JP5950926B2 - 造影剤誘発性腎症の処置方法 - Google Patents

造影剤誘発性腎症の処置方法 Download PDF

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Description

発明の背景：
造影剤誘発性腎症(ＣＩＮ)は、心臓カテーテル法またはＣＴスキャンに使用されるようなヨウ素化静脈内造影剤への暴露後に起こる急性腎不全の一形態である。基礎の腎疾患、糖尿病、進行中の低血圧／心不全／急性心筋梗塞、腎毒性薬剤の使用がある者または大量の造影剤色素に暴露される被験者では、この腎不全を発症するリスクが高まる。
造影剤誘発性腎症の自然経過は、通常腎機能の一過性の低下である。しかし、重度の基礎腎機能不全を有する患者は、末期腎疾患に進行するリスクがある(即ち、透析が必要となる確立３０％)。造影剤誘発性腎症エピソード自体は通常一過性の性質であるにもかかわらず、造影剤誘発性腎症は長期(１〜２年)罹患および死亡率と関係している。さらに、造影剤誘発性腎症はまた急性期入院(index hospitalization)における入院の長期化およびより急性の心臓事象(例えば肺浮腫)とも密接に関係する。
造影剤誘発性腎臓損傷の機構は２つの別の過程の機能であるとする仮説が立てられている。第一は色素によるネフロンユニットの尿細管細胞への直接毒性作用である。第二は腎臓髄質床の血管に対する血管収縮作用である。ＣＩＮの改善を試みる早期介入の大部分は腎臓床の血管拡張に焦点を当てるもので、Ｎ−アセチルシステイン、フェノルドパム(fenoldapam)、テオフィリン、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカーおよびイロプロストを使用している。これらの介入はいずれもＣＩＮの発症の低減を決定的には示していない。それでもＮ−アセチルシステイン(ＮＡＣが常套的にしようされているのは、ゼネリックであり、安価であり、毒性がないためである。造影剤誘発性腎症のリスクを有する患者のための現在の標準的処置は、色素暴露の８〜１６時間前に水の静脈内点滴を開始することである。
従って、造影剤誘発性腎症の処置および予防のための治療を改善することが明らかに必要である。
発明の概要：
本発明の目的は、対象中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤を投与することを含む、対象における造影剤誘発性腎症を処置、予防または改善する新規方法を提供することである。
本発明は、対象に中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤を投与することを含む、対象における造影剤誘発性腎症を処置、予防または改善する方法に関し、当該中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤は、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣＨ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
一つの態様において、本発明は、カンドキサトリルまたはカンドキサトリラートまたは欧州特許ＥＰ０３４２８５０(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関する。カンドキサトリルは、
なる構造を有する強力なＮＥＰ阻害剤であるカンドキサトリラートの経口活性プロドラッグである。
他の態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がラセカドトリル(ＲＳ)、デキセカドトリル(Ｒ)またはエカドトリル(Ｓ)または欧州特許ＥＰ０３１８３７７またはＥＰ０５０１８７０(各々引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。下に示すように、エカドトリルはＮ−[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−グリシンフェニルメチルエステルの(Ｓ)−エナンチオマーであり、デキセカドトリルはＮ−[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−グリシンフェニルメチルエステルの(Ｒ)−エナンチオマーである。ラセカドトリルはラセミ混合物である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤が、サムパトリラート(sampatrilat)または欧州特許ＥＰ０３５８３９８(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。サムパトリラート(sampatrilat)は、
で表されるデュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がファシドトリルまたは欧州特許ＥＰ０４１９３２７(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。ファシドトリルは、
で表されるデュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がオマパトリラートまたは欧州特許ＥＰ０６２９６２７(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。オマパトリラートは、
で表されるデュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がゲモパトリラトまたは欧州特許ＥＰ０５９９４４４(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。ゲモパトリラトは、
で表されるデュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がダグルトリルまたは欧州特許ＥＰ０７３３６４２(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。ダグルトリルは、
で表されるデュアルＥＣＥ／ＮＥＰ阻害剤である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がＵＫ−４４７８４１またはＰＣＴ出願ＷＯ２００２／０７９１４３(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。ＵＫ−４４７８４１は、
で表されるＮＥＰ阻害剤である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤が(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルまたはＵＳ５,２１７,９９６(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルは、
で表されるＮＥＰ阻害剤である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がＰＬ−３７(ＤＥＢＩＯ ０８２７)またはＰＣＴ出願ＷＯ２００７／０４８７８７(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。ＰＬ ２７は、
で表される化学構造を有する１４−アミノ−３−メチル−５,８−ジオキソ−９−(フェニルメチル)−、エチルエステル、(９Ｓ,１４Ｓ)である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がＳＣＨ−４２４９５またはＵＳ特許ＵＳ４,９２９,６４１(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはその薬学的塩である、本発明の方法に関する。ＳＣＨ−４２４９５は、
で表される化学構造を有する、Ｌ−メチオニン、Ｎ−[２−[(アセチルチオ)メチル]−３−(２−メチルフェニル)１−オキソプロピル]−エチルエステル、(Ｓ)である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がＳＣＨ−３２６１５またはＵＳ特許番号ＵＳ４,６４０,８１６または欧州特許番号ＥＰ０２５４０３２(その各々を引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。本発明の方法に関するＳＣＨ−３２６１５は、
で表される化学構造を有するβ−アラニン、[Ｎ−(１−カルボキシ−２−フェニルエチル)−Ｌ−フェニルアラニル]−、(Ｓ)−である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がＡＶＥ−０８４８またはＰＣＴ出願ＷＯ２００２／０８３６７１(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明の方法に関する。ＡＶＥ−０８４８は、
で表される化学構造を有する、 (４Ｓ、７Ｓ、１２ｂＲ)−７−[３−メチル−２(Ｓ)−スルファニルブチラミド]−６−オキソ−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロピリド[２,１−ａ][２]ベンズアゼピン−４−カルボン酸であるデュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤である。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がＵＳ特許番号ＵＳ５,１５５,１００(引用により本明細書に包含させる)に開示されているホスホノ／ビアリール置換ジペプチド誘導体である、本発明の方法に関する。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がＰＣＴ出願番号ＷＯ２００３／１０４２００(引用により本明細書に包含させる)に開示されているＮ−メルカプトアシルフェニルアラニン誘導体である、本発明の方法に関する。
一つの態様において、本発明は、ＮＥＰ阻害剤がＰＣＴ出願番号ＷＯ２００８／１３３８９６、ＷＯ２００９／０３５５４３またはＷＯ２００９／１３４７４１(その各々を引用により本明細書に包含させる)に開示されている二作用性抗高血圧剤である、本発明の方法に関する。
本発明はまた、対象における造影剤誘発性腎症を処置、改善または予防する方法であっ
て、対象に治療有効量の式Ｉ

〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ６−１
０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６ア
ルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル
、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘ
テロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル
、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、
Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アル
ケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、Ｓ(
Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独
立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリ
ルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミ
ノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハ
ロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７
アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ−または−ＮＲｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであり；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは、独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ
２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＲｅであるかまたは存在せず；Ａ３がＯまたはＮＲｅであるならば
、Ｂ１はＣ(Ｏ)ＮＲｄであり；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−７アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ１がＣ(Ｏ)ＮＲｄであり、Ｒ３がＡ２−Ｒ４であるとき、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４は、Ｒ
ｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは
５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハ
ロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６
アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子
から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。


本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11の阻害により、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)のレベルを上げることが可能となり、そのために、造影剤誘発性腎症の処置および予防に有用である。
他の態様において、本発明は、対象に有効量の式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症を処置、改善および／または予防する方法に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における、式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤の使用に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣＨ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤の使用に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における、ＵＳ特許番号ＵＳ５,１５５,１００(引用により本明細書に包含させる)に記載するホスホノ／ビアリール置換ジペプチド誘導体である中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤の使用に関する。
一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における、ＰＣＴ出願番号ＷＯ２００３／１０４２００(引用により本明細書に包含させる)に記載するＮ−メルカプトアシルフェニルアラニン誘導体である中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤の使用に関する。
一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における、ＰＣＴ出願番号ＷＯ２００８／１３３８９６、ＷＯ２００９／０３５５４３またはＷＯ２００９／１３４７４１、ｅａｃｈ(引用により本明細書に包含させる)に記載するデュアル作用性抗高血圧剤である、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤の使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用の、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤またはその薬学的に許容される塩および１種以上の治療活性剤の医薬的組み合わせを含む、組み合わせに関する。
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用の、式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩および１種以上の治療活性剤の医薬的組み合わせを含む、組み合わせに関する。
この態様の特定の面において、第二剤はアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗酸化剤、抗アポトーシス剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストに関する。
発明の詳細な記載
定義：
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特に断らない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。
ここで使用する用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を含む、完全に飽和された分枝または非分枝(または直鎖または直線上)炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキルは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルを含む。用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。用語“アルキレン”は、二価アルキル基を意味し、ここで、アルキルは先に定義したとおりである。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここに定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここに定義するアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルを意味する。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをアルキル内に有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置き換わったアルキルを意味する。用語“ハロ−Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有し、１個以上のハロ基で置換されている炭化水素を意味する。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜６個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８または３〜７個の炭素原子の飽和または一部不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。二環式および三環式シクロアルキル系において、全環が非芳香族性である。例示的単環式炭化水素基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。例示的二環式炭化水素基はボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルを含む。用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。
用語“アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。用語“アリール”はまた芳香環がシクロアルキル環に縮合し、ここで、結合基が芳香環または縮合シクロアルキル環上にある基も意味する。アリールの代表例はフェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“Ｃ６−１０アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。
用語“アリールアルキル”は、アリールで置換されたアルキルを意味する。アリールアルキルの代表例はベンジルまたはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。用語“Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル”は、６〜１０個の炭素原子を有するアリールで置換された、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素である。
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環員を含む単環式または二環式ヘテロアリールを意味し、各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから独立して選択され、ここで、ＳおよびＮは種々の酸化状態に酸化されていてよい。二環式ヘテロアリール系について、本系は完全に芳香族性(すなわち全環が芳香族性)である。
典型的単環式ヘテロアリール基はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、テトラゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリジル−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−３−イル、２−ピラジン−２−イル、ピラジン−４−イル、ピラジン−５−イル、２−、４−または５−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルを含む。用語“ヘテロアリール”はまたヘテロ芳香環が１個以上のアリール環に縮合し、ここで、結合基または結合点がヘテロ芳香環または縮合アリール環上にある基も意味する。二環式ヘテロアリールの代表例はインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイソキノリニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニルまたはピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルである。ヘテロアリール基がヒドロキシで置換されているとき、本発明はまたそのオキソ互変異性にも関係する。例えば、ヒドロキシで置換されたオキサジアゾールはまたオキサジアゾロンとしても知られるオキソ−オキサジアゾールも含む。互変異性は次の式で表される。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、場合により置換されていてよい４員、５員、６員または７員単環であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい、飽和または不飽和の非芳香族性の(部分的に不飽和の)環を意味する。二環および三環ヘテロシクリル環系について、非芳香環系は非完全または部分的不飽和環系と定義される。それ故、二環および三環ヘテロシクリル環系は、縮合環の１個が芳香族性であるが、残りが非芳香族性であるヘテロシクリル環系を含む。一つの態様において、ヘテロシクリル基は、５〜７環原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい飽和単環を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含み得る。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。
用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを含む。用語“ペルハロゲン化”は、一般的に全ての水素がハロゲン原子に置き換わった基を意味する。
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。一つの態様において、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選択される。
本発明の方法のための化合物：
本発明の多様な態様をここに記載する。各態様で特定した特性を他の特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識されよう。
一つの態様において、本発明は、対象におけるＣＩＮの処置および／または予防方法で
あって、該対象に治療有効量の式II

〔式中：
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独
立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合
によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アル
コキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６
−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−
７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成
る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ１は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ
１−４アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となって
Ｃ３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり
、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂ
Ｒｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセ
テートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換
基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。


他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防のための、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２およびｎは上に定義したとおりである。
さらなる態様において、本発明は、対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法であって、該対象に治療有効量の次の式II−Ａ〜II−Ｓ
〔ここで、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは上記式IIの定義を有し；ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロ；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
のいずれかの式で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式II−Ａ〜II−Ｓのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは上記式IIの定義を有し、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。
他の態様において、本発明は、対象におけるＣＩＮの処置および／または予防方法であ
って、対象に治療有効量の式III

〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイル
アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アル
キル、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それ
は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ
(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ
１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、
ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリルで
あり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミノ、
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−
Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アル
キルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい
てよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。


他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における、造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｘ１、Ｂ１、Ａ１、Ａ２およびｎは上に定義したとおりである。
さらなる態様において、本発明は、対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法であって、該対象に治療有効量の次の式III−Ａ〜III−Ｔ
〔式中、Ｘ、Ａ２、Ａ１、Ｒ１、Ｂ１、Ｒ２、Ｘ１およびｎは上記式IIIの定義を有し、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨおよびＹ４である。〕
のいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式III−Ａ〜III−Ｔのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ｘ、Ａ２、Ａ１、Ｒ１、Ｂ１、Ｒ２、Ｘ１およびｎは上記式IIの定義を有し、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。
他の態様において、本発明は、式III−Ｄ〜III−Ｇのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ａ１は直鎖Ｃ１−７アルキレンであり、これは、場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成できる。
さらなる態様は、式III−Ｄ〜III−Ｇのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ａ１は−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。さらなる態様は、式III−ＦまたはIII−Ｇの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ａ１は−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
一つの態様において、本発明は、式III−Ａ〜III−Ｔのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｒ１はＨである。
一つの態様において、本発明は、式III、III−Ａ、III−Ｄ、III−Ｅ、III−Ｈ、III−Ｉ、III−Ｌ、III−Ｍ、III−Ｎ、III−Ｏ、III−Ｐ、III−ＳおよびIII−Ｔのいずれかの化合物および上記の下位群または群またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり、ｎは０、１または２であり、ＸおよびＸ１は独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルである。この態様のさらなる面において、本発明は、式III、III−Ａ、III−Ｄ、III−Ｅ、III−Ｈ、III−Ｉ、III−Ｌ、III−Ｍ、III−Ｎ、III−Ｏ、III−Ｐ、III−ＳおよびIII−Ｔのいずれかの化合物および上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、ｎは１または２であり；Ｒ２はメタ−クロロまたはメタ−フルオロであり、他の任意のＲ２基はハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−７アルコキシである。さらに別の態様において、本発明は、式III−ＦまたはIII−Ｇの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ａ１は−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、ｐは０であり、ＸおよびＸ１は独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２ａはクロロである。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防のための医薬の製造における式III−Ｄ〜III−Ｇのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ａ１は直鎖Ｃ１−７アルキレンであり、これは、場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成できる。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防のための医薬の製造のための式III−Ｄ〜III−Ｇのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ａ１は−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防のための医薬の製造における式III−ＦまたはIII−Ｇの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ａ１は−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防のための医薬の製造における式III−Ａ〜III−Ｔのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ｒ１はＨである。
