CN101119718A - 包含nep-抑制剂，内源性内皮素产生系统抑制剂和利尿剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种用于心血管疾病或病症的新联合疗法，其通过施用至少一种中性内肽酶抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统抑制剂和至少一种利尿剂、优选噻嗪类利尿剂或腺苷A1拮抗剂的协同性组合。

Description

包含NEP-抑制剂，内源性内皮素产生系统抑制剂和利尿剂的药物组合物
本发明涉及用于心血管、肾和/或其他疾病或病症、特别是涉及高血压的心血管疾病的新联合疗法，其通过施用至少一种中性内肽酶(＝NEP)抑制剂，至少一种内源性内皮素产生系统抑制剂和至少一种利尿剂的协同性组合。因此，本发明也涉及新的药物组合物，其包含NEP抑制剂，内源性内皮素产生系统抑制剂和利尿剂，以及所述药物组合物在预防或治疗哺乳动物和人类心血管、肾和/或其他疾病中的应用。
心血管、特别是高血压性血管疾病的性质是多因素的。已经显示联合疗法可针对在血压升高中发挥作用的多种病理学因素，包括血容量、血管收缩以及对交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮-系统(＝RAAS)活性的影响(参见例如M.R.Weir，American Journal ofHypertension 11(1998)163S-169S)，这可能会导致血压较大地降低和靶器官损害的风险较低。使用固定的、低剂量的组合药物还可以使用比单一治疗所必需的剂量更低剂量的各个组分，因此减少了剂量依赖性有害事件和相关并发症问题的风险。
从文献EP 0 254 032 A2(＝US 4,749,688)中已知，NEP抑制剂可以在其中血管紧张素转换酶(＝ACE)抑制剂作为单一治疗剂相对无效的情况中降低血压。
在充血性心力衰竭中，心输出量减少和外周阻力增加的结果是在肺循环和心脏本身中出现血液反压现象。结果，在心房和心室区域中发生心肌的壁张力升高。在这种情况中，心脏发挥内分泌器官的功能并特别分泌心房肽(＝ANP)到血流中。由于其显著的血管舒张和促尿钠排泄/利尿活性，ANP会引发外周阻力降低和循环血容量减少。结果是前和后负荷显著降低。这构成了内源性此心脏保护机制。该有效的内源性机制因ANP只有非常短的血浆半衰期而受到限制。原因在于NEP可以非常快速地分解激素。因此，药理性NEP抑制作用升高了ANP水平，因此促进了此心脏保护机制。由于在充血性心力衰竭中与疾病有关的心输出量减少，发生了外周血管阻力的反射性增加。结果，心肌必须开始泵入以对抗后负荷的升高。在恶性循环中，这导致心脏劳损增加，并进一步恶化上述情况。特别地，外周阻力增加是由血管活性肽内皮素介导的。内皮素(＝ET)是目前已知的最强的内源性血管收缩性物质，并且是在内皮素转换酶(＝ECE)参与下由前体巨内皮素(＝bigET)形成的。因此，药理性抑制作用降低了血管收缩性ET的水平。
出于这些原因，具有NEP-抑制活性的化合物与能够抑制内源性内皮素产生系统的化合物或者对NEP和内源性内皮素产生系统具有双重抑制活性的化合物的组合为治疗心血管疾病例如原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭提供了附加的价值。抑制内源性内皮素产生系统的结果是防止内皮素形成，并因此抵消了外周阻力的增加，使心肌过劳得到缓解。因此，ANP-降解酶NEP的抑制可以导致更高的ANP水平和ANP活性持续时间增加。这将导致ANP-诱导的内源性心脏保护机制作用的增强。但是，由于在ET的降解中也涉及NEP，除了期望的ANP水平升高外，纯粹的NEP抑制作用也会导致令人不快的ET水平升高。因此，对NEP和内源性内皮素产生系统的双重抑制作用的混合作用被视为是特别有利的，因为它防止了具有促尿钠排泄/利尿作用的ANP分解(通过NEP-阻滞)，同时抑制了ET的形成。结果，不再需要忍受纯NEP-抑制剂的有害伴随作用(内皮素水平升高)。
从文献EP 0 733 642 A1(＝US 5,677,297)中已知了对NEP和内源性内皮素产生系统具有双重组合抑制作用的化合物，即苯并吖庚因-、苯并氧氮杂-和苯并噻氮-N-乙酸衍生物。落入EP 0 733 642 A1结构范围内的化合物的其他有利的药理性质可从文献BP 0 830 863 A1(＝US 5,783,573)，WO 00/48601 A1(＝US 6,482,820)和WO 01/03699A1(＝US-2003-0040 512-A1)中已知。
在文献EP 0 916 679 A1(＝US 5,952,327)中披露了对NEP和内源性内皮素产生系统具有组合抑制作用的膦酸取代的苯并氮杂酮-N-乙酸衍生物。
在文献WO 2005/030795 A1中披露了酰氨基甲基(amidomethyl)-取代的1-(羧基烷基)-环戊基羰基氨基-苯并吖庚因-N-乙酸衍生物，其可以用于预防和/或治疗心血管病症或疾病。
从文献WO 02/094176 A2中已知某些化合物，包括在文献EP 0 733642 A1和文献EP 0 916 679 A1中披露的那些，可以通过抑制金属蛋白酶IGS5来抑制内源性内皮素产生系统。还已知金属蛋白酶IGS5是人可溶性内肽酶(＝hSEP)并在例如文献WO 02/094176 A2中进行了描述。此外，WO 02/094176 A2披露了具有组合NEP/hSEP抑制活性的化合物在预防或治疗特别是心血管疾病中的应用。
利尿剂是一种作用于肾以促进水和电解质特别是钠排泄的药物。这些药物例如广泛地用于治疗水肿性病症例如与心血管疾病有关的那些。还已知心血管活性剂与利尿剂的某些组合。
在以WO 2004/082636公开的国际专利申请中披露了醛固酮受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂的组合。
已公开的US专利申请2004/0186083提供了醛固酮受体拮抗剂和内皮素受体拮抗剂和/或内皮素转换酶抑制剂的组合。
已公开的US专利申请2004/0266698披露了作为ACE-和NEP抑制剂的吡喃衍生物。
国际专利申请WO 2006/000564涉及药物组合物，其包含NEP-抑制剂、内源性内皮素产生系统抑制剂和AT1受体拮抗剂。
本发明的目的是提供一种新的用于心血管疾病、肾疾病和/或其他疾病的联合疗法，其具有增强的效力和良好的安全性。
现在已经令人惊奇地发现，至少一种NEP抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂并加上至少一种利尿剂的组合在预防或治疗心血管疾病、肾疾病和/或其他疾病中提供了进一步增强的效力和良好的安全性。
因此，本发明在第一个方面涉及药物组合物，其包含各自药理有效量的
a)至少一种作为第一活性剂的NEP抑制剂，
b)至少一种作为第二活性剂的内源性内皮素产生系统抑制剂和
c)至少一种作为第三活性剂的利尿剂。
根据本发明的药物组合物可以进一步并优选包含常规的药学可接受的辅料和/或载体。
内源性内皮素产生系统抑制剂可以选自ECE抑制剂、hSEP抑制剂和能够抑制ECE和hSEP的双重作用化合物。
在根据本发明的药物组合物中，至少一种NEP抑制剂a)和至少一种内源性内皮素产生系统抑制剂b)的亚组合可以优选通过通式I的双重作用化合物来实现，
Figure A20068000513100141
其中
R1是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团
A表示选自亚组(a)的基团
Figure A20068000513100142
其中
R2是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，和
R3是苯基-C1-4烷基，其可以任选在苯环上被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素取代；或萘基-C1-4-烷基；或
(b)，
Figure A20068000513100143
