JPWO2020054788A1 - イミダゾピリジノン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、下記式(I)で表されるイミダゾピリジノン化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、プロリル水酸化酵素の阻害作用を有し、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の治療剤として有用である。一つの実施態様として、本発明は、炎症性腸疾患の治療方法に関する
【化1】
Description
潰瘍性大腸炎は、原因不明のびまん性非特異性炎症が生じる大腸の疾患である。大腸の粘膜が侵され、粘膜にびらん又は潰瘍を形成することがある。潰瘍性大腸炎は、血便、びらん、潰瘍等が認められる「活動期」と、活動期の所見が消失する「寛解期」に分けることができる。その経過中に再燃と寛解を繰り返すことが多いため、長期間の治療を要する。
潰瘍性大腸炎の治療には、まず5-アミノサリチル酸製剤(5-ASA)が標準薬として用いられる。しかしながら、5-ASAの有効性は50〜65%程度であり、5-ASAの投与により寛解が認められる患者は、30〜45%程度である。5-ASAの効果が認められない場合、ステロイド剤が用いられる。それらの薬剤に加えて免疫抑制剤、抗TNFα抗体等が潰瘍性大腸炎の治療に用いられることがある。しかしながら、いずれの薬剤にも副作用、慎重な投与が求められる等の課題があり、新たな作用メカニズムを有する潰瘍性大腸炎の治療剤が求められている。
一方、PHDs阻害剤、例えばRoxadustat及びDaprodustatは、造血作用を有し、貧血治療剤としても開発されている(非特許文献2)。そのため、PHDs阻害剤をIBDの治療剤として用いる場合、造血作用等の全身作用とのきり分けが重要になる。
〔1〕式(I)で表される化合物:
環Wは、C6-10アリール、5若しくは6員環ヘテロアリール、9若しくは10員環ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
環Zは、以下の(a)〜(c)からなる群から選択される基:
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、又はカルボキシであり;
Rdは、水素原子、又はC1-6アルキルである);
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、又はカルボキシであり(mが2又は3である場合、2以上のR1は互いに異なっていてもよい);
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、−CO2R4、又は−CONR5R5’であり(nが2又は3である場合、2以上のR2は互いに異なっていてもよい);
R4は、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R6’、−CO2R7、−CONR8R8’、又は以下の基Aであり(uが2又は3である場合、2以上のR3は互いに異なっていてもよい);
R6及びR6’は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R7は、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
基Aは、以下の(a)〜(h)からなる群から選択される基:
(a)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
(b)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5又は6員環ヘテロアリール、
(c)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、
(d)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールオキシ、
(e)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5又は6員環ヘテロアリールC1-6アルキル、
(f)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5又は6員環ヘテロアリールオキシ、
(g)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC3-8シクロアルキル、及び
(h)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された3〜8員環ヘテロシクロアルキル;
置換基群Bは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−NR9R9’、−NR9SO2R10、−CO2R10、及び−CONR11R11’からなる群であり;
R9及びR9’は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R10は、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
m、n及びuは、それぞれ独立して、1から3の整数であり;
p及びqは、それぞれ独立して、1又は2であり;
rは、0から6の整数である〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔2〕環Zが、以下の(a)〜(j)からなる群から選択される基である前記〔1〕に記載の化合物:
〔3〕環Wが、フェニル、又は5若しくは6員環ヘテロアリールである前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔4〕rが0である前記〔1〕から〔3〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔5〕pが2であって、かつqが1である前記〔1〕から〔4〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔6〕R1が、水素原子、又はハロゲン原子である前記〔1〕から〔5〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔7〕前記〔1〕から〔6〕の何れかに記載の化合物であって:
R2が、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボキシ、又は−CONR5R5’であり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシC1-6アルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルである化合物;
又はその薬理学的に許容される塩。
〔8〕前記〔1〕から〔7〕の何れかに記載の化合物であって:
R3が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、−CO2R7、−CONR8R8’、又は基Aであり;
R7及びuが、前記〔1〕と同じ意味であり;
R8及びR8’が、それぞれ独立して、水素原子、又はカルボキシC1-6アルキルであり;
基Aが、非置換若しくは置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたフェニル、又は非置換5若しくは6員環ヘテロアリールであり;
置換基群Bは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又はカルボキシである化合物;
又はその薬理学的に許容される塩。
〔9〕環Zが、以下の(a)〜(e)からなる群から選択される基である前記〔3〕から〔8〕の何れかに記載の化合物:
〔10〕以下の式で表される化合物:
Xは、CR3、又はNであり;
uは、1又は2であり;
R1は、前記〔6〕と同じ意味であり;
R2は、前記〔7〕と同じ意味であり;
R3は、水素原子、C1-6アルキル、又はヒドロキシであり;
基Aは、前記〔8〕と同じ意味であり;
環Zは、前記〔9〕と同じ意味であり;
m及びnは、前記〔1〕と同じ意味である〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔11〕前記〔1〕に記載の化合物であって:
uが、2又は3であり;
1つのR3が、基Aであり;
それ以外のR3が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R6’、−CO2R7、又は−CONR8R8’であり;
基A、R6、R6’、R7、R8、及びR8’が前記〔1〕と同じ意味である化合物;
又はその薬理学的に許容される塩。
〔12〕前記〔1〕に記載の化合物であって、以下の化合物からなる群から選択される化合物:
〔13〕前記〔1〕に記載の化合物であって、以下の式で表される化合物:
〔14〕前記〔1〕から〔13〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔15〕炎症性腸疾患の治療用医薬組成物である、前記〔14〕に記載の医薬組成物。
〔16〕前記〔15〕に記載の医薬組成物であって、炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である医薬組成物。
「C1-6アルキル」とは、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
「C2-6アルケニル」とは、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を意味する。例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「C2-6アルキニル」とは、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル、2-プロピニル等が挙げられる。
「C1-6アルコキシ」とは、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「ヒドロキシC1-6アルキル」とは、1個の水酸基で置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ−1,1-ジメチルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
「ハロC1-6アルキル」とは、1〜3個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、モノフルオロメチル、2-フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル等が挙げられる。
「ハロC1-6アルコキシ」とは、1〜3個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「C1-6アルキルスルフィニル」とは、(C1-6アルキル)-S(=O)-で表される基を意味する。
「C1-6アルキルスルホニル」とは、(C1-6アルキル)-SO2-で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
「5又は6員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を環内に含む5又は6員環の芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。環Wとしては、チエニル、ピリジル等が好ましく、ピリジルがより好ましい。基Aとしては、ピリジル等が好ましい。
「9又は10員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を環内に含む二環式の芳香族複素環基を意味する。例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、プリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル等が挙げられる。環Wとしては、キノリル等が好ましい。
「C3-8シクロアルキル」とは、3〜8員環の飽和炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「3〜8員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内に含む3〜8員環のヘテロシクロアルキル基を意味する。例えば、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1-ピロリジニル、ピペリジノ、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。R5及びR5’としては、テトラヒドロピラニル等が好ましい。
「C6-10アリールオキシ」とは、(C6-10アリール)-O-で表される基を意味する。例えば、フェノキシが挙げられる。
「5又は6員環ヘテロアリールC1-6アルキル」とは、1個の5又は6員環ヘテロアリールで置換されたC1-6アルキルを意味する。
「5又は6員環ヘテロアリールオキシ」とは、(5又は6員環ヘテロアリール)-O-で表される基を意味する。
置換基群Bから選択される2又は3個の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよい。
CDI:カルボニルジイミダゾール
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMTMM:4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドEDC・HCl:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt・H2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
LAH:水素化リチウムアルミニウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
NMP:1-メチル-2-ピロリジノン
Pd(amphos)Cl2:ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
THF:テトラヒドロフラン
TsCl:p-トルエンスルホニルクロリド
T3P(登録商標):プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)
9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
アミノシリカゲル:アミノプロピル化シリカゲル
ODSカラムクロマトグラフィー:オクタデシルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー
Process:工程
Scheme:スキーム
Ref.No.:参考例番号
Ex.No.:実施例番号
Structure:構造式
Physical data:物性値
IC50:50%阻害濃度
(表中の「*」付きの数字は、化合物濃度100μMにおける阻害率を示す。)
FITC:フルオロセインイソチオシアネート
1H-NMR:水素核磁気共鳴スペクトル
DMSO-d6:ジメチルスルホキシド-d6
CDCl3:クロロホルム-d1
MS:質量分析
ESI_APCI:エレクトロスプレーイオン化法−大気圧化学イオン化法のマルチイオン化法
〔A〕環Wは、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、又はシクロヘキシルである。
〔B〕Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル、シアノ、ヒドロキシ、又はカルボキシである。
〔C〕Rdは、水素原子、又はメチルである。
〔D〕R1は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルである。
〔E〕R2は、水素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−CO2H、又は−CONR5R5’であり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシメチル、又はテトラヒドロピラニルである。
〔F〕R3は、水素原子、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ビニル、メチルチオ、エチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジメチルアミノ、−CO2R7、−CONR8R8’、又は基Aであり(uが2である場合、2つのR3は互いに異なっていてもよい);
基Aは、以下の(a)〜(f)からなる群から選択される基:
(a)非置換又は置換基群Bから選択される1から2個の基で置換されたフェニル、
(b)ピリジル、
(c)ベンジル、
(d)フェニルオキシ、
(e)シクロプロピル、及び
(f)モルホリノ;
置換基群Bは、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、−NHSO2R10及び−CO2R10’からなる群;
R10及びR10’は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチルであり;
R7は、水素原子、又はメチルであり;
R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素原子、又はカルボキシメチルである。
〔G〕m、n、及びuは、それぞれ独立して、1又は2である。
〔H〕p、及びqは、それぞれ独立して、1又は2である。
〔I〕rは、0又は1である。
各工程の反応において、反応時間は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常30分〜3日間である。
各工程の反応において、反応温度は、使用する原料物質や溶媒などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常-78℃から還流温度である。
各工程の反応において、圧力は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常1気圧〜20気圧である。
各工程の反応において、Biotage社製Initiatorなどのマイクロウェーブ反応装置を用いることもできる。マイクロウェーブ反応装置を用いて反応を行う場合、使用する原料物質、溶媒、及び機種などにより異なるが、圧力範囲:1〜30bar、出力領域:1〜400W、反応温度:室温〜300℃、反応時間:1分〜1日間の条件下で反応を行うことができる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-プロパノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、THF、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、2-メチルオキソラン、CPMEなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、n-ヘキサンなど;
アミド類:DMF、DMA、NMPなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