一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防のための医薬の製造における式III、III−Ａ、III−Ｄ、III−Ｅ、III−Ｈ、III−Ｉ、III−Ｌ、III−Ｍ、III−Ｎ、III−Ｏ、III−Ｐ、III−ＳおよびIII−Ｔのいずれかの化合物および上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は独立してハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり、ｎは０、１または２であり、ＸおよびＸ１は独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルである。この態様のさらなる面において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式III、III−Ａ、III−Ｄ、III−Ｅ、III−Ｈ、III−Ｉ、III−Ｌ、III−Ｍ、III−Ｎ、III−Ｏ、III−Ｐ、III−ＳおよびIII−Ｔのいずれかの化合物および上記の任意の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、ｎは１または２であり；Ｒ２はメタ−クロロまたはメタ−フルオロであり、他の任意のＲ２基はハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−７アルコキシである。他の態様において、本発明は、式III−ＦまたはIII−Ｇの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ａ１は−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、ｐは０であり、ＸおよびＸ１は独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２ａはクロロである。
本発明の他の態様は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造におけるＵＳ出願番号１２／７８８７９４(ＵＳ２０１０／０３０５１４５)および１２／７８８７６６(ＵＳ２０１０／０３０５１３１)(各々、引用によりその全体を本明細書に包含させる)に例示されている化合物の使用である。
本発明の他の態様は、ＵＳ出願番号１２／７８８７９４(ＵＳ２０１０／０３０５１４５)および１２／７８８７６６(ＵＳ２０１０／０３０５１３１)(各々、引用によりその全体を本明細書に包含させる)に例示されている化合物を使用する、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防のための本発明の方法である。
さらに別の態様において、本発明は、対象における造影剤誘発性腎症を処置および／または予防する方法であって、該対象に治療有効量の式IV
〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキルまたは−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ３はＯまたはＮＲｅであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式IVの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｄ、Ｒｅ、Ａ２、Ａ３、ｎおよびｓは上の式IVにおいて定義したとおりである。
この態様のさらなる面において、本発明は、対象における造影剤誘発性腎症を処置および／または予防する方法であって、該対象に治療有効量の式IV−Ａ
〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０−アリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法に関する。
さらなる面において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式IV−Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｄ、Ｒｅ、Ａ２、ｎおよびｓは上の式IV−Ａにおいて定義したとおりである。
さらなる態様において、本発明は、対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法であって、該対象に治療有効量の次の式IV−Ｂ〜IV−Ｄ
〔式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、Ａ２、ｎおよびｓは式IVまたはIV−Ａにおいて定義したとおりであり、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロである。〕
のいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式IV−Ｂ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、Ａ２、ｎおよびｓは式IVまたはIV−Ａにおいて定義したとおりであり、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロである。
他の態様において、本発明は、式IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、ＲｅはＨである。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、ＲｅはＨである。
他の態様において、本発明は、式IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、ＲｄはＨである。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、ＲｄはＨである。
他の態様において、本発明は、式IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する本発明の方法に関し、ここで、ｓは０である。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、ｓは０である。
次の態様は独立して、集合的にまたは任意の組み合わせもしくは下位の組み合わせで使用できる。
一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ｎ〜II−Ｑ、III、III−Ｐ〜III−Ｒ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を含み、ここで、Ａ２は(ＣＨ２)ｐであり、ｐは０、１、２または３である。
この態様の一つの面において、ｐは０であり、それ故、Ａ２は結合である。この態様の他の面において、Ａ２はＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２である。
この態様の他の面において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ｎ〜II−Ｑ、III、III−Ｐ〜III−Ｒ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ｒ４は場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールであり、ここで、置換基は上の式Ｉ、II、IIIまたはIVにおいて定義したとおりである。
アリールの代表例はベンゾイミダゾロン、ベンゾイソチアゾロンまたはフェニルである。この態様の一つのさらなる面において、Ｒ４はフェニルである。フェニル環上の置換基は例えば、ハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル(例えばＣＦ３)、Ｃ１−７アルコキシまたはＣ１−７アルキルを含む。
この態様のさらに別の面において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ｎ〜II−Ｑ、III、III−Ｐ〜III−Ｒ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ｒ４は場合により置換されていてよい二環式ヘテロアリールであり、ここで、置換基は上の式Ｉ、II、IIIまたはIVにおいて定義したとおりである。
この態様のさらに別の面において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ｎ〜II−Ｑ、III、III−Ｐ〜III−Ｒ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ｒ４は場合により置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールであり、ここで、置換基は上の式Ｉ、II、IIIまたはIVにおいて定義したとおりである。
この態様の一つの面において、Ｒ４はピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキソ−ピラニル(例えばピラノン、場合により置換されていてよいピラン−４−オン、ピラン−２−オン、例えば３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン、３−ヒドロキシ−ピラン−２−オン)およびオキソ−ピリジニル(例えばピリジノン、場合により置換されていてよいピリジン−４−オンまたはピリジン−２−オン、例えば例えば３−ヒドロキシ−１−メチル−ピリジン−４−オンまたは１−ベンジル−ピリジン−２−オン)から成る群から選択される６員環ヘテロアリール；またはピリミジノン(すなわちオキソ−ピリミジニル)である。この態様の他の面において、Ｒ４はオキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール(例えば１−オキサ−３,４−ジアゾール、１−オキサ−２,４−ジアゾール)、オキサジアゾロン(例えばオキサジアゾール−２−オン)、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールから成る群から選択される５員環ヘテロアリールである。この態様の特定の面において、Ｒ４はテトラゾールである。Ｒ４の他の代表例はオキサゾロン、チアゾロン、オキサジアゾロントリアゾロン、オキサゾロン、イミダゾロン、ピラゾロンである。さらなる態様において、Ｃ６−１０アリールおよびヘテロアリール上に場合により存在する置換基はヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはベンジルから選択される。
上記態様のさらに別の面において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ｎ〜II−Ｑ、III、III−Ｐ〜III−Ｒ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ｒ４は二環式ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｒ４はインドリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルを含む。Ｒ４の代表例は、
である。
一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IV、IV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ｒ１はメチルである。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ、II−Ｄ、II−Ｅ、II−Ｈ、II−Ｉ、II−Ｌ、II−Ｍ、II−Ｍ、II−Ｎ、II−Ｏ、II−Ｒ、II−Ｓ、III、III−Ａ、III−Ｄ、III−Ｅ、III−Ｈ、III−Ｉ、III−Ｌ、III−Ｍ、III−Ｎ、III−Ｏ、III−Ｐ、III−Ｓ、IV、IV−ＡおよびIV−Ｂのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、各Ｒ２は独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキルであり、ｎは０、１または２である。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ、II−Ｄ、II−Ｅ、II−Ｈ、II−Ｉ、II−Ｌ、II−Ｍ、II−Ｍ、II−Ｎ、II−Ｏ、II−Ｒ、II−Ｓ、III、III−Ａ、III−Ｄ、III−Ｅ、III−Ｈ、III−Ｉ、III−Ｌ、III−Ｍ、III−Ｎ、III−Ｏ、III−Ｐ、III−Ｓ、IV、IV−ＡおよびIV−Ｂのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、ｎは１、２、３、４または５であり、Ｒ２はメタ位のハロであり、他の任意のＲ２基は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキルである。さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ、II−Ｄ、II−Ｅ、II−Ｈ、II−Ｉ、II−Ｌ、II−Ｍ、II−Ｍ、II−Ｎ、II−Ｏ、II−Ｒ、II−Ｓ、III、III−Ａ、III−Ｄ、III−Ｅ、III−Ｈ、III−Ｉ、III−Ｌ、III−Ｍ、III−Ｎ、III−Ｏ、III−Ｐ、III−Ｓ、IV、IV−ＡおよびIV−Ｂのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ２はメタ−クロロであり、他の任意のＲ２基はハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキルである。
他の態様において、本発明は、式II−Ｂ、II−Ｃ、II−Ｆ、II−Ｇ、II−Ｊ、II−Ｋ、II−Ｐ、II−Ｑ、III−Ｂ、III−Ｃ、III−Ｆ、III−Ｇ、III−Ｊ、III−Ｋ、III−Ｑ、III−Ｒ、IV−ＣおよびIV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、ｐは０であり、Ｒ２ａはクロロである。
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、II、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、ＸおよびＸ１(存在するとき)は独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキル(例えばＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−プロピルまたはＯ−ブチル)である。この態様の一つの特定の面において、ＸおよびＸ１はＯＨである。この態様の他の面において、ＸおよびＸ１は独立して−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、ここで、アルキルはＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２で置換されている。ＸまたはＸ１の代表例は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリン、−Ｏ−ＣＨ２−ジオキソソロンまたは−Ｏ−ベンジルである。この態様のさらに別の面において、ＸおよびＸ１は−Ｏ−Ｃ６−１０アリールである。−Ｏ−Ｃ６−１０アリールの代表例は−Ｏ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン)である。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ｈ〜II−Ｋ、III、III−ＬおよびIII−Ｍのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それらが結合している環原子と一体となってフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールから選択される５員ヘテロアリール環を形成する。
一つのさらなる態様は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ｈ〜II−Ｋ、III、III−ＬおよびIII−Ｍのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、５員ヘテロアリールは、
のいずれか一つである。
この態様の一つの面において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIおよびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ａ１はフェニル、ピリジンまたはピリミジンである。
一つのさらなる態様は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、II−Ｌ、II−Ｍ、III、III−Ｄ〜III−Ｋ、III−ＮおよびIII−Ｏのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ａ１は、
のいずれか一つである。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の
処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIお
よびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に
関し、ここで、Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−、−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキレン−、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレンまたは−ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキレン−である。この態様の一つの面において、Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、アルキレン部分がＣ(Ｏ)ＮＨ基に結合し、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基がＣ(Ｏ)Ｘ１に結合する。この態様の他の面において、Ａ１は−ＣＨ２−フェニル−または−フェニル−ＣＨ２−である。この態様の他の面において、Ａ１は−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−ＣＨ２−である。さらなる態様において、Ａ１は−ＣＨ２−ヘテロシクリルまたは−ヘテロシクリル−ＣＨ２−である。Ａ１の代表例は、

で表されるものである。

他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIおよびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており、Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨである。
一つのさらなる態様は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIおよびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物の使用を提供し、ここで、Ａ１は、
のいずれか一つである。
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIおよびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ａ１はＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様の一つの面において、本発明は、式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIおよびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ａ１はＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。一つのさらなる態様は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIおよびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ａ１は、
のいずれか一つである。。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIおよびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ａ１は、
のいずれかを有し、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３およびＲｅ４は独立してＨ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−７アルキルであり；あるいはＲｃ１およびＲｃ２またはＲｄ１およびＲｄ２は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成できる。さらなる態様において、Ｒｃ２およびＲｃ１の少なくとも一方がＨ以外であるかまたはＲｄ２およびＲｄ１の少なくとも一方がＨ以外であるかまたはＲｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４の少なくとも一個がＨ以外である。ある代表例において、Ａ１は、
のいずれか一つである。
なおさらに別の態様は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｇ、IIIおよびIII−Ｄ〜III−Ｋのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、Ａ１は、
であり、ここで、Ｒｆ１、Ｒｆ２、Ｒｆ３およびＲｆ４は独立してＨ、ハロ、Ｏ−アセテートまたはＣ１−７アルキルである。さらなる態様において、Ｒｆ１、Ｒｆ２、Ｒｆ３およびＲｆ４の１個はＨ以外である。ある代表例において、Ａ１は、
のいずれか一つである。
他の態様において、本発明は、造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法であって、該対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関し、ここで、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｂ１、Ｘ、ｎおよびｓ基は、下記実施例の章におけるＡ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｂ１、Ｘ、ｎおよびｓ基により規定されるものである。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関し、ここで、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｂ１、Ｘ、ｎおよびｓ基は、下記実施例の章におけるＡ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｂ１、Ｘ、ｎおよびｓ基により規定されるものである。
他の態様において、本発明は、対象における造影剤誘発性腎症を処置、改善または予防する方法であって、該対象に治療有効量の下記実施例の章の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造における下記実施例の章の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の態様において、本発明は、対象における造影剤誘発性腎症を処置、改善または予防する方法であって、該対象に治療有効量のＵＳ特許出願番号１２／７８８７９４(ＵＳ２０１０／０３０５１４５)、ＵＳ特許出願番号１２／７８８７６６(ＵＳ２０１０／０３０５１３１)およびＵＳ仮出願６１／３５９９１４(ＵＳ特許出願番号１２／９４７０２９：ＵＳ２０１１／０１２４６９５)(その各々は引用により本明細書に包含させる)に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造におけるＵＳ特許出願番号１２／７８８７９４(ＵＳ２０１０／０３０５１４５)、ＵＳ特許出願番号１２／７８８７６６(ＵＳ２０１０／０３０５１３１)およびＵＳ仮出願６１／３５９９１４(これはＵＳ特許出願番号１２／９４７０２９：ＵＳ２０１１／０１２４６９５である)またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の態様において、本発明は、対象における造影剤誘発性腎症を処置、改善または予防する方法であって、該対象に治療有効量のＵＳ仮出願６１／４１４,１６３(引用により本明細書に包含させる)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防用医薬の製造におけるＵＳ仮出願６１／４１４,１６３またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の態様において、本発明は、造影剤誘発性腎症の予防、改善または処置用医薬の製造における式Ｉ、II、IIＡ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IV、IV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群；または実施例１〜３８の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法であって、該対象に式Ｉ、II、IIＡ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IV、IV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または上記の任意の他の群および下位群；または実施例１〜３８の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
本発明で使用する化合物のいくつかの構造が、不斉炭素原子を含むことは注意すべきである。特に断らない限り、従って、このような不斉に由来する異性体(例えば、全エナンチオマーおよびジアステレオマー)が本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。このような異性体は、古典的分離技術によりおよび立体化学制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載する化学構造、ならびに他の化合物および基は、またその全ての互変異性体を含む。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わさらない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を含むが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対立体配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む、全てのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、該シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。
本発明の化合物の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
従って、ここで使用し、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であり得る。
異性体の得られる混合物のいずれも、成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たジアステレオマー塩を分離し、該光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることによる、既知方法によって光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶による、光学アンチポードへの分割に、このように用い得る。ラセミ生成物もまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロナート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類を無機および有機塩基類と形成できる。
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および周期律表のＩ〜XII欄の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物の、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに記載する式のいずれも、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。例えば、ここに示す式のいずれかで“Ｈ”により示される任意の水素は、水素の全ての異性形態(例えば１Ｈ、２ＨまたはＤ、３Ｈ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｃ”により示される任意の炭素は、炭素の全ての異性形態(例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｎ”により示される任意の窒素は、窒素の全ての異性形態(例えば１４Ｎ、１５Ｎ)を示すことを意図する。本発明の包含される同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の異性体、例えば１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の豊富さで存在する。他の態様において、１個以上の水素原子は２Ｈで富化されていてよく；／または１個以上の炭素原子は１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃで富化されていてよく；／または１個以上の窒素は１４Ｎで富化されていてよい。このような同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(１４Ｃを用いる)、反応動態試験(２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載する方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式Ｉ、II、IIＡ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物の置換基と見なすと解釈すべきである。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数により定義され得る。用語“同位体富化係数”は、ここで使用するとき、特定の同位体の同位体存在量および天然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と記載されているならば、このような化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。
同位体富化された式Ｉ、II、IIＡ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に用いた非富化試薬の代わりに適当な同位体富化試薬を使用して、製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用し得る基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ、II、IIＡ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物は、適当な共結晶形成材と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉ、II、IIＡ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物から、既知とも結晶形成法により製造し得る。このような方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または式Ｉの化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下、溶媒中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載するものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Ｉ、II、IIＡ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを、当業者に既知のとおり含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合性である場合以外、その治療または医薬組成物への使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質の減少または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11が仲介するまたは(ii)中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11活性が関与するまたは(iii)中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11の異常な活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および／または改善する；または(２)中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11の活性を減少または阻害する；または(３)中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11の発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に適用したとき、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；または少なくとも中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の減少または抑制または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”、“処置し”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の１個の遅延または停止または発症の減少)。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは発展もしくは進行の遅延を意味する。