其中
R4是氢或形成生物不稳定膦酸酯的基团，和
R5是氢或形成生物不稳定膦酸酯的基团；或(c)
Figure A20068000513100151
其中
R6是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，
R7是氢、C1-4-烷基或C1-4-羟烷基，所述羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化，和
R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，其任选被第二个羟基取代，并且所述羟基各自任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-环烷基；C3-7-环烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，所述苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰基甲基，所述苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素或2-氧代氮杂庚烷基取代1-2次，或
R7和R8一起是C4-7-亚烷基，所述亚甲基任选被羰基、氮、氧和/或硫取代1-2次并任选被羟基取代1次，所述羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，所述羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；苯基或苄基，
和/或通式I的酸的生理相容性盐和/或通式Ic的化合物的生理相容性酸加成盐。
当通式I的化合物中取代基是或包含C1-4-烷基时，它们可以是直链或支链。当通式I的化合物中形成生物不稳定基团是或包含低级烷基时，它们可以是直链或支链，通常包含1到4个碳原子。当该取代基包含卤素氟、氯或溴时，氟或氯是特别适合的。当取代基包含C2-4-烷酰基时，它可以是直链或支链。优选乙酰基是C2-4-烷酰基。
当取代基是形成生物不稳定酯的基团时，它们通常表示活性药物的前药。前药是治疗性试剂，它们本身是没有活性的，但会转变成一种或多种活性代谢产物。前药是药物分子的生物可逆的衍生物，可以用于克服一些屏障而使母体药物分子能够实现效用。这些屏障包括但不限于溶解性、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶局限性(参见例如Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“produrgsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等人，“Lessons learned from marketed andinvestigational produrgs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。
通式I的适当的游离酸的生理相容性盐或偏酯包括它们的碱金属、碱土金属或铵盐，例如钠或钙盐或与生理相容性、药理学中性有机胺例如二乙胺或叔丁胺的盐
优选的是通式Ia的化合物，
其中R1、R2和R3具有上述含义，和通式Ia的酸的生理相容性的盐。通式Ia的化合物从例如US 5,677,297是已知的，通过参考将其内容以整体引入本文。通式Ia的化合物的优选的盐在例如文献WO 03/059939A1中披露，通过参考将其内容引入本文。通式Ia的化合物包含两个手性碳原子，即在环骨架的3位(＝3-位)并具有酰胺侧链的碳原子，以及具有原子团R3(＝2’-位)的酰胺侧链的碳原子。因此，这些化合物可以存在数种光学活性立体异构体形式，或作为外消旋化合物。根据本发明，可以使用立体异构体的混合物或外消旋混合物以及异构体纯的通式Ia的化合物。
通式Ia的化合物是任选酯化的二羧酸衍生物。根据施用的形式，优选是生物不稳定的单酯，特别是当其中R2是形成生物不稳定酯的基团并且R1是氢，或二羧酸，后者特别适合用于i.v.施用。在体内生理条件下可以分裂释放出通式Ia的化合物的生物不稳定的衍生物的基团是适合作为形成生物不稳定羧酸酯的基团R1和R2。其适当的例子是C1-4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基和异丙基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，特别是甲氧基乙氧基甲基；C3-7-环烷基，特别是环己基；C3-7-环烷基-C1-4-烷基，特别是环丙基甲基；N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基；任选在苯环上被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代一或二次或通过C1-4-亚烷基链将两个相邻碳原子连接起来的苯基或苯基-C1-4-烷基；任选在二氧戊环上被C1-4-烷基取代的二氧戊环基甲基；任选在氧基-C1-4-烷基上被C1-4-烷基取代的C2-6-烷酰基氧基-C1-4-烷基；双酯例如1-[[(C1-4-烷基)羰基]氧基]C1-4-烷基酯，例如(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧基]乙基或(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基(其制备，参见例如F.W.Sum等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1921-1926或Y.Yoshimura等人，The Journal of Antibiotics39/9(1986)1329-1342)；碳酸酯例如1-[[(C4-7环烷氧基)羰基]氧基]C1-4-烷基酯，优选(RS)-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙基(＝环庚噻；其制备参见例如K.Kubo等人，J.Med.Chem.36(1993)2343-2349，下文引作“Kubo等人”))或任选在二氧戊环上包含双键的2-氧代-1，3-二氧戊环基-4-基-C1-4-烷基酯，优选5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基-甲基(＝medoxomil，其制备参见例如Kubo等人)或2-氧代-1，3-二氧戊环基-4-基-甲基(＝(甲基)亚乙基碳酸酯)。当形成生物不稳定酯的基团表示的是任选取代的苯基-C1-4-烷基时，其可以包含具有1到3、优选1个碳原子的亚烷基链，优选表示任选取代的苄基，特别是2-氯苄基或4-氯苄基。当形成生物不稳定酯的基团表示的是任选取代的苯基，其中苯环被低级亚烷基链任选取代时，其可以包含3到4、优选3个碳原子，特别是茚满基。当形成生物不稳定酯的基团表示的是任选取代的C2-6-烷酰基氧基-C1-4-烷基时，C2-6-烷酰基可以是直链或支链的。
R1优选是指氢、C1-4-烷基、对甲氧基苄基、N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基、(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧基]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基、(RS)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基-甲基，2-氧代-1，3-二氧戊环基-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧基]乙基。
