是键。
W可以是-W1(C1-6亚烷基)-。在某些实施方式中，W1可以是-O-。例如，W可以是-O(C1-3亚烷基)-(例如，-OCH2-)。
W可以是-(C1-6亚烷基)W1-。在某些实施方式中，W1是-NR8-，其中，R8可以是氢；或者W1可以是-O-。在某些实施方式中，W可以是-(C1-3亚烷基)NH-(例如，-CH2NH-)。在某些实施方式中，W可以是-(C1-3亚烷基)O-(例如，-CH2O-)。
W可以是-NR8-(例如，-NH-)。
在一些实施方式中，A可以是苯基，其(i)被1个R9取代，以及(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Rg取代，其中，Rg可以如本文任何地方所定义。
A可具有式(B-1)。在若干实施方式中，RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中的另一个是氢；以及RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg、其中，R9和Rg可以如本文任何地方所定义。
A可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代，其中，Rg可以如本文任何地方所定义。
每个Re、R9和Rg可独立地如本文任何地方所定义。
R9可以是：
-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；和/或
-W2-C(O)OR13。
R10、R11、R12和R13每个可独立地如本文任何地方所定义(例如，如关于(C-1)所定义的)。
W2、n、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6可以如关于(C-1)所定义的那样。
每个R3、R4和R5可以是氢。
R6可以是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基。
R6可以是卤素(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
R1、R3、R4、R5和R6中的一个或多个(例如，1、2或3个)(例如，R1和/或R6)可以是并非氢的取代基。
应当理解，一些化学体的实际电结构并不能被仅一种规范形式(即，Lewis结构)来充分代表。在不希望被理论束缚的情况下，实际结构可以是一些杂交体或者两种或多种规范形式的重量平均，其总称为共振形式或结构。共振结构并非离散的化学体，其仅理论上存在。它们相互之间仅仅在针对特定化学体的键合和非键合电子的位置或“定位”上有所不同。有可能一种共振结构对杂交体的贡献比其它的更大。因此，本发明实施方式的书面和图形描述是按照本领域中针对特定种类认可为最常见的那样来进行的。
可按照本文所述的方法(或其变化)和/或通过传统的有机化学合成，从商业可获得的起始材料和试剂或从可按照传统有机化学合成制备的起始材料和试剂，来合成本文描述的化合物。可通过柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法，来将本文所述的化合物与反应混合物分离以及进一步纯化。如本领域普通技术人员知道的，合成本文中化学式的化合物的其它方法也是本领域普通技术人员显而易见的。此外，可以以不同的次序或顺序进行多个合成步骤，以产生想要的化合物。对合成本文所述的化合物有用的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，其包括，例如，R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及后续版本中描述的那些。
在一些实施方式中，可按照流程1来制备式(I)化合物。
流程1
(式中“or”表示“或者”)
按照流程1，可通过用2-氨基吡啶(1)与α-卤代-酮(2)反应来制备式(I)的化合物，典型地，反应在存在碱(例如碳酸氢钠)时，在溶剂(例如乙醇)中，在升高的温度下(例如80-90℃)进行16至24小时。在存在钯催化剂(例如乙酸钯(II))、碱(例如碳酸铯)和配体(例如三苯基膦)时，在溶剂(例如1，4-二恶烷)中，在升高的温度下(例如100℃)，用得到的咪唑并[1，2-a]吡啶(3)与溴代芳烃或碘代芳烃(4)反应，导致形成化合物(5)。或者，可通过在存在钯催化剂(例如碳上的20％氢氧化钯)和碱(例如乙酸钾)时，在极性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中，在升高的温度(典型地，145℃)下，用芳烃(4)反应12-18小时，来制备化合物(5)。
在一些实施方式中，可从式(6)的中间产物化合物来制备式(I)的化合物。见下文流程2。在这些实施方式中，化合物(4)中的Y是卤素或被保护的羟基(例如，甲氧基或苄氧基)，化合物(6)中的Z是卤素或羟基。
流程2
在某些实施方式中，当化合物(4)中的Y是被保护的羟基时，可按照传统流程，对得到的O-保护的偶联产物进行去保护，提供其中Z是羟基的式(6)化合物。非限制性地举例而言，当Z是甲氧基时，可使用盐酸吡啶在200℃处0.5-2小时，或使用二氯甲烷中的BBr3，来进行去保护。
在某些实施方式中，可按照流程3来制备式(I)的化合物。
流程3
(式中“or”表示“或者”)
在若干实施方式中，可用烷基化试剂(7)和合适的碱对其中Z是OH的式(6)化合物进行烷基化，产生式(G-1)的化合物。化合物(7)中的离去基团(即LG)可以是，例如，卤素或磺酸酯基团(例如三氟甲磺酸酯)。合适的碱包括碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。
在其它一些实施方式中，可用卤化化合物(8)(其中化合物(8)中的Hal是F、Cl、Br或I)处理其中Z是OH的式(6)化合物，产生式(G-2)的二芳基醚化合物。在一些实施方式中，当卤素是氟或氯原子时，可使用极性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，在升高的温度下(例如，100℃至150℃，数小时处理)，存在碱(例如碳酸钾)时，来完成二芳基醚的形成。在其它一些实施方式中，当卤素是溴或碘时，可例如在存在碱和溶剂(例如1，4-二恶烷)时，在升高的温度下，使用，例如，铜盐，例如CuI，或钯盐，通过金属催化的偶联反应来实现二芳基醚的形成。
还参照流程3，可从其中Z是OH或Hal(其中Hal是Cl、Br或I)的式(6)化合物来制备式(G-3)的化合物。在一些实施方式中，当Z是OH时，典型地，在传统磺酸酯化条件(例如，三氟甲磺酸酐和叔胺，例如，三乙胺)下，先将式(6)的化合物转化为相应的磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)。然后可例如在Suzuki条件下，将其中Z是磺酸酯(例如OSO2CF3)或卤化物(例如Br或I)的式(6)化合物偶联至式(9)的芳基硼酸，产生式(G-3)的化合物。
通常，当式(G-1)、(G-2)或(G-3)的化合物的R9是羧酸酯基团或含有羧酸酯基团的时候，可用合适有机溶剂中的水性碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)处理，将该酯转化为羧酸。如果R9基团含有卤代烷基(例如CH2X’，其中X’是卤素，例如Br或Cl)，然后在合适的有机溶剂中用氰化钠进行处理，可产生相应的氰基烷基化合物(例如CH2CN)。
在一些实施方式中，可按照流程4来制备式(I)的化合物。
流程4
(式中“pyridine”＝“吡啶”，“dichloromethane”＝“二氯甲烷”)
参照流程4，在卤化溶剂(例如二氯甲烷)中，存在碱(例如吡啶)时，例如通过Cu(OAc)2介导的硼酸(9)偶联，将其中Z是OH的式(6)化合物转化为式(G-2)的二芳基醚。
在一些实施方式中，可按照流程5来制备式(I)的化合物。
流程5
参照流程5，可在传统偶联或置换条件下，从其中Z是NH2的化合物(6)以及其中L是合适离去基团(例如，卤化物、三氟甲磺酸酯或硼酸)的式(10)化合物，来制备式(G-4)的化合物。
在一些实施方式中，可按照流程6来制备式(I)的化合物。
流程6
(式中“catalyst”＝“催化剂”)
按照流程6，可在传统Suzuki条件下将其中Z是卤素(例如Br或I)的式(6)化合物转化为硼烷(11)(例如R是H或烷基)。然后可在上文所述的条件下，用芳基卤化物(8)(例如Hal是Br或I)偶联硼烷(11)，产生式(G-3)的化合物。
在一些实施方式中，化合物(7)、(8)、(9)或(10)可包括被保护的磺酰胺或酰胺基元(即，R9是-W2-SO2NR11R12或-W2-C(O)NR11R12，并且R11和R12之一或二者是传统保护基团)。在一些实施方式中，R11可以是芳烷基，例如4-MeOPhCH2-；R12可以是芳烷基，例如4-MeOPhCH2-，或烷基。
在一些实施方式中，在存在碱时，当化合物(8)或(10)中的R9是吸电子基团(例如其中R9是-W2-SO2NR11R12或-W2-C(O)NR11R12，并且W2是键)，并且Hal或LG是位于R9基团的对位或邻位的氟或氯原子时，氟或氯原子可典型地被具有氨基或羟基的化合物置换(见流程3和5)。当化合物(8)或(10)中的Hal或LG是溴、碘或磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)，可使用金属，例如铜或钯，将此类化合物偶联至，例如，硼酸(见例如流程6)。
其中R9是被保护的磺酰胺基团(例如，其中R9是-W2-SO2N(4-MeOPhCH2)R12)的式(I)化合物可被转化为相应的一级磺酰胺(当R12＝4-MeOPhCH2，R9是-W2-SO2NH2)或二级磺酰胺(当R12不是4-MeOPhCH2，X＝SO2NHR12)，这例如通过用三氟乙酸在卤化溶剂(例如二氯甲烷)中于环境温度下处理数小时(例如18小时)来进行。其中R9是被保护的酰胺(例如当R9是-W2-C(O)N(4-MeOPhCH2)R12)的式(I)化合物可在类似条件下被转化为一级酰胺(当R12＝4-MeOPhCH2，R9是-W2-C(O)NH2)或二级磺酰胺(当R12不是4-MeOPhCH2，R9是-W2-C(O)NHR12)。
在一些实施方式中，可按照流程7来制备式(I)的化合物。
流程7
(式中“reflux”＝“回流”)
按照流程7，可如下这样制备式(17)的化合物：通过在溶剂(例如二氯甲烷)中回流1-2小时，用2-氨基吡啶(1)与芳基乙二醛(12)反应，然后除去第一溶剂，接着在存在亚硫酰氯时在四氯化碳中回流下加热0.5小时，提供(13)。在Z是甲氧基的某些实施方式中，可使用三氟化硼-二甲基硫醚在二氯甲烷中进行去保护，提供苯酚(14)。苯酚(14)向二芳基醚的转化可按照流程3所述来进行，提供(15)。最后，可用氯基团与芳基硼酸(16)在Suzuki型条件下反应，产生式(17)的化合物。
流程8
在一些实施方式中，可通过将化合物(3)与二芳基卤化物(24)反应，产生化合物(5)，来引入对应于式(I)中R2的取代基。
在一些实施方式中，可按照流程9来制备式(I)的化合物。
流程9
按照流程9，可通过用卤代吡啶(25)对咪唑并[1，2-a]吡啶(3)进行直接芳基化，产生(26)，来制备式(28)的化合物。在极性溶剂(例如DMF)中，存在碱(例如碳酸铯)时，对化合物(26)进行铜介导的偶联，可产生化合物(28)。用(26)与芳基硼酸(9)在Suzuki型偶联条件下反应，可提供化合物(29)。
流程10
按照流程10，可如下这样合成化合物(32)：在升高的温度下，典型地为85℃，在极性溶剂(例如乙腈)中，存在引发剂，例如2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)时，通过将2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(30)与卤化试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))反应，产生2-(溴甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(31)。然后可在极性溶剂(例如EtOH)中，于环境温度下，用化合物(31)与胺反应，产生化合物(32)。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋物或外消旋混合物、单种对映异构体、各非对映异构体以及非对映异构体混合物存在。这些化合物的所有此类异构形式都明确包括在本发明内。本发明的化合物还可含有下述联接(例如，碳-碳键、碳-氮键，例如酰胺键)，其中关于特定的联接而言键的旋转是受限制的，例如，由于存在环或双键导致的限制。因此，所有顺/反和E/Z异构体和旋转异构体明确包括在本发明内。本发明的化合物还可表示为多种互变异构形式，在此类情况下，本发明明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式，即使可能仅示出单种互变异构形式(例如，对环系统的烷基化可能导致在多个位点烷基化，本发明明确包括所有此类反应产物)。此类化合物的所有此类异构形式都明确包括在本发明内。
本发明的化合物包括这些化合物自身以及它们的盐和它们的前药(如果适用的话)。盐，例如可在阴离子和本文所述的化合物上带正电荷的取代基(例如氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。类似地，盐可在阳离子和本文所述的化合物的带负电荷的取代基(例如羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如，四甲基铵离子。前药的例子包括酯和其它可药用衍生物，在施用给受试者后，它们能提供活性化合物。
本发明的化合物的可药用盐包括源于可药用无机和有机酸和碱的那些。合适的酸性盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-乙萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、palmoate(巴莫酸盐)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它酸，例如草酸，虽然自身并非可药用的，但可用于制备可用作为中间产物的盐，以获得本发明的化合物及其可药用的酸加成盐。源于合适的碱的盐包括：碱金属(例如钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N-(烷基)4 +盐。本发明还包括对本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。可通过此类季铵化，获得水溶性或油溶性或水可分散性或油可分散性的产物。本文中任何化学式的化合物的盐形式可以是羧基的氨基酸盐(例如，L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、L-组氨酸盐)。
术语“可药用载体或佐剂”或指这样的载体或佐剂，其可与本发明的化合物一起施用给受试者(例如患者)，并且，当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，不会破坏本发明化合物的药理学活性并且无毒。
可用于本发明的组合物的可药用载体、佐剂以及介载体包括但不限于：离子交换剂，矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，自身乳化的药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐，用于药物剂型的表面活性剂，例如Tweens，或者其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白(例如人血清氢蛋白)，缓冲物质(例如磷酸盐)，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸盐，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精，例如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精或经化学修饰的衍生物，例如羟基烷基环糊精，包括2-羟基丙基-β-环糊精和3-羟基丙基-β-环糊精，或者其它溶解的衍生物也可有利地用于递送本文所述的化学式的化合物。
