CN102030709A

CN102030709A - 用作加压素受体拮抗剂的苯并氮杂卓类化合物

Info

Publication number: CN102030709A
Application number: CN 201010292073
Authority: CN
Inventors: 岑均达; 唐家邓
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date: 2009-09-25
Filing date: 2010-09-21
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2030-09-21
Also published as: CN102030709B

Abstract

本发明涉及用作加压素受体拮抗剂的苯并氮杂卓类化合物。具体而言，本发明涉及一种式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其在制备治疗与加压素有关疾病的药物中的用途。

Description

用作加压素受体拮抗剂的苯并氮杂卓类化合物

技术领域

本发明涉及苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其在制备治疗与加压素有关疾病的药物中的用途。

背景技术

加压素是主要由垂体后叶腺体分泌的九肽激素，该激素经由血管V1受体和肾V2受体亚型实施作用，肾脏中存在的V2受体可以刺激腺苷酸环化酶达到制尿的作用。加压素受体拮抗剂应用非常广泛，可以用于治疗以下病症：高血压、充血性心衰、肝硬化、肾衰竭、脑水肿等。

苯并氮杂卓是一类小分子加压素V2受体拮抗剂，tolvaptan是第一个上市的此类化合物，动物实验室中，tolvaptan对大鼠和狗都有利水作用，与呋喃苯氨酸相比，能显著增加电解质和水的清除，提高钠离子的浓度，另外两项在CHF或肝硬化所致低钠血症病人中进行的临床试验表明，该化合物的耐受性好，能快速有效地升高血清中钠离子浓度，没有口干、渴感等副作用，且不必限制水的摄入。

然而tolvaptan分子结构决定其水溶性较差，不易制成注射剂，本发明为了克服此缺点，发明了一类新型的苯并氮杂卓类化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

A为氨基酸，并通过其羧基与环上羟基成酯，优选甘氨酸或缬氨酸；

R₁选自H、卤素或C₁-C₆烷基，优选H；

R₂选自H、卤素或C₁-C₆烷基，优选H；

R₃选自H、卤素、C₁-C₆烷、芳基或取代芳基，优选甲基；

其中氨基酸片段上的N可以与酸成盐，所述的酸包括各种无机酸和有机酸，优选盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸等。

本发明的另一目的在于提供一种含式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗与加压素受体相关的疾病，优选：高血压、充血性心衰、肝硬化、肾衰竭、脑水肿等。

本发明的另一目的在于提供制备式(I)所示的化合物的方法，包括下列步骤：

1)式(IV)所示的羰基物经过还原剂还原得式(II)所示的羟基化合物：

其中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾，R₁、R₂、R₃的定义如上述式(I)中所述；

2)式(II)所示的羟基化合物与保护基保护的氨基酸在缩合剂存在下缩合得到式(III)所示的化合物：

其中，P为保护基，优选BOC或CBZ等，所述的缩合剂为DCC、EDC-HCl等，A的定义如上述通式(I)中所述；

3)式(III)所示的化合物脱去保护基得式(I)所示的化合物。

其中，脱保护的条件为酸性条件。

本发明所提供的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的水溶性，适于注射给药。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，特给出下述实施例。但本发明的范围并非限定于此。

实施例一：

式(V)所示的N-[4-[5-(2-氨基乙酰氧基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-苯基]-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐的制备

包括下列步骤：

1)制备N-[4-[5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-苯基]-2-甲基苯甲酰胺

N-[4-[5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-苯基]-2-甲基苯甲酰胺2克溶于10ml甲醇和10mlTHF混合液中，室温下分两次加硼氢化钠0.8克，加毕搅拌1小时，浓缩去溶剂，剩余物加水30ml搅拌1小时后过滤，烘干得淡黄色粉末，MS-ESI：401.5[M+H]。

2)制备N-[4-[5-(2-(N-叔丁氧羰基)氨基乙酰氧基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-苯基]-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐

将1)中的产物494mg，BOC-甘氨酸475mg加入至20ml二氯甲烷中，加入DCC500mg和DMAP20mg，室温搅拌4小时，反应液用2N盐酸洗，2N氢氧化钠洗，水洗，干燥，浓缩溶剂后得淡黄色粉末700mg，MS-ESI：558.5[M+H]。

3)制备N-[4-[5-(2-氨基乙酰氧基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-苯基]-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐

向上述淡黄色固体中加入盐酸乙醚10ml，常温搅拌2h。减压浓缩尽溶剂得黄色油状物。加入异丙醇10ml，搅拌过夜。过滤，烘干，得浅黄色固体225mg，熔点：176-180℃，MS-ESI：458.5[M+H]，¹HNMR(DMSO-D6，400M)δ：1.04(s，3H，-CH3)，6.16(d，2H，OCOCH2NH2)。

实施例二：

式(VI)所示的N-[4-[5-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-苯基]-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐的制备

按照实施例一相同方法，不同之处在于用缬氨酸替换甘氨酸，得类白色固体，熔点：183-185℃，MS-ESI：501.5[M+H]。

试验例一：药理试验

试验方法：实验分为灌胃给药1％CMC溶剂对照组、实施例一所得终产物(V)灌胃给药1mg/kg、10mg/kg组和静脉给药1mg/kg组、实施例二所得终产物(VI)灌胃给药10mg/kg组和静脉给药1mg/kg组。动物灌服饮用水(2ml/4只)后禁水21小时，相应途径给予药物后，把动物放进代谢笼，在无人干扰、动物自由活动的情况下，收集4小时动物的排尿量，测定体积和重量并计算出相应的尿比重。观察各组动物排尿量、尿比重的变化。

每组实验动物数：5只

数据及统计学处理：实验数据用

表示，采用Oneway ANOVA进行显著性检验。

试验结果如下表：

(V)、(VI)对脱水清醒大鼠的影响

*P＜0.05，**P＜0.01与溶剂对照组比较

上表可以看出，(V)、(VI)灌胃给予10mg/kg及静脉给予1mg/kg都能显著增加脱水清醒大鼠的排尿量，且(V)、(VI)灌胃给予10mg/kg能显著降低大鼠的尿比重。

试验例二：溶解度试验

常温下，称取实施例一、实施例二所得终产物(V)、(VI)和对照品tolvaptan各100mg溶于定量纯水中，超声10分钟，测得溶解度，如下表：

	(V)	(VI)	tolvaptan
				溶解度(mg/ml)	＞10	＞10	＜1

由试验例二可以看出(V)、(VI)较tolvaptan具有非常好的水溶性，适合制成注射剂。

Claims

1.一种式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

A为氨基酸，并通过其羧基与环上羟基成酯；

R₁、R₂分别独立的选自H、卤素或C₁-C₆烷基；

R₃选自H、卤素、C₁-C₆烷基、芳基或取代芳基。

2.根据权利要求1所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其中A为甘氨酸或缬氨酸。

3.根据权利要求2所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁为H。

4.根据权利要求3所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂为H。

5.根据权利要求4所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃为甲基。

6.根据权利要求1所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其中氨基酸片段上的N与酸成盐。

7.根据权利要求6所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的酸选自无机酸或有机酸，优选盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、富马酸或酒石酸。

8.一种制备如权利要求1所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物的方法，该方法包括下列步骤：

1)式(II)化合物与保护基保护的氨基酸缩合制得式(III)化合物

其中，P为保护基，优选保护基为BOC或CBZ，A、R₁、R₂、R₃的定义如权利要求1所述；

2)式(III)化合物脱去保护基P制得式(I)化合物。

9.一种用于治疗与加压素有关疾病的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1-7任意一项所述的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分和药学上可接受的载体。

10.如权利要求1-7任意一项所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求9所述用于治疗与加压素有关疾病的药物组合物在制备治疗与加压素有关疾病的药物中的用途，这些疾病优选高血压、充血性心衰、肝硬化、肾衰竭或脑水肿。