R2优选是指氢、乙基、甲氧基乙氧基甲基、(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧基]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基、(RS)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基-甲基、2-氧代-1，3-二氧戊环基-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧基]乙基。
更优选的是通式Ia的化合物，其选自通式II的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯[可替代名称：3-[1-{2’-(乙氧基羰基)}-4’-苯基丁基]-环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸]，
Figure A20068000513100181
通式III的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯[可替代名称：3-[1-{2-(乙氧基羰基)-4-(1-萘基)丁基}环戊基]羰基]氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基}乙酸]，
Figure A20068000513100182
通式IV的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸，
通式V的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸，
Figure A20068000513100192
和通式II、III、IV和/或V的酸的生理相容性盐。通式II、III、IV和/或V的化合物特别适合以它们的3S，2’R形式存在，最优选的是3S，2’R形式的通式II化合物，也称作“达格鲁曲(daglutril)”或“SLV306”。例如从文献EP 0 733 642 A1或US 5,677,297，通式Ia的化合物是已知的，通过参考将它们以整体引入本文，并可以根据该文献所披露或参考的制备方法或与所述制备方法类似的方法来制备。
此外，通式Ib的化合物
其中R1、R4和R5具有上述含义，或通式Ib的酸的生理相容性盐可以用作能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物。例如从文献EP 0 916 679 A1，通式Ib的化合物是已知的，通过参考将它以整体引入本文，并可以根据该文献所披露或参考的制备方法或与所述制备方法类似的方法来制备。
在通式Ib的化合物中适当的形成生物不稳定的羧酸酯的基团R1是在对于上述通式Ia的化合物中特别指出的那些。
适合作为形成生物不稳定膦酸酯的基团的R4和R5可以在体内生理条件下除去，并释放出各自的膦酸功能。例如，适合该目的的基团是低级烷基、在氧基甲基上任选被低级烷基取代的C2-C6-烷酰基氧基甲基或苯基或苯基-低级烷基，其中的苯环任选被低级烷基、低级烷氧基单或多取代，或被连接至两个相邻碳原子的低级亚烷基链取代。如果形成生物不稳定酯的基团R4和/或R5是或包含低级烷基，其可以是支链或非支链，并可以包含1到4个碳原子。如果R4和/或R5是任选取代的烷酰基氧基甲基，它可以包含具有2到6、优选3到5个碳原子，并可例如为特戊酰基氧基甲基(＝叔丁基羰基氧基甲基)。如果R4和/或R5是任选取代的苯基-低级烷基，其可以包含具有1到3、优选1个碳原子的亚烷基链。如果苯环被低级亚烷基链取代，其可以包含3到4、特别是3个碳原子并且取代的苯环，特别是茚满基。
通式Ib的化合物包含1个手性碳原子，即在苯并吖庚因结构的3-位上具有酰胺侧链的碳原子。因此，该化合物可以存在两种光学活性立体异构体形式或作为外消旋化合物。本发明包括通式I的外消旋混合物和异构体纯的化合物。如果在通式Ib的化合物中R4和R5不是氢且在每种情况中具有不同含义，膦酸中的磷原子可以是手性的。本发明也涉及由于手性磷原子而形成的通式Ib的异构体混合物和异构体纯的化合物。
当根据本发明使用通式Ib的化合物时，优选(3-{[1-(苄基氧基-乙氧基-磷酰基甲基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酸叔丁酯和异丁酸1-[[1-(-1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-(1-异丁基氧基-乙氧基)-膦酰基氧基]-乙酯。当手性碳原子(见上)立体化学是“S”，即为“(3S)”构型时，特别优选这两种所述化合物。例如从文献EP 0 916 679 A1，通式Ib的化合物是已知的，可以根据该文献所披露或参考的制备方法或与所述制备方法类似的方法来制备。
也优选通式Ic的化合物，
Figure A20068000513100211
其中R1、R6、R7和R8具有上述含义，或通式Ic的酸的生理相容性盐和/或通式Ic的化合物的生理相容性的酸加成盐，可以在根据本发明的药物组合物中作为能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重作用的化合物来使用。例如从文献WO 2005/030795 A1，通式Ic的化合物是已知的，通过参考将它以整体引入本文，可以根据该文献所披露或参考的制备方法或与所述制备方法类似的方法来制备。
当在通式Ic的化合物中取代基R7和/或R8包含碱基，特别是氮时，通式Ic的化合物也可以是酸加成盐的形式。通式Ic的化合物的生理相容性的酸加成盐是与无机酸或有机酸或磺酸形成的常规盐，其中无机酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸，优选盐酸，有机酸例如低级脂肪族一羧酸、二羧酸或三羧酸，例如马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸，磺酸例如低级烷基磺酸如甲磺酸。
在通式Ic的化合物中适当的形成生物不稳定羧酸酯的基团R1是在上述对于通式Ia的化合物中指定的那些。在通式Ic的化合物中适当的形成生物不稳定羧酸酯的基团R6是在上述对于通式Ia的化合物的R2中指定的那些。
R7优选是指氢、甲基、乙基、2-羟乙基或3-羟丙基，每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化。
当R8是指(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基时，一或两个C0-4-烷基可以相互独立地存在。更特别地，“(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基”特别地包含“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”、“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”和“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”。“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名与C1-6-烷基(烯基)连接的未取代的伯氨基(＝-NH2)；“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名被(C1-4)-烷基单取代的并与C1-6-烷基(烯基)连接的仲氨基；“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名被(C1-4)-烷基二取代的并与C1-6-烷基(烯基)连接的叔氨基。R8优选是指异丙基；甲氧基乙基；2-羟乙基或3-羟丙基，每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；3-乙酰基氧基-正丙基；环丙基甲基；2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基苄基；1-萘基甲基；3-氧代-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮杂庚烷基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特别是二甲基氨基-正丙基、(甲基)氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正丁基或氨基-正戊基。