通常，本文所述的化合物可用于治疗(例如，控制、改善、减轻、减缓进展、延迟发作或降低发展风险)或预防一种或多种LXR介导的疾病、病症、状况或症状，例如，心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性损伤、I型糖尿病、II型糖尿病、综合征X、肥胖、脂类病症(例如血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和高LDL)、认知病症(例如Alzheimer’s症、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)、腹部疾病、甲状腺炎、皮肤老化(例如源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合)或结缔组织疾病(例如骨关节炎或腱炎)。
LXR介导的病症或生理状况指这样的病症或状况，其中LXR可触发状况的发作，或者其中对特定LXR的抑制可以以下述方式影响信号过程，所述方式导致对病症或状况的治疗、控制、改善、减轻、延迟发作、减缓进展或降低发展风险。此类病症的例子包括但不限于心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性损伤、I型糖尿病、II型糖尿病、综合征X、肥胖、脂类病症(例如血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和高LDL)、认知病症(例如Alzheimer’s症、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)、腹部疾病、甲状腺炎、皮肤老化(例如源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合)或结缔组织疾病(例如骨关节炎或腱炎)。
虽然不希望被理论束缚，但我们相信，活化胆固醇排出(例如上调ABCA1)但是不实质性增加SREBP-1c表达以及肝中甘油三酯合成的LXR调节剂，既能降低动脉硬化的风险，又能最小化同时增加血清和肝甘油三酯水平的可能性。可使用传统药理学测试过程(其测量候选化合物与LXR结合以及上调基因ABCA1的亲和性)，来评估具有用于调节ABCA1(ABCG1)对SREBP-1c的差异活性的候选化合物。
在一些实施方式中，最初可在无细胞的LXRβ和LXRα竞争抑制检验中鉴定LXR配体。可针对组织选择性基因调控，通过基因表达情况来进一步分析LXR配体。
在一些实施方式中，本文描述的化合物具有针对ABCA1转移活化的激动剂活性，但是不对分化的THP-1巨噬细胞中的SREBP-1c基因表达造成实质性影响(例如抑制)。拮抗剂模式的基因表达分析可用于进一步描绘对ABCA1和SREBP-1c基因表达的差异调控。在某些实施方式中，本文所述的化合物优先拮抗SREBP-1c活化(针对胆固醇和脂肪酸内稳态涉及的基因的标志物)，但是不实质性影响(例如具有相对最小影响或加合性的影响)ABCA1基因表达或者已知增强HDL生物形成的基因(基于与已知的有效的合成LXR激动剂的竞争检验)。
可在另外的细胞系，肠，CaCo2，或肝，HepG2或Huh-7细胞(其中ABCA1活性被认为会影响净胆固醇吸收并且逆转胆固醇运输)中进一步评估细胞类型或组织特异性。本文实施例章节中描述了进行的测试过程以及从其获得的结果。
在一些实施方式中，本文描述的化合物具有针对ABCA1的激动剂活性和针对SREBP-1c的拮抗剂活性(例如通过在基于细胞的检验中通过基因特异性调节所测定的)。在某些实施方式中，本文描述的化合物(激动剂模式)对于LXR对ABCA1的活化具有至少大约20％的效力，但是不实质上激动SREBP-1c(相对于参照化合物N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺至多大约25％的效力(Schultz，Joshua R.，Genes & Development(2000)，14(22)，2831-2838))。在某些实施方式中，本文所述的化合物(拮抗剂模式)不实质上拮抗ABCA1基因表达。虽然不希望被理论束缚，我们相信，相对于参照化合物，在其EC50浓度时对ABCA1基因表达有加成作用。在某些实施方式中，本文所述的化合物(拮抗剂模式)以剂量依赖方式抑制激动剂介导的SREBP-1c基因表达。
在一些实施方式中，为研究式(I)化合物对皮肤老化的影响(例如，在临床试验中)，可分离细胞，制备RNA，并针对TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白(decorin)、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的表达水平进行分析。可例如通过Northern杂交印迹分析或RT-CPR，通过测量产生的蛋白的量，或者通过测量TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的活性水平，来定量基因表达的水平(即，基因表达模式)，所有这些都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。以这种方式，基因表达模式可用作为标志物，指示细胞对式(I)化合物的生理应答。由此，可在用式(I)化合物处理个体期间的多个时间点或这之前，测定这种应答状态。
在一种实施方式中，本文描述的细胞因子和金属蛋白酶的表达水平可用于协助设计和/或鉴定通过基于LXR的机制治疗皮肤老化的化合物。因此，本发明提供了鉴定对例如TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达具有刺激或抑制作用的调节剂(即，LXR调节剂)的方法(本文中也称作“筛选检验”)。
一种示例性的筛选检验是基于细胞的检验，其中，表达LXR的细胞与测试化合物接触，并测定测试化合物通过基于LXR的机制调节TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的能力。可通过监测，例如DNA、mRNA或蛋白水平，或者通过测量TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的活性水平，来实现对测试化合物调节TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的能力的测定，所有都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。细胞例如可以是哺乳动物来源的，例如人。
在一些实施方式中，为研究式(I)化合物对骨关节炎的影响(例如在临床试验中)，可分离细胞，制备RNA，并针对ApoD和骨关节炎中牵涉的其它基因(例如，TNFα)的表达水平进行分析。可通过Northern杂交印迹分析或RT-CPR，通过测量产生的蛋白的量，或者通过测量ApoD或其它基因的活性水平，来定量基因表达的水平(即，基因表达模式)，所有这些都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。以这种方式，基因表达模式可用作为标志物，指示细胞对LXR调节剂的生理应答。由此，可在用LXR调节剂处理个体期间的多个时间点或这之前，测定这种应答状态。
一种示例性的筛选检验是基于细胞的检验，其中，表达LXR的细胞与测试化合物接触，并测定测试化合物通过基于LXR的机制调节ApoD表达和/或聚蛋白多糖酶活性和/或细胞因子发展的能力。可通过监测，例如DNA、mRNA或蛋白水平，或者通过测量ApoD、聚蛋白多糖酶和/或TNFα的活性水平，来实现对测试化合物调节ApoD表达和/或聚蛋白多糖酶活性和/或细胞因子发展的能力的测定，所有都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。细胞例如可以是哺乳动物来源的，例如人。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可与一种或多种其它治疗试剂共同施用。在某些实施方式中，另外的试剂可作为多剂量方案的部分，与本发明的化合物分开施用(例如按次序，例如，与施用一种或多种式(I)化合物(包括其任何亚类或具体化合物)不同的重叠方案)。在其它一些实施方式中，这些试剂可以是单剂型的部分，其与本发明的化合物在单种组合物中混合到一起。在另一实施方式中，这些试剂可作为单独剂量提供，其在与施用一种或多种式(I)化合物(包括其任何亚类或具体化合物)大致相同的时间施用(例如与施用一种或多种式(I)化合物(包括其任何亚类或具体化合物)同时)。当本发明的组合物包括本文所述的化学式的化合物和一种或多种另外的治疗或预防试剂的组合时，该化合物和另外的试剂可以以单治疗方案中正常施用的剂量的大约1至100％的剂量水平存在，更优选地，以大约5至95％的剂量水平存在。
本文描述的化合物和组合物例如可口服、非肠道(例如皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、伤口内和通过颅内注射或输注技术)、吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、经颊、阴道、通过植入容器、通过注射、真皮下、腹膜内、透粘膜或者以眼部制备物施用，其剂量范围为每4至120小时大约0.01mg/Kg至大约1000mg/Kg(例如大约0.01至大约100mg/Kg，大约0.1至大约100mg/Kg，大约1至大约100mg/Kg，大约1至大约10mg/Kg)，或者取决于特定药物的要求。用于动物和人的剂量的相互关系(基于每平方米身体表面积的毫克)由Freireich et al.，Cancer Chemother.Rep.50，219(1966)描述过。可从患者的身高体重大致确定身体表面积。见例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。在某些实施方式中，组合物通过口服施用或者通过注射施用。本文的方法包括施用有效量的化合物或化合物组合物，以获得想要的或指出的效果。典型地，本发明的药物组合物将每天施用大约1至大约6次，或者，作为连续输注来施用。此类施用可用作为慢性或急性治疗。可与载体材料组合产生单剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主以及特定的施用模式而变化。典型的制备物将含有大约5％至大约95％的活性化合物(w/w)。或者，此类制备物含有大约20％至大约80％的活性化合物。
可能需要高于或低于上文指出的剂量。对于任何特定患者而言，特定的剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括利用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状态，性别，膳食，施用时间，排泄速率，药物组合，疾病、状况或症状的严重性和进展，患者对疾病、状况或症状的态度以及主治医师的判断。
当患者状况发展时，如果需要的话，可施用本发明化合物、组合物或组合的保持剂量。随后，当症状已被减轻至想要的水平时，可将施用的剂量或频率或两者(应对于症状)降低至能保持改进的状况的水平。但是当疾病有任何复发时，症状患者可能需要长期间歇性治疗。
本发明的组合物可含有任何传统的无毒的可药用载体、佐剂或介载体。在一些情况下，可用可药用的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH，以增强配制的化合物及其递送形式的稳定性。
组合物可以是无菌可注射制备物的形式，例如，作为无菌可注射的水性或油性悬浮液。可使用合适的分散或润湿试剂(例如Tween 80)或悬浮试剂，根据本领域已知的技术来配制该悬浮液。无菌可注射的制备物还可以是处于无毒的可非肠道使用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为处于1，3-丁二醇中的溶液。可利用的可接受的介载体和溶液包括甘露醇、水、Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌、固定的油传统用作为溶剂或悬浮介质。就此目的而言，可利用任何温和的固定的油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸，以及其甘油衍生物可用于制备可注射制备物，天然的可药用油，例如橄榄油或蓖麻油也可使用，尤其是它们聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素，或配制可药用剂型(例如乳液或悬浮液)中通常使用的类似的分散试剂。其它通常使用的表面活性剂，例如Tweens或Spans，和/或制造可药用固体、液体或其它剂型中通常使用的其它类似的乳化试剂或生物可利用性增强剂，也可用于配制目的。
本发明的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散剂和溶解。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可典型地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳液时，活性成分可悬浮或溶解于油相中，与乳化和/或悬浮试剂组合。如果想要的话，可加入某些加甜和/或调味和/或着色试剂。
本发明的组合物还可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂(其在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化，释放出活性组分)混合，来制备这些组合物。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当想要的治疗包括易于通过局部应用达到的区域或器官时，局部施用本发明的组合物是有用的。对于向皮肤局部应用而言，应当用合适的膏剂来配制组合物，其中含有悬浮或溶解于载体中的活性组分。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体石油、白石油、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可用合适的洗剂(lotion)或乳膏来配制组合物，其中含有与合适的乳化试剂一起悬浮或溶解于载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于：矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡(cetyl esters wax)、鲸蜡醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二醇、苄醇和水。本发明的组合物还可通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂局部应用到下肠道。
在一些实施方式中，本文描述的化合物和组合物可以以气溶胶、半固体药物组合物、粉末或溶液的形式存在。术语“半固体组合物”指膏剂(ointment)、乳膏(cream)、软膏(salve)、凝胶或其它适于应用到皮肤具有基本相似的稠度(consistency)的药物组合物。半固体组合物的例子在The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman，Lieberman and Kanig，Lea and Febiger出版(1970)的第17章和University of the Sciences in Philadelphia(Editor)的Remington：The Science and Practice of Pharmacy；Publisher：Lippincott Williams & Wilkins；Twenty first Edition(May 1，2005)中给出，上述文献通过引用整体并入本文。
局部透皮贴片也包括在本发明内。本发明内还包括递送本文中活性化疗组合的贴片。贴片包括材料层(例如聚合物、织物、纱布、绷带)和本文描述的本文化学式的化合物。材料层的一侧可具有与其附着的保护层，以抵挡化合物或组合物的穿透。贴片可额外包括粘着剂，以将贴片适当地保持于受试者上。粘着剂是与受试者皮肤相接触时暂时粘着到皮肤上的组合物，其包括天然或合成来源的那些。其应当是防水的。粘着剂可被放到贴片上，保持其与受试者的皮肤接触延长的时段。粘着剂可被制为具有下述粘性或粘着强度，使得其能保持装置与受试者适当的临时接触，但是，在主动的作用下(例如撕、剥或其它刻意的去除)，粘着剂让步于施加到装置或粘着剂自身上的外界压力，并且允许粘着接触被破坏。粘着剂可以是压力敏感的，即，其可允许通过在粘着剂或装置上应用压力(例如推、擦)将粘着剂(和将要粘着到皮肤上的装置)放到皮肤上。
