CN110590695A - 苯并氮杂环类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种式(I)所示化合物或其盐。本申请还提供一种式(I)所示的化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用。本发明提供新的苯并氮杂环类化合物或其盐，并首次发现苯并氮杂环类化合物具有明显的抗肝纤维化作用，从而发现苯并氮杂环类化合物应用于制备预防肝纤维化疾病药物或治疗肝纤维化疾病这一新用途。

Description

苯并氮杂环类化合物及其应用
技术领域
本申请涉及医药技术领域，特别是涉及苯并氮杂环类化合物及其应用。
背景技术
肝纤维化(Liver Fibrosis)是一种慢性肝脏疾病，由多种因素引发，如炎症反应，氧化应激，自噬，细胞因子，抗凝治疗等，其形成也是多种因素相互交织的结果。肝纤维化的本质是以胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成量远大于其降解量，导致大量ECM沉积。大量研究证实，肝星状细胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)的活化在肝纤维化发生发展过程中起到举足轻重的作用。在生理状态下，ECM主要由HSC合成；在肝组织受到损伤时，HSC活化变为肌成样纤维细胞(Myofibroblast，MFB)分泌合成ECM，在肝细胞胞间质中ECM过度沉积，最终引起肝纤维化。
我国肝病患者人数众多，每年有2％～3％的纤维化患者会发展至肝硬化，死于肝硬化肝癌等疾病的人数高达15～30万，约占全球肝病死亡人数的45％。截至2015年，流行病学调查结果显示，世界范围内约有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)携带者2.57亿人88.7万人死于HBV导致的肝硬化。肝硬化每年造成全世界120万人死亡，死亡率大于5种主要癌症，2015年世界因肝癌死亡人数约81万。在全球范围内中国肝病负担最重，约3亿人受到影响，2015年调查结果显示，肝癌更是造成中国约42.2万人死亡。
但现有的治疗肝炎的抗病毒药物比如拉米夫定、干扰素、阿德福韦酯和索非布韦等并不能有效逆转患者肝纤维化，临床上至今仍未能研制出特效的、针对单一环节或靶点的抗肝纤维化药物。因此，大力研发抗肝纤维化的药物对于延缓甚至逆转肝纤维化具有重要意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的第一个目的为提供式(i)所示的苯并氮杂环类化合物或其盐；本发明的第二个目的为提供上述苯并氮杂环类化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用；本发明提供新的苯并氮杂环类化合物或其盐，并首次发现苯并氮杂环类化合物具有明显的抗肝纤维化作用，从而发现苯并氮杂环类化合物应用于制备预防肝纤维化疾病药物或治疗肝纤维化疾病这一新用途。
本发明提供的技术方案如下：
式(I)所示化合物或其盐：
上述化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用。
优选地，所述肝纤维化疾病为慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、毒素、药物、自身免疫性肝病、肝淤血、遗传代谢性疾病中的任意一种或多种引起的肝纤维化疾病。
优选地，所述药物为口服制剂、注射制剂、舌下含服制剂中的任意一种。
优选地，所述口服制剂为片剂、胶囊剂中的任意一种；所述注射制剂为液体注射剂、粉末注射剂中的任意一种。
本发明合成了一种苯并氮杂环类化合物，并经初步的抗肝纤维化作用筛选，确认其具有较好的活性，化合物的结构如式(I)所示。本发明首次发现式(I)所示苯并氮杂环类化合物具有明显的抗肝纤维化作用，从而发现苯并氮杂环类化合物应用于肝纤维化治疗这一新用途。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中正常对照组、假手术组、LMBDL组加生理盐水、苯并氮杂环类化合物治疗组小鼠肝脏形态的观察结果；
图2为本发明实施例2中正常对照组、假手术组、LMBDL组加生理盐水、苯并氮杂环类化合物治疗组小鼠肝脏HE染色和Masson染色的染色结果。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
需要说明的是，当元件被称为“固定于”或“设置于”另一个元件上，它可以直接在另一个元件上或者间接设置在另一个元件上；当一个元件被称为是“连接于”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或间接连接至另一个元件上。
需要理解的是，术语“长度”、“宽度”、“上”、下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本申请的描述中，多个”、“若干个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
须知，本说明书附图所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本申请可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本申请所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本申请所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
本申请实施例采用递进的方式撰写。
请如图1至图2所示，本发明实施例提供式(I)所示化合物或其盐：
其中，Ts为对甲苯磺酰基、Ph为苯基，Bn为苯甲基。
本发明合成了一种苯并氮杂环类化合物，并经初步的抗肝纤维化作用筛选，确认其具有较好的活性，化合物的结构如式(I)所示。本发明首次发现式(I)所示苯并氮杂环类化合物具有明显的抗肝纤维化作用，从而发现苯并氮杂环类化合物应用于肝纤维化治疗这一新用途。
优选地，所述式(I)所示化合物具体为：
上述任一项所述的化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用。