当R7和R8一起是C4-7-亚烷基时，其亚甲基任选被替代或任选被取代，在每种情况中是吗啉；哌啶；4-酮哌啶；4-羟基哌啶，任选在羟基上被C2-4烷酰基或氨基酸残基酯化；优选哌嗪或吡咯烷。
当在通式Ic的化合物中的羟基被氨基酸残基酯化时，这些氨基酸残基可以来自氨基酸残基可以来自天然或非天然的α-或β-氨基酸。可以使用的适当氨基酸例如选自丙氨酸、2-氨基己酸(＝正亮氨酸)、2-氨基戊酸(＝正缬氨酸)、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、3，4-二羟苯基丙氨酸(＝多巴)、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸(＝2，5-二氨基戊酸)、5-氧代-2-吡咯烷碳酸(＝吡咯谷氨酸)、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲腺原氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。优选的是来自丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和缬氨酸的氨基酸残基。
通式Ic的化合物包含两个手性碳原子，即在苯并吖庚因骨架的3位上具有酰胺侧链的碳原子(＝Cb *)和具有原子团“-COOR6”的碳原子(＝Ca *)。因此，该化合物存在总共4种立体异构体形式。本发明包含立体异构体和对映体的混合物，以及异构体纯的通式Ic的化合物。优选是异构体纯通式Ic的化合物。特别优选的通式Ic的化合物，其中在苯并吖庚因骨架的3位具有酰胺侧链的碳原子是“S”构型。至于具有原子团“-COOR6”的碳原子“Ca *”，在本发明的内容中根据本发明优选的通式I的化合物的构型临时指定构型名称为“rell”。可以通过类似地观察已知构型的适当化合物得到：在手性中心“Ca *”上优选的构型“rell”可能同样也是“S”构型。
特别优选的通式Ic的化合物选自
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[异丙基(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(二乙基氨基)-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[(3-羟丙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代-4-[4-(L-缬氨酰基氧基)哌啶-1-基]丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-吗啉-4-基-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代-4-(4-氧代哌啶-1-基)丁酸；
4-[双(2-羟乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{乙基[3-(乙基氨基)丙基]氨基}-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸，
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[(4-氨基丁基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；
4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}-4-氧代丁酸和
4-[(5-氨基戊基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸，
及通式Ic的化合物的生物不稳定的酯和其酸的生理相容性的盐和/或通式Ic的化合物的生理不容性的酸加成盐。2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸；4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；和4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸或它们的生物不稳定的酯和它们的酸的生理相容性盐是特别优选的通式Ic的化合物。
根据本发明可以使用的利尿剂应当理解为包含其任意的生理相容性的盐、溶剂化物、前药或酯，并且可以选自腺苷A1拮抗剂、噻嗪类利尿剂、噻嗪类似物、袢利尿剂、留钾利尿剂、碳酸酐酶抑制剂和/或依他尼酸。利尿剂的组合可以用作第三活性剂c)。噻嗪类利尿剂或腺苷A1拮抗剂是根据本发明优选的利尿剂。
适当的腺苷A1拮抗剂可以选自1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤(DPCPX)；4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺；8-环戊基-3-N-[3-((3-(4-氟磺酰基)苯甲酰基)-氧基)-丙基]-1-N-丙基-黄嘌呤(FSCPX)；BG-9928(CAS No.340021-17-2)；CPX(CAS No.102146-07-6)；FK-352(CAS No.143881-08-7)；FK-453(CAS No.121524-18-3)；FK-838(CAS No.131185-37-0)；FR-166124(CAS No.171050-45-6)；KW-3902(CAS No.136199-02-5)；N-0861([+/-]N6-内-降冰片烷-2-基-9-甲基腺嘌呤，CAS No.141696-90-4)；WRC-0342(CAS No.175097-37-7)；WRC-0571(8-(N-甲基异丙基)氨基-N6-(5′-内羟基-内降冰片烷基)-9-甲基腺嘌呤，CAS No.175097-35-5)；那昔茶碱(naxifylline)(CAS Nos.166374-48-7和166374-49-8)或其任意生理相容性的互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇可以以其甲磺酸盐来施用(＝SLV320，CAS No.685561-51-7)。(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺可以以其甲磺酸盐来施用。4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺或它们生理相容性的盐是根据本发明优选的腺苷A1拮抗剂。4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇或其生理相容性的盐是例如从已公开的国际专利申请WO 99/62518已知的。(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺或其生理相容性的盐是例如从已公开的国际专利申请WO02/057267已知的。
适当的噻嗪类利尿剂可以选自阿尔噻嗪、贝美噻嗪、苄氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、苄噻嗪、布噻嗪、氯噻嗪、环噻嗪、环戊噻嗪、乙噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、对氟噻嗪、泊利噻嗪、四氯噻嗪、三氯噻嗪或其生理相容性的互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。优选的噻嗪类利尿剂是氢氯噻嗪。