本发明的组合物可通过鼻气溶胶或吸入施用。根据药物配制领域公知的技术来制备此类组合物，其可被制备为盐水中的溶液，其中利用苄醇或其它合适的防腐剂，吸收促进剂(以增强生物可利用性)，碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶或分散试剂。
可使用本文所述的任何施用途径来施用具有本文化学式的化合物和另外的试剂(例如治疗试剂)的组合物。在一些实施方式中，可使用可植入装置来施用具有本文化学式的化合物和另外的试剂(例如治疗试剂)的组合物。可植入装置和相关技术是本领域已知的，并且可用于其中想要连续释放或以随时间释放方式递送本文描述的化合物或组合物的递送系统中。此外，可植入释放递送系统可用于靶定化合物或组合物的特定递送点(例如定位的位点、器官)。Negrin et al.，Biomaterials，22(6)：563(2001)。本发明中还可使用涉及随时间释放的技术的其它递送方法。例如，还可使用基于聚合物技术、缓释技术和包埋技术(例如聚合物、脂质体)的随时间释放的制剂，用于递送本文描绘的化合物和组合物。
下述实施例将进一步描述本发明。应当理解，这些实施例仅作阐述性目的，并不应为解释为以任何方式限制本发明。
实施例
下述实施例描述了对本发明的各化合物的制备。被描述为均质的化合物通过分析性反相色谱分析(采用254nM UV检测)被测定为90％或更高的纯度(不考虑对应异构体)。熔点以未经校正的摄氏度报道。质谱数据被报道为质量电荷比，m/z；并且，对于高分辨率的质谱数据，针对中性式M，报道计算的和实验发现的质量[M+H]+。除非另有指明，所有反应都在搅拌下在氮气下进行。关于用于色谱的洗脱剂，用E代指乙酸乙酯，用H代指己烷。因此，例如，“30∶70 E∶H”这样的表达指“按体积计30％乙酸乙酯和70％己烷的混合物”。
实施例1
2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
对3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.00g，6.17mmol)、1-氯丙-2-酮(0.685g，7.40mmol)、碳酸氢钠(1.036g，12.34mmol)和碘化钠(0.277g，1.85mmol)在乙醇(15mL)中的混合物回流下加热过夜。在乙酸乙酯和水之间分配冷却的反应混合物。对各层加以分离，用水和盐水洗有机层，在MgSO4上干燥，真空下浓缩。对得到的材料进行色谱纯化其中使用0∶100至50∶50E∶H的梯度，产生作为黄色固体的标题化合物(0.625g，51％)。MS(ES)m/z 201。
实施例2
2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
对3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.00g，18.5mmol)、1-溴丁-2-酮(3.76g，24.9mmol)、碳酸氢钠(3.11g，37.0mmol)和碘化钠(0.832g，5.55mmol)在乙醇(37mL)中的混合物回流过夜。真空下除去乙醇，用水处理得到的材料，用乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥合并的有机物，并进行浓缩，对产物进行色谱纯化其中使用0∶100至50∶50 E∶H的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(2.92，74％)。MS(ES)m/z 215.1
实施例3
2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例2所述相似的方式制备标题化合物，但用1-溴-3-甲基丁-2-酮代替1-溴-2-丁酮。MS(ES)m/z 229。
实施例4
2-苄基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例2所述相似的方式制备标题化合物，但用1-溴-3-苯基丙-2-酮代替1-溴-2-丁酮。MS(ES)m/z 277。
实施例5
3-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚
2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(1.10g，5.50mmol)、3-碘苯酚(1.45g，6.59mmol)、碳酸铯(1.79g，5.50mmol)、三苯基膦(0.058g，0.22mmol)和二乙酰氧基钯(0.025g，0.110mmol)在二恶烷(25mL)中的混合物在回流下加热过夜。然后用水处理冷却的反应，用稀盐酸中和，用数份乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥合并的有机物，浓缩到硅藻土上。对产物进行色谱纯化其中使用0∶100至30∶70 E∶H的梯度，产生作为褐色固体的标题化合物(1.26g，78％)。MS(ES)m/z 292.6；HRMS：计算的C15H11F3N2O+H+，293.08962；发现(ESI，[M+H]+)，293.0883。
实施例6
3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚
按照与实施例5所述相似的方式制备标题化合物，但用2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶。MS(ES)m/z 307。
实施例7
3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚
按照与实施例5所述相似的方式制备标题化合物，但用2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶。MS(ES)m/z 320。
实施例8
3-(2-苄基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚
按照与实施例5所述相似的方式制备标题化合物，但用2-苄基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶。MS(ES)m/z 369。
实施例9
2-甲基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
在150℃，对3-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(0.100g，0.342mmol)、1-氟-3-(甲基磺酰基)苯(0.119g，0.684mmol)和碳酸钾(0.095g，0.684mmol)在DMF(3mL)中的混合物加热过夜。冷却反应混合物，用水稀释，用数份乙酸乙酯萃取。用半饱和盐水洗合并的有机物，在MgSO4上干燥。真空下浓缩萃取物，并进行色谱纯化其中使用0∶100至25∶75 E∶H的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(0.096g，63％)。MS(ES)m/z 447.2；HRMS：计算的C22H17F3N2O3S+H+，447.09847；发现(ESI，[M+H]+)，447.0981。
实施例10
2-甲基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但用1-氟-3-(乙基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 460.9；HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+)，461.1146。
实施例11
2-甲基-3-(3-(3-(丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但用1-氟-3-(丙基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 475.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+)，475.1299。
实施例12
2-甲基-3-(3-(3-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但用1-氟-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 474.9；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+)，475.1289。
实施例13
3-[(3-{3-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)磺
酰基]丙-1-醇
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但用3-(3-氟苯基磺酰基)丙-1-醇代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 491.0；HRMS：计算的C24H21F3N2O4S+H+，491.12469；发现(ESI，[M+H]+)，491.1235。
实施例14
2-甲基-4-[(3-{3-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}
苯基)磺酰基]丁-2-醇
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但用4-(3-氟苯基磺酰基)-2-甲基丁-2-醇代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 519.1；HRMS：计算的C26H25F3N2O4S+H+，519.15599；发现(ESI，[M+H]+)，519.1552。
实施例15
3-{3-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但使用1，3-二氟-5-(甲基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 465.1；HRMS：计算的C22H16F4N2O3S+H+，465.08905；发现(ESI，[M+H]+)，465.0902。
实施例16
3-{3-[4-(仲丁基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但用1-氟-4-(仲丁基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 489.2；HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+)，489.1474。
实施例17
2-乙基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
150℃下，对3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(0.100g，0.326mmol)、1-氟-3-(甲基磺酰基)苯(0.114g，0.653mmol)和碳酸钾(0.090g，0.653mmol)在DMF(3mL)中的混合物加热过夜。冷却反应混合物，用水稀释，用数份乙酸乙酯萃取。用半饱和盐水洗合并的有机物，在MgSO4上干燥。将萃取物浓缩到硅藻土上，并进行色谱纯化其中典型地使用0∶100至40∶60 E∶H的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(0.163g，50％)。HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+)，461.1149。
实施例18
2-乙基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
按照与实施例17所述相似的方式制备标题化合物，但用1-氟-3-(乙基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 475.1；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+)，475.1306。
实施例19
2-乙基-3-(3-(3-(丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
按照与实施例17所述相似的方式制备标题化合物，但用1-氟-3-(丙基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+)，489.1459。
实施例20
2-乙基-3-(3-(3-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
按照与实施例17所述相似的方式制备标题化合物，但用1-氟-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 489.1；HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+)，489.1458。
实施例21
3-(3-(3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯基磺酰
基)丙-1-醇
按照与实施例17所述相似的方式制备标题化合物，但用3-(3-氟苯基磺酰基)丙-1-醇代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 505.1；HRMS：计算的C25H23F3N2O4S+H+，505.14034；发现(ESI，[M+H]+)，505.141。
实施例22
4-(3-(3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯基磺酰
基)-2-甲基丁-2-醇
按照与实施例17所述相似的方式制备标题化合物，但用4-(3-氟苯基磺酰基)-2-甲基丁-2-醇代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。HRMS：计算的C27H27F3N2O4S+H+，533.17164；发现(ESI，[M+H]+)，533.1737。
实施例23
5-(3-(3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯基磺酰
基)戊-1-醇
按照与实施例17所述相似的方式制备标题化合物，但用5-(3-氟苯基磺酰基)戊-1-醇代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。HRMS：计算的C27H27F3N2O4S+H+，533.17164；发现(ESI，[M+H]+)，533.1734。
实施例24
2-乙基-3-(3-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
按照与实施例17所述相似的方式制备标题化合物，但用1，3-二氟-5-(甲基磺酰基)苯代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。HRMS：计算的C23H18F4N2O3S+H+，479.10470；发现(ESI，[M+H]+)，479.1048。
实施例25
2-异丙基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(0.064g，0.20mmol)、1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(0.094g，0.40mmol)、碘化铜(I)(3.8mg，0.020mmol)、碳酸铯(0.195g，0.599mmol)和盐酸N，N-二甲基甘氨酸(10.5mg，0.075mmol)在二恶烷(3mL)中的混合物在回流下被加热过夜。冷却反应，用水稀释，用数份乙酸乙酯萃取。用半饱和盐水洗合并的有机物，在MgSO4上干燥。真空下浓缩萃取物，并进行色谱纯化其中使用0∶100至30∶70 E∶H的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(0.060g，63％)。MS(ES)m/z 474.