ここで使用する対象は、処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフから利益を得るならば、このような処置を“必要とする”。
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特に断らない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
ここに記載する方法は、特に断らない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで使用する任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明を説明することを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲の限定を意図しない。
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換し、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有し、化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。このような担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性であることである。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、次に掲げる１種以上の特性改善のために使用し得る。親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)を用いたまたは(ｂ)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのエステル化により増加できる。
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。適切なプロドラッグは、しばしば、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
一般的合成スキーム：
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例に記載する方法を使用し、当分野で認識されている方法を使用して、合成できる。ここに記載する全ての化合物は、化合物として本発明に包含される。本発明の化合物は、スキーム１−３に記載する方法の少なくともひとつに従い合成し得る。
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のこのような保護基による保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載するものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載した方法に準じて、分割できる。
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、方法の記載において特に断らない限り含む。このような溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
典型的に、式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄに従う化合物は、下に提供するスキーム１〜１６に従い製造できる。
Ｂ１がＮＨＣ(Ｏ)であり、Ｒ３がＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１である本発明の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、環Ｃ、ｓおよびｎが上に式Ｉで定義した意味を有し；Ｐ１およびＰ２がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基である中間体Ａ〜Ｃの加水分解により製造できる。
Ｂ１がＣ(Ｏ)ＮＨであり、Ｒ３がＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１である本発明の式ＩまたはIIIの化合物は、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、環Ｃ、ｓおよびｎが上に式Ｉで定義した意味を有し；Ｐ１およびＰ２がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基である、中間体Ｄ、ＥまたはＦの加水分解により製造できる。
Ｒ３がＡ２−Ｒ４である本発明の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、環Ｃ、ｓおよびｎが上に式Ｉで定義した意味を有し；Ａ３がＣＨ２であるかまたは存在せず、Ｐ１がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基である、中間体Ｇの加水分解により製造できる。
ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨから選択されるが、これらに限定されない塩基またはＴＦＡ、ＨＣｌまたはＢＣｌ３から選択されるが、これらに限定されない酸を使用する標準方法が、中間体Ａ〜Ｈの加水分解に適用できる。Ｐ１またはＰ２がベンジルまたはメトキシベンジルであるとき、好ましい脱保護方法は水素下、パラジウム／炭素のような、しかしこれに限定されない触媒の存在下の水素化である。
中間体Ａ、Ｂ、ＣまたはＧは、Ｘ、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、環Ｃ、ｓおよびｎが先に記載したとおりであり、Ａ３がＣＨ２であるかまたは存在しない中間体ＩまたはＪ：
と、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ｒ４およびＰ２が先に記載したとおりである中間体Ｋ、ＬまたはＭ
の縮合を含む方法の使用により製造できる。
塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用する中間体Ｋ、ＬまたはＭのその対応する酸ハライドへの変換またはＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルまたは２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用する中間体Ｋ、ＬまたはＭの混合無水物への変換と、続く酸ハライドまたは混合無水物と中間体ＩまたはＪの、３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリン)またはピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジンまたは４−ピロリジノピリジン)のような塩基の存在下または非存在下の反応を含む、既知縮合方法を適用してよい。あるいは、中間体Ｋ、ＬまたはＭを、１−ヒドロキシベナゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰのようなカップリング剤を使用して、中間体ＩまたはＪとカップリングできる。
スキーム１は、中間体Ｊと無水物の反応による中間体Ｃの合成を記載する：
スキーム１
中間体Ｊまたはその塩類を、ＵＳ特許ＵＳ５,２１７,９９６またはＷＯ２００８０８３９６７に記載する経路により製造し、ここで、Ｐ１はアルキルまたはベンジルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ３、環Ｃ、ｓおよびｎは上の式Ｉ、II、IIIまたはIVにおいて定義したとおりである。
Ｒ４がテトラゾールである中間体Ｇをスキーム１Ａに従い合成できる：
スキーム１Ａ
(ここで、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｐ１、Ｐ２、環Ｃ、ｓおよびｎは上で先に定義したとおりであり、Ａ３はＣＨ２であるかまたは存在しない)。
工程１ａにおいて、中間体Ｊを適当なカルボン酸と、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰから選択されるが、これらに限定されない標準的カップリング剤を、１−ヒドロキシベナゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下に使用して反応させ；工程１ｃにおけるＰ２保護基を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨから選択されるが、これらに限定されない塩基またはＴＦＡまたはＨＣｌから選択されるが、これらに限定されない酸または水素下、パラジウム／炭素のような、しかしこれに限定されない触媒を使用する水素化により除去する。あるいは、中間体Ｊを、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択されるが、これらに限定されない塩基の存在下、適当な無水物と反応させ(工程１ｂ)；カルボン酸を、Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 1513に記載する方法を使用して、テトラゾール(工程１ｂ)に変換する。
中間体Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧを、Ｘ、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ５、環Ｃ、ｓおよびｎが上で定義したとおりである中間体ＮまたはＱ；
と、Ｘ１、Ａ１およびＰ２が上に定義した意味を有する中間体Ｒ、ＳまたはＴ
の縮合を含む方法の使用により製造できる。
中間体ＮまたはＱの、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用する酸ハライドへの変換またはＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルまたは２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用する中間体ＮまたはＱの混合無水物への変換と、酸クロライドまたは混合無水物と中間体Ｒ、ＳまたはＴの、例えば３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリン)またはピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジンまたは４−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下の反応を含む、既知縮合方法を適用してよい；あるいは、中間体ＮまたはＱを、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰのような反応材を、１−ヒドロキシベナゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下に使用して、中間体Ｒ、ＳまたはＴとカップリングできる。
Ａ３が存在しない中間体ＮまたはＱを、スキーム２に記載する次の一般的方法に従い、製造できる：
スキーム２
(ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘおよびｎは上に定義したとおりであり、ｍ＝０または１であり；Ｐ１は水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、アリルまたはフェニルから選択されるが、これらに限定されない保護基であり；Ｒ６は、例えば水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルまたはフェニルである。Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨード、ベンゾトリアゾロキシ、ピリジニウム、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジニウム、ペンタフルオロフェノキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、−ＯＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＯ２Ｅｔ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは−ＯＣＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルから選択されるが、これらに限定されない)。
工程(２ａ)において、塩化チオニル、塩化オキサリルの使用のような対応する酸ハライドの製造のための標準法を適用できる；またはピバロイルクロライドと３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン)を、ピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下に使用する、２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドと３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン)をピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下に使用するまたはＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−ｉ−Ｂｕと３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン)をピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下に使用するような混合無水物またはアシルピリジニウムカチオンの製造のための標準法を適用できる；または１−ヒドロキシベナゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールをカップリング剤(例えばＤＣＣ、ＥＤＣＩ)またはＢＯＰの存在下に使用する、活性化エステルの製造のための標準法を適用できる。
工程(２ｂ)において、Ｎ−アシルオキサゾリジノン類(ｍ＝０)の製造のための標準法を用いることができる。この化学の説明的例は、Aldrichchimica Acta 1997, Vol. 30, pp. 3 - 12およびその中の引用文献に記載されている；またはＮ−アシルオキサジナノン(ｍ＝１)の製造のための標準法を用いることができる。この化学の説明的例は、Organinc and Biomolecular Chemistry 2006, Vol. 4, No. 14, pp. 2753 - 2768に概説されている。
工程(２ｃにおいて)、アルキル化のための標準法を用いることができる。説明的例はChemical Reviews 1996, 96(2), 835 - 876およびその中の引用文献に概説されている。
工程(２ｄ)において、Ｎ−アシルオキサゾリジノンまたはＮ−アシルオキサジナノンの開裂のための標準法を用いることができる。この化学の説明的例はAldrichchimica Acta 1997, Vo. 30, pp. 3 - 12およびその中の引用文献に概説されている。
中間体ＩまたはＪは、スキーム３、４または５に記載する次の一般的方法に従い製造できる：スキーム３は、Ａ３が存在しない中間体ＩまたはＪの合成を記載する。
スキーム３
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、環Ｃ、ｓおよびｎは上に定義したとおりであり、Ｐ３はｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリフェニルホスフィニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチルまたはトリフルオロアセチルから選択されるが、これらに限定されない保護基である)。
工程(３ａ)において、塩化チオニル(またはＣｌＣＯ２Ｒ９)、ＮａＮ３(またはＴＭＳＮ３)およびＲ１０ＯＨ(ここで、Ｒ９およびＲ１０は水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルまたは４−メトキシベンジルである)を使用する同時処理または対応するアシルアジド形成を介する段階的処理；またはＤＰＰＡおよびＲ１０ＯＨ(ここで、Ｒ１０は上に定義したとおり)を用いる同時処理または対応するアシルアジド形成を介する段階的処理のようなアミン部分の導入の標準法；または対応するカルボキサミドへの変換の標準法と、続くＮＨ３等価物での処置およびＬＴＡまたは超原子価ヨウ素剤(例えばＰＩＤＡ、ＰＩＦＡ、ＰｈＩ(ＯＨ)ＯＴｓ、ＰｈＩＯ)およびＲ１０ＯＨ(ここで、Ｒ１０は上に定義したとおり)での同時処置または段階的処置；または対応するカルボキサミドへの変換のための標準法およびＢｒ２およびＭＯＨ(ここで、Ｍはここに定義したとおり、例えばＮａ、Ｋ、ＢａまたはＣａ)での同時処置または段階的処置；または対応するカルボキサミドでの変換のための標準法およびＭＯＺまたはＮａＢｒＯ２(ここで、Ｚはここに定義したとおり、例えばＣｌまたはＢｒ)での処置；または対応するカルボキサミドへの変換のための標準法およびＰｂ(ＯＡｃ)４およびＲ１０ＯＨ(ここで、Ｒ１０は上に定義したとおり)での処置；または対応するヒドロキサム酸への変換のための標準法と、続くＨ２ＮＯＨまたはＨ２ＮＯＴＭＳでの処置および塩基(例えばピリジン、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ)の存在下または非存在下のＡｃ２Ｏ、Ｂｏｃ２Ｏ、Ｒ１１ＣＯＣｌ、Ｒ１１ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１１ＰＯ２Ｃｌ(ここで、Ｒ１１はここに定義したとおり、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｔＢｕまたはフェニル)、塩化チオニル、ＥＤＣＩ、ＤＣＣまたは１−クロロ−２,４−ジニトロベンゼンでの処置および塩基(例えばＤＢＵ、ＺＯＨ、ＤＩＰＥＡの存在下のＲ１０ＯＨ)(ここで、Ｒ１０およびＺは上に定義したとおり)での処置を用いることができる。
工程(３ｂ)において、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨを用いる塩基加水分解、ＴＦＡまたはＨＣｌを用いる酸加水分解または水素下にパラジウム／炭素を使用する水素化のようなＰ３保護基の除去のための標準法を適用できる。この合成スキームは、Ａ３がＣＨ２である中間体ＩまたはＪの合成に適用できる。
スキーム４は、Ａ３が存在しない中間体ＩまたはＪの別の合成を記載する：
スキーム４
(ここで、ＬＧはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓまたはＯＴｆから選択されるが、これらに限定されない脱離基である)。
工程(４ａ)において、アルント・アイステルト同族化の標準法を用いることができる。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまたは類似して概説されている。
工程(４ｂ)において、ＬＤＡ、ＮＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳのような塩基の存在下にＲ１ＬＧを使用するような、アルキル化のための標準法を用いることができる。
工程(４ｃ)において、ＴＭＳＣＨＮ２(メチルエステルについて)、Ｐ１ＬＧ／塩基(例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４)、塩化チオニル(または塩化オキサリル)／Ｒ１０ＯＨ、ＤＣＣ(またはＥＤＣＩ)／ＤＭＡＰ／Ｒ１０ＯＨ、ＢＯＰ／Ｒ１０ＯＫ(またはＲ１０ＯＮａ)、(Ｒ１０Ｏ)２ＣＨＮＭｅ２、ＣＤＩ／ＤＢＵ／Ｒ１０ＯＨ(ここで、Ｒ１０は上に定義したのと同じ意味を有する)またはイソブチレン／Ｈ２ＳＯ４(ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて)を使用するような、カルボン酸を保護するための標準法を用いることができる。
工程(４ｄ))において、パラジウム(またはニッケル)種[例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２／ホスフィン(例えばＰＰｈ３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ３、Ｐ(ｔＢｕ)３、ＸＰｈｏｓ)、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／ホスフィン(例えばＰＰｈ３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ３、Ｐ(ｔＢｕ)３、ＸＰｈｏｓ)、Ｎｉ(ＣＯＤ)２／ホスフィン(またはｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ＰＣｙ３)、Ｎｉ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２]、塩基(例えばＫＦ、ＣｓＦ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ)および(Ｒ２)ｎ−ＰｈＢ(ＯＨ)２[または(Ｒ２)ｎ−ＰｈＢＦ３Ｋ]を使用するような、鈴木カップリング反応についての標準法を適用できる。
工程(４ｅ)において、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨを使用する塩基加水分解、ＴＦＡまたはＨＣｌを使用する酸加水分解または水素下にパラジウム／炭素を使用する水素化のようなＰ３保護基除去のための標準法を適用できる。
合成スキーム４は、Ａ３がＣＨ２である中間体ＩまたはＪの合成に適用できる。
スキーム５は、式ＩまたはIIの化合物の製造に有用な、Ａ３がＣＨ２である中間体Ｊの合成を説明する。
スキーム５
アルデヒド５−ａは、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのような、しかしこれに限定されない還元剤での保護アミノ酸エステルの還元により製造する。保護基Ｐ３はＢｏｃまたはＣｂｚから選択できるが、これらに限定されず、基Ｙはハロゲンまたはトリフラートから選択できるが、これらに限定されない。中間体５−ｂは、中間体５−ａから、トリフェニルホスホニウムイリドのような、しかしこれに限定されない適当なリン試薬を用いるウィッティヒ反応のような方法により製造する。置換ビフェニル中間体５−ｃは、中間体５−ｂから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物のような、しかしこれに限定されないパラジウム(０)複合体により触媒される、アリール−またはヘテロアリールボロン酸類またはアリール−またはヘテロアリールボロン酸エステル類のような、しかし、これらに限定されない反応材を用いる鈴木反応のような方法により製造する。中間体５−ｃのオレフィンを、大気圧または高圧で白金／炭素または酸化白金を含むが、これらに限定されない触媒の存在下の水素化により還元して、中間体５−ｄを得る。あるいは、還元を、特許出願ＷＯ２００８０３１５６７に記載するものを含むが、これらに限定されないキラル触媒およびリガンドを用いて実施できる。保護基Ｐ３を、ＴＦＡまたはＨＣｌから選択されるが、これらに限定されない酸または水素下、パラジウム／炭素のような、しかしこれに限定されない触媒を使用する水素化により除去して、中間体Ｊを得ることができる。
あるいは、中間体ＩまたはＪを、Tetrahedron Letters, 2008, Vol. 49, No. 33, pp. 4977-4980に概説されている合成経路に直接的に従いまたは類似して製造し、得られたボロン酸を、Organic Letters, 2002, Vol. 4, No. 22, pp. 3803 - 3805に外接されている方法により置換ビフェニルに変換することにより製造してよい。
あるいは、中間体ＩまたはＪを、Tetrahedron:Asymmetry, 2006, Vol. 17, No. 2, pp. 205-209に概説されている合成経路に直接的に従いまたは類似して製造してよい。
あるいは、中間体ＩまたはＪを、マンニッヒ反応の方法により製造してよい。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまたは類似して概説されている。
あるいは、中間体ＩまたはＪは、エノレート付加により製造してよい。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまたは類似して概説されている。
あるいは、中間体ＩまたはＪを、アザ−マイケル反応により製造してよい。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまたは類似して概説されている。
あるいは、中間体ＩまたはＪを、Synlett, 2006, No. 4, pp. 539-542に概説されている合成経路に直接的に従いまたは類似して製造してよい。
スキーム６は、Ｂ１がＮＨＣ(Ｏ)であり、環Ｃがフェニルであり、ｓが０であり、ＸがＯＨであり、Ｒ３がＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１であり、ここで、Ｘ１が−Ｏ−Ｃ１−７アルキルである、式ＩまたはIIIの化合物またはその塩の合成を説明する。
スキーム６
式６−ａの化合物を、Ｂ１がＮＨＣ(Ｏ)であり、ＸがＯＨであり、Ｒ３がＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１であり、ここで、Ｘ１が−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはその塩であり、Ｒ１、Ａ１、Ｒ２およびｎが式Ｉに定義したとおりである式ＩまたはIIIの化合物に、スキーム５に記載する法オフに従い変換する。式６−ａの化合物を、ボロン酸６−ｂまたはそのエステルと、触媒および塩基の存在下、鈴木カップリング反応に付して、式６−ｃの化合物またはその塩を製造する。鈴木カップリング反応は当分野で周知であり、標準法を使用して実施する。鈴木カップリング反応の例は、明細書の実施例の章に記載されている。本カップリングに使用できるパラジウム触媒の例はＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２.ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２またはスキーム４の工程(４ｄ)に記載されている他の触媒である。本カップリングに使用できる塩基の例はＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはスキーム４の工程(４ｄ)に記載されている他の塩基である。鈴木カップリング反応は溶媒中で実施できる。溶媒の例はＤＭＥ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、エタノール、メタノール、ジオキサン、水またはトルエンまたはそれらの混合物である。鈴木条件の一例はＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２およびＮａ２ＣＯ３である。一つの態様において、溶媒は水またはＴＨＦまたはそれらの混合物である。
Ｒ１、Ｒ２およびｎが式ＩまたはIIIに定義したとおりである化合物６−ｃまたはその塩を加水分解して、アミン６−ｄまたはその塩を製造する。加水分解は酸性条件下で実施できる。加水分解条件の一例はＨＣｌ加水分解であり、それは化合物６−ｄの塩酸塩を生じる。ＨＣｌ加水分解は溶媒中で実施できる。溶媒の例はジオキサン、水またはＴＨＦまたはそれらの混合物である。例えば、ＨＣｌ加水分解を、ＨＣｌ水溶液をＴＨＦ中で使用して実施できる。
アミン６−ｄまたはその塩を、Ｂ１がＮＨＣ(Ｏ)であり、ＸがＯＨであり、Ｒ３がＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１であり、ここで、Ｘ１が−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはその塩であり、Ｒ１、Ａ１、Ｒ２およびｎが式ＩまたはIIIに定義したとおりである式ＩまたはIIIの化合物に、式６−ｅのアシルクロライドとの、塩基の存在下または非存在下の反応により変換する。塩基の例はＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたは中間体ＩまたはＪと酸ハライドの反応について上記の他の塩基である。アミド形成は溶媒中で実施できる。溶媒の例は水、アセトニトリル、ＴＨＦまたはそれらの混合物である。
例えば、化合物６−ｄのＨＣｌ塩をＮａＯＨおよびＮａ２ＣＯ３の存在下、式６−ｅのアシルクロライドと反応できる。溶媒の例はアセトニトリルと水の混合物である。
式６−ｅの化合物を、式７−ａの化合物から、スキーム７に記載する方法により製造できる。
スキーム７
式７−ａの化合物を、Ｘ１が−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであるＸ１Ｈと反応させて、酸７−ｂまたはその塩を製造する。反応は溶媒中で実施できる。溶媒の例はトルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物である。一つの態様において、溶媒はトルエンである。反応材Ｘ１Ｈの例はメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールである。式７−ｂの化合物を、塩化チオニル、塩化オキサリルまたは塩化スルホニルと反応させることにより、アシルクロライド６−ｅを製造する。
Ｂ１がＮＨＣ(Ｏ)であり、環Ｃがフェニルであり、ｓが０であり、Ｘが−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、Ｒ３がＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１であり、ここで、Ｘ１が−ＯＨであり、Ｒ１、Ａ１、Ｒ２およびｎが式ＩまたはIIIに定義したとおりである式ＩまたはIIIの化合物またはその塩を、スキーム８に略記するとおり合成できる：
スキーム８
Ｒ１、Ｒ２およびｎが式ＩまたはIIIに定義したとおりである式６−ｃの化合物またはその塩を、Ｒ１、Ｒ２およびｎが式ＩまたはIIIに定義したとおりであり、Ｘが−Ｏ−Ｃ１−７アルキルである式８−ａの化合物またはその塩に、酸性条件下、ＸＨとの反応により変換する。ＸＨの例はメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールである。
式６−ｃの化合物またはその塩をスキーム６に記載するとおりに製造する。
化合物８−ａを、Ｂ１がＮＨＣ(Ｏ)であり、Ｘが−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、Ｒ３がＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１であり、ここで、Ｘ１が−ＯＨである式ＩまたはIIIの化合物またはその塩に、無水物反応材７−ａとの反応により変換する。場合により、スキーム８の最終工程で塩基を使用してよい。塩基の例はＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたは中間体ＨまたはＩと混合無水物の反応について上記した他の塩基である。一つの具体例において、式８−ａの化合物と式７−ａの無水物の反応を、酢酸イソプロピル存在下で行う。実施例１−１、１−２、１−４、１−５、１−６、１−１０、１−１４などの本発明の化合物はスキーム６、７および８に従い製造できる。
スキーム９は、Ｒ３がＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１であり、Ａ１が１個の炭素が窒素原子で置き換わっている直鎖Ｃ１−４アルキレンであるかまたはＡ１がヘテロシクリルまたはヘテロアリールである式Ｉ、IIまたはIIIのいずれかの化合物の合成を説明する。
スキーム９
化合物９−ａで表される、Ｒ３がＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１であり、Ａ１が１個の炭素が窒素原子で置き換わっている直鎖Ｃ１−４アルキレンである式Ｉ、IIまたはIIIのいずれかの化合物は、中間体Ｊから、Ｐ２がアルキルまたはベンジルであり、ＡＫがアルキルであるアルキルイソシアネートとの、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのような、しかしこれらに限定されない塩基の存在下の反応により製造する。あるいは、中間体Ｊを、ＮａＨＣＯ３のような、しかしこれに限定されない塩基の存在下、トリホスゲンのような、しかしこれに限定されない反応材との反応によりイソシアネート９−ｂに変換する。化合物９−ｃで表される置換アナログは、化合物９−ｂと適当な保護アミノ酸を、ＮａＨＣＯ３のような、しかしこれに限定されない塩基の存在下で反応させることにより製造する。同様に、Ａ１がＣ(Ｏ)ＮＨアミド結合に連結した窒素原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、化合物９−ｄにより表される式Ｉ、IIまたはIIIのいずれかの化合物は、化合物９−ｂと、Ｂがヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、カルボキシレート基がヘテロ原子で占拠されていない任意の位置に結合できる保護環状アミノ酸類の反応により製造できる。化合物９−ａから９−ｄを、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨのような、しかしこれらに限定されない塩基を使用する標準的加水分解法により、その対応するカルボン酸類(Ｐ１、Ｐ２＝Ｈ)に変換する。加水分解反応を環境温度または高温で行う。Ｐ１またはＰ２がベンジルであるとき、好ましい脱保護方法は大気圧または高圧での、パラジウム／炭素を含むが、これに限定されない触媒の存在下の水素化である。