适当的噻嗪类似物利尿剂可以选自氯米非那胺、氯噻酮、氯非那胺、氯帕胺、氯索隆、芬喹唑、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗、喹乙宗、曲帕胺、希帕胺或其生理相容性的互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
适当的袢利尿剂可以选自阿佐塞米、布美他尼、呋塞米、吡咯他尼、托塞米或其生理相容性的互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
适当的留钾利尿剂可以选自阿米洛利、烯睾丙酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶或其生理相容性的互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
适当的碳酸酐酶抑制剂利尿剂可以选自乙酰唑胺、布林唑胺、双氯磺酰胺、多佐胺、依索唑胺、indisulam、醋甲唑胺、唑尼沙胺或其生理相容性的互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
已经发现，根据本发明的至少一种NEP抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂加之至少一种利尿剂的组合在预防或治疗心血管疾病、肾疾病和/或其他疾病中提供了进一步增强的效力和良好的安全性。
根据本发明的心血管疾病可以例如包括急性冠状动脉综合征；急性心力衰竭；心绞痛；腹绞痛；心律不齐；心脏肥大；脑梗塞；脑缺血；慢性心力衰竭；充血性心力衰竭；冠心病；危险性腿部缺血；高血压，特别是原发性高血压、肺动脉高压、肾性高血压和/或与肥胖有关的高血压，胰岛素耐受和/或肥胖；心肌梗塞；再狭窄和/或中风。优选在治疗高血压中使用不同形式和不同来源的本发明的组合。
根据本发明的肾疾病可以是由于不同原因，并可以例如包括由于心力衰竭、糖尿病或毒性剂而发生的肾疾病。更特别地，肾疾病可以包括例如急性肾衰竭；慢性肾衰竭(慢性肾病)，特别是糖尿病性肾病；和/或缺血性肾衰竭。由于毒性物质而发生的肾疾病可以是例如由于先前施用了肾毒性放射性造影剂或环孢菌素。心血管疾病和肾疾病可以共同发生。
根据本发明其他的疾病可以例如包括肝纤维化和/或肝硬化。
可以以本身已知的方式制备根据本发明的药物组合物，因此可以得到适合肠内例如口服或直肠，或者胃肠外施用于哺乳动物或人的制剂，该制剂包含治疗有效量的药物活性剂，单独或与药学可接受的辅料和/或载体组合，特别适合于肠内或胃肠外施用。用于肠内或胃肠外施用的药物组合物是例如单位剂型，例如包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂，也可以是安瓿。它们可以以本身已知的方式制备，例如用常规混合、制粒、包衣、溶解(solubulizing)或冻干法。典型的口服制剂包括包衣片剂、片剂、胶囊、糖浆剂、酏剂和混悬液。胶囊可以包含活性剂，例如是粉末、颗粒、球状、小珠或微片形式。例如，根据本发明的药物组合物可以包含约0.1％到90％、优选约1％到约80％的活性剂，剩余部分由药学可接受的辅料和/或载体组成。因此，可以将活性化合物和固体赋形剂混合获得口服使用的药物组合物，如果需要，粒化已得到的混合物，且如果需要或必要，在加入适当的辅助物质后将该混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。典型的可注射制剂包括溶液和混悬液。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方案中，可以得到活性剂(a)、(b)和(c)并一起施用，例如以组合单位剂型例如一个片剂或胶囊的形式，即在一个物理组合中。在该组合单位剂型中，不同的活性剂(a)、(b)和(c)可以是各自分离的，例如在所述片剂中通过不同层分离，例如通过使用本领域已知的惰性中间层；或通过在所述胶囊中以不同隔室分离。当能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是活性剂(a)和(b)的实施方案时，在药物组合物中活性剂[(a)+(b)]和(c)有利地可以存在于两个分离的剂型中，通常以补充或平衡的方式组合使用，例如作为两个不同的片剂或胶囊，通常还包含药学可接受的辅料和/或载体，或在单一胶囊的不同室中。因此，在一个实施方案中，至少一种利尿剂存在于与其他活性剂物理分离的单位单剂型中。相应的活性剂或其药学可接受的盐可以以它们的水合物的形式使用，或者包括用于结晶的其他溶剂。单位剂型可以是固定的组合。单位剂型，特别是活性剂(a)、(b)和(c)的固定组合是一个优选的该实施方案的替代方案。
在另一个实施方案中，可以得到活性剂(a)、(b)和(c)，并以两个或更多个分离的单位剂型施用，例如在两种或更多片剂或胶囊中，其中片剂或胶囊是彼此物理分离的。该两种或更多分离的单位剂型可以同时或分步(分别)施用，例如以任意次序在施用一种以后再施用另一种。因此，活性剂可以以任意次序同时或在一天的不同时间施用，通常通过临床医生的指示可以确定最佳的给药方案。
在上述制剂中使用的典型药学可接受的辅料和/或载体是例如：糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；淀粉例如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和阴离子表面活性剂；乙二醇聚合物；β环糊精；脂肪醇；和水解的谷类固体，以及其他的非毒性相容性填充剂、粘合剂、崩解剂例如滑石；缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂以及在药物制剂中常用的那些。
在所述第一方面的具体实施方案中，本发明也涉及包含在单一包装的药物剂型中的分离容器中供组合使用的试剂盒，包含
i1)在一个分离容器中的药物剂型，其包含至少一种中性内肽酶抑制剂，和在第二个分离容器中的药物剂型，其包含至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂，或
i2)在一个分离容器中的药物剂型，其包含能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物，和
ii)在另一个分离的容器中的药物剂型，其包含至少一种利尿剂。
该试剂盒形式是特别有利的，但当必须以不同剂型或以不同的给药间隔施用分离的组分时并不限于上述情况。该剂型可以有利地是口服制剂例如片剂或胶囊。该分离的容器可以例如是泡罩包装(特别是当口服制剂是片剂或包衣片剂时)、盒子或其他在包装药物剂型中常用的其他容器。优选可替代试剂盒的实施方案，其包含在一个分离的容器中的药物剂型，其包含能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物，特别是达格鲁曲或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸或它们任意生理相容性的盐或酯；和在另一个分离的容器中的药物剂型，其包含至少一种利尿剂，特别是氢氯噻嗪，4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇，或(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺或它们任意生理相容性的盐。
在第二个方面，本发明也涉及至少一种NEP抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种利尿剂的组合在制备预防或治疗如上述更详细讨论的心血管疾病、肾疾病和/或其他疾病的药物组合物或药物中的应用。