实施例26
2-异丙基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
按照与实施例25所述相似的方式制备标题化合物，但用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 489.0。
实施例27
2-异丙基-3-(3-(3-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-
a]吡啶
按照与实施例25所述相似的方式制备标题化合物，但用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 502.9。
实施例28
2-苄基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
暴露给空气的情况下，室温下对3-(2-苄基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(0.100g，0.27mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.109g，0.543mmol)、二乙酰氧基铜(0.049g，0.27mmol)、吡啶(0.066mL，0.81mmol)和4A分子筛(0.250g)在二氯甲烷(7mL)中的混合物搅拌过夜。将反应滤经硅藻土，并真空下浓缩。对产物进行色谱纯化其中使用0∶100至25∶75 E∶H的梯度，产生不纯的化合物。因此，通过反相色谱进行进一步纯化，其中使用0∶100至100∶0的乙腈∶水的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(0.052g，37％)。MS(ES)m/z 522.9；HRMS：计算的C28H21F3N2O3S+H+，523.12977；发现(ESI，[M+H]+)，523.1299。
实施例29
2-苄基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
按照与实施例28所述相似的方式制备标题化合物，但用3-(乙基磺酰基)苯基硼酸代替3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。MS(ES)m/z 536.9；HRMS：计算的C29H23F3N2O3S+H+，537.14542；发现(ESI，[M+H]+)，537.1454。
实施例30
2-苄基-3-(3-(3-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
3-(2-苄基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(0.100g，0.271mmol)、1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯(0.143g，0.54mmol)、碘化铜(I)(5.2mg，0.027mmol)、碳酸铯(0.265g，0.814mmol)和盐酸N，N-二甲基甘氨酸(0.014g，0.10mmol)在二恶烷(3mL)中的混合物在回流下被加热过夜。用水稀释冷却的反应，用数份乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥萃取物，真空下浓缩，并进行色谱纯化其中使用0∶100至30∶70 E∶H的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(0.035g，23％)。MS(ES)m/z 550.9。
实施例31
3-溴-N-(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺
用4-甲氧基苄基胺(2.85mL，22.0mmol)，对3-溴苯磺酰基氯(5.11g，20.0mmol)和三乙基胺(3.07mL，22.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的被搅拌的混合物处理5分钟。环境温度下2小时后，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理反应，用二氯甲烷(2x50mL)萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，真空下浓缩成固体。进行色谱纯化其中用30∶70至50∶50 E∶H的梯度洗脱，产生了作为白色固体的标题化合物(6.18g，于50∶50 E∶H中Rf～0.4)。
实施例32
3-溴-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺
用油中的60％NaH(440mg，11.0mmol)处理3-溴-N-(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(3.56g，10.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液。产生气体。20分钟后，加入4-甲氧基苄基氯(1.63mL，12.0mmol)，在环境温度下对反应搅拌5小时。将反应倒进水(60mL)中，产生白色沉淀。滤出固体，用水洗，真空下干燥，产生作为白色固体的标题化合物(4.92g，在E∶H中Rf～0.5)。
实施例33
3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺
用油中的60％NaH(336mg，8.4mmol)处理3-溴-N-(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(2.49g，7.00mmol)在DMF(20mL)中的溶液。产生气体。10分钟后，加入甲基碘(0.66mL，10.5mmol)，在环境温度下对反应搅拌过夜。将反应倒进水(60mL)中，用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。干燥萃取物(MgSO4)，真空下浓缩并进行色谱纯化其中使用20∶80至50∶50 E∶H的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(2.21g，在50∶50 E∶H中Rf～0.5)。
实施例34
4-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺
按照与实施例31所述相似的方式制备标题化合物，但用4-氟苯磺酰基氯代替3-溴苯磺酰基氯，分离白色化合物。
实施例35
4-氟-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺
用油中的60％NaH(440mg，11.0mmol)处理4-氟-N-(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(2.95g，10.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液。产生气体。20分钟后，加入4-甲氧基苄基氯(1.63mL，12.0mmol)，在环境温度下对反应搅拌5小时。用水(60mL)处理反应，产生白色沉淀。对材料进行色谱纯化其中使用20∶80至40∶60 E∶H的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(3.08g)。
实施例36
3-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)-N，N-双(4-甲氧基苄
基)苯磺酰胺
氮气下，105℃下，对3-(2-异丙基-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(143mg，0.50mmol)、3-溴-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(357mg，0.75mmol)、CuI(40mg，0.20mmol)、Me2NCH2CO2H盐酸(53mg，0.375mmol)和碳酸铯(489mg，150mmol)在1，4-二恶烷(8.0mL)中的混合物进行加热。18小时后，用水(20mL)处理反应，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。干燥萃取物(MgSO4)，真空下浓缩，硅胶上进行色谱(使用15∶85至50∶50 E∶H的梯度)，然后进行反相色谱(使用0∶100至100∶0的乙腈∶水的梯度)，产生作为白色固体的标题化合物(215mg，在35∶65 E∶H中Rf～0.15)。
实施例37
4-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)-N，N-双(4-甲氧
基苄
基)苯磺酰胺
氮气下，130℃下，对3-(2-异丙基-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(143mg，0.50mmol)、4-氟-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(249mg，0.60mmol)和138mg(1.00mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物加热18小时。冷却反应，用水(20mL)处理，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。真空下浓缩经干燥(MgSO4)的萃取物，硅胶上进行色谱纯化其中使用20∶80至50∶50 E∶H的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(326mg，在35∶65 E∶H中Rf～0.15)。
实施例38
3-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯磺酰胺
用三氟乙酸(2.0mL)，在二氯甲烷(2.0mL)中处理3-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(182mg，mmol)，在环境温度下搅拌18小时，然后真空下浓缩。用饱和NaHCO3(10mL)水溶液处理残余物，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。干燥萃取物(MgSO4)，并真空下浓缩。通过色谱纯化残余物，其中用E∶H的梯度洗脱，产生作为白色固体的标题化合物.
实施例39
4-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯磺酰胺
按照与实施例38所述相似的方式制备标题化合物，但4-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(279mg)被用作为底物。
实施例40
3-{3-[2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}-N-(4-甲氧基
苄基)-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为无色油的标题化合物。MS(ES)m/z 595.8.HRMS：计算的C31H28F3N3O4S+H+，596.18254；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，596.1827。
实施例41
3-{3-[2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}-N，N-双(4-
甲氧基苄基)苯磺酰胺
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和3-溴-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为无色油的标题化合物。MS(ES)m/z 715.8.HRMS：计算的C39H36F3N3O5S+H+，716.24005；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，716.2397。
实施例42
3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄
基)苯磺酰胺
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和3-溴-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为浅黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 667.7.HRMS：计算的C37H34ClN3O5S+H+，668.19805；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，668.1986。
实施例43
3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-
甲基苯磺酰胺
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(2-乙基-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 561.7；HRMS：计算的C30H28ClN3O4S+H+，562.15618；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，562.1559。
实施例44
3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-
N-甲基苯磺酰胺
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为泡沫的白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 575.7。HRMS：计算的C31H30ClN3O4S+H+，576.17183；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，576.1720。
实施例45
3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基
苄基)苯磺酰胺
以与基实施例36本相同的方式，但其中使用3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和3-溴-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 659.HRMS：计算的C38H34N4O5S+H+，659.23227；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，659.2323。
实施例46
3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-
N-甲基苯磺酰胺
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 552.7.HRMS：计算的C31H28N4O4S+H+，553.19040；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，553.1903。
实施例47
3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰胺
以与实施例38基本相同的方式，但其中使用3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 427.7；HRMS：计算的C21H18ClN3O3S+H+，428.08301；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，428.0835。
实施例48
3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例38基本相同的方式，但其中使用3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 441.6.HRMS：计算的C22H20ClN3O3S+H+，442.09866；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，442.0992。
实施例49
3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例38基本相同的方式，但其中使用3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 455.6；HRMS：计算的C23H22ClN3O3S+H+，456.11431；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，456.1145。
实施例50
3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰胺
以与实施例38基本相同的方式，但其中使用3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为浅黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 418.7.HRMS：计算的C22H18N4O3S+H+，419.11724；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，419.1174。
实施例51
3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例38基本相同的方式，但其中使用3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 432.7.HRMS：计算的C23H20N4O3S+H+，433.13289；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，433.1335。
实施例52
2-异丙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
氮气下，40℃下，对3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(96mg，0.30mmol)、1-(溴甲基)-3-(甲基磺酰基)苯(90mg，0.36mmol)和碳酸铯(137mg，0.42mmol)在DMF(2.0mL)的混合物进行加热。18小时后，用水(8mL)和盐水(2mL)处理反应。用乙酸乙酯(2x10mL)萃取混合物。干燥萃取物(MgSO4)，真空下浓缩，硅胶上进行色谱纯化其中使用30∶70至80∶20 E∶H的梯度，产生作为米白色固体的标题化合物(145mg)。MS(ES)m/z 489.1.HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，489.1461。
实施例53
8-氯-2-异丙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
以与实施例52基本相同的方式，但其中使用3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和1-(溴甲基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 455.0.HRMS：计算的C24H23ClN2O3S+H+，455.11907；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，455.1197。
实施例54
2-乙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲
腈
以与实施例52基本相同的方式，但其中使用3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和1-(溴甲基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 432.0.HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1383。
实施例55
2-异丙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
以与实施例52基本相同的方式，但其中使用3-(8-氰基-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和1-(溴甲基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 446.1.HRMS：计算的C25H23N3O3S+H+，446.15329；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，446.1545。
实施例56
2-异丙基-3-(3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
以与实施例52基本相同的方式，但其中使用3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和1-(氯甲基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 489.1.HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+Na+，511.12736；发现(ESI，[M+Na]+Obs′d)，511.1280。
实施例57
8-氯-2-异丙基-3-(3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
以与实施例52基本相同的方式，但其中使用3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和1-(氯甲基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 455.0.HRMS：计算的C24H23ClN2O3S+H+，455.11907；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，455.1195。
实施例58
2-乙基-3-(3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲
腈
以与实施例52基本相同的方式，但其中使用3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和1-(氯甲基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 432.1.HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1383。
实施例59
2-异丙基-3-(3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
以与实施例52基本相同的方式，但其中使用3-(8-氰基-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和1-(氯甲基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 446.1.HRMS：计算的C25H23N3O3S+H+，446.15329；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，446.1543。
实施例60
2-异丙基-8-(三氟甲基)-3-(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
步骤1)3-氟苯磺酰基氟
对3-氟苯-1-磺酰基氯(5.00g，25.7mmol)、18-冠-6(0.170g，0.642mmol)和氟化钾(7.46g，128mmol)在乙腈(51mL)中的混合物搅拌4小时。加入饱和NaHCO3(200mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和NaHCO3(200mL)洗合并的有机物，在MgSO4上干燥，浓缩，产生作为黄色油的标题中间产物，其不经纯化即用于下个步骤(4.20g，92％)。
步骤2)1-氟-3-三氟甲磺酰基-苯
将3-氟苯磺酰基氟(4.20g，23.6mmol)和三(二甲基氨基)硫(三甲基甲硅烷基)二氟(0.649g，2.36mmol)加入到THF(24mL)中。15分钟内逐滴加入THF(24mL)中的(三氟甲基)三甲基硅烷(7.06mL，47.1mmol)。在室温下对反应搅拌过夜。加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用水对合并的提取物洗数次，然后用半饱和盐水洗，在MgSO4上干燥，并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，其中使用0∶100至20∶80E∶H的梯度，产生作为黄色液体的标题中间产物(3.32g，62％)。
步骤3)2-异丙基-8-(三氟甲基)-3-(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}苯
基)咪唑并[1，2-a]吡啶
100℃下，对3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(0.100g，0.312mmol)、1-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯(0.142g，0.624mmol)和碳酸钾(0.086g，0.62mmol)在DMF(3mL)中的混合物加热过夜。对混合物加以冷却，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物，用半饱和盐水洗合并的有机物，并在MgSO4上干燥。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至20∶80 E∶H的梯度，产生了作为白色固体的标题中间产物(0.121g，73％)。HRMS：计算的C24H18F6N2O3S+H+，529.10151；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，529.1020。
实施例61
3-[(3-{3-[2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)
磺酰基]丙-1-醇
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(3-溴苯基磺酰基)丙-1-醇代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 519.1.HRMS：计算的C26H25F3N2O4S+H+，519.15599；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，519.1566。
实施例62
步骤1)甲磺酸3-(3-(3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)
苯氧基)苯基磺酰基)丙酯
将3-(3-(3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙-1-醇(0.431g，0.83mmol)和三乙基胺(0.23mL，1.66mmol)在二氯甲烷(5mL)冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰基氯(0.129mL，1.66mmol)，在室温下对反应搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取混合物，并对其加以浓缩，产生标题中间产物，其不经纯化即用于下个步骤(0.571g)。
步骤2)3-[(3-{3-[2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}
苯基)磺酰基]-N-甲基丙-1-胺
60℃下，对甲磺酸3-(3-(3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙酯(0.250g，0.419mmol)和2.0M甲基胺(MeOH中，2.09mL，4.19mmol)在THF(5mL)的混合物加热过夜。对反应混合物加以浓缩，通过柱色谱纯化，其中使用0∶100至15∶85MeOH∶DCM的梯度，产生不纯的产物，再通过反相色谱对其进一步纯化，其中使用0∶100至100∶0的乙腈∶水的梯度，产生作为米白色固体的标题化合物(0.100g，45％)。MS(ES)m/z 531.8.MS(ES)m/z 531.8；HRMS：计算的C27H28F3N3O3S+H+，532.18762；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，532.1879。
实施例63
步骤1)8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶
对3-氯吡啶-2-胺(3.00g，23.3mmol)、1-溴丁-2-酮(2.62mL，25.7mmol)和碳酸氢钠(3.92g，46.7mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流过夜。除去乙醇，将得到的材料加入进乙酸乙酯和水，对各层加以分离。用乙酸乙酯萃取水层，在MgSO4上干燥合并的有机物，并加以浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用5∶95至40∶60 E∶H的梯度，产生了标题中间产物(3.56g，84％)。
步骤2)3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚
在145℃，对8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.00g，5.54mmol)、3-碘苯酚(1.34g，6.09mmol)、乙酸钾(1.63g，16.6mmol)和碳粉上的20％氢氧化钯(0.389g，0.554mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中的混合物加热过夜。对反应加以冷却，并滤经
用水处理滤液，用乙酸乙酯萃取。用半饱和盐水洗合并的萃取物，在MgSO4上干燥。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至50∶50 E∶H的梯度洗脱，产生了标题中间产物(0.97g，64％)。
步骤3)8-氯-2-乙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡
啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚。MS(ES)m/z 426.9.HRMS：计算的C22H19ClN2O3S+H+，427.08777；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，427.0878。