本发明对式(I)所示的苯并氮杂环类化合物的抗肝纤维化作用进行了动物层次的研究，结果表明：式(I)所示的苯并氮杂环类化合物可以逆转左中胆总管结扎术(LMBDL)诱导的肝纤维化病理过程，对LMBDL诱导的肝纤维化病理过程有很好的拮抗作用，从而发现式(I)所示苯并氮杂环类化合物应用于制备肝纤维化预防或治疗药物的新用途。
优选地，所述肝纤维化疾病为慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、毒素、药物、自身免疫性肝病、肝淤血、遗传代谢性疾病中的任意一种或多种引起的肝纤维化疾病。
本申请所述的肝纤维化疾病可以是任何因素造成的肝纤维化疾病，具体包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、毒素、药物、自身免疫性肝病、肝淤血、遗传代谢性疾病中的任意一种或多种引起的肝纤维化疾病。
优选地，所述药物为口服制剂、注射制剂、舌下含服制剂中的任意一种。
优选地，所述口服制剂为片剂、胶囊剂中的任意一种；所述注射制剂为液体注射剂、粉末注射剂中的任意一种。
本申请所提供的式(I)所示苯并氮杂环类化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用，药物可以制成添加相关的辅料或给药载体，制成不同剂型的药物，例如口服制剂、注射制剂、舌下含服制剂等。
实施例1苯并氮杂环类化合物的合成
实施例2左中胆总管结扎术(LMBDL)诱导的小鼠肝纤维化
实验材料：C57L/6小鼠，3％戊巴比妥钠溶液，手术器械。
实验方法：LMBDL组：12周龄雄性C57BL/6小鼠选用3％戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉，切开腹腔皮肤及肌肉层，游离胆总管，行左中胆总管结扎，缝合腹腔。
假手术组：12周龄雄性C57BL/6小鼠选用3％戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉，切开腹腔皮肤及肌肉层，游离胆总管，缝合腹腔。
治疗组：取经LMBDL手术(术后24小时)小鼠，按照25mg/kg/d计算，0.25mg/10g体重，以每只小鼠20g计算，取0.5mg，即为20μl配好的式(I)药液(12.5mg粉末，溶解于0.5mlDMSO)，溶于180μl生理盐水，行腹腔注射。
实验结果：约10天后检测ALT和AST均明显升高，LMBDL组与假手术组、正常对照组、治疗组的肝脏大体观图如图1所示。
实施例3HE染色和天狼星红染色(Sirius Red Staining)观察式(I)所示苯并氮杂环类化合物(R1＝Ts、R2＝Ph，R3＝Bn)对胆总管结扎诱导的小鼠肝纤维化的影响
实验材料：照相机、组织切片制作、显微镜。
实验方法：多聚甲醛固定小鼠肝组织，经脱水、透明、浸蜡后，用包埋机进行石蜡包埋，蜡块凝固后置4℃冰箱贮存。随后将蜡块制作成石蜡切片用于HE染色和天狼星红染色。
HE染色：经二甲苯Ⅰ、Ⅱ脱蜡各10分钟；将切片依次放入100％、95％、85％、75％等各级酒精溶液中各10分钟，自来水冲洗5分钟，1×PBS 5分钟；0.3％H2O2 37℃温浴30分钟后，1×PBS再次洗5分钟；染色：苏木精浸染2分钟，自来水冲洗10分钟，1％盐酸乙醇分化5秒，自来水冲洗10分钟，伊红染色2分钟，自来水冲洗10分钟；切片于75％、85％、95％、100％各级酒精溶液中各5分钟，1/2二甲苯5分钟，二甲苯Ⅰ、Ⅱ中各5分钟，最后用树胶封片。
Masson染色：石蜡切片脱蜡至水，铬化处理或去汞盐沉淀(甲醛固定的组织此步可略)。依次自来水和蒸馏水洗，用Regaud苏木精染液或Weigert苏木精液染核5-10min，充分水洗，如过染可盐酸酒精分化。蒸馏水洗，用Masson丽春红酸性复红液5-10min，以2％冰醋酸水溶液浸洗片刻，1％磷钼酸水溶液分化3-5min，不经水洗，直接用苯胺蓝或光绿液染5min，以0.2％冰醋酸水溶液浸洗片刻，95％酒精、无水酒精、二甲苯透明、中性树胶封固。
实验结果：HE染色结果显示，假手术组正常肝组织肝脏结构清晰，肝小叶结构正常，肝细胞条索清晰，肝细胞完整；LMBDL组肝组织损伤严重，纤维组织增生明显；苯并氮杂环类化合物治疗组肝组织损伤和纤维组织增生程度都显著减轻。Masson染色显示：BDL组红色胶原纤维逐渐增粗变长，部分甚至可见假小叶的形成，表明小鼠肝纤维化模型的成功建立；苯并氮杂环类化合物治疗组胶原纤维明显少于对照组，纤维间隔染色也相对较浅，说明玛卡酰胺可以明显缓解肝纤维化，如图2所示。
实施例4苯并氮杂环类化合物对胆总管结扎诱导的肝纤维化小鼠谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的影响
实验材料：玛卡酰胺、手术器械、高速离心机和生化检测仪等。
实验方法：对假手术组、LMBDL组、苯并氮杂环类化合物治疗组、正常对照组的小鼠进行眼眶取血、离心(4000rpm,5min)，取上清，送医院检验科应用生化检测仪检测血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量。
实验结果：与对照组相比，胆总管结扎诱导的肝纤维化小鼠ALT和AST均明显升高，而苯并氮杂环类化合物可显著缓解上述现象，如下表1所示：
表1：苯并氮杂环类化合物对小鼠血清中谷丙转氨酶与谷草转氨酶的影响
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.式(I)所示化合物或其盐：
2.权利要求1所述的化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化疾病为慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、毒素、药物、自身免疫性肝病、肝淤血、遗传代谢性疾病中的任意一种或多种引起的肝纤维化疾病。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂、注射制剂、舌下含服制剂中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂中的任意一种；所述注射制剂为液体注射剂、粉末注射剂中的任意一种。
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