在第三个方面，本发明也涉及一种在哺乳动物和人中治疗或预防心血管疾病、肾疾病和/或其他疾病的方法，包括给需要的患者施用有效量的至少一种NEP抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种利尿剂的组合。需要该治疗的患者特别是患有或对如上述更详细讨论的心血管疾病、肾疾病和/或其他疾病敏感的那些人或哺乳动物。
在所述第三方面的一个具体实施方案中，可以使用能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物和利尿剂的固定组合。该具体实施方案的优选替代方案是下列固定组合，包含达格鲁曲和氢氯噻嗪；达格鲁曲和4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；达格鲁曲和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和氢氯噻嗪；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；和2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺。达格鲁曲和2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸可以分别以它们生理相容性的盐或酯存在。氢氯噻嗪，4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺分别以它们生理相容性的盐存在。
必须注意的是，在上文更详细描述的腺苷A1拮抗剂和在上文更详细描述的至少一种选自噻嗪利尿剂、噻嗪类似物、袢利尿剂、留钾利尿剂、碳酸酐酶抑制剂和/或依他尼酸利尿剂的利尿剂可以有利地用于治疗和/或预防心血管和/或肾病症或疾病。4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺或它们生理相容性的盐是用于与任意其他的利尿剂组合的优选的腺苷A1拮抗剂。特别优选的组合是4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺或它们生理相容性的盐与噻嗪利尿剂特别是氢氯噻嗪，或与袢利尿剂特别是呋塞米的组合。
同时必须注意的是，可以有利地用于治疗和/或预防心血管和/或肾病症或疾病的其他药物组合物包含各自药理有效量的
a)至少一种作为第一活性剂的NEP抑制剂，
b)至少一种作为第二活性剂的内源性内皮素产生系统的抑制剂，和
d)至少一种作为第三或其他活性剂的PPARγ激活剂、PPAR(α/γ)激活剂、PPAR(α/δ)激活剂、PPAR(γ/δ)激活剂、PPARδ激活剂、panPPAR激活剂、LXR-激活剂和/或缓激肽B1拮抗剂。
NEP-抑制剂和内源性内皮素产生系统的抑制剂或它们的组合优选可以是与上述的物质相同。适当的PPARγ激活剂可以例如选自罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、rivoglitazone、替米沙坦、GW-5393、GW-1929、GW-0742、GW-262570和AMG-131。适当的PPAR(α/γ)激活剂可以例如选自ragaglitazar、reglitazar、西格列他、法格立他扎、muraglitazar、naveglitazar、tesaglitazar、萘格列酮、AVE-0847，E-3030，GW-2331，MK-767/KRP-297，LY-929，TZD-18和LBM-642.适当的PPAR(α/δ)激活剂可以是化合物GW-2433。适当的PPAR(γ/δ)激活剂可以是具有CAS RN 393186-10-2的化合物。适当的PPARδ激活剂可以是例如GW-501516。适当的panPPAR激活剂[＝PPAR(α/γ/δ)激活剂]可以是例如选自GW-610742、CS-204，LY-465608、PLX-204和具有CAS RN 265304-43-6的化合物。适当的LXR-激活剂可以例如选自CVT-4681、GW-3965、TO-901317和ATI-829。适当的缓激肽B1拮抗剂可以例如选自B-9858、JMV-1640、NVP-SAA164、SSR-240612、R-715和B-9430。
优选地，可以-起施用PPARγ激活剂、PPAR(α/γ)激活剂、PPAR(α/δ)激活剂、PPAR(γ/δ)激活剂、PPARδ激活剂、panPPAR激活剂、LXR-激活剂和/或缓激肽B1拮抗剂和选自2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和它们生理相容性的盐的药物。
对实验方法的描述
根据本发明的联合疗法的有益效果可以在适当的药理实验模型中显示出来，例如下文更详细描述的体内实验模型或密切相关的实验模型：
雄性自发性高血压大鼠(＝SHR，来自Charles River的胰岛素耐受株；6个月大)配备有用于连续测定血压和心率的遥测传感器(TA11PA-C40，DSI，USA)。在吸入氟烷麻醉的条件下将用于连续测定血压、心率和活动能力的遥测传感器(TA11PA-C40，Data Sciences，USA)植入到大鼠腹内。进行中线剖腹术，通过除去腹膜后的脂肪和结缔组织使腹主动脉变得可见。在肾动脉的尾部打结，用22G针头给主动脉打孔，将导管引入到主动脉中。用组织粘合剂(Vetbond，3M，USA)封闭进入点，除去所打的结，封闭剖腹处。以500Hz的采样率每5分钟(＝min)测定主动脉压，每次进行4秒钟(＝s)，并校正相应的环境压(环境压检测器，C11PR，Data Sciences，USA).
在基线(未处理)条件下检测3天后，动物经饮用水接受达格鲁曲。预计每日剂量是100mg/kg/日的达格鲁曲。每周1次调节饮用水中的浓度，使平均药物摄取为98mg/kg/日的达格鲁曲。
在第二个实验中，将大鼠分成2个治疗组，接受氢氯噻嗪或氢氯噻嗪+达格鲁曲。经饮用水施用该化合物，通过每周3次测定水瓶的重量测定药物的每日摄取量。预计每日剂量是100mg/kg/日的氢氯噻嗪，在组合组中加上100mg/kg/日达格鲁曲。
每周1次调节饮用水中氢氯噻嗪和达格鲁曲的浓度，以确保预计每日摄取量分别为10和100mg/kg。在氢氯噻嗪和氢氯噻嗪+达格鲁曲组中平均每日水摄取量分别是57和46ml/kg，使得在氢氯噻嗪组中摄取9.5mg/kg/日的氢氯噻嗪，在组合组中摄取9.4mg/kg/日氢氯噻嗪和94.4mg/kg/日达格鲁曲。
通过Dataquest系统以5分钟间隔采样血压、心率和活动能力，用于计算各自24小时(＝h)的平均值。将这些24小时的平均值输出到Excel中，计算达格鲁曲、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪+达格鲁曲组的收缩压(＝SBP)、舒张压(＝DBP)、心率(＝HR)和活动能力(＝ACT)的组平均值。为进行统计分析，在使用化合物前(第3日)的前一天计算基线值(pre)，并相对于基线值计算达格鲁曲、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪+达格鲁曲的作用(第23日，即治疗后3周减去基线值)。通过使用单变量ANOVA以P＜0.05的误差水平进行统计学比较。
在该实验模型中，施用达格鲁曲与噻嗪利尿剂(氢氯噻嗪)的组合，并与仅施用利尿剂氢氯噻嗪和仅施用达格鲁曲比较，结果如下表1所示：
表1：在自发性高血压大鼠中共同施用达格鲁曲和噻嗪利尿剂(氢氯噻嗪)对心血管参数的作用
  CV   仅HCTZ   仅达格鲁曲   HCTZ+达格鲁曲   统计学
  参数   平均值   SEM   平均值   SEM   平均值   SEM   ANOVA
  DBP[mmHg]   -7.7   0.6   2.0   0.5   -9.3(*)   0.5   P＜0.001
  SBP[mmHg]   -11.3   0.7   -0.3   0.9   -14.9*   0.7   P＜0.001
  HR[1/min]   -4.5   1.7   -6.0   2.1   -7.7   2.4   n.s.