实施例64
8-氯-2-乙基-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 440.9.HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1049。
实施例65
8-氯-2-乙基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 454.9.HRMS：计算的C24H23ClN2O3S+H+，455.11907；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，455.1196。
实施例66
步骤1)8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶
3-氯吡啶-2-胺(3.00g，23.34mmol)、1-溴-3-甲基丁-2-酮(4.24g，25.7mmol)和碳酸氢钠(3.92g，46.7mmol)在乙醇(75mL)中的混合物在回流下被加热过夜。除去乙醇，将得到的材料加入进乙酸乙酯和水，并对各层加以分离。用另外的乙酸乙酯来萃取水层。在MgSO4上干燥合并的有机物并加以浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至40∶60 E∶H的梯度产生了2.82g(62％)的标题中间产物。
步骤2)3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚
在145℃，对8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶(2.74g，14.1mmol)、3-碘苯酚(3.41g，15.5mmol)、乙酸钾(4.14g，42.2mmol)和碳粉上的20％氢氧化钯(0.988g，1.41mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(70mL)中的混合物加热过夜。冷却反应，并将其滤经
加入乙酸乙酯和水，并对各层加以分离。用另外的乙酸乙酯萃取水层。用半饱和盐水洗合并的萃取物，在MgSO4上干燥，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用E∶H，产生了3.48g(86％)作为米白色固体的标题中间产物。MS(ES)m/z287.0.HRMS：计算的C16H15ClN2O+H+，287.09457；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，287.0938。
步骤3)8-氯-2-异丙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]
吡啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚。MS(ES)m/z 441.2.MS(ES)m/z 441.2；HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1048。
实施例67
8-氯-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 454.9.HRMS：计算的C24H23ClN2O3S+H+，455.11907；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，455.1197。
实施例68
8-氯-2-异丙基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 468.6.HRMS：计算的C25H25ClN2O3S+H+，469.13472；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，469.1351。
实施例69
步骤1)2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
2-氨基烟腈(5.00g，42.0mmol)、1-溴丁-2-酮(4.71mL，46.2mmol)和碳酸氢钠(7.05g，84.0mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在回流下被加热过夜。真空下除去乙醇，将得到的材料加入进水和乙酸乙酯。对各层加以分离，用乙酸乙酯对水层萃取数次。在MgSO4上干燥合并的萃取物，并加以浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用10∶90至100∶0 E∶H的梯度洗脱，产生了4.62g(64％)作为白色固体的标题中间产物。
步骤2)2-乙基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
145℃下，对2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(1.79g，10.5mmol)、3-碘苯酚(2.53g，11.5mmol)、乙酸钾(3.08g，31.4mmol)和20％氢氧化钯(0.147g，1.046mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中的混合物加热过夜。对反应加以冷却，滤经在乙酸乙酯和水之间分配滤液，并对各层加以分离。用乙酸乙酯萃取水层。用半饱和盐水洗合并的萃取物，在MgSO4上干燥，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用5∶95至45∶55 E∶H的梯度洗脱，产生作为褐色固体的(2.47g，90％)标题中间产物。
步骤3)2-乙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用2-乙基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚。MS(ES)m/z 418.0.HRMS：计算的C23H19N3O3S+H+，418.12199；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，418.1218。
实施例70
2-乙基-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用2-乙基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 432.1.HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1389。
实施例71
2-乙基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用2-乙基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 445.9.HRMS：计算的C25H23N3O3S+H+，446.15329；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，446.1539。
实施例72
步骤1)2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
对2-氨基烟腈(5.51g，46.3mmol)、1-溴-3-甲基丁-2-酮(9.16g，55.5mmol)和碳酸氢钠(7.77g，93mmol)在乙醇(150mL)中的混合物回流65小时。除去乙醇，将得到的材料加入进水和乙酸乙酯。对各层加以分离，用乙酸乙酯萃取水层。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用10∶90至100∶0 E∶H的梯度洗脱，产生了3.33g(39％)的标题中间产物。
步骤2)3-(3-羟基苯基)-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
145℃下，对2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(1.70g，9.18mmol)，3-碘苯酚(2.22g，10.1mmol)、乙酸钾(2.70g，27.5mmol)和碳上的20％氢氧化钯(0.644g，0.918mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(46mL)中的混合物加热过夜。对反应加以冷却，并滤经
在乙酸乙酯和水之间分配滤液，并对各层加以分离。用乙酸乙酯萃取水层。用半饱和盐水洗合并的有机萃取物，并在MgSO4上干燥。通过柱色谱进行纯化，其中使用5∶95至45∶55 E∶H的梯度洗脱，产生了标题中间产物(1.93g，76％).
步骤3)2-异丙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡
啶-8-甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(3-羟基苯基)-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚。MS(ES)m/z 432.2.HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1381。
实施例73
3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(3-羟基苯基)-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 446.1.HRMS：计算的C25H23N3O3S+H+，446.15329；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，446.1532。
实施例74
2-异丙基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲
腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(3-羟基苯基)-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 459.9.HRMS：计算的C26H25N3O3S+H+，460.16894；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，460.1697。
实施例75
步骤1)2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
对3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.50g，9.25mmol)、1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(1.25mL，9.25mmol)和碳酸氢钠(1.56g，18.5mmol)在乙醇(31mL)中的混合物回流88小时。除去乙醇，并向得到的材料中加入水。用DCM萃取混合物，在MgSO4上干燥。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至20∶80 E∶H的梯度，产生了作为米白色固体的标题中间产物(0.59g，26％)。
步骤2)2-叔丁基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑
并[1，2-a]吡啶
在145℃，对2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.100g，0.413mmol)、1-碘-3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯(0.170g，0.454mmol)，乙酸钾(0.122g，1.24mmol)和碳上的20％氢氧化钯(0.029g，0.041mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物加热过夜。对反应加以冷却，并滤经
在乙酸乙酯和水之间分配得到的材料，并对各层加以分离。用水洗有机层数次，然后用半饱和盐水的溶液洗。在MgSO4上干燥合并的萃取物，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至25∶75E∶H的梯度洗脱，产生了作为白色固体的标题化合物(0.144g，71％)。MS(ES)m/z 488.9.HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，489.1448。
实施例76
步骤1)3-(2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚
在145℃，对2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.399g，1.65mmol)、3-碘苯酚(0.399g，1.81mmol)、乙酸钾(0.485g，4.94mmol)和碳上的20％氢氧化钯(0.116g，0.165mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混合物加热过夜。对反应加以冷却，并滤经
在乙酸乙酯和水之间分配得到的材料，对各层加以分离。用水洗有机层数次，然后用半饱和盐水的溶液洗。在MgSO4上干燥合并的萃取物，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至30∶70 E∶H的梯度洗脱，产生了标题中间产物(0.372g，68％)。
步骤2)2-叔丁基-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑
并[1，2-a]吡啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 503.1.HRMS：计算的C26H25F3N2O3S+H+，503.16107；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，503.1615。
实施例77
2-叔丁基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，6H)，1.25(s，9H)，3.4(m，1H)，6.9(t，1H)，7.25-7.55(m，5H)，7.6-7.75(m，4H)，7.95(d，1H)。
实施例78
3-[(3-{3-[2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)
磺酰基]丙-1-醇
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用3-(3-溴苯基磺酰基)丙-1-醇代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 533.0.HRMS：计算的C27H27F3N2O4S+H+，533.17164；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，533.1724。
实施例79
步骤1)2-叔丁基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
2-氨基烟腈(3.00g，25.2mmol)和1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(4.07mL，30.2mmol)在乙醇(84mL)中的混合物被回流过夜。除去乙醇。将得到的材料在水和乙酸乙酯之间分配。对各层加以分离，用另外的乙酸乙酯萃取水层。在MgSO4上干燥合并的萃取物，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用E∶H的梯度，产生1.66g(33％)米白色固体。
步骤2)2-叔丁基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
在145℃，对2-叔丁基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(1.60g，8.03mmol)、3-碘苯酚(1.943g，8.83mmol)、乙酸钾(2.364g，24.09mmol)和碳粉上的20％氢氧化钯(0.564g，0.803mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(40mL)中的混合物加热过夜。对反应加以冷却，然后滤经
其中使用乙酸乙酯进行转移。然后再用乙酸乙酯稀释母液，用水洗两次，再用盐水洗。在MgSO4上干燥有机层，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至70∶30 E∶H的梯度，产生了作为淡黄色固体的标题中间产物。
步骤3)2-叔丁基-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡
啶-8-甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用2-叔丁基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 460.1.HRMS：计算的C26H25N3O3S+H+，460.16894；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，460.1691。
实施例80
2-叔丁基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲
腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用2-叔丁基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯被用于代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 474.1.HRMS：计算的C27H27N3O3S+H+，474.18459；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，474.1848。
实施例81
2-叔丁基-3-(3-{3-[(3-羟基丙基)磺酰基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡
啶-8-甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用2-叔丁基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用3-(3-溴苯基磺酰基)丙-1-醇代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 490.1.HRMS：计算的C27H27N3O4S+H+，490.17950；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，490.1799。
实施例82
步骤1)3-(2-氯-5-羟基苯基-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
155℃下，对2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(0.700g，3.78mmol)、3-溴-4-氯苯酚(1.18g，5.67mmol)，乙酸钾(1.113g，11.3mmol)和碳粉上的20％氢氧化钯(0.265g，0.378mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混合物加热65小时。对反应加以冷却，并滤经
加入乙酸乙酯和水，对各层加以分离。用另外的乙酸乙酯萃取水层。用半饱和盐水洗合并的萃取物，在MgSO4上干燥，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用E∶H的梯度，产生了标题中间产物。
步骤2)3-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]
吡啶-8-甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(2-氯-5-羟基苯基)-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚。MS(ESI)m/z 466.HRMS：计算的C24H20ClN3O3S+H+，466.09866；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，466.0995。
实施例83
3-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(2-氯-5-羟基苯基)-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ESI)m/z 480.HRMS：计算的C25H22ClN3O3S+H+，480.11431；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，480.1148。
实施例84
3-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-
8-甲腈
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(2-氯-5-羟基苯基)-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 494.1.HRMS：计算的C26H24ClN3O3S+H+，494.12996；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，494.1305。
实施例85
步骤1)2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
对3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.00g，12.3mmol)和3-甲氧基苯基乙二醛水合物(2.25g，12.3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物回流1小时。除去溶剂，将得到的材料加入进四氯化碳(25mL)和亚硫酰氯(80mL)。对该混合物回流0.5小时。除去溶剂，用K2CO3水溶液对得到的材料小心地中和。用乙酸乙酯萃取，接着在MgSO4上干燥，并浓缩，产生了粗产物。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至30∶70 E∶H的梯度，产生了2.24g(56％)标题中间产物。
步骤2)3-(2-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚
将2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(2.13g，6.52mmol)在二氯甲烷(65mL)中的混合物冷却至0℃。逐滴加入三氟化硼-甲硫醚(methyl sulfide)复合物(4.12mL，39.1mmol)。在室温下对反应搅拌过夜。加入水和甲醇。对混合物通氮气1小时，以除去Me2S。用乙酸乙酯萃取反映，在MgSO4上干燥萃取物。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至40∶60 E∶H的梯度，产生了1.04g(51％)标题中间产物。
步骤3)2-氯-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
按照与实施例25相似的方式制备标题化合物，但使用3-(2-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚。MS(ES)m/z 466.6.HRMS：计算的C21H14ClF3N2O3S+H+，467.04385；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，467.0441。
实施例86
3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-苯基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
100℃下，对2-氯-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.202g，0.433mmol)、苯基硼酸(0.106g，0.865mmol)、(四-三苯基)膦钯(0.050g，0.043mmol)和碳酸钾(0.239g，1.73mmol)在1，4-二恶烷(4.5mL)和水(1.5mL)中的混合物加热过夜。冷却反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥合并的有机物，并浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用E∶H，接着通过反相色谱(0∶100至100∶0的乙腈∶水)纯化，产生了作为白色固体的标题中间产物。HRMS：计算的C27H19F3N2O3S+H+，509.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，509.1152。
实施例87
步骤1)3-(6-溴吡啶-2-基)-2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.214g，1.00mmol)、2，6-二溴吡啶(0.237g，1.00mmol)和碳酸铯(0.325g，1.00mmol)在含有催化量的二乙酸钯(II)(5mg，2mol％)和三苯基膦(11mg，4mol％)的DMA(2mL)中的混合物被脱气，并在80℃加热1小时。在乙酸乙酯和H2O之间分配混合物。对水层反萃取提供了作为棕色油的0.20g产物。通过HPLC色谱进行纯化(硅胶，100∶0至85∶15的二氯甲烷-乙腈的梯度)提供了0.119g作为白色固体的标题中间产物。MS(ES)m/z 369.6；HRMS：计算的C15H11BrF3N3+H+，370.01612；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，370.0158。
步骤2)3-(6-溴吡啶-3-基)-2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例87的步骤1所示相同的方式，从2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.214g，1.00mmol)和2，5-二溴吡啶(0.237g，1.00mmol)进行制备，产生了作为白色固体的标题中间产物(0.055g)。MS(ES)m/z 369.5.HRMS：计算的C15H11BrF3N3+H+，370.01612；发现(ESI，[M+H]+)，370.0157。
步骤3)2-乙基-3-{6-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-8-(三氟甲基)咪
唑并[1，2-a]吡啶
3-(6-溴吡啶-3-基)-2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.050g，0.135mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.028g，0.14mmol)、1.0M碳酸钠水溶液(0.28mL)和四-(三苯基膦)钯(0)(3.0mg)在二甘醇二甲醚(2mL)中的混合物被脱气，并在80℃加热过夜。在乙酸乙酯和H2O之间分配混合物，产生了棕色油。通过HPLC色谱进行纯化(硅胶，其中使用95∶5至85∶15的梯度的二氯甲烷-乙腈)，提供了作为白色固体的标题化合物(0.010g)。NMR(400MHz，丙酮d6)1.30(t，3H)，2.79(q，2H)，3.20(s，3H)，7.03(t，1H)，7.69(d，1H)，7.81(t，1H)，8.03(dd，1H)，8.16(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.53(d，1H)，8.78(m，1H)，8.90(m，1H)。
实施例88
2-乙基-3-{6-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]吡啶-2-基}-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
100℃下，对3-(6-溴吡啶-2-基)-2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.105g，0.28mmol)，3-(甲基磺酰基)苯酚(0.72g，0.042mmol)，碳酸铯(0.295g，0.84mmol)和铜粉(2mg)在DMF(100mL)中的混合物加热过夜。在乙酸乙酯和H2O之间分配反应混合物。真空下浓缩有机相，通过制备性HPLC纯化残余物(硅胶，其中用100∶0至80∶20的梯度的二氯甲烷∶乙腈洗脱)，提供了作为白色固体的标题混合物(0.072g)。MS(ES)m/z 462.0.HRMS：计算的C22H18F3N3O3S+H+，462.10937；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，462.1098。
实施例89
步骤1)3-(6-溴吡啶-2-基)-2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例87相同的方式制备标题中间产物，但使用2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.14g，0.61mmol)和2，6-二溴吡啶(0.426g，1.80mmol)，产生了作为白色固体的标题中间产物(0.028g)。MS(ESI)m/z 384；HRMS：计算的C16H13BrF3N3+H+，384.03177；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，384.0325。
步骤2)2-异丙基-3-{6-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]吡啶-2-基}-8-(三氟甲基)
咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例88相同的方式制备标题化合物，但使用3-(6-溴吡啶-2-基)-2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.050g，0.13mmol)和3-(甲基磺酰基)苯酚(0.080g，0.46mmol)，产生了作为米白色固体的标题化合物(0.030g)。MS(ES)m/z 476.0；HRMS：计算的C23H20F3N3O3S+H+，476.12502；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，476.1253。
实施例90
2-异丙基-3-(3′-(甲基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