エステル類:酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、DIPEA、ジエチルアミン、ピリジン、DMAP、2,6-ルチジン、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、LDA、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなど;
有機マグネシウム類:メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、アリルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素-ジエチルエーテルコンプレックス、よう化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、チタニウム(IV)クロリドなど。
カルボジイミド類:EDC・HCl、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなど;
カルボジイミダゾール類:CDIなど;
ウロニウム及びホスホニウム塩類:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなど;
トリアジン類:DMTMMなど;
その他:T3Pなど。
金属水素化物類:LAH、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、NaBH(OAc)3、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど;
ボラン類:ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス、9-BBN、ピコリンボランなど。
化合物(1-3)は、化合物(1-1)と化合物(1-2)のウルマン縮合反応、チャン・ラム・エヴァンスカップリング反応、又は光延反応により製造することもできる。
Yが臭素原子又はヨウ素原子であり、rが0であり、Wがアリール又はヘテロアリールである場合、ウルマン縮合反応が好ましい。Yがボロン酸であり、rが0であり、Wがアリール又はヘテロアリールである場合、チャン・ラム・エヴァンスカップリング反応が好ましい。Yがヒドロキシであり、rが0であり、Wがシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである場合、光延反応が好ましい。Yがヒドロキシであり、rが1〜6の整数である場合、光延反応が好ましい。
化合物(1-4)は、化合物(1-3)の保護基を除去することにより製造することもできる。
化合物(I)は、化合物(1-4)と化合物(1-5)の還元的アミノ化反応により製造することもできる。必要に応じて、保護基の除去を行っても良い。
化合物(2-3)は、化合物(2-1)と化合物(2-2)の芳香族求核置換反応により製造することもできる。
化合物(2-4)は、化合物(2-3)の接触還元反応により製造することもできる。
化合物(1-1)は、化合物(2-4)の分子内カルボニル化反応により製造することもできる。
化合物(3-2)は、化合物(1-1)と化合物(3-1)のウルマン縮合反応、チャン・ラム・エヴァンスカップリング反応、又は光延反応により製造することもできる。
Yが臭素原子又はヨウ素原子であり、rが0である場合、ウルマン縮合反応が好ましい。Yがボロン酸であり、rが0である場合、チャン・ラム・エヴァンスカップリング反応が好ましい。Yがヒドロキシであり、rが1〜6の整数である場合、光延反応が好ましい。
化合物(3-4)は、化合物(3-2)と化合物(3-3)の鈴木-宮浦クロスカップリング反応により製造することもできる。
化合物(3-5)は、化合物(3-4)の保護基を除去することにより製造することもできる。
化合物(IA)は、化合物(3-5)と化合物(1-5)の還元的アミノ化反応により製造することもできる。必要に応じて、保護基の除去を行っても良い。
化合物(4-1)は、化合物(1-1)の保護基を除去することにより製造することもできる。
化合物(4-2)は、化合物(4-1)と化合物(1-5)の還元的アミノ化反応により製造することもできる。
化合物(I)は、化合物(4-2)と化合物(1-2)のウルマン縮合反応、チャン・ラム・エヴァンスカップリング反応、又は光延反応により製造することもできる。必要に応じて、保護基の除去を行っても良い。
Yが臭素原子又はヨウ素原子であり、rが0であり、Wがアリール又はヘテロアリールである場合、ウルマン縮合反応が好ましい。Yがボロン酸であり、rが0であり、Wがアリール又はヘテロアリールである場合、チャン・ラム・エヴァンスカップリング反応が好ましい。Yがヒドロキシであり、rが0であり、Wがシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである場合、光延反応が好ましい。Yがヒドロキシであり、rが1〜6の整数である場合、光延反応が好ましい。
化合物(5-1)は、化合物(4-2)と化合物(3-1)のウルマン縮合反応、チャン・ラム・エヴァンスカップリング反応、又は光延反応により製造することもできる。
Yが臭素原子又はヨウ素原子であり、rが0である場合、ウルマン縮合反応が好ましい。Yがボロン酸であり、rが0である場合、チャン・ラム・エヴァンスカップリング反応が好ましい。Yがヒドロキシであり、rが1〜6の整数である場合、光延反応が好ましい。
化合物(IA)は、化合物(5-1)と化合物(3-3)の鈴木-宮浦クロスカップリング反応により製造することもできる。必要に応じて、保護基の除去を行っても良い。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーとしては、例えば、SNAP Ultra及びSNAP Isolute NH2 (バイオタージ)、並びにHi-Flashカラム(山善)等を用いたフラッシュクロマトグラフィーが挙げられる。
ODSカラムクロマトグラフィーとしては、例えば、分取精製LCシステム(Gilson、流速:30 mL/min、検出:UV at 225 nm)及びカラム:CAPCELL PAK C18 UG80(5 μm 20x50 mm)を用いた分取が挙げられる。
経口投与の場合、成人に対する投与量は、例えば、0.1〜1000mg/日の範囲で定めることができる。一つの実施態様として、経口投与量は、1〜500mg/日の範囲で定めることもでき、好ましくは10〜200mg/日の範囲である。
非経口投与の場合、成人に対する投与量は、例えば、0.1〜1000mg/日で定めることができる。一つの実施態様として、非経口投与量は、0.5〜200mg/日の範囲で定めることもでき、好ましくは1〜20mg/日の範囲である。
(S)-3-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
氷冷下、NMP(100mL)に、2-フルオロ-3-ニトロピリジン(10.00g)、(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(13.10g)及び炭酸カリウム(11.67g)を加えた。その反応混合物を150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル及び水を加えて混合した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(21.70g)を得た。
(R)-3-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-フルオロ-3-ニトロピリジン(2.00g)、(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.62g)、炭酸カリウム(2.33g)及びNMP(15mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけて撹拌した。その混合物をセライト(登録商標)ろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜70/30)にて精製し、表題化合物(3.61g)を得た。
4-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-フルオロ-3-ニトロピリジン(1.00g)、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.41g)、炭酸カリウム(1.94g)及びDMF(10mL)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(2.25g)を得た。
3-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例A-3と同様の方法により表題化合物を得た。
(3R,4R)-3-フルオロ-4-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-フルオロ-3-ニトロピリジン(0.69g)、(3R,4R)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g)、炭酸カリウム(1.35g)及びDMF(10mL)混合物を、マイクロ波照射下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて混合した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)にて精製し、表題化合物(1.40g)を得た。
(S)-3-((3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-クロロ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.00g)、(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.82g)、炭酸カリウム(1.22g)及びDMF(10mL)混合物を、マイクロ波照射下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて混合した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)にて精製し、表題化合物(1.66g)を得た。
4-メチル-4-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(3R,4R)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例A-5と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-5-ニトロピコリン酸メチル
6-クロロ-5-ニトロピコリン酸メチル(1.00g)、(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.86g)、炭酸カリウム(1.27g)及びDMF(10mL)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(1.47g)を得た。
(S)-3-((5-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-クロロ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2-クロロ-5-メチル-3-ニトロピリジンを用い、参考例A-6と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-((5-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-クロロ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2-クロロ-5-メトキシ-3-ニトロピリジンを用い、参考例A-6と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-1(21.70g)及びエタノール(300mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、パラジウム10%-炭素(2.17g,wet)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(19.74g)を得た。
(R)-3-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-1の代わりに参考例A-2を用い、参考例B-1と同様の方法により表題化合物を得た。
4-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-3(2.25g)、エタノール(20mL)及びTHF(10mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、パラジウム10%-炭素(0.22g,wet)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(2.06g)を得た。
3-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-1の代わりに参考例A-4を用い、参考例B-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(3R,4R)-3-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-1の代わりに参考例A-5を用い、参考例B-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-((3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-1の代わりに参考例A-6を用い、参考例B-1と同様の方法により表題化合物を得た。
4-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-1の代わりに参考例A-7を用い、参考例B-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-5-アミノ-6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)ピコリン酸メチル
参考例A-1の代わりに参考例A-8を用い、参考例B-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-((3-アミノ-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-1の代わりに参考例A-9を用い、参考例B-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-((3-アミノ-5-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例A-1の代わりに参考例A-10を用い、参考例B-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-1(19.59g)及びTHF(200mL)の混合物に氷冷撹拌下、CDI(22.82g)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,30mL)を加えて10分間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,75mL)を加えて撹拌し、減圧下濃縮した。得られた混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100)にて精製し、表題化合物(17.61g)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):303(M-H)-
(R)-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-2(3.68g)及びTHF(20mL)の混合物にCDI(4.28g)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,4mL)を加えて5分間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,10mL)を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100)にて精製し、表題化合物(4.00g)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):303(M-H)-
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-3(2.06g)及びTHF(30mL)の混合物にCDI(2.29g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(1.96g)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):317(M-H)-
3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-1の代わりに参考例B-4を用い、参考例C-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):289(M-H)-
(3R,4R)-3-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-2の代わりに参考例B-5を用い、参考例C-2と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):321(M-H)-
(S)-3-(2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-2の代わりに参考例B-6を用い、参考例C-2と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):371(M-H)-
4-メチル-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-2の代わりに参考例B-7を用い、参考例C-2と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):331(M-H)-
(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸メチル
参考例B-3の代わりに参考例B-8を用い、参考例C-3と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):361(M-H)-
(S)-3-(6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-2の代わりに参考例B-9を用い、参考例C-2と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):317(M-H)-
(S)-3-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例B-2の代わりに参考例B-10を用い、参考例C-2と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):333(M-H)-