HCTZ＝氢氯噻嗪；n＝5只动物/每组；SEM＝平均值的标准误，双尾ANOVA，n.s.＝不显著，(*)P＜0.1，*P＜0.01双尾t-检验HCTZ与HCTZ+SLV306
在该实验模型中，仅施用氢氯噻嗪导致血压中度降低，仅施用达格鲁曲对于血压没有作用，而组合组氢氯噻嗪+达格鲁曲比单一治疗组相比血压有显著更大的降低。各组之间对血压作用的差异是统计学显著的(ANOVA，至少P＜0.01)。
活性剂的剂量取决于各种因素，例如施用方式、种类、年龄和/或个体情况。根据本发明的药物组合物的活性剂的适当剂量是治疗有效剂量，例如是商业可用的那些。通常，在口服的情况中，例如对于体重约75kg的患者估算每种活性剂适当的每日剂量是约3mg到约2000mg。例如，根据本发明的药物组合物优选包含范围为50-800mg、优选200-600mg的达格鲁曲作为能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物。在另一个实施方案中，根据本发明的药物组合物可以优选包含范围为30-300mg、优选50-250mg的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸作为能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物。可以在根据本发明的药物组合物中使用的利尿剂的每日剂量范围可以不同，取决于例如所使用的物质，可以是例如(每种都是根据其纯活性物质计算的，而不是其盐或溶剂化物)：4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇为5-50mg；(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺为5-50mg；氯噻嗪为125-2000mg，氢氯噻嗪为5-200mg，氯噻酮为15-200mg，希帕胺为10-100mg，布美他尼为0.5-15mg，呋塞米为30-1000mg，吡咯他尼为2-10mg，托塞米为5-20mg，阿米洛利为5-20mg，烯睾丙酸钾为100-500mg，螺内酯为100-500mg，乙酰唑胺为100-1000mg或依他尼酸为15-200mg。药物组合物的施用可以为上至每日三次。优选每日施用一次。
实施例I：
包含达格鲁曲和氢氯噻嗪的胶囊：
制备胶囊，每个胶囊具有下列组成：
达格鲁曲钙盐                                    250mg
氢氯噻嗪                                  50mg
玉米淀粉                                  50mg
乳糖                                      30mg
乙酸乙酯                                  适量
用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖处理到均匀糊剂混合物。研磨糊剂，将所得到的颗粒置于适当的盘子上，并在45℃干燥除去溶剂。将干燥的颗粒通过粉碎机，并与下列其他辅料在混合器中混合：
滑石                                      5mg
硬脂酸镁                                  5mg
玉米淀粉                                  10mg
然后装入400mg胶囊(＝0号胶囊)中。

Claims (36)

1.药物组合物，包含药理有效量的
a)至少一种中性内肽酶抑制剂，
b)至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和
c)至少一种利尿剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，进一步包含常规的药学可接受的辅料和/或载体。
3.根据权利要求1的药物组合物，其适合口服给药。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中活性剂以一种或多种选自片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、酏剂或混悬液的形式存在。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中至少一种利尿剂以与中性内肽酶抑制剂和/或内源性内皮素产生系统的抑制剂物理分离的单一单位剂型存在。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中内源性内皮素产生系统的抑制剂选自内皮素转换酶的抑制剂、人可溶性内肽酶的抑制剂和能够抑制内皮素转换酶和人可溶性内肽酶的双重作用化合物。
7.根据权利要求1的药物组合物，包含作为至少一种中性内肽酶抑制剂(a)和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂(b)的亚组合的能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，包含作为至少一种中性内肽酶抑制剂(a)和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂(b)的亚组合的能够抑制中性内肽酶和人可溶性内肽酶的双重作用化合物。
9.根据权利要求7或8的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是通式I的化合物，和/或通式I的酸的生理相容性盐，
Figure A2006800051310003C1
其中
R1是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团
A表示选自亚组(a)的基团
Figure A2006800051310003C2
其中
R2是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，和
R3是苯基-C1-4-烷基，其可以任选在苯环上被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素取代；或萘基-C1-4-烷基；或(b)，
Figure A2006800051310003C3
其中
R4是氢或形成生物不稳定膦酸酯的基团，和
R5是氢或形成生物不稳定膦酸酯的基团；或(c)，
Figure A2006800051310003C4
其中
R6是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，
R7是氢、C1-4-烷基或C1-4-羟烷基，所述羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化，和
R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，其任选被第二个羟基取代，并且所述羟基可以各自任选被C2-4烷酰基或氨基酸残基酯化；(C0-4烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，所述苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰基甲基，所述苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素或2-氧代氮杂庚烷基取代1-2次，或
R7和R8一起是C4-7-亚烷基，所述亚甲基任选被羰基、氮、氧和/或硫取代1-2次并且任选被羟基取代一次，所述羟基任选被C2-4烷酰基或氨基酸残基酯化；C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，所述羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；苯基或苄基。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是通式Ia的化合物，或其生理相容性盐
Figure A2006800051310004C1
其中
R1是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，
R2是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，和
R3是苯基-C1-4-烷基，其可以任选在苯环上被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素取代；或萘基-C1-4-烷基。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物选自
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基丁酸乙酯；
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯；
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸；
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸；
和/或上述任意化合物的生理相容性盐。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是达格鲁曲。
13.根据权利要求9的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是通式Ic的化合物，和/或其生理相容性盐，
Figure A2006800051310005C1
其中
R1是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，
R6是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，
R7是氢、C1-4-烷基或C1-4-羟烷基，所述羟基任选被C2-4烷酰基或氨基酸残基酯化，和