80℃下，对3-(4-溴苯基)-2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.050g，0.13mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.040g，0.17mmol)、1.0M碳酸钠水溶液(0.30mL，0.30mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(0.020g，0.020mmol)在二甘醇二甲醚(2mL)中的混合物加热过夜。将冷却的反应滤经
，并进行色谱纯化其中使用50∶50 E∶H，产生作为米白色固体的标题化合物。(0.034g，53％).MS(ES)m/z 459.1；HRMS：计算的C24H21F3N2O2S+H+，459.1349；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，459.1346。
实施例91
2-异丙基-3-(4′-(异丙基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
按照与实施例90所述相似的方式制备标题化合物，但用4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸代替3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。MS(ES)m/z 486.8；HRMS：计算的C26H25F3N2O2S+H+，487.1662；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，487.1657。
实施例92
2-乙基-3-(4′-(异丙基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
80℃下，对3-(4-溴苯基)-2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.050g，0.14mmol)、4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸(0.040g，0.17mmol)、1.0M碳酸钠水溶液(0.30mL，0.30mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(0.020g，0.020mmol)在二甘醇二甲醚(2mL)中的混合物加热过夜。将冷却的反应滤经
并进行色谱纯化其中使用50∶50 E∶H，产生作为米白色固体的标题化合物.(0.036g，54％)。MS(ES)m/z 473.1；HRMS：计算的C25H23F3N2O2S+H+，473.1505；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，473.1502。
实施例93
步骤1)3-(4-溴苯基)-2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例87所述相似的方式制备标题中间产物，但使用1-溴-4-碘苯代替2，6-二溴吡啶。MS(ES)m/z 368.7。
步骤2)2-乙基-3-(4′-(甲基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
按照与实施例92所述相似的方式制备标题化合物，但使用4-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸。MS(ES)m/z 445.0；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，2.80(q，2H)，3.16(s，3H)，7.00(t，1H)，7.65(d，1H)，7.72(d，2H)，7.99(d，2H)，8.01(d，2H)，8.06(d，2H).，8.49(d，1H)。
实施例94
步骤1)3-(4-溴苯基)-2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例87所述相似的方式制备标题中间产物，但使用2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶以及用1-溴-4-碘苯代替2，6-二溴吡啶。MS(ES)m/z 382.5。
步骤2)2-异丙基-3-(4′-(甲基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
按照与实施例90所述相似的方式制备标题化合物，但使用4-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。MS(ES)m/z 459.1；HRMS：计算的C24H21F3N2O2S+H+，459.1349；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，459.1347。
实施例95
2-乙基-3-(3′-(甲基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
按照与实施例92所述相似的方式制备标题化合物，但使用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸。MS(ES)m/z 445.0；HRMS：计算的C23H19F3N2O2S+H+，445.1192；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，445.1189。
实施例96
4-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄
基)苯磺酰胺
以与实施例37基本相同的方式，但其中使用3-(2-异丙基-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和4-氟-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 681.8；HRMS：计算的C38H36ClN3O5S+H+，682.21370；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，682.2136。
实施例97
3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄
基)苯磺酰胺
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(2-异丙基-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和3-溴-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 681.8；HRMS：计算的C38H36ClN3O5S+H+，682.21370；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，682.2138。
实施例98
3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰胺
以与实施例38基本相同的方式，但其中使用3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 441.7；HRMS：计算的C22H20ClN3O3S+H+，442.09866；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，442.0994。
实施例99
4-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰胺
以与实施例38基本相同的方式，但其中使用4-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺作为起始材料，制备了作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 441.7；HRMS：计算的C22H20ClN3O3S+H+，442.09866；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，442.0986。
实施例100
2-乙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苄基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-溴-3-[3-(甲基磺酰基)苄基]苯作为起始材料，制备了作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 459.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O2S+H+，459.13486；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，459.1366。
实施例101
2-乙基-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苄基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-溴-4-[3-(甲基磺酰基)苄基]苯作为起始材料，制备了作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 459.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O2S+H+，459.13486；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，459.1361。
实施例102
2-乙基-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 461.1；HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1148。
实施例103
8-氯-2-乙基-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用8-氯-2-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 427.1；HRMS：计算的C22H19ClN2O3S+H+，427.08777；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，427.0887。
实施例104
2-乙基-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 418.1；HRMS：计算的C23H19N3O3S+H+，418.12199；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，418.1233。
实施例105
2-乙基-3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(乙基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1306。
实施例106
8-氯-2-乙基-3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用8-氯-2-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(乙基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 441.1；HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1044。
实施例107
2-乙基-3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-(4-溴苯氧基)-3-(乙基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 432.1；HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1384。
实施例108
2-乙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-溴-3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.1；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1309。
实施例109
8-氯-2-乙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用8-氯-2-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶和1-溴-3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯作为起始材料，制备了作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 441.1；HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1042。
实施例110
2-乙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-溴-3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯作为起始材料，制备了作为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 432.2；HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1390。
实施例111
2-乙基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-溴-4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1305。
实施例112
8-氯-2-乙基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用8-氯-2-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶和1-溴-4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 441.1；HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1044。
实施例113
2-乙基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
以与实施例63的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-溴-4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 432.2；HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1385。
实施例114
2-异丙基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑
并
[1，2-a]吡啶
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-[2-异丙基-8-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯酚和1-溴-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯作为起始材料，制备了作为纤维状白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 489.2；HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，489.1462。
实施例115
2-异丙基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-
8-甲腈
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(3-羟基苯基)-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-溴-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯作为起始材料，制备了作为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 446.2；HRMS：计算的C25H23N3O3S+H+，446.15329；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，446.1537。
实施例116
2-叔丁基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-
8-甲腈
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用2-叔丁基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-溴-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯作为起始材料，制备了作为泡沫的黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 460.2；HRMS：计算的C26H25N3O3S+H+，460.16894；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，460.1694。
实施例117
8-氯-2-异丙基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]
吡啶
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用3-(2-异丙基-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚和1-溴-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯作为起始材料，制备了作为泡沫的米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 455.1；HRMS：计算的C24H23ClN2O3S+H+，455.11907；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，455.1197。
实施例118
2-乙基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
以与实施例36基本相同的方式，但其中使用2-乙基-3-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-溴-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯作为起始材料，制备了作为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 432.2；HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1381。
实施例119
2-(1-甲基乙基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1299。
实施例120
3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(1-甲基乙基)-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(乙基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 489.2；HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，489.1458。
实施例121
8-氯-2-(1-甲基乙基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡
啶
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-异丙基-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 441.1；HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1036。
实施例122
8-氯-3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]吡
啶
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-异丙基-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(乙基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 455.1；HRMS：计算的C24H23ClN2O3S+H+，455.11907；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，455.1196。
实施例123
2-(1-甲基乙基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 432.2；HRMS：计算的C24H21N3O3S+H+，432.13764；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，432.1377。
实施例124
3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-
甲腈
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈和1-(4-溴苯氧基)-3-(乙基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 446.2；HRMS：计算的C25H23N3O3S+H+，446.15329；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，446.1534。
实施例125
3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，8-双(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2，8-双(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 501.1；HRMS：计算的C22H14F6N2O3S+H+，501.07021；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，501.0707。
实施例126
2-(2-甲氧基苯基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑
并[1，2-a]吡啶
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-(2-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 539.2；HRMS：计算的C28H21F3N2O4S+H+，539.12469；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，539.1258。
实施例127
3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-硫苯-3-基-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-(硫苯-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 515.1；HRMS：计算的C25H17F3N2O3S2+H+，515.07054；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，515.0706。
实施例128
2-(丁氧基甲基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶
以与实施例75的步骤2基本相同的方式，但其中使用2-(丁氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-溴苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苯作为起始材料，制备了作为白色玻璃状固体的标题化合物。MS(ESI)m/z519.2；HRMS：计算的C26H25F3N2O4S+H+，519.15599；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，519.1575。
实施例129
2-(1H-咪唑-1-基甲基)-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)
咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1：2-(溴甲基)-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪
唑并[1，2-a]吡啶
对2-甲基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(1.65g，3.70mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(0.724g，4.07mmol)和α，α-偶氮二异丁腈(0.061g，0.370mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流3小时。除去溶剂，将得到的材料在二氯甲烷和水之间分配。对各层加以分离，再用二氯甲烷萃取水层。浓缩合并的二氯甲烷层。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至55∶45 E∶H的梯度，产生了作为黄色泡沫状固体的标题化合物(1.54g，79％)。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基甲基)-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三
氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
对2-(溴甲基)-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.100g，0.190mmol)、1H-咪唑(0.039g，0.571mmol)和碳酸钾(0.053g，0.381mmol)在DMSO(3mL)中的混合物搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。用水洗合并的有机物，然后浓缩。通过柱色谱进行纯化，其中使用0∶100至5∶95 MeOH∶CH2Cl2的梯度，产生了作为白色泡沫状固体的标题化合物(0.058g，60％).MS(ESI)m/z 513.1；HRMS：计算的C25H19F3N4O3S+H+，513.12027；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，513.1205。
实施例130
2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-
(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
以与实施例129基本相同的方式，但其中使用2-甲基-1H-咪唑代替1H-咪唑，制备了作为黄色泡沫状固体的标题化合物。MS(ESI)m/z527.2；HRMS：计算的C26H21F3N4O3S+H+，527.13592；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，527.1363。
实施例131
3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(哌啶-1-基甲基)-8-(三氟甲基)咪
唑并[1，2-a]吡啶
对2-(溴甲基)-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.100g，0.190mmol)和哌啶(0.081g，0.952mmol)在乙醇(3mL)中的混合物搅拌过夜。对混合物加以浓缩。向得到的材料中加入二氯甲烷和水。通过加入固体碳酸钾使得溶液成为碱性。对各层加以分离。再用二氯甲烷对水层萃取一次，浓缩合并的有机层。通过柱色谱进行纯化，其中使用ISCO胺柱，其中使用0∶100至60∶40 E∶H的梯度，产生了作为米白色固体的标题化合物(0.069g，68％)。MS(ESI)m/z 530.2；HRMS：计算的C27H26F3N3O3S+H+，530.17197；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，530.1721。
实施例132
2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟
甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
以与实施例131基本相同的方式，但其中使用1-甲基哌嗪代替哌啶，产生了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 545.2；HRMS：计算的C27H27F3N4O3S+H+，545.18287；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，545.1830。
实施例133
3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)-8-(三氟甲
基)咪唑并[1，2-a]吡啶
以与实施例131基本相同的方式，但其中使用噻唑烷代替哌啶，产生了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 534.1；HRMS：计算的C25H22F3N3O3S2+H+，534.11274；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，534.1132.