スキーム１０は、Ａ３がＮＲｅである中間体Ｈの合成を説明する。中間体Ｈは、スキーム１(ここで、Ａ１、Ｐ１、Ｒ１,Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｓおよびｎは先に定義したとおりである)に記載する次の一般的方法に従い製造できる。
スキーム１０
工程１ａにおいて、中間体１０−ｃは、Ｐ３がｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルまたはメトキシベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基であり、ＬＧ１がハロ(例えばブロモ、クロロまたはヨード)またはトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択されるが、これらに限定されない脱離基である中間体１０−ａと、Ｒ２およびｎが先に記載したとおりであり、ＢＧがボロン酸、トリフルオロボレートまたはボロン酸エステルから選択されるが、これらに限定されない適当な基である中間体１０−ｂのクロスカップリングにより製造できる。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２またはＰｄ(ＯＡｃ)２のような、しかしこれらに限定されないパラジウム種とＰＰｈ３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ３またはＰ(ｔ−Ｂｕ)３のようなホスフィンリガンドおよびＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＦ、ＣｓＦ、ＮａＯ−ｔ−ＢｕまたはＫＯ−ｔ−Ｂｕのような、しかしこれらに限定されない塩基を使用する、中間体１０−ａと中間体１０−ｂの鈴木−宮浦カップリングを含む既知のカップリング法を適用し得る。
工程２ａにおいて、中間体１０−ｄを、Ｐ５がｔ−ブチル、メチル、ベンジル、フルオレニルメチル、アリルまたはメトキシベンジルのような、しかしこれらに限定されない保護基である中間体１０−ｃの適当な保護；続くＰ４基の適当な脱保護により製造できる。例えば、Ｐ４がｔ−ブトキシカルボニルであるとき、脱保護はＨＣｌを適当な溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンおよび／または酢酸イソプロピル中で使用して実施できる。
工程３ａにおいて、中間体１０−ｇを、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｓ、ｍおよびＰ５が先に定義したとおりである中間体１０−ｄと、Ｒ１およびＰ１は上で先に定義したとおりであり、ＬＧ２がトリフルオロメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ヨード、ブロモおよびクロロから選択されるが、これらに限定されない脱離基である中間体１０−ｅを反応させ、続いて適当な方法を使用してＰ５を脱保護することにより製造できる。例えば、Ｐ５がアリルであるとき、脱保護は触媒量のＰｄ０(例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４)を適当な溶媒中で使用して実施できる。あるいは、中間体１０−ｇを、中間体１０−ｄと、Ｒ１およびＰ１が上に定義したとおりである中間体１０−ｆを反応させ、適当な方法を使用してＰ５を脱保護することにより製造できる。３級アミン(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)、ピリジンまたはＫ２ＣＯ３のような、しかしこれらに限定されない塩基を使用する中間体１０−ｄの中間体１０−ｅを用いるアルキル化；またはパラジウム／炭素のような触媒の存在下の水素化または酢酸、ＴＦＡまたはＴｉ(ｉ−ＰｒＯ)４のような酸の存在下または非存在下、還元剤(例えばＮａＢＨ４、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３ＣＮ)を使用する還元のような条件下の中間体１０−ｄの中間体１０−ｆでの還元的アミノ化のような既知カップリング法を適用できる。
工程４ａにおいて、中間体Ｈを、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｅ、Ｒ６、ｓおよびｎが先に記載したとおりである中間体１０−ｇと、Ａ２、Ｒ４およびＲｄが先に記載したとおりである中間体１０−ｈのカップリングにより製造できる。トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニルまたは炭酸ジスクシンイミジルのような反応材を使用する中間体１０−ｇから対応するオキサゾリジン−２,５−ジオンへの変換、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用する中間体１０−ｇから対応する酸ハライドへの変換またはＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチル、２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドまたはプロピルホスホン酸無水物環状三量体(Ｔ３Ｐ)のような反応材を使用する中間体１０−ｇから対応する混合無水物への変換、オキサゾリジン−２,５−ジオン、酸ハライドまたは混合無水物と中間体１０−ｈの続く３級アミン(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下または非存在下の反応を含むが、これらに限定されない既知カップリング法を適用し得る。あるいは、中間体１０−ｇを、中間体１０−ｈと、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ ＨＣｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)のような、しかしこれらに限定されないペプチド縮合剤を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはジメチルアミノピリジンのような反応材の存在下または非存在下に使用してカップリングできる。
スキーム１１は、Ａ３がＮＲｅであり、環Ｃがフェニルである中間体Ｎの合成を記載する。中間体Ｎまたは１０−ｇはまたスキーム１１(ここで、ＢＧ、ＬＧ１、ＬＧ２、Ｐ１、Ｐ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒｅ、ｓおよびｎが先に定義したとおりである)に記載する次の方法に従い製造できる。
スキーム１１
工程１ｂにおいて、中間体１１−ｂを、ＬＧ１、Ｒ５、Ｒ６、ｓおよびＰ５が先に記載したとおりである中間体１１−ａと、Ｒ１、Ｐ１およびＬＧ２が先に記載したとおりである中間体１０−ｅの反応、続く保護基Ｐ５の適当な脱保護により製造できる。あるいは、中間体１１−ｂを、中間体１１−ａと、Ｐ１およびＲ１が先に記載したとおりである中間体１１−ｆの反応、続く保護基Ｐ５の適当な脱保護により製造できる。３級アミン(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)、ピリジンまたはＫ２ＣＯ３のような、しかしこれらに限定されない塩基を使用する中間体１１−ａの中間体１１−ｅでのアルキル化またはパラジウム／炭素のような触媒の存在下の水素化または酢酸、ＴＦＡまたはＴｉ(ｉ−ＰｒＯ)４のような酸の存在下または非存在下還元剤(例えばＮａＢＨ４、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３ＣＮ)を使用する条件下の、中間体１１−ａの中間体１１−ｅでの還元的アミノ化を含む既知反応方法を適用し得る。
工程２ｂにおいて、中間体１０−ｇまたはＮを、ＬＧ１、Ｐ１、Ｒ５、Ｒｅ、Ｒ１およびｓが先に記載したとおりである中間体１１−ｂと、ＢＧ、ｎおよびＲ２が先に記載したとおりである中間体１０−ｂのクロスカップリングにより製造できる。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)またはＰｄ(ＯＡｃ)２のような、しかし、これらに限定されないパラジウム種とＰＰｈ３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ３またはＰ(ｔ−Ｂｕ)３のようなホスフィンリガンドおよびＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＦ、ＣｓＦ、ＮａＯ−ｔ−ＢｕまたはＫＯ−ｔ−Ｂｕのような、しかしこれらに限定されない塩基を使用する中間体１１−ｂと中間体１０−ｂの鈴木−宮浦カップリングを含む既知カップリング法を適用し得る。
中間体１１−ｂを、またスキーム１２(ここで、ＬＧ１、Ｐ１、Ｐ５、Ｒ５、Ｒｅ、Ｒ１およびｓは先に記載したとおりである)に記載する次の一般的方法に従い製造できる。
スキーム１２
工程１ｃにおいて、中間体１１−ｂを、ＬＧ１、Ｒ５、ｓおよびＰ５が先に記載したとおりである中間体１２−ａの、Ｐ１、ＲｅおよびＲ１が先に記載したとおりである中間体１２−ｂでの還元的アミノ化により製造できる。パラジウム／炭素のような触媒の存在下の水素化またはＮａＢＨ４、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３ＣＮのような反応材を酢酸、ＴＦＡまたはＴｉ(ｉ−ＰｒＯ)４のような酸の存在下または非存在下に使用する還元のような条件を含むが、これらに限定されない既知還元的アミノ化法を適用し得る。中間体１２−ａは、既報の方法に従い製造できる。この化学の説明的例はＷＯ２００６０１５８８５に外接されている。
Ａ３がＮＲｅであり、環Ｃがフェニル中間体１０−ｇまたはＮはまた、スキーム１３(ｍ、Ｐ１、Ｐ５、Ｒ１、Ｒｅ、Ｒ５およびＲ２は先に記載したとおりである)に記載する次の一般的方法に従い製造できる。
スキーム１３
工程１ｄにおいて、中間体１０−ｇを、ｎ、Ｐ５、Ｒ５、Ｒｅ、ｓおよびＲ２が先に記載したとおりである中間体１３−ａの、Ｐ１、ＲｅおよびＲ１が先に記載したとおりである中間体１２−ｂでの還元的アミノ化により製造できる。パラジウム／炭素のような触媒の存在下の水素化または酢酸、ＴＦＡまたはＴｉ(ｉ−ＰｒＯ)４のような酸の存在下または非存在下にＮａＢＨ４、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３ＣＮのような反応材を使用する還元のような条件を含むが、これらに限定されない既知還元的アミノ化法を適用し得る。中間体１２−ｂは、既報の方法に従い製造できる。この化学の説明的例はＷＯ２００６０１５８８５に概説されている。
Ａ３がＮＲｅである中間体Ｈをまたスキーム１４(ここで、Ａ２、ＬＧ２、Ｐ１、Ｐ４、Ｒ１,Ｒ２、Ｒ５、Ｒｅ、Ｒｄ、ｓおよびｎは先に記載したとおりである)に記載する次の法オフに従い製造できる。
スキーム１４
工程１ｅにおいて、中間体１４−ａを、中間体１０−ｃと中間体１０−ｈのカップリングにより製造できる。トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニルまたは炭酸ジスクシンイミジルのような反応材を使用する中間体１０−ｃから対応するオキサゾリジン−２,５−ジオンへの変換、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用する中間体１０−ｃの対応する酸ハライドへの変換またはＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルまたは２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用する中間体１０−ｃの対応する混合無水物への変換と、続くオキサゾリジン−２,５−ジオン、酸ハライドまたは混合無水物と、中間体１０−ｈの３級アミン(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下または非存在下の反応およびＰ２保護基の適当な脱保護を含むが、これらに限定されない既知カップリング法を適用し得る。あるいは、中間体１０−ｃを、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ ＨＣｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)のような、しかしこれらに限定されないペプチド縮合剤を使用し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはジメチルアミノピリジンのような反応材の存在下または非存在下に、中間体１０−ｈとカップリングさせてもよく、続いてＰ４保護基を適当に脱保護する。
工程２ｅにおいて、中間体Ｈを、中間体１４−ａと、ＬＧ２が先に記載したとおりである中間体１０−ｅの反応により製造できる。あるいは、中間体Ａを、中間体１４−ａと中間体１０−ｆの反応により製造できる。３級アミン(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)、ピリジンまたはＫ２ＣＯ３のような、しかしこれらに限定されない塩基を使用する中間体１４−ａの中間体１０−ｅでのアルキル化またはパラジウム／炭素のような触媒の存在下の水素化または酢酸、ＴＦＡまたはＴｉ(ｉ−ＰｒＯ)４のような酸の存在下または非存在下にＮａＢＨ４、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３ＣＮのような反応材を使用する還元のような、しかし、これらに限定されない条件下の中間体１４−ａの中間体１０−ｆでの還元的アミノ化を含む、既知反応法を適用し得る。
Ａ３がＮＲｅであり、環Ｃがフェニルである中間体Ｈを、またスキーム１５(ここで、Ａ２、ＢＧ、ＬＧ１、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、Ｒｄ、ｓおよびｎは先に記載したとおりである)に記載する次の方法に従い製造できる。
スキーム１５
工程１ｆにおいて、中間体１５−ａを、ＬＧ１、Ｐ１、Ｒｅ、Ｒ５、ｓおよびＲ１が先に記載したとおりである中間体１１−ｂと、中間体１０−ｈのカップリングにより製造できる。トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニルまたは炭酸ジスクシンイミジルのような反応材を使用する中間体１１−ｂの対応するオキサゾリジン−２,５−ジオンへの変換、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用する中間体１１−ｂの対応する酸ハライドへの変換またはＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルまたは２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用する中間体１１−ｂの対応する混合無水物への変換と、続くオキサゾリジン−２,５−ジオン、酸ハライドまたは混合無水物と中間体１０−ｈの３級アミン(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下または非存在下の反応を含むが、これらに限定されない既知カップリング法を的ようし得る。あるいは、中間体１１−ｂを、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ ＨＣｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)のような、しかしこれらに限定されないペプチド縮合剤を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはジメチルアミノピリジンのような反応材の存在下または非存在下に使用して、中間体１０−ｈとカップリングできる。
工程２ｆにおいて、中間体Ｈを、Ａ２、ＬＧ１、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２、Ｒｄ、ｎ、ｓおよびＲｅが先に記載したとおりである中間体１５−ａと、Ｒ２、ｍおよびＢＧが先に記載したとおりである中間体１０−ｂのクロスカップリングにより製造できる。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)またはＰｄ(ＯＡｃ)２のような、しかし、これらに限定されないパラジウム種とＰＰｈ３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ３またはＰ(ｔ−Ｂｕ)３のようなホスフィンリガンドおよびＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＦ、ＣｓＦ、ＮａＯ−ｔ−ＢｕまたはＫＯ−ｔ−Ｂｕのような、しかしこれらに限定されない塩基を使用する、中間体１５−ａと中間体１０−ｂの鈴木−宮浦カップリングを含む、既知カップリング法を適用し得る。
中間体１５−ａをまたスキーム１６(ここで、Ａ２、ＬＧ１、ＬＧ２、Ｐ１、Ｐ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、Ｒｄ、ｓおよびｎは先に記載したとおりである)に記載する次の方法に従い製造できる。
スキーム１６
工程１ｇ、中間体１６−ａを、Ｐ４、Ｒ５、Ｒｅ、ｓおよびＬＧ１が先に記載したとおりである中間体１０Ａと、Ａ２、Ｒ４およびＲｄが先に記載したとおりである中間体１０−ｈのカップリングと、続く保護基Ｐ４の適当な脱保護により製造できる。トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニルまたは炭酸ジスクシンイミジルのような反応材を使用する中間体１０−ａの対応するオキサゾリジン−２,５−ジオンへの変換、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用する中間体１０−ａの対応する酸ハライドへの変換またはＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルまたは２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用する中間体１０−ａの対応する混合無水物への変換と、続くオキサゾリジン−２,５−ジオン、酸ハライドまたは混合無水物の３級アミン(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)またはＫ２ＣＯ３のような塩基存在下または非存在下の中間体１０−ｈとの反応を含むが、これらに限定されない既知カップリング法を適用し得る。あるいは、中間体１０−ａを、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ ＨＣｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)のような、しかしこれらに限定されないペプチド縮合剤を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはジメチルアミノピリジンのような反応材の存在下または非存在下に使用して、中間体１０−ｈとカップリングできる。
工程２ｇにおいて、中間体１６−ａを、Ａ２、ＬＧ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、ｓおよびＲｄが先に定義したとおりである中間体１５−ａと、Ｒ１、Ｐ１およびＬＧ２が先に定義したとおりである中間体１０−ｅの反応により製造できる。あるいは、中間体１４Ａを、Ａ２、ＬＧ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、ｓおよびＲｄが先に定義したとおりである中間体１６−ａと、Ｒ１およびＰ１が先に記載したとおりである中間体１０−ｆの反応により製造できる。３級アミン(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)、ピリジンまたはＫ２ＣＯ３のような、しかしこれらに限定されない塩基を使用する中間体１６−ａの中間体１０−ｅでのアルキル化またはパラジウム／炭素のような触媒の存在下の水素化またはＮａＢＨ４、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３ＣＮのような反応材を酢酸、ＴＦＡまたはＴｉ(ｉ−ＰｒＯ)４のような酸の存在下または非存在下に使用する還元のような、しかし、これらに限定されない条件下での、中間体１６−ａの中間体１０−ｆでの還元的アミノ化を含む、既知反応法を適用し得る。
環Ｃがヘテロアリールである中間体Ｈは、スキーム１０〜１６にしたがい、フェニルボロン酸またはエステル１０−ｂを対応するヘテロアリールボロン酸またはエステルに代えて合成できる。
本発明はさらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を該反応条件下インサイチュで形成させるかまたは反応中間体のその塩または光学的に純粋なアンチポードとして使用するなどの変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまた当業者に一般的に知られた方法に従い互いに変換もできる。
他の面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および造影剤誘発性腎症の予防、軽減または処置に使用するための１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)にまたは液体形態(溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含むが、これらに限定されない)に整形できる。医薬組成物は慣用の操作、例えば滅菌に付されてよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングしても腸溶性コーティングしてもよい。
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従い製造し、このような組成物は、薬学的に洗練され、かつ飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して含み得る。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは崩壊および消化管での吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供できる。
ある注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適切な担体を含む。ケイヒ送達に適切な担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により宿主皮膚へ化合物を長期間にわたる予定されかつ制御された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。
例えば皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用に適当である。それらは、それ故に、特に当分野で既知の化粧品を含む局所適用製品における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤で、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが既知の材料を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減速させるような１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。このような薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
本発明の方法において使用するための式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄに従う化合物またはその薬学的に許容される塩は、遊離形または薬学的に許容される塩形態で、価値ある薬理学的特性、例えば、次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示されるような中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11調節特性を示し、故に、造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防に適用される。
ヒト内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)点滴は、日本で１９９７年から急性非代償性心不全における使用が可能である。Morikawa et al. は、最近、ＡＮＰの４８時間点滴が、心臓カテーテル留置の危険集団におけるＣＩＮを７０％以上軽減できることを示した(Journal of the American College of Cardiology, Vol 53, No 12, 2009, 1040-1046)。この研究の一般的臨床的根拠はまた、ＡＮＰ注入が術後環境における腎不全を減少できることを示す、外科分野における多くの他の研究に基づいている。ＡＮＰは、造影剤腎症のイヌモデルにおける有効性が示されており、腎髄質血流モジュレーター、ならびに糸球体濾過増進剤の両方として機能し得る。前者については、腎髄質内灌流が、造影剤色素の静脈内循環の結果として起こることが知られている血管収縮に対抗する。後者については、糸球体濾過増進は腎尿細管通過液量を増やすことによって造影剤色素の通過時間を短縮し、それにより腎尿細管上皮の高毒性色素への暴露を減少させる。さらに、ＡＮＰは腎臓メサンギウム細胞および間質性細胞の抗増殖的および抗線維化傾向を増強することが示されており、長期的腎保護作用を提供し得る。ＮＥＰ阻害剤は、ＡＮＰの増加により、特に腎臓において、ＡＮＰ自体と同様の利点を有すると推測される。
内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド(心房性ナトリウム利尿因子；ＡＮＦとも呼ぶ)は、哺乳動物で利尿、ナトリウム利尿および血管弛緩性機能を有する。特に酵素中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)EC 3.4.24.11に対応すると認識される分解酵素により、代謝的に不活性化され、当該酵素はまた例えばエンケファリン類の代謝的不活性化にも関与する。
中性エンドペプチダーゼ(EC 3.4.24.11；エンケファリナーゼ；アトリオペプチダーゼ；ＮＥＰ)は、疎水性残基のアミノ側で多様なペプチド基質を開裂する亜鉛含有メタロプロテアーゼである[Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)参照]。この酵素に対する基質は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ、ＡＮＦとしても知られる)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(ＢＮＰ)、ｍｅｔ−およびｌｅｕ−エンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、エンドセリン−１およびサブスタンスＰを含むが、これらに限定されない。ＡＮＰは強力な血管弛緩剤およびナトリウム利尿剤である[J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)参照]。正常対象へのＡＮＰの点滴は、再現性のある、ナトリウム排泄分画、尿流量および糸球体濾過率の増加を含む、ナトリウム利尿および利尿の顕著な亢進を生じる[J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)参照]。しかしながら、ＡＮＰは循環中の半減期が短く、腎皮質膜でのＮＥＰはこのペプチドの分解を担う主酵素であることが示されている[Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)参照]。故に、ＮＥＰ阻害剤(中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰｉ)は特にＡＮＰの腎臓レベルを上昇させるはずであり、それ故に、造影剤誘発性腎症の処置、改善および／または予防に有用である。
造影剤誘発性腎症におけるＮＥＰ阻害の効果を証明するための臨床試験
造影剤誘発性腎症は、一般に、ヨウ素化静脈内造影剤暴露後のベースラインクレアチニンからの≧０.５mg／dLの上昇および／またはベースラインからの２５％を越える上昇と定義される。クレアチニンのこの上昇と関係するのは、糸球体濾過率(ＧＦＲ)の低下である。ＧＦＲは、最も一般に血清クレアチニン、即ち、クレアチニンクリアランスの尺度を使用する式を使用して、推定される。例えば、次の式をＧＦＲの測定に使用する：
ＧＦＲは、計画的心臓カテーテルを受けている慢性腎機能不全の患者で行うべき実証実験臨床試験の間に測定する。ＧＦＲ値は、造影剤誘発性腎症の処置におけるＮＥＰ阻害剤の効果の測定を可能とする。推定ＧＦＲが、そのパラメータの一つとして血清クレアチニンを考慮に入れるため、造影剤誘発性腎症の割合の優れた近似を提供する。患者のＮＥＰ阻害剤での処置が成功したとき、ＧＦＲの増加が観察される。
０.０４２μg／kg／分の速度でのヒトＡＮＰ注入は、心臓カテーテル留置慢性腎機能不全患者の試験で造影剤誘発性腎症発生率を７０％減少させることが示されている(Morikawa et al. Journal of American College of Cardiology, Vol. 53, No 12, 2009, 1040-1046)。この試験において、ＡＮＰ活性の測定のためのバイオマーカーは測定されなかった。
バイオマーカー試験は設計され、慢性腎機能不全の対象におけるヒトＡＮＰの注入を含む。使用するヒトＡＮＰ量は、心臓カテーテル患者の造影剤誘発性腎症率の減少において降下を示したMorikawaの試験で使用したものと同じである。ＡＮＰ注入の薬物動態学的およびバイオマーカー試験を、腎臓におけるＡＮＰ効果のマーカーとして尿中ｃＧＭＰの増加のレベルを測定するように設計する。特に、尿中ｃＧＭＰのレベルは、ファースト・イン・ヒューマン試験における達成すべきＮＥＰ阻害の標的として働く。バイオマーカー試験を根拠とし、ＮＥＰ阻害剤の用量を、ヒトＡＮＰ注入試験において先に測定された尿中ｃＧＭＰレベルに到達するように選択する。
ラットにおける腎機能評価
背景
本発明の化合物(０.１〜１００mg／kg ｐ.ｏ.の投与量範囲)のＧＦＲに対する効果を、成熟(〜９ヶ月齢)、雄、カニューレ処置Sprague-Dawleyラットで、ＦＩＴＣ−イヌリンクリアランス法により評価した。各４〜６匹のラットに、本発明のＮＥＰ阻害剤(０.１〜１００mg／kg ｐ.ｏ.の有効投与量範囲)またはその媒体(１ml／kgの０.５％メチルセルロース(ＭＣ)＋０.１％Ｔｗｅｅｎ ８０)を投与した。化合物または媒体投与３０分後、ＦＩＴＣ−イヌリン(１０mg／kg)をｉ.ｖ.でボーラス注射した。血液サンプルをその１２０分後に採取して、ＧＦＲ(＝Ｄ／ＡＵＣ、ここで、ＤはＦＩＴＣ−イヌリンの注射用量であり、ＡＵＣはＦＩＴＣ−イヌリン血漿濃度下面積／０〜無限の時間相関)。
方法
ＦＩＴＣ−イヌリン調製
フルオレセインイソチオシアネート(ＦＩＴＣ)−イヌリン貯蔵溶液を、ＦＩＴＣ−イヌリン粉末を秤量し、それを食塩水(５０mg／ml)に添加し、沸騰水中で溶解するまで加熱することにより調製した。溶液を濾過し、一夜透析して、未結合ＦＩＴＣを除去した。翌日、透析液を再び濾過して、それを滅菌した。
動物の前処置
試験約１〜２週間前に、ラットに、イソフルラン麻酔下大腿動脈および静脈カテーテルを植え込んだ。カテーテルを、スプリングテータ／スイベルシステムを通して露出させ、装着させたラットを特別なケージで飼育した。
インビボ試験
試験の日、ラットにＮＥＰ阻害剤またはその媒体を強制経口投与により投与した。３０分後、ＦＩＴＣ−イヌリン(１０mg／kg ｉ.ｖ.ボーラス)を静脈カテーテルを通して投与した。血漿ＦＩＴＣ−イヌリンおよび化合物濃度のために、ＦＩＴＣ−イヌリン注射３分、７分、１０分、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分後に血液サンプルを動脈カテーテルから採取した。
動脈圧を実験の間連続的にモニタリングした。
エクスビボ解析
ＦＩＴＣ−イヌリンの貯蔵溶液を連続希釈して、標準曲線を作成した。投与溶液も希釈し、注射したＦＩＴＣ−イヌリンの正確な量を解析した。血漿サンプル、標準サンプルおよび投与溶液サンプルを、黒色９６ウェルプレートで、分光光度計で、４８５nm励起周波数および５３０nm放出周波数で解析した。血漿および投与溶液中のＦＩＴＣ−イヌリン濃度を、標準曲線からの線形回帰により決定した。ＦＩＴＣ−イヌリンＡＵＣ(０−無限)は、各ラット血漿濃度−時間曲線についてWinNonlinにより導き出した。ＧＦＲ(ＦＩＴＣ−イヌリンクリアランス)を、各動物について、ＡＵＣで割った注射量として計算した。
結果
＊ ｎは処置当たりのラット数である
媒体処置ラットのＧＦＲは０.７８±０.０２(ＳＥＭ)ml／分／１００ｇ体重であった。ＧＦＲは、媒体処置ラットに対してＮＥＰ阻害剤処置ラットが２２〜３７％高かった。これらの結果は、このラットモデルにおける、本発明のＮＥＰ阻害剤の０.１〜１００mg／kg ｐ.ｏ.有効投与量範囲での１回注射が、腎臓に安全であるだけでなく、ＧＦＲを増強することを示し、それによりヒトにおける造影剤誘発性腎症適応を支持する。ＮＥＰ阻害剤処置ラット対媒体処置ラットで動脈圧に変化はなく、本化合物が、血圧変化と無関係にＧＦＲを独立して増加させることを示す。