(S)-3-(1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(168mg)、(4-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸(282mg)、酢酸銅(II)(201mg)、トリエチルアミン(0.383mL)及びジクロロメタン(3mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水及び塩酸(1mol/L)を加えて撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(114mg)を得た。
(S)-3-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(500mg)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(431mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.212mL)、ヨウ化銅(I)(375mg)、炭酸カリウム(681mg)及びアセトニトリル(10mL)の混合物を、マイクロ波照射下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び塩酸(1mol/L)の混合物にあけ、その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(583mg)を得た。
(R)-3-(1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1の代わりに参考例C-2を用い、参考例D-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(100mg)、5-クロロ-2-ヨードフェノール(125mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.042mL)、ヨウ化銅(I)(75mg)、炭酸カリウム(136mg)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水及び塩酸(1mol/L)の混合物にあけ、その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=35/65)にて精製し、表題化合物(61mg)を得た。
(S)-3-(1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(100mg)、2-クロロ-5-ヨードフェノール(100mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.042mL)、ヨウ化銅(I)(75mg)、炭酸カリウム(136mg)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び塩酸(1mol/L)の混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=35/65)にて精製し、表題化合物(135mg)を得た。
(S)-3-(1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(100mg)、2-クロロ-5-ヨードピリジン(94mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.042mL)、ヨウ化銅(I)(75mg)、炭酸カリウム(136mg)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び塩酸(1mol/L)の混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=35/65)にて精製し、表題化合物(117mg)を得た。
(R)-3-(1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-2(500mg)、2-クロロ-5-ヨードピリジン(433mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.212mL)、ヨウ化銅(I)(375mg)、炭酸カリウム(681mg)及びアセトニトリル(10mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜45/55)にて精製し、表題化合物(420mg)を得た。
(S)-3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(113mg)、4-ヨード-1,1'-ビフェニル(125mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.048mL)、ヨウ化銅(I)(85mg)、炭酸カリウム(154mg)及びアセトニトリル(4mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び塩酸(1mol/L)の混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(138mg)を得た。
(R)-3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1の代わりに参考例C-2を用い、参考例E-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-ヨード-1,1'-ビフェニルの代わりにヨードベンゼンを用い、参考例E-1と同様の方法により表題化合物を得た。
4-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1の代わりに参考例C-3を用い、参考例E-1と同様の方法により表題化合物を得た。
3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-4(100mg)、4-ヨード-1,1'-ビフェニル(96mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.044mL)、ヨウ化銅(I)(79mg)、炭酸カリウム(143mg)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(105mg)を得た。
(S)-3-(1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(200mg)、4-ヨード安息香酸メチル(172mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.085mL)、ヨウ化銅(I)(150mg)、炭酸カリウム(272mg)及びアセトニトリル(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜45/55)にて精製し、表題化合物(271mg)を得た。
(S)-3-(1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(100mg)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン(85mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.042mL)、ヨウ化銅(I)(75mg)、炭酸カリウム(136mg)及びアセトニトリル(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び塩酸(1mol/L)の混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(119mg)を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸メチル
参考例C-8(100mg)、4-ヨード-1,1'-ビフェニル(93mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.036mL)、ヨウ化銅(I)(63mg)、炭酸カリウム(114mg)及びアセトニトリル(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜45/55)にて精製し、表題化合物(120mg)を得た。
4-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-7(50mg)、4-ヨード-1,1'-ビフェニル(51mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.019mL)、ヨウ化銅(I)(34mg)、炭酸カリウム(50mg)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜40/60)にて精製し、表題化合物(70mg)を得た。
(S)-3-(6-メトキシ-1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-10(136mg)、4'-ブロモ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル(131mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.053mL)、ヨウ化銅(I)(94mg)、炭酸カリウム(136mg)及びアセトニトリル(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜25/75)にて精製し、表題化合物(128mg)を得た。
(3R,4R)-3-フルオロ-4-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-10の代わりに参考例C-5を用い、参考例E-10と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-10の代わりに参考例C-6を用い、参考例E-10と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-1(114mg)、フェニルボロン酸(39mg)、Pd(amphos)Cl2(19mg)、炭酸ナトリウム(68mg)、DMF(1mL)及び水(0.1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(87mg)を得た。
(S)-3-(1-(2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-2(100mg)、o-トリルボロン酸(39mg)、Pd(amphos)Cl2(17mg)、炭酸ナトリウム(61mg)、DMF(1mL)及び水(0.1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(105mg)を得た。
(R)-3-(1-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-1の代わりに参考例D-3を用い、参考例E-13と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
o-トリルボロン酸の代わりに(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用い、参考例E-14と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
o-トリルボロン酸の代わりに(4-メトキシフェニル)ボロン酸を用い、参考例E-14と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(2-オキソ-1-(2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
o-トリルボロン酸の代わりに(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用い、参考例E-14と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(4'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
o-トリルボロン酸の代わりに(4-シアノフェニル)ボロン酸を用い、参考例E-14と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(2-オキソ-1-(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
o-トリルボロン酸の代わりに(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸を用い、参考例E-14と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-ヨード-1,1'-ビフェニルの代わりに4'-ヨード-[1,1'-ビフェニル]-4-オールを用い、参考例E-1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(2-オキソ-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
o-トリルボロン酸の代わりに4-ピリジルボロン酸を用い、参考例E-14と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-2(200mg)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(104mg)、Pd(amphos)Cl2(34mg)、炭酸ナトリウム(123mg)、DMF(2mL)及び水(0.2mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(212mg)を得た。
(R)-3-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-2の代わりに参考例D-3を用い、参考例E-23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(3-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-4(61mg)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(31mg)、Pd(amphos)Cl2(10mg)、炭酸ナトリウム(36mg)、DMF(1mL)及び水(0.1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜35/65)にて精製し、表題化合物(55mg)を得た。
(S)-3-(1-(2-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-5(135mg)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(113mg)、Pd(amphos)Cl2(22mg)、炭酸ナトリウム(80mg)、NMP(3mL)及び水(0.3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で5時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(122mg)を得た。
(S)-3-(1-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-6(117mg)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(61mg)、Pd(amphos)Cl2(20mg)、炭酸ナトリウム(72mg)、DMF(3mL)及び水(0.3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(95mg)を得た。
(S)-3-(1-(4'-ヒドロキシ-3'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-2(121mg)、2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(98mg)、Pd(amphos)Cl2(21mg)、炭酸ナトリウム(75mg)、DMF(1mL)及び水(0.1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(71mg)を得た。
(S)-3-(1-(2'-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-2(200mg)、3-ヒドロキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(147mg)、Pd(amphos)Cl2(34mg)、炭酸ナトリウム(123mg)、DMF(1mL)及び水(0.1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜35/65)にて精製し、表題化合物(165mg)を得た。
(S)-3-(1-(6-(4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-6(353mg)、(4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸(198mg)、Pd(amphos)Cl2(60mg)、炭酸ナトリウム(216mg)、DMF(10mL)及び水(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜35/65)にて精製し、表題化合物(406mg)を得た。
(S)-3-(1-(4-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-5(1.29g)およびTHF(15mL)の混合物にDIPEA(1.55mL)及びクロロメチルメチルエーテル(0.34mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(1.33g)を得た。
(S)-3-(1-(3'-シアノ-4'-ヒドロキシ-2-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例K-19(500mg)、2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(387mg)、Pd(amphos)Cl2(75mg)、炭酸ナトリウム(268mg)、DMF(10mL)及び水(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜40/60)にて精製し、表題化合物(332mg)を得た。
(S)-3-(1-(6-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例K-19の代わりに参考例D-6を用い、参考例E-31と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-5の代わりに参考例D-4を用い、参考例K-19と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-(3'-シアノ-4'-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例K-19の代わりに参考例K-20を用い、参考例E-31と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸
参考例E-8(251mg)、メタノール(0.5mL)、THF(0.5mL)及び水(1mL)の混合物に水酸化リチウム・一水和物(103mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,1.2mL)を加えて撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(227mg)を得た。
(S)-3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例K-2(100mg)及びDMF(1mL)の混合物に、EDC・HCl(77mg)、HOBt・H2O(61mg)、トリエチルアミン(0.139mL)及び4-アミノテトラヒドロピラン(24mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)にて精製し、表題化合物(19mg)を得た。
(S)-3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-((2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-アミノテトラヒドロピランの代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩を用い、参考例E-34と同様の方法により表題化合物を得た。
(R)-3-(1-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例D-7(420mg)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(236mg)、Pd(amphos)Cl2(72mg)、炭酸ナトリウム(257mg)、DMF(10mL)及び水(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜40/60)にて精製し、表題化合物(377mg)を得た。
(S)-3-(1-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(200mg)、2-ブロモナフタレン(136mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.085mL)、ヨウ化銅(I)(150mg)、炭酸カリウム(218mg)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけた。撹拌後、その混合物をセライトろ過した。そのろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(250mg)を得た。
(S)-3-(1-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-1(200mg)、3-ブロモ-1,1'-ビフェニル(153mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.085mL)、ヨウ化銅(I)(150mg)、炭酸カリウム(218mg)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(345mg)を得た。
(S)-3-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例C-10の代わりに参考例C-9を用い、参考例E-10と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1(138mg)及び塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(110mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):357(M+H)+
(R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-2を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):357(M+H)+
(S)-1-フェニル-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-3(360mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,2mL)及びメタノール(2mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(400mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):281(M+H)+
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-4を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):371(M+H)+
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(アゼチジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-5を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):343(M+H)+
(S)-4-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)安息香酸メチル塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-6を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):339(M+H)+
(S)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-7を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-8を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(4-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-9を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-4'-(6-メトキシ-2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-10を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
4'-(3-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-11を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-12を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-13を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):371(M+H)+
(S)-1-(2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-14を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):371(M+H)+
(R)-1-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-15を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):371(M+H)+
(S)-1-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-16を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):375(M+H)+
(S)-1-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-17を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):387(M+H)+
(S)-3-(ピロリジン-3-イル)-1-(2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-18を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):425(M+H)+
(S)-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-19を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):382(M+H)+
(S)-3-(ピロリジン-3-イル)-1-(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-20を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):441(M+H)+
(S)-1-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-21を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):373(M+H)+
(S)-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-22を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):358(M+H)+
(S)-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-23(212mg)及び塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(205mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):415(M+H)+
(R)-3'-メチル-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-1の代わりに参考例E-24を用い、参考例F-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):429(M+H)+
(S)-3'-ヒドロキシ-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-25(55mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(59mg)を得た。
(S)-2'-ヒドロキシ-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-26(122mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(147mg)を得た。
(S)-4-(5-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル塩酸塩
参考例E-27(95mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(126mg)を得た。
(S)-4-ヒドロキシ-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-28(71mg)及び塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(67mg)を得た。
(S)-2-ヒドロキシ-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-29(165mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(147mg)を得た。
(S)-3-メチル-4-(5-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル塩酸塩
参考例E-30(406mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,3mL)及びメタノール(2mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(308mg)を得た。
(S)-2',4-ジヒドロキシ-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル塩酸塩
参考例E-31(332mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,3mL)及びメタノール(2mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(384mg)を得た。
(S)-2-ヒドロキシ-5-(5-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル塩酸塩
参考例E-32(472mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,2mL)及びメタノール(2mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(349mg)を得た。
(S)-3',4-ジヒドロキシ-4'-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル塩酸塩
参考例E-33(77mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(73mg)を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
参考例E-34(19mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(18mg)を得た。
メチル(S)-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニル)グリシナート塩酸塩
参考例E-35(91mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,1mL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(79mg)を得た。
(R)-4-(5-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル塩酸塩
参考例E-36(377mg)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,2mL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(418mg)を得た。
(S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-37を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-38を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-4'-(6-メチル-2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル塩酸塩
参考例E-3の代わりに参考例E-39を用い、参考例F-3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-1(30mg)、2-ホルミルイソニコチン酸メチル(25mg)及びジクロロメタン(1mL)の混合物にNaBH(OAc)3(65mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜45/55)にて精製し、表題化合物(26mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):506(M+H)+
(S)-6-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)ニコチン酸メチル
2-ホルミルイソニコチン酸メチルの代わりに6-ホルミルニコチン酸メチルを用い、参考例G-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):506(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-1の代わりに参考例F-7を用い、参考例G-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):460(M+H)+
(S)-2-((3-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-1の代わりに参考例F-3を用い、参考例G-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):430(M+H)+
1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(5.00g)、tert-ブタノール(37.7mL)、ピリジン(16.0mL)及びTsCl(15.11g)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(6.24g)を得た。
2-ホルミル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例J-1(5.82g)、DMF(7.43mL)及びTHF(60mL)の混合物にドライアイス/アセトン浴中、-70℃以下でLDA(1.0mol/L,THF/n-ヘキサン溶液,48mL)をゆっくり滴下した。反応混合物を氷冷下で10分間撹拌した。再度、反応混合物にドライアイス/アセトン浴中、-70℃以下でLDA(1.0 mol/L,THF/n-ヘキサン溶液,16mL)およびDMF(1mL)をゆっくり滴下した。さらに反応混合物を氷冷下で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて5分間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(6.72g)を得た。
2-((4-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-9(67mg)、THF(1mL)及びトリエチルアミン(0.112mL)の混合物に参考例J-2(41mg)及びNaBH(OAc)3(68mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(73mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):579(M+H)+
(S)-2-((3-(6-メトキシ-1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-9の代わりに参考例F-10を用い、参考例G-6と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):639(M+H)+