实施例134
N-甲基-1-[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-
a]吡啶-2-基]甲胺
以与实施例131基本相同的方式，但其中使用甲基胺代替哌啶，产生了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 476.2.
实施例135
N-{[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶-2-基]甲基}乙胺
以与实施例131基本相同的方式，但其中使用乙基胺代替哌啶，产生了作为白色固体的标题中间产物。MS(ESI)m/z 490.2；HRMS：计算的C24H22F3N3O3S+H+，490.14067；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，490.1410。
实施例136
N-{[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡
啶-2-基]甲基}丙-2-胺
以与实施例131基本相同的方式，但其中使用异丙基胺代替哌啶，产生了作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 504.2；HRMS：计算的C25H24F3N3O3S+H+，504.15632；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，504.1565。
实施例137
N，N-二甲基-1-[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶-2-基]甲胺
以与实施例131基本相同的方式，但其中使用二甲基胺代替哌啶，产生了作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 490.2；HRMS：计算的C24H22F3N3O3S+H+，490.14067；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，490.1407。
实施例138
N-乙基-N-{[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并
[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}乙胺
以与实施例131基本相同的方式，但其中使用二乙基胺代替哌啶，产生了作为黄色玻璃状固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 518.2；HRMS：计算的C26H26F3N3O3S+H+，518.17197；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，518.1722。
实施例139
3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基甲基)-8-(三氟甲基)
咪唑并[1，2-a]吡啶
以与实施例131基本相同的方式，但其中使用吡咯烷代替哌啶，产生了作为褐色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 5 16.2；HRMS：计算的C26H24F3N3O3S+H+，516.15632；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，516.1571。
实施例140
4-[(3-{3-[2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)磺
酰基]丁腈
按照与实施例25所述相似的方式制备标题化合物，但使用3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚代替3-(2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用4-[(3-溴苯基)磺酰基]丁腈代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯。其作为白色粉末从泡沫中分离。MS(ESI)m/z 514.1；HRMS：计算的C26H22F3N3O3S+H+，514.14067；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，514.1407。
实施例141
4-{3-[2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}-2-(甲基
磺酰
基)苄腈
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但使用3-{2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯酚代替3-{(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚以及用4-氟-2-(甲基磺酰基)苄腈代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。反应温度是50℃。化合物作为白色固体被分离。MS(ESI)m/z 486.1；HRMS：计算的C24H18F3N3O3S+H+，486.10937；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，486.1100。
实施例142
2-(甲基磺酰基)-4-{3-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧
基}苄腈
按照与实施例9所述相似的方式制备标题化合物，但使用4-氟-2-(甲基磺酰基)苄腈代替1-氟-3-(甲基磺酰基)苯。反应温度是50℃。化合物作为白色固体被分离。MS(ESI)m/z 472.1；HRMS：计算的C23H16F3N3O3S+H+，472.09372；发现(ESI，[M+H]+ Obs′d)，472.0942。
实施例1-142的标题化合物的结构如下所示。
实施例143
生物学测试
以传统药理测试过程，来评估本发明的代表性化合物，其中测量它们与LXR结合并且上调基因ABCA1(导致胆固醇从致动脉粥样化细胞(例如巨噬细胞)排出)的亲和性。
LXR活化对于保持胆固醇内稳态来说可能是关键的，但其同时对脂肪酸代谢的调节可能导致增加的血清和肝甘油三酯水平。可以预计：活化胆固醇排出但是对SREBP-1c表达和肝中甘油三酯合成仅有最小影响的选择性LXR调节剂能以改进的治疗指数降低动脉硬化风险，并且最小化对代谢平衡的有害影响的潜在可能性。
进行的测试过程以及获得的结果在下述章节中被简要描述：
I.针对人LXRβ的配体结合测试过程
II.针对人LXRα的配体结合测试过程
III.对THP-1细胞中ABCA1基因调控的定量分析
IV.结果
I.针对人LXRβ的配体结合测试过程
通过下述过程，针对本发明的代表性化合物，展示与人LXRβ的配体结合。
材料和方法：
缓冲液：100mM KCl、100mM TRIS(pH 7.4at+4℃)、8.6％甘油、0.1mM PMSF*、2mM MTG*、0.2％CHAPS(*洗涤缓冲液中不使用)
示踪剂：3H T0901317
受体来源：从表达生物素化的hLXRβ的细胞提取的E.coli。以与上文所述相似的缓冲液来制造提取物，但是采用50mM TRIS。
第1天
洗涤链亲和素并用洗涤缓冲液涂布发光板(flash plate)。
稀释受体提取物，产生Bmax～4000cpm，并加入到孔中。
用铝箔包裹板，将它们于+4℃贮藏过夜。
第2天
制造测试配体在DMSO中的系列稀释液。
制造放射活性示踪剂在缓冲液中的5nM溶液。
将250μl经稀释的示踪剂与5μl系列稀释液的每种浓度的测试配体混合。
洗涤涂布有受体的发光板。
向经受体涂布的发光板中每孔加入200μl配体/放射标签混合物。
用铝箔包裹板，将它们于+4℃贮藏过夜。
第3天
对孔加以吸取，洗涤经发光处理的板。密封板。
测量板中剩下的放射活性。
II.针对人LXRα的配体结合测试过程
通过下述过程，针对本发明的代表性化合物，展示与人LXRα的配体结合。
材料和方法：
缓冲液：100mM KCl、100mM TRIS(pH 7.4at+4℃)、8.6％甘油、0.1mM PMSF*、2mM MTG*、0.2％CHAPS(*洗涤缓冲液中不使用)
示踪剂：3H T0901317
受体来源：从表达生物素化的hLXRα的细胞提取的E.coli。以与上文所述相似的缓冲液来制造提取物，但是采用50mM TRIS。
第1天
洗涤链亲和素并用洗涤缓冲液涂布发光板。
稀释受体提取物，产生Bmax～4000cpm，并加入到孔中。
用铝箔包裹板，将它们于+4℃贮藏过夜。
第2天
制造测试配体在DMSO中的系列稀释液。
制造放射活性示踪剂在缓冲液中的5nM溶液。
将250μl经稀释的示踪剂与5μl系列稀释液的每种浓度的测试配体混合。
洗涤涂布有受体的发光板。
向经受体涂布的发光板中每孔加入200μl配体/放射标签混合物。
用铝箔包裹板，将它们于+4℃贮藏过夜。
第3天
对孔加以吸取，洗涤经发光处理的板。密封板。
测量板中剩下的放射活性。
III.对THP-1细胞中ABCA1基因调控的定量分析
使用下述过程来评估式(I)化合物对ABCA1基因调控的影响。
材料和方法
细胞培养物：
从American Type Culture Collection(Manassas，VA)获得THP-1单核细胞系(ATCC # TIB-202)，在含有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺和55uM β-巯基乙醇(BME)的RPMI 1640培养基(Gibco，Carlsbad，Ca)中培养。将细胞以7.5X104的密度放到96孔板中的完全培养基(含有50-100ng/ml的佛波基(phorbal)12，13-二丁酸酯(Sigma，St.Louis，Mo))中，培养三天，诱导分化为粘附的巨噬细胞。在缺少佛波基酯的培养基中，用溶解于DMSO(Sigma，D-8779)中的测试化合物或配体处理分化的THP-1细胞。DMSO的最终浓度不超过培养基体积的0.3％。在0.001至30微摩尔每升浓度的范围内，以一式两份重复测量剂量应答效果，在RNA分离之前对经处理的细胞再培养18小时。用介载体处理过的未被刺激的细胞被包括进每个板，用作为阴性对照。LXR激动剂对照物，N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺(Schultz，Joshua R.，Genes & Development(2000)，14(22)，2831-2838)，以1.0uM剂量使用，其被用作为阳性对照。在拮抗剂模式中，在存在150nM GW3965，三氟甲基-苄基)-(2，2-联苯基-乙基)-氨基]-丙氧基]-苯基)-乙酸(Collins，J.L.，J.Med.Chem.(2000)，45，1963-1966.)时，分析研究中的化合物。拮抗剂分析的结果表示为％拮抗和IC50(示为μM)。
RNA分离和定量：
使用PrepStation 6100(Applied Biosystems，Foster City，Ca)，按照制造商的推荐程序，从在96孔板中培养的经处理细胞中分离总细胞RNA。将RNA重悬浮于不含核糖核酸酶的水中，并在分析之前贮藏于-70℃。用RiboGreen测试过程#R-11490(Molecular Probes，Eugene，OR)来定量RNA浓度。
基因表达分析：
按照制造商说明书，在ABI Prism 7700序列检测系统(Applied Biosystems，Foster City，CA)上，用Perkin Elmer Corp.化学试剂，通过实时PCR来进行基因特异性的mRNA定量。使用一步RT-PCR，以一式两份或一式三份重复，在50μl反应中来检验总RNA的样品(50-100ng)，用标准曲线方法估计特定的mRNA浓度。用Primer Express软件(Applied Biosystems，Foster City，CA)设计基因特异性引物和探针组的序列。人ABCA1引物和探针序列是：正向，CAACATGAATGCCATTTTCCAA，反向，ATAATCCCCTGAACCCAAGGA，探针，6FAM-TAAAGCCATGCCCTCTGCAGGAACA-TAMRA。按照PE Applied Biosystem的方案(针对Taqman Gold RT-PCR)或Qiagen的方案(针对Quantitect探针RT-PCR)来进行RT和PCR反应。使用商业购买的GAPDH mRNA或18S rRNA探针/引物组(Applied Biosystems，Foster City，CA)来标准化ABCA1 mRNA的相对水平。
统计分析：
使用SAS统计，采用ANOVA单路分析，来评测RNA样品的一式两份评估的中值、标准偏差和统计显著性。
试剂：
-GAPDH探针和引物-Taqman GAPDH对照试剂402869或4310884E
18S核糖体RNA-Taqman 18S对照试剂4308329
10 Pack Taqman PCR核心试剂试剂盒402930
Qiagen定量探针RT-PCR 204443。
IV.结果
表I
表II
基于标准药理测试过程获得的结果判断，本发明的化合物可用于治疗或抑制LXR介导的疾病。特别地，本发明的化合物可用于治疗和抑制动脉硬化和动脉硬化性损伤、降低LDL胆固醇水平、增加HDL胆固醇水平、增加反向胆固醇运输、抑制胆固醇吸收、治疗或抑制心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性损伤、I型糖尿病、II型糖尿病、综合征X、肥胖、脂类病症(例如血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和高LDL)、认知病症(例如Alzheimer’s症、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)、腹部疾病、甲状腺炎、皮肤老化(例如，皮肤老化源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合)或结缔组织疾病(例如骨关节炎或腱炎)。
已经描述了本发明的大量实施方式。但是应当理解，可进行很多变化，而不背离本发明的宗旨和范围。因此，权利要求中还要求保护其它实施方式。
Claims (76)
1.具有式(I)的化合物或其N-氧化物和/或可药用盐：
其中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-10个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-10个Rb取代；或
(iv)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、包括3-10个原子的杂环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-10个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-10个Rd取代；或
(vi)卤素；
R2是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：
(i)被1个R7取代，并且
(ii)任选被1-5个Re取代；其中：
R7是WA，其中：
W是键；-O-；-NR8-；C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；-W1(C1- 6亚烷基)-或-(C1-6亚烷基)W1-；
W1独立地是-O-或-NR8-；
R8是氢或C1-C6烷基；
A是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：
(i)被1个R9取代，并且
(ii)任选还被1-5个Rg取代；
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(ii)-W2-C(O)OR13；或
(iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，并且
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(v)-NR14R15；
其中：
W2是键；C1-6亚烷基；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；C3-6环亚烷基；-O(C1-6亚烷基)-或-NR8(C1-6亚烷基)-；
n是1或2；
R10是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(ii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
R11和R12每个独立地是：
(i)氢；
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iv)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(vi)包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
R11和R12与其连接的氮原子一起形成包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
R13是：
(i)氢；
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iv)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
R14和R15之一是氢或C1-C3烷基；R14和R15中另一是：
(i)-S(O)nR10；或
(ii)-C(O)OR13；或
(iii)-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，并且
(b)任选还被1-5个Ra取代；
R3、R4和R5每个独立地是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；
R6是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基；
Ra在每次出现时独立地是：
(i)NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基，包括6-11个原子的杂芳烷氧基，C3-C11环烷基氧基，C3-C11环烯基氧基，包括3-10个原子的杂环基氧基或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或氰基；或
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
Rb在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基，包括6-11个原子的杂芳烷氧基，C3-C10环烷基氧基，C3-C10环烯基氧基，包括3-10个原子的杂环基氧基或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iii)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
Rc在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；
Rd在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；
Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；卤素；羟基；NRmRn；C1-C6卤代烷氧基；或氰基；
Rg在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Rh在每次出现时独立地是羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C3-C10环烷基氧基或C3-C10环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代或C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个取代；
Rm和Rn中每个在每次出现时独立地是氢；C1-C6烷基或C1-C6卤代基。
2.权利要求1的化合物，其中R2是C6-C10芳基，其(a)被1个R7代；并且(b)任选被1-4个Re取代。
3.权利要求1的化合物，其中R2是苯基，其(a)被1个R7取代；且(b)任选被1个Re取代。
4.权利要求3的化合物，其中R2具有式(A-2)：
(A-2)
其中：
(i)R22、R23和R24每个是氢；或
(ii)R22、R23和R24中之一是Re，另外两个是氢。
5.权利要求4的化合物，其中R22、R23和R24每个是氢。
6.权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中W是-O-。
7.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A是C6-C10芳基，其(a)被1个R9取代；并且(b)任选被1-4个Rg取代。
8.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A是苯基，其(a)被1个R9取代；并且(b)任选被1-4个Rg取代。
9.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A具有式(B-1)：
其中：
RA3和RA4之一是R9，RA3和RA4中另一个是氢；并且
RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。
10.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR10。
11.权利要求10的化合物，其中W2是键，并且n是2。
12.权利要求10或11的化合物，其中R10是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。
13.权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nNR11R12。
14.权利要求13的化合物，其中W2是键，并且n是2。
15.权利要求13或14的化合物，其中R11和R12每个独立地是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基；或
(iii)任选被1-5个Rc取代的C7-C11芳烷基。
16.权利要求1的化合物，其中R2具有式(C-1)：
其中：
(i)R22、R23和R24每个是氢；或
(ii)R22、R23和R24中之一是Re，另外两个是氢；
并且
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，其余每个独立地是氢或Rg。
17.权利要求16的化合物，其中R22、R23和R24每个是氢。
18.权利要求16的化合物，其中R22、R23和R24中之一是Re，另外两个是氢。
19.权利要求18的化合物，其中R22是Re，R23和R24每个是氢。
20.权利要求19的化合物，其中R22是卤素。