造影剤誘発性腎症の予防、処置および／または改善に使用するための本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの個体のために約１〜１０００mgの活性成分または約１−５００mgまたは約１−２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組み合わせの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、造影剤誘発性腎症障害の重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の方法で使用する化合物の活性を、次のインビトロおよびインビボ方法により、そしてまた当分野で十分記載されているインビトロおよびインビボ方法により評価できる。A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1): 1-9参照。
特に、組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ、EC 3.4.24.11)のインビトロ阻害は次のとおりに決定できる：
組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(標準的方法を使用して昆虫細胞で発現させ、精製し、最終濃度７pM)を種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で１５０mM ＮａＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ) ＣＨＡＰＳを含む１０mM リン酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ７.４でプレインキュベートする。酵素反応を合成ペプチド基質Ｃｙｓ(ＰＴ１４)−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−ＯＨを０.７μMの最終濃度まで添加することにより開始させる。Doering et al. (2009)に記載するとおり、基質加水分解が、ＰＴ１４の蛍光寿命(ＦＬＴ)を、ＦＬＴリーダーで測定して延長させる。酵素活性に対する本化合物の影響を、室温で１時間(ｔ＝６０分)インキュベーション後に決定した。阻害剤の非存在下で測定したＦＬＴ値の５０％減少を示す阻害剤濃度に対応するＩＣ５０値を、阻害パーセント対阻害剤濃度の非線形回帰分析ソフトウェアを使用したプロットから計算する。
本試験アッセイ(上に記載したとおり)を使用すれば、本発明の化合物は、下に示す表１に示す阻害効果を示す。
本発明の化合物は、ＮＥＰについて約０.０１nM〜約１０,０００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。好ましくは、本発明において使用する化合物は、５０００nM以下のＩＣ５０を有する。より好ましくは、本発明において使用する化合物は１０００nM以下のＩＣ５０を有する。
本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは他の薬剤と一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
一つの態様において、本発明は、対象に、治療における同時、別々または逐次使用のための式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を投与することを含む、対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法に関する。
本発明の方法において使用するための組み合わせ製剤として提供される製品は、式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄに従う化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を同じ医薬組成物に含むまたは式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄに従う化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を別の形態で含む、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
一つの態様において、本発明は、対象に、治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤として式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を含む医薬組成物を投与することを含む、対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法に関する。場合により、本発明の方法において使用する医薬組成物は、上記のとおり薬学的に許容される添加物を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、２種以上の異なる医薬組成物を含み、少なくともその一つが式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むものである、本発明の方法において使用するためのキットを提供する。一つの態様において、キットは、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットのような該組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用されるブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)組合せ製品が医師に手渡される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に、組合せ治療に編入されてもよい。
従って、本発明は、造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防のための式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤との投与用に製造される。本発明はまた造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬は式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩との投与用に製造される。
本発明はまた造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法に使用するための式Ｉ、II、II−Ａ〜Ｉ−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄに従う化合物またはその薬学的に許容される塩は他の治療剤との投与用に製造される。本発明はまた造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩との投与用に製造される。
本発明はまた造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法に使用するための式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄに従う化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与する。本発明はまた造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤を式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と提供する。
本発明はまた造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防における式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、患者は先に(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまた造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防における他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は先に(例えば２４時間以内に)式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩で処置されている。
一つの態様において、他の治療剤はアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗酸化剤、抗アポトーシス剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体アゴニストから選択される。
第二の薬剤または処置“と組み合わせる”なる用語は、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、II、II−Ａ〜II−Ｓ、III、III−Ａ〜III−Ｔ、IVおよびIV−Ａ〜IV−Ｄのいずれかの化合物または他に記載された化合物)と第二剤または処置の共投与、最初に本発明の化合物を投与して第二剤または処置が続く、そして最初に第２剤または処置を適用して、本発明の化合物が続くものを含む。
用語“第二剤”は、造影剤誘発性腎症の症状を処置、予防または軽減することが知られるあらゆる薬剤を含む。
第二剤の例はアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗アポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。
用語“アデノシン受容体アンタゴニストはメチルキサンチン類、キサンチンアルカロイド類および他のキサンチン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む。例はテオフィリンおよびカフェインを含む。
用語“抗アポトーシス剤”は、多様な細胞経路を介して計画細胞死を阻止することが知られるまたは仮定されるあらゆる薬剤を含む。例はＮ−アセチルシスチン、３−[５−アミノ−４−(３−シアノベンゾイル)−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
用語“抗酸化剤”は、多様な細胞経路を介して反応性酸素種の発生を阻止することが知られるまたは仮定されるあらゆる薬剤を含む。例はビタミンＥ、ポリフェノール類、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
用語“ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性を阻害することが知られるまたは仮定されるあらゆる薬剤を含む。例はＰＣＴ出願番号ＷＯ２００５／００９９７３の化合物を含む。当該出願における化合物の例は
３−(５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−[５−アミノ−４−(３−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−[５−アミノ−４−(３−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−[５−アミノ−４−(３−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−[５−アミノ−４−(４−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；および
３−[５−アミノ−４−(３−シアノベンゾイル)−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩
である。
ＭＡＰキナーゼ阻害の他の例はドラマピモド(doramapimod)(BIBR-796)、VX-702、タルマピモド(SCIO-469)、GSK-1120212、BAY-86-9766およびMSC-1936369Bを含む。
用語“プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ”は、エイコサノイド類およびその合成アナログを含む。例はエポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、キロプロスト(ciloprost)；またはその薬学的に許容される塩を含む。
用語“エンドセリンアンタゴニストは、エンドセリン受容体の結合またはエンドセリン受容体シグナル伝達を、直接的または間接的に阻止することが知られるまたは仮定されるあらゆる薬剤を含む。例はアボセンタン、ボセンタン、シクスタセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、タゾセンタンまたはその薬学的に許容される塩を含む。エンドセリン受容体シグナル伝達の間接的不活性化の例はレラキシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
用語“ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン性Ｇタンパク質受容体を活性化することが知られるまたは仮定されるあらゆる薬剤を含む。例はドーパミン、フェノルドパム、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、ピリベジル、ロチゴチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
用語“カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)”は、ジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ類(例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ)を含む。例は、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンを含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ＤＨＰ剤である。
用語“鉄キレーター”はデフェリプロンを含む。
特に興味深い第二剤はＭＡＰキナーゼ阻害剤またはエンドセリンアンタゴニストを含む。
本発明の例示：
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成部分、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に知られた有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、次の実施例に示すとおり、当業者に知られた有機合成法により製造できる。
本発明の例示：
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成部分、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に知られた有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、次の実施例に示すとおり、当業者に知られた有機合成法により製造できる。
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。実施例５−１〜１５−３の化合物はＮＥＰに対して約０.０１nM〜約１０,０００nMの範囲のＩＣ５０値を有することが判明している
略語：
保持時間測定条件は次のとおりである：
ＨＰＬＣ条件Ａ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２ml／分
移動相：Ａ) ５mMＨＣＯＯＮＨ４水溶液、Ｂ) ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ(１／１、ｖ／ｖ)
勾配：２分間で５％Ａ〜９５％Ｂに直線勾配
検出：２００〜４００nmでＤＡＤ−ＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｂ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２ml／分
移動相：Ａ) ５mMＨＣＯＯＮＨ４水溶液、Ｂ) ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ(１／１、ｖ／ｖ)
勾配：２分間で４０％Ａ〜９５％Ｂに直線勾配
検出：２００〜４００nmでＤＡＤ−ＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｃ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２ml／分
移動相：Ａ)(５mM ＮＨ４ ＋ＨＣＯＯ−)／水、Ｂ) ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ(１／１、ｖ／ｖ)
勾配：２分間で５〜９５％Ｂに直線勾配
検出：２００〜４００nmでＤＡＤ−ＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｄ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２ml／分
移動相：Ａ) ０.１％ギ酸水溶液、Ｂ) ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ(１／１、ｖ／ｖ)
勾配：２分間で５％Ｂ〜９５％Ｂに直線勾配
検出：２００〜４００nmでＤＡＤ−ＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｅ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２ml／分
移動相：Ａ) メタノール／アセトニトリル(１／１、ｖ／ｖ)、Ｂ) ５mMＨＣＯＯＮＨ４水溶液
勾配：２分間で４０％Ｂ〜９５％Ａの直線勾配
検出：２１４nmでＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｆ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２mL分間
移動相：Ｈ２Ｏ(５mM ＮＨ４ ＋ＨＣＯＯ−)
勾配：２分間で５％〜９５％ＭｅＣＮの直線勾配
検出：２００〜４００nmでＤＡＤ−ＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｇ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２mL／分
移動相：０.１％ギ酸
勾配：２分間で５％〜９５％ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨの直線勾配
検出：２１５nmでＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｈ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２ml／分
移動相：Ａ) Ｈ２Ｏ(５mM ＮＨ４ ＋ＨＣＯＯ−)、Ｂ) ５０％ＭｅＯＨ／５０％ＭｅＣＮ
勾配：２分間で４０％Ｂ〜９５％Ｂに直線勾配
検出：２１４nmでＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｉ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２mL分間
移動相：Ａ) ０.５mMギ酸アンモニウムのＨ２Ｏ溶液；Ｂ) ５０％ＭｅＯＨのＣＨ３ＣＮ溶液
勾配：２分間で５％Ｂ〜９５％Ｂに直線勾配
検出：２１０〜４００nmでＤＡＤ−ＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｊ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２mL分間
移動相：Ａ) ０.５mMギ酸アンモニウムのＨ２Ｏ溶液；Ｂ) ５０％ＭｅＯＨのＣＨ３ＣＮ溶液
勾配：２分間で４０％Ｂ〜９５％Ｂの直線勾配
検出：２１０〜４００nmでＤＡＤ−ＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｋ：
カラム：４０℃でINERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm
流速：２mL分間
移動相：Ａ) ０.１％ギ酸のＨ２Ｏ溶液；Ｂ) ５０％ＭｅＯＨのＣＨ３ＣＮ溶液
勾配：２分間で４０％Ｂ〜９５％Ｂの直線勾配
検出：２１０〜４００nmでＤＡＤ−ＵＶ
相対的立体化学は二次元ＮＭＲを使用して決定した。本反応条件下、ビスフェニル−メチル基を担持する立体中心がラセミ化することは予測されなかった。それ故に、絶対立体化学をビスフェニル−メチル基を担持する立体中心の相対的立体化学および絶対立体化学に基づき決定した。
実施例１−１：(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
(Ｒ)−エチル−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２３０.１mg、０.６００mmol)に、ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(３.００mL、１２.００mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル塩酸塩を得る。(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル塩酸塩、コハク酸無水物(７２.１mg、０.７２０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１２６mL、０.７２０mmol)のジクロロメタン(４mL)溶液を１時間撹拌する。１０％クエン酸水溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残渣をＣＮ修飾シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)およびＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(１４８.２mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.64分(条件A); MS (m+1) = 384.1; 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.21 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.40 - 2.56 (m, 4 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 4.08 (q, J = 7.24 Hz, 2 H) 4.33 - 4.48 (m, 1 H) 6.62 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 2H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 10.02 (br. s., 1 H)
実施例１−２：(Ｒ)−４−(１−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
中間体８−１
(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(４００mg、１.１３mmol)、コハク酸無水物(１３６mg、１.３６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２３７mL、１.３６mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液を２.５時間撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残渣を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−(１−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(２５５mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.15分(条件B); MS (m+1) = 418.0; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.08 Hz, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.64 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.50 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)
キラルＨＰＬＣ保持時間＝３.５９分。カラム：Daicel Chiralpak AD-H(4.6×100mm)；流速＝１ml／分.；溶離剤：ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ含有)／ヘプタン＝４／６
次の化合物を、実施例１−２に記載の方法に準じて製造する。
実施例１−３：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 2.50 - 2.64 (m, 4 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.49 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.18 - 7.54 (m, 13 H)
実施例１−４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22-1.25 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.91 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.59 (t, J = 2.02 Hz, 1H)
実施例１−５：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.44 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.70 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 16.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.83 - 2.98 (m, 5 H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 3 H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.43 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.54 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.34 (br. s., 1 H)
実施例１−６：(Ｒ)−４−(１−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(中間体１１：１.０９ｇ、２.３３mmol)に、４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(５.８１mL、２３.３mmol)を室温で添加する。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩。生成物、コハク酸無水物(２８０mg、２.８０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４８９mL、２.８０mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液を２時間撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残渣を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−(１−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(５５３mg)を白色固体として得る。HPLC保持時間 = 1.02分(条件B); MS (m+1) = 452.14; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.89 (A of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.7 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.53 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 4 H)
次の化合物を、実施例１−６に記載の方法に準じて製造する。
実施例１−７：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 2.44 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.48 - 2.57 (m, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 3 H), 2.87 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 6.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H)
実施例１−８：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.48 - 2.59 (m, 3 H), 2.61 - 2.71 (m, 3 H), 2.91 - 3.06 (m, 8 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 7.30 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.45 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1 H)
実施例１−９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 - 2.32 (m, 2 H), 2.32 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.57 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 36.1 Hz, 2 H), 3.15 (br. s., 2 H), 3.31 - 3.50 (m, 4 H), 3.52 - 4.05 (m, 4 H), 4.25 - 4.40 (m, 3 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 3 H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 10.06 (br. s., 1 H), 12.17 (br. s., 1 H)
実施例１−１０：(Ｒ)−４−(１−(５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(中間体８−５：２９３mg、０.７７７mmol)、コハク酸無水物(９３mg、０.９３２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２０４mL、１.１６５mmol)のジクロロメタン(４mL)の溶液を１.５時間撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残渣を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−(１−(５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(２９４mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.03分(条件B); MS (m+1) = 436.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.64 - 2.68 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, Jab = 13.64 Hz, Jax = 7.83 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab = 13.64 Hz, Jbx = 6.57 Hz, 1 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.60 (br d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 3 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.44 - 7.46 (m, 2H)
次の化合物を、実施例１−１０に記載の方法に準じて製造する。
実施例２−１：(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−４−(４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルの合成
(Ｒ)−４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(中間体３−１：５０mg、０.１２９mmol)、４−フルオロフェニルボロン酸(２７.２mg、０.１９４mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１４.９６mg、０.０１３mmol)およびＮａ２ＣＯ３水溶液(０.１２９mL、０.２５９mmol)のトルエン(１mL)中の混合物を、窒素下、９５℃で撹拌する。１３時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応停止させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−４−(４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(２９.２mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.26分(条件B); MS (m+1) = 402.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.9 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.52 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 4 H)