2-(((3R,4R)-3-フルオロ-4-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-9の代わりに参考例F-11を用い、参考例G-6と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):627(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-9の代わりに参考例F-12を用い、参考例G-6と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):677(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-1の代わりに参考例F-23を用い、参考例G-1と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):564(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(2-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-26(200mg)、2-ホルミルイソニコチン酸メチル(141mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(363mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/80/20)にて精製し、表題化合物(207mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):580(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-26の代わりに参考例F-27を用い、参考例G-16と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):565(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(3-ヒドロキシ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-25(502mg)、参考例J-2(339mg)及びジクロロメタン(3mL)の混合物にNaBH(OAc)3(912mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/90/10)にて精製し、表題化合物(450mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):625(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(6-(4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-30(308mg)、参考例J-2(221mg)及びジクロロメタン(3mL)の混合物にNaBH(OAc)3(561mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(3mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(558mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):624(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(3'-シアノ-2,4'-ジヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-31(150mg)、2-ホルミルイソニコチン酸メチル(110mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(283mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/50/50)にて精製し、表題化合物(188mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):563(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(6-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-32(200mg)、2-ホルミルイソニコチン酸メチル(152mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(390mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/50/50)にて精製し、表題化合物(495mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):548(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(3'-シアノ-3,4'-ジヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸メチル
参考例F-33(63mg)、2-ホルミルイソニコチン酸メチル(46mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(119mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/50/50)にて精製し、表題化合物(77mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):563(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-9の代わりに参考例F-37を用い、参考例G-6と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):525(M+H)+
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-9の代わりに参考例F-38を用い、参考例G-6と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):551(M+H)+
(S)-3-(ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例C-1(3.00g)、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L,10mL)及びメタノール(4mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(2.80g)を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例H-1(2.68g)、参考例J-2(3.05g)、THF(30mL)及びトリエチルアミン(4.67mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物にNaBH(OAc)3(3.55g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。その混合物を撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=95/5/0〜0/100/0〜0/90/10)にて精製し、表題化合物(3.52g)を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例I-1(100mg)、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン(55mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.032mL)、ヨウ化銅(I)(57mg)、炭酸カリウム(83mg)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)にて精製し、表題化合物(77mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):518(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-フェノキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ヨード-4-フェノキシベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):567(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4-ベンジルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ベンジル-4-ヨードベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):565(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(p-トリル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ヨード-4-メチルベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):489(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-クロロ-4-ヨードベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):509(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(4-(メチルチオ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに4-ヨードチオアニソールを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):521(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ブロモ-4-(エチルスルホニル)ベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):567(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):559(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):543(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4-シアノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに4-ブロモベンゾニトリルを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):500(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ブロモ-4-ニトロベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):520(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(キノリン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに3-ブロモキノリンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):526(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに4-(4-ヨードフェニル)モルホリンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-フェニルシクロヘキシル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例I-1(100mg)、4-フェニルシクロヘキサン-1-オール(44mg)、トリフェニルホスフィン(99mg)及びTHF(3mL)の混合物に氷冷撹拌下、DEAD(40%トルエン溶液,0.171mL)をゆっくり加えた。反応混合物を同温で10分間撹拌し、さらに室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(59mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):557(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-ビニルフェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ブロモ-4-ビニルベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):501(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(チオフェン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに3-ブロモチオフェンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):481(M+H)+
(S)-2-((3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-フェニルシクロヘキサン-1-オールの代わりにベンジルアルコールを用い、参考例G-38と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):489(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに1-ブロモ-4-シクロプロピルベンゼンを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):515(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンの代わりに4-ブロモフェノールを用い、参考例G-25と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):491(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(4'-(メチルスルホンアミド)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例G-29(50mg)、4-(メチルスルホニルアミノ)フェニルボロン酸(25mg)、Pd(amphos)Cl2(6.8mg)、炭酸ナトリウム(25mg)、DMF(1mL)及び水(0.1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/90/10)にて精製し、表題化合物(37mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):644(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-39(72mg)及びTHF(3mL)の混合物にトリエチルアミン(0.065mL)及び参考例J-2(36mg)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物にNaBH(OAc)3(98mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、5分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(65mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):623(M+H)+
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-34(18mg)、トリエチルアミン(0.024mL)及びTHF(1.0mL)の混合物に参考例J-2(8.7mg)及びNaBH(OAc)3(15mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(20mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):678(M+H)+
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-((2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例F-35(79mg)、トリエチルアミン(0.11mL)及びTHF(1.0mL)の混合物に参考例J-2(40mg)及びNaBH(OAc)3(67mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)にて精製し、表題化合物(92mg)を得た。
メチル (S)-(4-(3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイル)グリシナート
実施例21(50mg)、グリシンメチルエステル塩酸塩(15mg)、EDC・HCl(31mg)、HOBt・H2O(22mg)、トリエチルアミン(0.119mL)及びDMF(1mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/90/10)にて精製し、表題化合物(7mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):501(M+H)+
メチル(5-ブロモピリジン-2-カルボニル)グリシナート
5-ブロモピコリン酸(300mg)、グリシンメチルエステル塩酸塩(224mg)、EDC・HCl(427mg)、HOBt・H2O(341mg)、トリエチルアミン(1.03mL)及びTHF(3mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜50/50)にて精製し、表題化合物(247mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(6-((2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチル
参考例I-1(100mg)、参考例K-3(75mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.032mL)、ヨウ化銅(I)(57mg)、炭酸カリウム(83mg)及びアセトニトリル(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(25mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):591(M+H)+
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸メチル
参考例F-8(105mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(51mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(197mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、5分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(128mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):509(M+H)+
(S)-3'-ヒドロキシ-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
参考例F-8の代わりに参考例F-25を用い、実施例G-5と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):525(M+H)+
(S)-2'-ヒドロキシ-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
参考例F-8の代わりに参考例F-26を用い、実施例G-5と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):525(M+H)+
(S)-4-(5-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
参考例F-8の代わりに参考例F-27を用い、実施例G-5と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):510(M+H)+
(S)-4-ヒドロキシ-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸メチル
参考例F-8の代わりに参考例F-28を用い、実施例G-5と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):525(M+H)+
(S)-2-ヒドロキシ-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
参考例F-8の代わりに参考例F-29を用い、実施例G-5と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):525(M+H)+
(S)-4'-(3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
参考例F-23(100mg)、3-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒド(54mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(282mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(80mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):520(M+H)+
(S)-3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-21(200mg)、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(139mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(415mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(286mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):545(M+H)+
(S)-2-((3-(1-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例K-5(286mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61mg)、シアン化亜鉛(123mg)及びNMP(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/90/10)にて精製し、表題化合物(185mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):492(M+H)+
(S)-4'-(3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
参考例F-23(200mg)、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(168mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(376mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(218mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):587(M+H)+
(S)-4'-(3-(1-((5-シアノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
実施例K-7(218mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(43mg)、シアン化亜鉛(87mg)及びNMP(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(319mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):534(M+H)+
(S)-4'-(3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
参考例F-26(200mg)、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(162mg)及びジクロロメタン(3mL)の混合物にNaBH(OAc)3(363mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(3mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/80/20)にて精製し、表題化合物(297mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):603(M+H)+
(S)-4'-(3-(1-((5-シアノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
実施例K-9(297mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg)、シアン化亜鉛(116mg)及びNMP(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/80/20)にて精製し、表題化合物(178mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):550(M+H)+
(S)-4-(5-(3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
参考例F-27(200mg)、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(167mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(375mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(214mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):588(M+H)+
(S)-4-(5-(3-(1-((5-シアノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
実施例K-11(214mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg)、シアン化亜鉛(86mg)及びNMP(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(244mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):535(M+H)+
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-27の代わりに参考例F-1を用い、実施例K-11と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):529(M+H)+
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例K-11の代わりに実施例K-13を用い、実施例K-12と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):476(M+H)+
(S)-3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-27の代わりに参考例F-3を用い、実施例K-11と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):453(M+H)+
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例K-15(103mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg)、シアン化亜鉛(53mg)及びDMF(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(75mg)を得た。MS(ESI_APCI, m/z):400(M+H)+
(R)-4-(5-(3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
参考例F-27の代わりに参考例F-36を用い、実施例K-11と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):588(M+H)+
(R)-4-(5-(3-(1-((5-シアノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
実施例K-15の代わりに実施例K-17を用い、実施例K-16と同様の方法により表題化合物を得た。MS(ESI_APCI, m/z):535(M+H)+
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-1(20mg)、3-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒド(8.0mg)及びジクロロメタン(1mL)の混合物にNaBH(OAc)3(65mg)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)にて精製し、表題化合物(16mg)を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-1(20mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(7.2mg)及びジクロロメタン(1mL)の混合物にNaBH(OAc)3(65mg)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)、次いでODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(11mg)を得た。
(R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-2(20mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(11mg)及びジクロロメタン(1mL)の混合物にNaBH(OAc)3(65mg)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(10mg)を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドの代わりに2-ピリジンカルボキシアルデヒドを用い、実施例2と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドを用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例F-1(30mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(17mg)及びジクロロメタン(1mL)の混合物にNaBH(OAc)3(81mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/90/10)にて精製した。得られた生成物に塩化水素(1mol/L,エタノール溶液,0.2mL)を加えて撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(37 mg)を得た。
(S)-3-(1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアルデヒドを用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((4-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-1(30mg)、4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアルデヒド(19mg)及びジクロロメタン(1mL)の混合物にNaBH(OAc)3(65mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(14mg)を得た。
(S)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例F-3(100mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(70mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(268mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)、次いでODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20〜30/70)にて精製した。得られた生成物に塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,2mL)を加えて撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(59mg)を得た。
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-4(237mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(128mg)及びジクロロメタン(3mL)の混合物にNaBH(OAc)3(495mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)、次いでODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(144mg)を得た。
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-5(105mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(61mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(354mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20〜30/70)にて精製した。得られた生成物に塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液)及びメタノールを加えて撹拌した。その混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20〜30/70)にて精製し、表題化合物(2.8mg)を得た。
(S)-1-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-2の代わりに参考例F-21を用い、実施例3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-4-(3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)安息香酸メチル
参考例F-1の代わりに参考例F-6を用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-1(26mg)、メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸(2mol/L)で中和した。その混合物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(9.5mg)を得た。
(S)-6-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)ニコチン酸
参考例G-1の代わりに参考例G-2を用い、実施例16と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-1の代わりに参考例G-3を用い、実施例16と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-1の代わりに参考例G-4を用い、実施例16と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸
実施例G-5(118mg)、メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸(2mol/L)で中和し、20分間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体を乾燥して表題化合物(44mg)を得た。
(S)-4-(3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)安息香酸塩酸塩