21.权利要求16-20中任意一项所述的化合物，其中W是-O-。
22.权利要求16至20中任意一项所述的化合物，其中W是键、C1-6亚烷基或-W1(C1-6亚烷基)。
23.权利要求16至22中任意一项所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12。
24.权利要求16至23中任意一项所述的化合物，其中RA3和RA4之一是R9，RA3和RA4中另一是氢；并且，RA2、RA5和RA6中每个独立地是氢或Rg。
25.权利要求24的化合物，其中RA3是R9，并且RA4是氢。
26.权利要求25的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR10。
27.权利要求26所述的化合物，其中W2是键，n是2；并且R10是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。
28.权利要求27的化合物，其中R10是C1-C5烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R10是CH3。
30.权利要求28的化合物，其中R1是CH3CH2。
31.权利要求28的化合物，其中R1是CH(CH3)2。
32.权利要求27的化合物，其中R10是被1个Ra取代的C2-C6烷基。
33.权利要求32的化合物，其中Ra是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。
34.权利要求25的化合物，其中R9是-W2-S(O)nNR11R12。
35.权利要求34的化合物，其中W2是键，n是2；并且R11和R12每个独立地是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基；或
(iii)任选被1-5个Rc取代的C7-C11芳烷基。
36.权利要求16至35中任意一项所述的化合物，其中RA2、RA5和RA6每个是氢。
37.权利要求16至35中任意一项所述的化合物，其中RA5是Rg，并且RA2和RA6每个是氢。
38.权利要求1至37中任意一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-10个Ra取代。
39.权利要求38的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R1是CH3CH2或CH(CH3)2。
41.权利要求38的化合物，其中R1是被1个Ra取代的C1-C6烷基。
42.权利要求38的化合物，其中Ra是包括5或6个环原子的杂环基，其任选被1-5个Rc取代。
43.权利要求1至37中任意一项所述的化合物，其中R1是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
44.权利要求43所述的化合物，其中R1是苯基，其任选被1-5个Rd取代。
45.权利要求1至37中任意一项所述的化合物，其中R1是C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代。
46.权利要求45所述的化合物，其中R1是苄基，其任选被1-5个Rc取代。
47.权利要求1至46中任意一项所述的化合物，其中R3、R4和R5中每个是氢。
48.权利要求1至47中任意一项所述的化合物，其中R6是C1-C3全氟烷基。
49.权利要求48所述的化合物，其中R6是CF3。
50.权利要求1至49中任意一项所述的化合物，其中R6是氰基。
51.权利要求1至50中任意一项所述的化合物，其中R6是卤素。
52.权利要求1所述的化合物，其中化合物具有式(VI)：
其中：
R1是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-10个Ra取代；或
(ii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iii)C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-3个Rc取代；
R3、R4和R5中每个是氢；
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；
(iv)氰基；
R22、R23和R24中每个是氢；或者
R22、R23和R24之一是Re，另外两个是氢；
W是键、-O-、-OCH2-或-CH2-；
A具有式(B-1)，其中，RA3和RA4之一是R9，RA3和RA4中另一个是氢；并且，RA2、RA5和RA6中每个独立地是氢或Rg 
；并且
R9是-W2-S(O)nR12或-W2-S(O)nNR11R12。
53.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
2-甲基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-甲基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-甲基-3-(3-(3-(丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-甲基-3-(3-(3-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-[(3-{3-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇；
2-甲基-4-[(3-{3-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丁-2-醇；
3-{3-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-{3-[4-(仲丁基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3-(3-(丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3-(3-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(3-(3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙-1-醇；
4-(3-(3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯基磺酰基)-2-甲基丁-2-醇；
5-(3-(3-(2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯基磺酰基)戊-1-醇；
2-乙基-3-(3-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-异丙基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-异丙基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-异丙基-3-(3-(3-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-苄基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-苄基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-苄基-3-(3-(3-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺；
4-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺；
3-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯磺酰胺；
4-(3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苯磺酰胺；
3-{3-[2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{3-[2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺；
3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺；
3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺；
3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[3-(8-氯-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-甲基苯磺酰胺；
3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-甲基苯磺酰胺；
3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[3-(8-氰基-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N-甲基苯磺酰胺；
2-异丙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-异丙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-异丙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-异丙基-3-(3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-异丙基-3-(3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-异丙基-3-(3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-异丙基-8-(三氟甲基)-3-(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-[(3-{3-[2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇；
3-[(3-{3-[2-异丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)磺酰基]-N-甲基丙-1-胺；
8-氯-2-乙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-乙基-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-乙基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-异丙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-异丙基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-乙基-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-乙基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-异丙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-异丙基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-叔丁基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-叔丁基-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-叔丁基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-[(3-{3-[2-叔丁基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇；
2-叔丁基-3-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-叔丁基-3-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-叔丁基-3-(3-{3-[(3-羟基丙基)磺酰基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
3-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
3-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
3-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-氯-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-苯基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-{6-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-{6-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]吡啶-2-基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-异丙基-3-{6-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]吡啶-2-基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-异丙基-3-(3′-(甲基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-异丙基-3-(4′-(异丙基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(4′-(异丙基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(4′-(甲基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-异丙基-3-(4′-(甲基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3′-(甲基磺酰基)二苯基-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
4-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺；
3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺；
3-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰胺；
4-[3-(8-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰胺；
2-乙基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苄基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苄基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-乙基-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-乙基-3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-乙基-3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-乙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-乙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-乙基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-乙基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(4-{[3-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-异丙基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-异丙基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-叔丁基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
8-氯-2-异丙基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-3-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
2-(1-甲基乙基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(1-甲基乙基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-(1-甲基乙基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(1-甲基乙基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，8-双(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(2-甲氧基苯基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-硫苯-3-基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(丁氧基甲基)-3-{4-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(1H-咪唑-1-基甲基)-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(哌啶-1-基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
N-甲基-1-[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲胺；
N-{[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}乙胺；
N-{[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}丙-2-胺；
N，N-二甲基-1-[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲胺；
N-乙基-N-{[3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}乙胺；
3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
4-[(3-{3-[2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丁腈；
4-{3-[2-乙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}-2-(甲基磺酰基)苄腈；和
2-(甲基磺酰基)-4-{3-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}苄腈；
或其N-氧化物和/或可药用盐。
54.组合物，其包含权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐以，及可药用载体。
55.预防或治疗肝脏X受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
56.预防或治疗动脉硬化的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
57.预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
58.权利要求57的方法，其中所述心血管疾病是急性冠脉综合征或再狭窄。
59.权利要求57的方法，其中所述心血管疾病是冠状动脉疾病。
60.预防或治疗综合征X的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
61.预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
62.预防或治疗选自血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和/或高LDL的一种或多种脂类病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
63.预防或治疗Alzheimer’s症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
64.预防或治疗I型或II型糖尿病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
65.预防或治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
66.权利要求65的方法，其中所述炎性疾病是风湿性关节炎。
67.治疗结缔组织疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
68.权利要求67的方法，其中所述式(I)化合物抑制软骨退化并且诱导软骨再生。
69.权利要求68的方法，其中所述式(I)化合物抑制聚蛋白多糖酶活性。
70.权利要求68的方法，其中所述式(I)化合物抑制骨关节炎损伤中前炎性细胞因子的发展。
71.权利要求67的方法，其中所述结缔组织疾病是骨关节炎或腱炎。
72.权利要求67的方法，其中所述哺乳动物是人。
73.治疗皮肤老化的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至53中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
74.权利要求73的方法，其中所述哺乳动物是人。
75.权利要求73的方法，其中所述式(I)化合物局部施用。
76.权利要求73的方法，其中所述皮肤老化源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合。
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