次の化合物を、実施例２−１に記載の方法に準じて製造する。
実施例２−２：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)
実施例２−３：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.44 - 2.66 (m, 6 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.26 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 7.46 - 7.48 (m, 2 H)
実施例２−４：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 6 H) 2.67 - 2.92 (m, 1 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.33 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 3 H) 7.89 - 7.91 (m, 1 H) 8.18 - 8.20 (m, 1 H) 8.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)
実施例２−５：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.86 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.13 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.56 - 7.60 (m, 2 H) 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H)
実施例２−６：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 7.10 - 7.11 (m, 1 H) 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.51 - 7.53 (m, 2 H)
実施例２−７：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.36 -2.56 (m, 6 H) 2.84 - 3.01 (m, 4 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.30 - 6.35 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.51 - 7.54 (m, 2 H)
実施例２−８：(Ｒ)−４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート、中間体１３、(１００mg、０.２３mmol)および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸(５７.６mg、０.３４mmol)のトルエン(１mL)およびＥｔＯＨ(０.１mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２６.１mg、０.０２３mmol)およびＮａ２ＣＯ３(４７.９mg、０.４５mmol)を添加する。９５℃で窒素下に１８時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応停止させる。粗製物を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜３０：７０)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート(６５mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.44分(条件B); MS (m+1) = 488.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 4 H) 2.90 (dd, J = 13.6, 6 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J = 13.6, 6 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.14 - 4.29 (m, 2 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート、(６５mg、０.１３mmol)の４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(６７１μL、２.６８mmol)を室温で撹拌する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(２３mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.66分(条件D); MS (m+1) = 432.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.21 - 2.32 (m, 2 H) 2.32 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.19 - 4.33 (m, 1 H) 7.04 - 7.20 (m, 3 H) 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)
次の化合物を、実施例２−８に記載の方法に準じて製造する。
実施例２−９：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.36 - 2.58 (m, 6 H) 2.85 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.40 - 4.57 (m, 1 H) 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
実施例３−１：(Ｒ)−６−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバモイル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成
(Ｒ)−エチル−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(３００mg、０.７８２mmol)に、４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(３.９２mL、１５.６５mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル塩酸塩を得る。
次に、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸(３２５mg、１.９３５mmol)、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル塩酸塩(２５０mg、０.７７４mmol)、ＷＳＣ塩酸塩(１４８mg、０.７７４mmol)およびＨＯＡｔ(１０５mg、０.７７４mmol)のＤＭＦ(４mL)およびＨ２Ｏ(１mL)懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.１３５mL、０.７７４mmol)を添加する。１４時間撹拌後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。
得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−６−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバモイル)ピリミジン−４−カルボン酸(８４.８mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.32分(条件B); MS (m+1) = 434.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 2.65 (A of ABX, Jab = 15.4 Hz, Jax = 5.8 Hz, 1 H) 2.73 (B of ABX, Jab = 15.4 Hz, Jbx = 7.9 Hz) 2.91 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 6.1 Hz, 1 H) 3.01 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 8.2 Hz, 1 H) 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 4 H) 8.32 (d, J = 1.35 Hz, 1 H) 9.19 (d. J = 9.1 Hz, 1 H) 9.50 (d, J = 1.35 Hz, 1 H) 14.11 (br s, 1 H)
次の化合物を、実施例３−１に記載の方法に準じて製造する。
実施例３−２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 8.64 (br s, 1 H)
実施例３−３：(Ｒ)−ベンジル３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートの合成
(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(中間体８−４：１５０mg、０.３６０mmol)、４−ブトキシ−４−オキソブタン酸(１０７mg、０.５４０mmol、８８％純度)、ＥＤＣＩ(１０４mg、０.５４０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９４ml、０.５４０mmol)およびＨＯＡｔ(７３.６mg、０.５４０mmol)のＤＭＦ(２ml)中の混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を漏斗に集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥させて、粗製物を得る。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−ベンジル３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１７８.９mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.47分(条件B); MS (m+1) = 536.42; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.90 - 0.94 (m, 3 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.48 - 2.62 (m, 4 H) 2.84 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.27 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 7 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.55 (m, 1 H)
次の化合物を、実施例３−３に記載の方法に準じて製造する。
実施例３−４：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.53 - 2.20 (m, 9 H) 2.46 - 2.57 (m, 3 H) 2.86 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.23 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 4 H)
実施例３−５：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 4 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.06 (m, 3 H) 2.24 - 2.32 (m, 1H) 2.50 (A of ABX, Jab = 16.2 Hz, Jax = 5.3 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, Jab = 16.2 Hz, Jbx = 5.1 Hz, 1 H) 2.86 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.19 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H)
実施例３−６：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.51 (m, 4 H) 2.62 - 2.66 (m, 2 H) 2.84 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.06 - 3.10 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.12 (m, 1 H) 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.29 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)
実施例３−７：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 2.14 - 2.18 (m, 2 H) 2.24 - 2.28 (m, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 2 H) 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.54 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.12 - 6.14 (m, 1 H) 7.19 - 7.54 (m, 13 H)
実施例３−８：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.67 (s, 9 H) 2.46 - 2.57 (m, 2 H) 2.74 - 2.96 (m, 4 H) 3.41 - 3.45 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.95 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.27 - 7.42 (m, 7 H) 7.51 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H)
実施例３−９：(Ｒ)−エチル４−(３’−アミノビフェニル−４−イル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエートの合成
(Ｒ)−エチル３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−ニトロビフェニル−４−イル)ブタノエート(実施例２−４：１２３mg、０.２７８mmol)およびＰｄ／Ｃ(５９.２mg、０.０２８mmol)のＥｔＯＨ(２ml)懸濁液を、水素下、室温で５.５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶液を濃縮して、(Ｒ)−エチル４−(３’−アミノビフェニル−４−イル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエート(１０５mg)を得る。HPLC保持時間 = 0.84分(条件B); MS (m+1) = 413.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 6 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 6.31 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.71 - 6.74 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m ,2 H) 7.21 - 7.25 (m, 3 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H)
次の化合物を、実施例３−９に記載の方法に準じて製造する。
実施例３−１０：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.03 - 2.11 (m, 2H) 2.48 - 2.62 (m, 4 H) 2.81 - 2.90 (m, 7 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 5.07 - 5.18 (m, 2 H) 6.23 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.79 - 6.82 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 3 H) 7.29 - 7.45 (m, 10 H) 7.52 - 7.53 (m, 1 H)
実施例３−１１：(Ｓ)−ベンジル１−(２−((Ｒ)−１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の合成
(Ｓ)−ベンジル１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレート(中間体１０：２００mg、０.６２６mmol)およびトリエチルシラン(０.２５０ml、１.５６５mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液に、ＴＦＡ(０.９６５ml、１２.５２mmol)を室温で添加する。２４時間撹拌後、反応物を濃縮して、粗製物を得る。
粗製物の懸濁液に、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(ビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(２６６mg、０.８３２mmol)、ＷＳＣ.ＨＣｌ(０.１８０ｇ、０.９３９mmol)およびＨＯＡｔ(１２８mg、０.９３９mmol)のＤＭＦ(４ml)、ＤＩＰＥＡ(０.３２８ml、１.８７８mmol)を添加する。４時間撹拌後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物を２回カラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)に付す。得られた生成物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−ベンジル１−(２−((Ｒ)−１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(２８.５mg)を薄黄色固体として得る。HPLC保持時間 = 1.84分(条件D); MS (m+1) = 529.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 - 1.28 (m, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.35 - 2.41 (m, 1 H) 2.46 (A of ABX, Jab = 15.7 Hz, Jax = 6.6 Hz, 1 H) 2.59 (B of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 5.7 Hz, 1 H) 2.78 - 2.83 (m, 1 H) 2.86 (A of ABX, Jab = 13.8 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.4 Hz, 1 H) 3.08 (A of AB, J = 16.5 Hz, 1 H) 3.35 (B of AB, J = 16.5 Hz, 1 H) 3.41 (dd, J = 9.1および5.1 Hz, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 5.10 (A of AB, J = 12.4 Hz, 1 H) 5.13 (B of AB, J = 12.4 Hz, 1 H) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 6 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 4 H) 7.74 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H)
実施例３−１２：(Ｒ)−３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタン酸の合成
(Ｒ)−ベンジル３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(実施例３−３：１７８.９mg、０.３３４mmol)およびＰｄ／Ｃ(７１.０mg、０.０３３mmol)のＥｔＯＡｃ(３ml)懸濁液を、水素下、室温で１.５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製物を得る。得られた残渣を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタン酸(９０.７mg)を白色固体として得る。HPLC保持時間 = 1.27分(条件B); MS (m+1) = 446.24; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.55 - 1.62 (m, 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 2.69 (m, 4 H) 2.93 (A of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.7 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.8 Hz, 1 H) 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J = 1.8 Hz, 1 H)
キラルＨＰＬＣ保持時間＝４.３３分。カラム：Daicel Chiralpak IA(４.６×１００mm)；流速＝１ml／分；溶離剤：ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ含有)／ヘプタン＝１０／９０〜７０／３０を１０分。(直線勾配)
次の化合物を、実施例３−１１に記載の方法に準じて製造する。
実施例３−１３：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 2.57 (A of ABX, Jab = 16.3 Hz, Jax = 5.7 Hz, 1 H) 2.64 (B of ABX, Jab = 16.3 Hz, Jbx = 5.2 Hz, 1 H) 2.94 (A of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 7.2 Hz, 1 H) 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.17 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J = 1.8 Hz, 1 H)
実施例３−１４：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.07 (quint, J = 7.4 Hz, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 4 H) 2.82 - 3.02 (m, 8 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 6 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)
実施例３−１５：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ブタノエートの合成
(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)ブタノエート、(中間体１５：２８９mg、０.７２mmol)のＴＨＦ(８.５mL)溶液に、ＣＤＩ(１３９mg、０.８６mmol)を室温で添加する。室温で１８時間撹拌後、Ｈ２Ｏおよび１Ｍ ＨＣｌで反応停止させ、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ブタノエート(１００mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.67分(条件A); MS (m+1) = 430.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 2 H) 2.84 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1 H) 2.90 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1 H) 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.58 (m, 1 H) 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1 H) 8.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.94 (s, 1 H)
実施例３−１６：(Ｒ)−３−(３−カルボキシメチル−ウレイド)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルの合成
ｔ−ブチル２−アミノアセテート(１９.０８mg、０.１４５mmol)およびＤＩＥＡ(１８.８mg、０.１４５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、中間体２１(５０mg、０.１４５mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下除去して、(Ｒ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ウレイド)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルを得る。
次に、上記ジエステル(７０mg、０.１４７mmol)の塩化メチレン(２mL)溶液にＴＦＡ(４mL)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を３５％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。HPLC保持時間1.42分(条件C); MS 419.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 2.77-2.79 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 6.13 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 3H), 7.71 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H)
実施例４−１：(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−(２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチルアミノ)−酪酸エチルエステルの合成
(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸エチルエステル(１００mg、０.２６１mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、室温でＴＦＡ(１mL、１２.９８mmol)を添加し、混合物を室温で０.５時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩を得る。HPLC保持時間 = 1.50分(条件C); MS (m+1) = 384。
次に、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(０.０７４ｇ、０.２６１mmol)のＤＣＭ(１０mL)懸濁液に、室温で１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸(０.０５０ｇ、０.３９２mmol)を添加する。混合物に氷浴温度でビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(０.１００ｇ、０.３９２mmol)、続いて直ぐにＤＩＰＥＡ(０.１３７ml、０.７８３mmol)を添加する。反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。反応物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−(２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチルアミノ)−酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間 = 1.04分(条件E); MS (m+1) = 394
実施例４−２：(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(６−(メチルスルホンアミド)ニコチンアミド)ブタノエートの合成
(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(中間体８−１：１０３mg、０.３２mmol)および６−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸、中間体１６、(８４mg、０.３９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)およびＤＭＦ(２mL)溶液に、ＴＥＡ(０.１８mL、１.２９mmol)およびＨＡＴＵ(１５９mg、０.４２mmol)を室温で添加する。粗製物を室温で２時間撹拌する。粗製物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を６回水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(６−(メチルスルホンアミド)ニコチンアミド)ブタノエートを白色固体(４.１mg)として得る。HPLC保持時間 = 1.61分(条件A); MS (m+1) = 482.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 3.05 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 2 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.44 - 7.54 (m, 5 H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)
次の化合物を、実施例４−２に記載の方法に準じて製造する。
実施例４−３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.60 (m, 1 H) 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J = 1.9 Hz, 1 H) 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)
実施例４−４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.65 (m, 2 H) 2.85 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1 H) 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.38 - 4.60 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)
実施例４−５：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 2.95 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.73 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H) 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1 H)
実施例４−６：(Ｒ)−エチル４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−３−(オキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエートの合成