R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，其任选被第二个羟基取代，并且所述羟基可以各自被C2-4烷酰基或氨基酸残基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，所述苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6氧代烷基；苯基羰基甲基，所述苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素或2-氧代氮杂庚烷基取代1-2次，或
R7和R8一起是C4-7-亚烷基，其中亚甲基任选被羰基、氮、氧和/或硫取代1-2次并且任选被羟基取代1次，所述羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，所述羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；苯基或苄基。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中在通式Ic的化合物中，R7是氢、甲基、乙基、2-羟乙基或3-羟丙基，各个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化。
15.根据权利要求13的药物组合物，其中在通式Ic的化合物中，R8是异丙基；甲氧基乙基；2-羟乙基或3-羟丙基，各个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；3-乙酰氧基-正丙基；环丙基甲基；2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基苄基；1-萘基甲基；3-氧代-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮杂庚烷基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特别是二甲基氨基-正丙基、(甲基)氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正丁基或氨基-正戊基。
16.根据权利要求13的药物组合物，其中通式Ic的化合物选自
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸；
4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；和
4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；
和/或其生物不稳定的酯或生理学可接受的盐。
17.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的利尿剂选自腺苷A1拮抗剂、噻嗪类利尿剂、噻嗪类似物、袢利尿剂、留钾利尿剂、碳酸酐酶抑制剂和/或依他尼酸。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述的利尿剂是腺苷A1拮抗剂，选自1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤(DPCPX)；4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺；8-环戊基-3-N-[3-((3-(4-氟磺酰基)苯甲酰基)-氧基)-丙基]-1-N-丙基-黄嘌呤；BG-9928；CPX；FK-352；FK-453；FK-838；FR-166124；KW-3902；N-0861；WRC-0342；WRC-0571；那昔茶碱或其任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述利尿剂是4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺或其任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
20.根据权利要求17的药物组合物，其中利尿剂是噻嗪利尿剂，选自阿尔噻嗪、贝美噻嗪、苄氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、苄噻嗪、布噻嗪、氯噻嗪、环噻嗪、环戊噻嗪、乙噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、对氟噻嗪、泊利噻嗪、四氯噻嗪、三氯噻嗪或其任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中所述的利尿剂是氢氯噻嗪或其任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
22.根据权利要求17的药物组合物，其中所述的利尿剂是噻嗪类似物，选自氯米非那胺、氯噻酮、氯非那胺、氯帕胺、氯索隆、芬喹唑、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗、喹乙宗、曲帕胺、希帕胺或其任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
23.根据权利要求17的药物组合物，其中所述的利尿剂是袢利尿剂，选自阿佐塞米、布美他尼、呋塞米、吡咯他尼、托塞米或其任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
24.根据权利要求17的药物组合物，其中所述的利尿剂是留钾利尿剂，选自阿米洛利、烯睾丙酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶或其任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
25.根据权利要求17的药物组合物，其中所述的利尿剂是碳酸酐酶抑制剂，选自乙酰唑胺、布林唑胺、双氯磺酰胺、多佐胺、依索唑胺、indisulam、醋甲唑胺、唑尼沙胺或其任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
26.根据前述任一权利要求的药物组合物，该组合物包含达格鲁曲和氢氯噻嗪；或达格鲁曲和4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；或达格鲁曲和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺；或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和氢氯噻嗪；或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺；或它们任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
27.至少一种中性内肽酶抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种利尿剂的组合在制备预防或治疗哺乳动物和人心血管疾病、肾疾病和/或其他疾病的药物中的应用。
28.根据权利要求27的应用，其中所述的心血管疾病选自急性冠状动脉综合征；急性心力衰竭；心绞痛；腹绞痛；心律不齐；心脏肥大；脑梗塞；脑缺血；慢性心力衰竭；充血性心力衰竭；冠心病；危险性腿部缺血；高血压，特别是原发性高血压、肺动脉高压、肾性高血压和/或与肥胖有关的高血压，胰岛素耐受和/或肥胖；心肌梗塞；再狭窄和/或中风。
29.根据权利要求27的应用，其中所述的肾脏病选自急性肾衰竭；慢性肾衰竭，特别是糖尿病性肾病；缺血性肾衰竭；和/或由于毒性物质而发生的肾疾病。
30.根据权利要求27的应用，其中所述的中性内肽酶抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和利尿剂是同时或分步(分别)使用或以物理组合使用。
31.根据权利要求27的应用，其中使用至少一种中性内肽酶抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种利尿剂的固定组合。
32.根据权利要求27的应用，其中能够抑制中性内肽酶和人可溶性内肽酶的双重作用化合物和利尿剂同时、分步(分别)或以物理组合施用。
33.试剂盒，其包含在供组合使用的单一包装的药物剂型中分离的容器中，包含
i1)在一个分离容器中药物剂型，其包含至少一种中性内肽酶抑制剂和在第二个分离容器中药物剂型，其包含至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂，或
i2)在一个分离容器中药物剂型，其包含能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物，和
ii)在另一个分离的容器中药物剂型，其包含至少一种利尿剂，
该药物剂型适合同时、分别或分步施用。
34.根据权利要求33的试剂盒，其包含在供组合使用的单一包装的药物剂型中分离的容器中，包含
i)在一个分离容器中药物剂型，其包含能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物，和
ii)在另一个分离的容器中药物剂型，其包含至少一种利尿剂。
35.根据权利要求33的试剂盒，其包含达格鲁曲和氢氯噻嗪；或达格鲁曲和4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；或达格鲁曲和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺；或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和氢氯噻嗪；或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式环己醇；或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺；或它们任意的生理相容性互变异构体、盐、溶剂化物、前药或酯。
36.根据权利要求33的试剂盒，进一步包含传单，其指示同时、分步(分别)或以物理组合施用至少一种中性内肽酶抑制剂和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂，或能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物与至少一种利尿剂的组合。
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