実施例15(257mg)、メタノール(1mL)、及びTHF(1mL)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,2mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,5mL)を加えて中和した。その混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン及び無水硫酸マグネシウムを加えた。混合物を10分間撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン及び塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,1mL)を加えて撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(120mg)を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-23(154mg)、酢酸エチル(1mL)及びメタノール(0.5mL)の混合物に塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,2mL)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ギ酸水溶液(0.1%)/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(107mg)を得た。
2-((4-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6(73mg)、ジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ギ酸水溶液(0.1%)/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(39mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-カルボキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-7(145mg)、水(0.5mL)及び濃硫酸(0.024mL)の混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、メタノール(0.5mL)及び水酸化リチウム・一水和物(95mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ギ酸水溶液(0.1%)/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(85mg)を得た。
2-(((3R,4R)-3-(1-(4'-カルボキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-7の代わりに参考例G-8を用い、実施例24と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-カルボキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-7の代わりに参考例G-9を用い、実施例24と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-カルボキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-45(65mg)、メタノール(0.2mL)、水(1mL)及び濃硫酸(0.04mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化リチウム・一水和物(100mg)を加えて50℃で1時間撹拌した。反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ギ酸水溶液(0.1%)/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(27mg)を得た。
(S)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-2の代わりに参考例F-13を用い、実施例3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-2の代わりに参考例F-14を用い、実施例3と同様の方法により表題化合物を得た。
(R)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-2の代わりに参考例F-15を用い、実施例3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-1の代わりに参考例F-16を用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-1の代わりに参考例F-17を用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-1の代わりに参考例F-18を用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-4'-(3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
参考例F-1の代わりに参考例F-19を用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-1の代わりに参考例F-20を用い、実施例1と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン塩酸塩
参考例F-22(43mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(22mg)及びジクロロメタン(1mL)の混合物にNaBH(OAc)3(127mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20〜30/70)にて精製した。得られた生成物に塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液)及びメタノールを加えて撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(25mg)を得た。
(S)-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
参考例F-2の代わりに参考例F-23を用い、実施例3と同様の方法により表題化合物を得た。
(R)-3'-メチル-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル
参考例F-2の代わりに参考例F-24を用い、実施例3と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3'-ヒドロキシ-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
実施例G-10(20mg)、メタノール(0.5mL)、THF(0.5mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,2.5mL)を加えて撹拌した。その混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(6.3mg)を得た。
(S)-2'-ヒドロキシ-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
実施例G-10の代わりに実施例G-11を用い、実施例39と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-4-(5-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸
実施例G-10の代わりに実施例G-12を用い、実施例39と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-4-ヒドロキシ-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸
参考例G-1の代わりに実施例G-13を用い、実施例16と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-カルボキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-1の代わりに参考例G-14を用い、実施例16と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-ヒドロキシ-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
参考例G-1の代わりに実施例G-15を用い、実施例16と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-カルボキシ-2-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-16(207mg)、メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸で中和した。その混合物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(109mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(6-(4-カルボキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-17(455mg)、メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加えて中和し、析出物をろ取した。得られた固体をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(280mg)を得た。
(S)-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
実施例37(48mg)、メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,2.5mL)を加えて混合した。その混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて混合した。不溶物をセライトを通して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(17mg)を得た。
(R)-3'-メチル-4'-(3-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
実施例37の代わりに実施例38を用い、実施例47と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-カルボキシ-3-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-18(450mg)及び濃塩酸(2mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温で静置し、析出物をろ取した。得られた固体を冷水で洗浄し、乾燥した。得られた生成物の一部(222mgの内、26mg)をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ギ酸水溶液(0.1%)/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(15mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(6-(4-カルボキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-19(413mg)及び濃塩酸(2mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を加えて中和し、不溶物をフィルターで除去した。ろ液をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ギ酸水溶液(0.1%)/アセトニトリル=90/10〜70/30〜10/90)にて精製し、表題化合物(224mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(3'-カルボキシ-2,4'-ジヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-20(188mg)及び濃塩酸(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、濃硫酸(0.2mL)を加えた。反応混合物を4日間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷した後、水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を加えて中和した。析出物をろ取した。得られた固体をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(16mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(6-(3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-20の代わりに参考例G-21を用い、実施例51と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(3'-カルボキシ-3,4'-ジヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)イソニコチン酸
参考例G-22(77mg)、水(0.5mL)及び濃硫酸(0.5mL)の混合物を7時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷した後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,4mL)を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(3mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-24を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-25を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-フェノキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-26を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-ベンジルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-27を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(p-トリル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-28を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-29を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(4-(メチルチオ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-30を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-31を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-32を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-33を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-シアノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-34を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-35を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(キノリン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-36を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-37を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-フェニルシクロヘキシル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-38を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-ビニルフェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-39を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(チオフェン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-40を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-41を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-42を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-43を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(1-(4'-(メチルスルホンアミド)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-44を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-(4-(3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイル)グリシン