オキサゾール−５−カルボン酸(７０mg、０.６１mmol)のＤＭＦ(１.５mL)およびＤＣＭ(１.５mL)溶液に、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩、中間体８−３、(１５０mg、０.４１mmol)、ＨＡＴＵ(２３３mg、０.６１mmol)、およびＴＥＡ(２８４μL、２.０４mmol)を添加する。２時間撹拌後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−エチル４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−３−(オキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート(１５７mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.50分(条件A); MS (m+1) = 427.4; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.46 - 2.62 (m, 2 H) 2.86 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 4.52 - 4.69 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.83 - 6.96 (m, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 3 H) 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H)
次の化合物を、実施例４−６に記載の方法に準じて製造する。
実施例４−７：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.61 - 2.68 (m, 2 H) 2.95 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.60 - 4.73 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 3 H) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 8.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)
実施例４−８：５−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−２−エトキシカルボニル−エチルカルバモイル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
中間体８−１(１３０mg、０.３６７mmol)、１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジカルボン酸(７４.５mg、０.４７７mmol)、ＥＤＣＩ(９１mg、０.４７７mmol)およびＨＯＢｔ(６４.５mg、０.４７７mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物にトリエチルアミン(１４９mg、０.２０３mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を、１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用するＨＰＬＣによるクロマトグラフィーに付す。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。HPLC保持時間1.31分(条件C); MS 456.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 7.11 (s, broad, 1H), 7.32 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J = 8.08 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.41 (s, broad, 1H)
実施例４−９：(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステル
中間体８−１(４０.６mg、０.３１５mmol)およびＨＡＴＵ(１４４mg、０.３７８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液にピリジン(７４.７mg、０.７６mL、０.９４４mmol)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。中間体１９を添加し、撹拌を２時間続ける。不溶物を濾過により除去し、濾液を、１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用するＨＰＬＣによるクロマトグラフィーに付す。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ保持時間1.36分(条件C); MS 429.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 2.60 (dd, J = 6.95, 3.66 Hz, 2 H) 2.81 - 2.95 (m, 2 H) 4.02 (q, J = 7.24 Hz, 2 H) 4.49 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.31 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J = 1.89 Hz, 1 H) 8.83 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)
実施例４−１０：(Ｒ)−３−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルおよび
実施例４−１１：(Ｒ)−３−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸
本反応を、中間体８−１および中間体２０を使用して実施例４−８に準じて行い、(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間１.３８分(条件Ｃ)。
次に、上記ジエステル(２３５mg、０.４８６mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(０.４８６mL)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、水(４mL)を添加する。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣を１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物 (Ｒ)−３−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間１.３５分(条件Ｃ)；MS 470.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.99 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.62 (d, J = 8.08 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H), 8.24 (d, J = 8.84 Hz, 1H)
(Ｒ)−３−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸を得る。ＨＰＬＣ保持時間０.９４分(条件Ｃ)；MS 442.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44-2.58 (m, 2H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 6.39 (d, J = 3.28 Hz, 1H),6.99 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 3H), 7.70 (t, J = 1.77 Hz,1H), 8.22 (d, J = 8.84 Hz, 1H)
実施例４−１２：(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステル
中間体８−１のＤＣＭ(８ml)溶液に、室温で２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニルクロライド、ＴＥＡ(中間体２２：０.２９３ml、２.１００mmol)を添加する。反応物を室温で５分間撹拌する。塩水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製する。得られた残渣のＴＦＡ(５ml、６４.９mmol)溶液を８０℃で０.５時間加熱する。反応物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間＝１.３１分(条件Ｂ)；MS (m+1) = 414.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.63 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 3 H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)
実施例４−１３：(Ｒ,Ｅ)−エチル４−(４−(ベンジルオキシ)−１−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブト−２−エノエートの合成
(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(中間体９−２：８７.６mg、０.１８３mmol)に、ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.４５６mL、１.８２５mmol)を室温で添加する。３時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩。の混合物(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩、フマル酸モノエチルエステル(３３.４mg、０.２２０mmol)、ＥＤＣＩ(６３.３mg、０.３３０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０５８ml、０.３３０mmol)およびＨＯＡｔ(４４.９mg、０.３３０mmol)のＤＭＦ(１.８ml)溶液を室温で３時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮＨ４ＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得る。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ,Ｅ)−エチル４−(４−(ベンジルオキシ)−１−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブト−２−エノエート(７２.９mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.40分(条件B); MS (m+1) = 506.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.58 (A of ABX, Jab = 16.4 Hz, Jax = 5.3 Hz, 1 H) 2.6 (B of ABX, Jab = 16.4 Hz, Jbx = 5.1 Hz, 1 H) 2.88 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 3.03 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 Hz, 1 H) 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.56 - 4.64 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J = 9.1 Hz, 1 H) 6.77 (A of AB, J = 15.4 Hz, 1 H) 6.81 (B of AB, J = 15.4 Hz, 1 H) 7.19 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.47 (m, 10 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)
実施例４−１４：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−(エトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)ブタノエートの合成
(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(１７３mg、０.４８８mmol)、２−(エトキシカルボニルアミノ)酢酸(８６mg、０.４８８mmol)、ＥＤＣＩ(１４０mg、０.７３２mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１２８ml、０.７３２mmol)およびＨＯＡｔ(１００mg、０.７３２mmol)のＤＭＦ(２.５ml)中の混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を漏斗に集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥させて、粗製物を得る。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−(エトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)ブタノエート(１６１mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.16分(条件B); MS (m+1) = 447.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.29 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 2.50 (A of ABX, Jab = 16.2 Hz, Jax = 5.3 Hz, 1 H) 2.54 (B of ABX, Jab = 16.2 Hz, Jbx = 5.3 Hz, 1 H) 2.89 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.80 (be d, J = 5.8 Hz, 2 H) 4.12 - 4.23 (m, 4 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.15 (br s, 1 H) 6.64 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)
次の化合物を、実施例４−１４に記載の方法に準じて製造する。
実施例４−１５：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.33 (t, J = 7.7 Hz, 3 H) 2.66 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.98 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 7.14 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J = 8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)
実施例５−１：(Ｒ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(３−カルボキシプロパンアミド)ブタン酸の合成
(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(６１.２mg、０.１６０mmol)のＴＨＦ(１.６mL)およびメタノール(０.２mL)溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.６３８mL、０.６３８mmol)を室温で添加する。４５分間撹拌後、０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(３−カルボキシプロパンアミド)ブタン酸(５４.９mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.33分(条件A); MS (m+1) = 356.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.56 (m, 6 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.29-7.32 (m, 3 H) 7.41 (t, 2 H, J = 7.7 Hz) 7.53-7.60 (m, 4H)
次の化合物を、実施例５−１に記載の方法に準じて製造する。
実施例５−２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.44 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 4 H) 2.86 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 HZ, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.01 - 7.06 (m ,1 H) 7.32 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
実施例５−３：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.52 (m, 6 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.44 - 4.47 (m, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 -7.41 (m, 2 H)
実施例５−４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 - 2.59 (m, 2 H), 2.86 - 2.88 (m, 2 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 4 H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.64 (br s, 2 H) 12.24 (br. s., 1 H)
実施例５−５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 7.29 - 7.34(m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 4 H), 8.33 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 14.11 (br s, 1 H)
実施例５−６：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.53 - 7.55 (m, 2 H)
実施例５−７：(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
(Ｒ)−４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(実施例２−８：８３mg、０.１９２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(４mL、４mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、粗製物を減圧下濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(５８mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.46分(条件D); MS (m+1) = 404.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 - 2.59 (m, 6 H) 2.84 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.34 - 4.56 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)
次の化合物を、実施例５−７に記載の方法に準じて製造する。
実施例５−８：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 - 2.60 (m, 6 H) 2.84 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.34 - 4.58 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
実施例５−９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.84 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1 H) 8.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 12.93 (s, 1 H)
実施例５−１０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.51 - 2.59 (m, 2 H) 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 3 H) 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H)
実施例５−１１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.64 (d, J = 6.3 Hz, 2 H) 2.97 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.58 - 4.73 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 3 H) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)
実施例５−１２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.56 (m, 6 H) 2.85 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H)
実施例６−１：(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(２−カルボキシエチルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタン酸(中間体５：２２.１mg、０.０６０mmol)のＴＨＦ(０.６mL)およびメタノール(０.１mL)、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.１２mL、０.１２mmol)を室温で添加する。３時間撹拌後、さらに１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.１２mL、０.１２mmol)を添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、０.５mLの１Ｍ ＨＣｌ水溶液および０.５mLの塩水で反応停止させる。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(２−カルボキシエチルアミノ)−４−オキソブタン酸(１６.４mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.04分(条件A); MS (m+1) = 356.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13-2.31 (m, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 1 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 7.26 (d, 2 H, J = 8 Hz) 7.34 (t, 1 H, J = 7.4 Hz) 7.45 (t, 2 H, J = 7.7 Hz) 7.57 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) 7.63-7.65
実施例７−１：(Ｒ)−３−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ−カルボキシメチル−スクシンアミド酸の合成
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルアミノ)−４−オキソブタノエート(中間体６−１：４０mg、０.０８８mmol)およびＴＦＡ(０.５mL、６.４９mmol)のＤＣＭ(１.５mL)溶液を２時間、室温で撹拌する。反応物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ(０.５mL)およびヘプタン(２mL)に懸濁し、漏斗に回収して、(Ｒ)−３−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ−カルボキシメチル−スクシンアミド酸(９.６mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.26分(条件A); MS (m+1) = 342.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 (dd, J = 16.67, 5.31 Hz, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 2 H) 2.98 - 3.14 (m, 2 H) 3.84および3.95 (AB, 2 H, J = 17.8 Hz) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J = 7.71 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J = 19.96, 8.08 Hz, 4 H)
実施例８−１：(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−[(１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸の合成
(Ｒ)−３−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルおよび(Ｒ)−３−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル(１８０mg、０.３８３mmol)のＥｔＯＨ(１mL)およびＴＨＦ(１mL)中の混合物に１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(２mL)を添加する。０.５時間撹拌後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて室温で３時間および４０℃で２時間水素化する。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−[(１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸を得る。HPLC保持時間 = 1.18分(条件D); MS (m+1) = 352; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (dd, J = 5.81, 15.92Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 7.58, 15.92Hz, 1H), 2.85-2.99 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 7.83, 7.83Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.08Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.07Hz, 2H), 9.28 (d, 8.84Hz, 1H), 12.28 (s, 1H)
実施例９−１：(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(３’−クロロビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(実施例１−２：１１０mg、０.２６３mmol)のＴＨＦ(２mL)およびメタノール(０.２mL)溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１.０５３mL、１.０５３mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応停止させ、溶液をＤＣＭ(１５ml)で希釈し、１.５時間撹拌する。沈殿した固体を漏斗に集め、水、ＤＣＭ、ヘプタン、ＤＣＭの順に洗浄し、減圧下乾燥させて、(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(３’−クロロビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(６６mg)を得る。HPLC保持時間 = 0.87分(条件B); MS (m+1) = 390.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.55 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.2 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 3 H) 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1 H)
次の化合物を、実施例９−１に記載の方法に準じて製造する。
実施例９−２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.47 (A of ABX, Jab = 15.7 Hz, Jax = 7.7 HZ, 1 H) 2.54 (B of ABX, Jab = 15.7 Hz, Jbx = 5.8 Hz, 1 H) 2.64 - 2.75 (m, 2 H) 2.80 (A of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 8.3 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 5.9 Hz, 1 H) 3.17 - 3.21 (m, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 (br t, J = 1.9 Hz, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1 H)
実施例９−３：1H NMR (400 MHz, CD3CN+D2O) δ ppm 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 2.71 - 2.91 (m, 4 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 1 H) 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 7 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H)
実施例９−４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H)
実施例９−５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm) 2.75 - 2.99 (m, 1 H) 4.47 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.30 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.70 (t, J = 1.77 Hz, 1 H) 8.80 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H) 12.04 - 12.58 (m, 1 H)
実施例９−６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.44-2.52 (m, 2H), 2.83-2.85 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 7.28-7.30 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.40-7.43 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.71-7.72 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 9.42-9.45 (M, 1H), 12.32 (s, 1H)