参考例K-1(7.7mg)、メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(2.5mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-6の代わりに参考例G-46を用い、実施例23と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-((カルボキシメチル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-47(92mg)、メタノール(0.5mL)、水(0.5mL)及び濃硫酸(0.022mL)の混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷した後、水酸化リチウム・一水和物(70mg)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ギ酸水溶液(0.1%)/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(33mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(6-((カルボキシメチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例G-47の代わりに参考例K-4を用い、実施例77と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-22(285mg)、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(250mg)及びジクロロメタン(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(561mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0/100)にて精製し、表題化合物(363mg)を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例79(351mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77mg)、シアン化亜鉛(155mg)及びNMP(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で90分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけて撹拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/90/10)にて精製し、表題化合物(68mg)を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例80(190mg)及び濃塩酸(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を析出物が生じるまで加えた。析出物をろ取した。得られた固体をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(25mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例K-6(150mg)及び濃塩酸(2mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を加えて中和した。その混合物にDMSOを加えて希釈した後、ODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(83mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-カルボキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例K-8(199mg)及び濃塩酸(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を加えて中和した。その混合物にDMSOを加えて希釈した後、ODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(101mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(4'-カルボキシ-2-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例K-10(178mg)及び濃塩酸(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)で中和した後、ODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製した。得られた生成物の一部(107 mgの内、16 mg)をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ギ酸水溶液(0.1%)/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(8 mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-(6-(4-カルボキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例K-12(195mg)及び濃塩酸(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を加えて中和した。その混合物にDMSOを加えて希釈した後、不溶物をセライトを通して除去した。そのろ液をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(60mg)を得た。
(S)-2-((3-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例K-14(58mg)及び濃塩酸(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を加えて中和した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にDMSOを加えた後、不溶物をセライトを通して除去した。そのろ液をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10〜30/70)にて精製し、表題化合物(2.2mg)を得た。
(S)-1-メチル-2-((3-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例K-16(75mg)及び濃塩酸(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を加えて中和した。その混合物にDMSOを加えて希釈した後、ODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=98/2〜30/70)にて精製し、表題化合物(48mg)を得た。
(R)-2-((3-(1-(6-(4-カルボキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例K-18(207mg)及び濃塩酸(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L)を加えて中和した。析出物をろ取し、得られた固体を乾燥して表題化合物(40mg)を得た。
(S)-1-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-21(35mg)、3-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒド(18mg)及びジクロロメタン(1mL)の混合物にNaBH(OAc)3(94mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0〜0/100/0〜0/90/10)にて精製し、表題化合物(32mg)を得た。
(S)-3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
参考例F-21の代わりに参考例F-22を用い、実施例89と同様の方法により表題化合物を得た。
(S)-4'-(3-(1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
実施例G-48(72mg)、メタノール(1mL)及びTHF(1mL)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,2mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,5mL)を加えた後、氷冷下30分間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体を乾燥して表題化合物(37mg)を得た。
(1)ヒトPHD2184-418の発現・調製
GenBankアクセッションID:CAC42509で表されるタンパク質の184〜418番のアミノ酸残基を含むヒトPHD2184-418を以下の方法で発現・調製した。
ヒトPHD2184-418の発現コンストラクトにN-末端ヒスチジンタグを組み込んだものをpET-30a(+)ベクターに導入し、配列を確認した。このベクターをBL21(DE3)株に導入し、抗生物質を含んだLB培地にて37℃で培養した。培養後、細胞溶解溶液を細胞に加え、超音波破砕により破砕懸濁した。破砕懸濁液を遠心し、上清をNiカラムを用いて精製し、ヒトPHD2184-418を得た。
(2)試験方法
ヒトHIF-1αの556〜574番のアミノ酸残基(部分ペプチド)を含むHIF-1α556-574のN-末端にFITC-Ahxが組み込まれたヒトHIF-1α556-574(FITCラベル化HIF-1α556-574)を基質とした。FITCラベル化HIF-1α556-574を用いて、2-oxoglutarateと試験化合物(PHD阻害剤)との競合阻害をFITCラベル化HIF-1α556-574の蛍光偏光の変化により、以下の方法で評価した。
酵素(ヒトPHD2184-418)及び基質を10 mM HEPES、150 mM NaCl、10μM MnCl2・4H2O、2μM 2-oxoglutarate及び0.05% Tween-20を含んだアッセイ緩衝液(pH 7.4)で希釈した。試験化合物をDMSOで希釈した。試験化合物、ヒトPHD2184-418を384ウェルプレート(Corning、黒色、不透明底)にあらかじめ添加し、FITCラベル化HIF-1α556-574を添加することにより反応を開始した。37℃で60分間インキュベーションした後に、PHERAstar FSX(BMG Labtech)にて蛍光偏光(励起波長470 nm、蛍光波長530 nm)を測定した。各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトPHD2結合阻害活性を試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
(3)結果
上述の表に示したように、本発明の化合物は、PHD2とHIF-1αとの結合を阻害した。したがって、本発明の化合物は、PHD2阻害剤として有用であることが明らかとなった。
(1)TNBS誘発大腸炎モデルラット
TNBSをラットの大腸内に投与することにより大腸局所的に炎症が惹起され、腸管内のバリア機能が破綻し、腸間膜の透過性が亢進することが知られている。そこで、試験化合物の経口投与による腸間膜の透過性抑制作用を薬効の指標として評価した。
(2)試験方法
8週齢のSLC:SD雄性ラット(日本エスエルシー)を用いた。ペントバルビタール麻酔下にて50%エタノールで調整した28 mg/mL TNBSを大腸内の肛門から8 cmの部位に300μL投与し、炎症を惹起させた。溶媒処置群には50%エタノールを300μL投与した。TNBSを投与する前に48時間絶食を行った。翌日から、0.05%メチルセルロース溶液で調製した試験化合物(3 mg/kg)を1日1回経口投与し、計3日間投与した。投与3日後、試験化合物投与4時間後に50 mg/kg FITCを経口投与し、4時間後にイソフルラン麻酔下にて頸静脈から採血を行った。血清を遠心分離し、PHERAstar FSX(BMG Labtech)にて蛍光強度を検出することにより、腸間膜を介して循環血に透過したFITC濃度を測定した。試験化合物の腸間膜の透過性抑制率を試験物質無添加群の値を0、TNBS未処置群の値を100として計算した。
(3)結果
各試験化合物の腸間膜の透過性抑制率(%,平均値)(Inhibition)を以下に示す。
(1)ラットPK試験
0.05%メチルセルロースで調製した試験化合物(3mg/kg/5mL)を非絶食下ラット(SD、 8週齢、雄性、日本エスエルシー)に経口投与した。投与0.25,0.5,1,2,4,6及び8時間後に頸部静脈より採血し、イソフルラン麻酔下で開腹し、大腸を摘出した。遠位大腸5cm程度を採取して切り開き、摘出した大腸をディッシュ上で生理食塩水を用いて洗浄した。洗浄後、大腸を小ばさみでミンスし、その150mg程度をチューブに移した。チューブに100μL生理食塩水を添加し、混合物をシェイクマスター(1000rpm x 30分間)にてホモジナイズした。最終ボリュームとして、4倍量の生理食塩水を添加し、検体を調製した。大腸組織中と血漿中の試験化合物濃度を液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)を用いた定量分析により測定した。
(2)大腸組織と血漿中における化合物濃度
下記表に示すように、本発明の化合物は血漿中濃度に比して、大腸組織における濃度が高いことが明らかとなった。したがって、本発明の好ましい化合物は、大腸組織に特異的に作用するPHD2阻害剤である。
Cmax:試験化合物の経口投与における最高血漿中濃度(ng/mL)
AUC:血漿中試験化合物濃度‐時間曲線下面積(ng*min/mL)
Plasma:8時間後の血漿中試験化合物の濃度(ng/mL)
Colon:8時間後の大腸組織における試験化合物の濃度(ng/g)
C / P:上記ColonとPlasmaの比
NC:Not Calculated(算出限界以下)
Claims (16)
- 式(I)で表される化合物:
環Wは、C6-10アリール、5若しくは6員環ヘテロアリール、9若しくは10員環ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
環Zは、以下の(a)〜(c)からなる群から選択される基:
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、又はカルボキシであり;
Rdは、水素原子、又はC1-6アルキルである);
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、又はカルボキシであり(mが2又は3である場合、2以上のR1は互いに異なっていてもよい);
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、−CO2R4、又は−CONR5R5’であり(nが2又は3である場合、2以上のR2は互いに異なっていてもよい);
R4は、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R6’、−CO2R7、−CONR8R8’、又は以下の基Aであり(uが2又は3である場合、2以上のR3は
互いに異なっていてもよい);
R6及びR6’は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R7は、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
基Aは、以下の(a)〜(h)からなる群から選択される基:
(a)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
(b)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5又は6員環ヘテロアリール、
(c)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、
(d)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールオキシ、
(e)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5又は6員環ヘテロアリールC1-6アルキル、
(f)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5又は6員環ヘテロアリールオキシ、
(g)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC3-8シクロアルキル、及び
(h)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された3〜8員環ヘテロシクロアルキル;
置換基群Bは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−NR9R9’、−NR9SO2R10、−CO2R10、及び−CONR11R11’からなる群であり;
R9及びR9’は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R10は、水素原子、又はC1-6アルキルであり;
R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
m、n及びuは、それぞれ独立して、1から3の整数であり;
p及びqは、それぞれ独立して、1又は2であり;
rは、0から6の整数である〕
又はその薬理学的に許容される塩。 - 環Wが、フェニル、又は5若しくは6員環ヘテロアリールである請求項2に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- rが0である請求項3に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- pが2であって、かつqが1である請求項4に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が、水素原子、又はハロゲン原子である請求項5に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項6に記載の化合物であって:
R2が、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボキシ、又は−CONR5R5’であり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシC1-6アルキル、又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルである化合物;
又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項7に記載の化合物であって:
R3が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、−CO2R7、−CONR8R8’、又は基Aであり;
R7及びuが、請求項1と同じ意味であり;
R8及びR8’が、それぞれ独立して、水素原子、又はカルボキシC1-6アルキルであり;
基Aが、非置換若しくは置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたフェニル、又は非置換5若しくは6員環ヘテロアリールであり;
置換基群Bは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又はカルボキシである化合物;
又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって:
uが、2又は3であり;
1つのR3が、基Aであり;
それ以外のR3が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R6’、−CO2R7、又は−CONR8R8’であり;
基A、R6、R6’、R7、R8、及びR8’が請求項1と同じ意味である化合物;
又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜13の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
- 炎症性腸疾患の治療用医薬組成物である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項15に記載の医薬組成物であって、炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である医薬組成物。
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