実施例９−７：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.66 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1 H) 4.61 - 4.80 (m, 1 H) 7.13 (dd, J = 18.9, 10.1 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H)
実施例１０：(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(３’−クロロビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸の合成
(Ｒ)−４−(１−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(実施例１−６：１０６mg、０.２３４mmol)のＴＨＦ(２ml)およびＭｅＯＨ(０.１ml)溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１.４０６mL、１.４０６mmol)を室温で添加する。４.５時間撹拌後、０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液(３ml)で反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗製物をＤＣＭで摩砕する。沈殿を漏斗に回収し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下に乾燥させて、(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(３’−クロロビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(６４.０mg)を白色固体として得る。HPLC保持時間 = 1.24分(条件A); MS (m+1) = 424.07; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B of ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 6 H) 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)
実施例１１−１：(Ｒ)−３−(３−カルボキシメチル−ウレイド)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸の合成
中間体８−１(９０mg、０.２５４mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(中間体１６−１：３９.４mg、０.３０５mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ピリジン(２.９３ｇ、３７.１mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を次工程に直接使用する。
次に、上記残渣をＥｔＯＨ(１mL)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(３mL、３mmol)を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。HPLC保持時間0.98分(条件C); MS 391.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.34 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 6.15 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.71 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 12.32 (s, br, 2H)
実施例１２−１：(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸
出発物質(実施例４−１２)のＭｅＯＨ(５ml)懸濁液に、室温でＮａＯＨ(２mL、６.００mmol)を添加し、混合物を反応が完了するまで撹拌する。反応混合物をｐＨ＜４まで酸性化し、ＨＰＬＣ(１５％〜６０％アセトニトリル−Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸(８０mg)を得る。HPLC保持時間 = 0.95分(条件B); MS (m+1) = 386.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.84 - 2.99 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 3 H), 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 12.32 (br. s., 1 H)
実施例１３−１：Ｎ−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−スクシンアミド酸
[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２６：１５０mg、０.３２１mmol)を４Ｍ ＨＣｌのジオキサンで処理する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮する。ＤＣＭ(２mL)中のこの残渣にコハク酸無水物(４８.２mg、０.４８２mmol)およびトリエチルアミン(０.１１２mL、０.８０３mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ(SunFire C18、０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ溶液)で精製して、Ｎ−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−スクシンアミド酸(６３mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.32分(条件A); MS (m+1) = 467; 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ ppm 2.22-2.29 (m, 2 H), 2.32-2.54 (m, 4 H), 2.77 (d, 2 H, J = 6.82 Hz), 3.17 (s, 3 H), 4.31 (dt, 1 H, J = 7.33, 13.9 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.08 Hz), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.83 Hz), 7.62 (d, 3 H, J = 8.34 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 2.02 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.34 Hz), 11.70 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H)
実施例１４−１：Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチル)−イソフタルアミド酸の合成
(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体２９：７０mg、０.２０１mmol)および３−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル(０.３０２mmol)の塩化メチレン(０.５mL)中の混合物にピリジン(０.５mL)を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチルを添加する。溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチル)−イソフタルアミド酸を得る。
次に、Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチル)−イソフタルアミド酸(０.２８７mmol)のエタノール(１０mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１.２mL、１.１２mmol)を添加し、混合物を５０〜６０℃で５時間撹拌する。エタノールを減圧下除去し、水を添加する。溶液を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチル)−イソフタルアミド酸を得る。HPLC保持時間1.05分(条件F); MS 432.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55-7.66 (m, 5H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.46 Hz, 1H)
実施例１５−１：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−３−メチル−ブチリルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成
(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体２９：１００mg、０.２８７mmol)および３,３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２,５−ジオン(０.４３１mmol)の１：１塩化メチレン／ピリジン(１.４mL)溶液を室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を次の加水分解反応に直接使用する。
次に、得られた残渣(０.２８７mmol)のエタノール(１０mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２mL、６.９７mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−３−メチル−ブチリルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸を得る。HPLC保持時間1.03分(条件F); MS 412.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.07 (m, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.88 (s, broad, 1H)
次の化合物を、適当な反応材および条件を用いて実施例１５−１に準じる方法を使用して製造する。
実施例１５−２：1H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.07 (d, J = 6.82 Hz, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.73-2.96 (m, 5H), 4.0.6 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.33 Hz, 2H)
実施例１５−３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.69 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.59 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.59 Hz, 1H)
実施例１５−４：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.88 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 7H), 1.90 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 6.69 Hz, 6.57 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 7.58 Hz, 7.58 Hz, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.57 (m, 2H)
実施例１５−５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (m, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 0.76 Hz, 1.14 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H)
実施例１６−１：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸の合成
チオフェン−２−イル−酢酸(０.１４４mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(０.２１６mmol)を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体２９：０.１４４mmol)およびトリエチルアミン(０.３５９mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステルを得て、それを次の加水分解反応に直接使用する。
次に、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(０.２８７mmol)のエタノール(１０mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２mL、６.９７mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸を得る。HPLC保持時間1.23分(条件F); MS 408.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 7.71 Hz,7.58 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 5.81 Hz, 5.66 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 1.26 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.59 Hz, 1H)
次の化合物を、適当な反応材および条件を用いて実施例１６−１に準じる方法を使用して製造する。
実施例１６−２：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.28 (d, J = 6.95 Hz, 3H), 1.54-1.70 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 4.47 (M, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.7 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.33 Hz, 2H)
実施例１６−３：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.18 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 5.43 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.22 Hz, 1H)
実施例１６−４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.08, 2H), 8.43 (d, J = 8.84 Hz, 1H)
実施例１６−５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 7.45 Hz, 6.19 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 7.96 Hz, 8.08 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.03 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 14.16 (s, 1H)
実施例１６−６：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.53 (m, 7H), 1.96 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 7.83 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 6.95 Hz, 6.06 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H)
実施例１６−７：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.08 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.07, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 8.21 Hz, 8.21 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 6.19 Hz, 6.32 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 6.95 Hz, 7.83 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)
実施例１６−８：１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.89-7.91 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 12.01 (s, 1H)
実施例１６−９：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.16-1.18 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.71 - 1.78 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 3 H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 5H), 8.61-8.63 (d, J = 9.53, 1H)
実施例１６−１０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 1 H) 1.86 (ddd, J = 13.64, 9.60, 4.04 Hz, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 2.43 (td, J = 4.74, 2.65 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J = 13.39, 7.33 Hz, 1 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 3.04 (d, J = 10.36 Hz, 1 H) 3.82 (d, J = 15.41 Hz, 1 H) 3.96 - 4.10 (m, 2 H) 4.23 (br. s., 1 H) 7.27 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.35 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.46 (t, J = 7.58 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 8.36 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)
実施例１６−１１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 2.00 (ddd, J = 14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1 H) 2.48 - 2.63 (m, 1 H) 2.86 - 2.91 (m, 2 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 4 H) 7.37 - 7.43 (m, 3 H) 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H)
実施例１６−１２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 3.92 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.92 Hz, 1H)
実施例１７：６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸の合成
４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２,６−ジカルボン酸(９９mg。０.５３５mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液にＨＯＢｔ(９８mg、０.６４３mmol)およびＥＤＣＩ(１２３mg、０.６４３mmol)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。これに(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩(中間体３０：２００mg、０.５３５mmol)およびトリエチルアミン(０.２２４mL、１.６１mmol)を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を１０〜１００％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、生成物である６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ビフェニル−４−イルメチル−ブチルカルバモイル)−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を溶出する。MS 540.2 (M+1)。
次に、６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ビフェニル−４−イルメチル−ブチルカルバモイル)−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸(１００mg、０.１８５mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液に、ＢＣｌ３(６５.１mg、０.５５６mmol)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を１０〜１００％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、生成物。適切なフラクションを凍結乾燥して、６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を得る。MS 450.1 (M+1); 1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6); δ ppm 1.07 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.08 Hz, 6.57 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.72 Hz, 1H)
実施例１８−１：(Ｓ)−１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
激しく撹拌中の塩化メチレン／８％ＮａＨＣＯ３水溶液(３０mL)１：１混合物に、０℃でトリホスゲン(１１４mg、０.３８４mmol)を添加する。混合物を０℃で５分間撹拌後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体２９：４００mg、１.１５mmol)を添加し、撹拌を１５分間続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアナート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
次に、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアナート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(１.１５mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液に(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.１５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２.３mmol)を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をヘキサン／塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を溶出する。
次に、得られた残渣(０.２８７mmol)のエタノール(１０mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２mL、６.９７mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、(Ｓ)−１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボン酸を得る。HPLC保持時間0.97分(条件F); MS 425.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.84 (m,1H), 6.00 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.20, 2H)
次の化合物を、適当な反応材および条件を用いて実施例１８−１に準じる方法を使用して製造する。
実施例１８−２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 6.95 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.20 Hz, 2H)
実施例１８−３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.39-1.58 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 3.79 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.20 Hz, 2H)
実施例１９：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシメチル−ウレイド)−２−メチル−ペンタン酸の合成
(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体２９：５０mg、０.１６１mmol)およびＩｓｏｃｙａｎａｔｏ−酢酸エチルエステル(０.１６１mmol)のＤＭＦ(８mL)中の混合物にピリジン(０.１６１mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し(３ｘ)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して、エステル生成物を得る。これを続く加水分解反応に使用する。
次に、得られた残渣(０.２８７mmol)のエタノール(１０mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２mL、６.９７mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、(Ｓ)−１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボン酸を得る。HPLC保持時間0.91分(条件F); MS 385.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.15 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 1.89Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (m, 2H)
実施例２０：１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
激しく撹拌している塩化メチレン／８％ＮａＨＣＯ３水溶液(の１：１混合物(６mL)に、０℃で、トリホスゲン(１８mg、０.０６１mmol)を添加する。混合物を０℃で５分間撹拌後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩(中間体３０：７５mg、０.１８３mmol)を添加し、撹拌を１５分間続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアナート−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを得る。
次に、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２０.５mg、０.１８３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(０.０３２mL、０.１８３mmol)を添加する。１５分間後、上記(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアナート−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルのＤＭＦ(１mL)溶液を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を１０％ＭｅＣＮ〜１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ビフェニル−４−イルメチル−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得る。
次に１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ビフェニル−４−イルメチル−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６０mg、０.１１７mmol)のＥｔＯＡｃ(１０mL)溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(４０mg)で、１気圧下、５時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、濾液を減圧下蒸発させる。残渣を１０％ＭｅＣＮ〜１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得る。HPLC保持時間0.96分(条件F); MS 422.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.09 Hz, 1H)
実施例２１：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルバモイル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸
５−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−チオフェン−２−カルボン酸(実施例２６：１１５mg、０.２４７mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン(６３.８mg、０.４９４mmol)を添加し、クロロギ酸イソブチル(３３.７mg、０.２４７mmol)のＴＨＦ(０.１mL)溶液を滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、水酸化アンモニウム(０.３mLの１４.８Ｍ溶液)を添加する。混合物を室温に温め、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(３mL)を添加する。大部分のＴＨＦを減圧下除去し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルバモイル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。MS 465.3 (M+1)。
次に、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルバモイル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(１１５mg、０.２４８mmol)のエタノール(８mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.８６６mL、０.８６６mmol)を添加し、混合物を５０℃で３.５時間撹拌する。エタノールを減圧下除去し、水を残渣に添加する。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する。固体を５０％ＭｅＣＮ／水を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を溶出する。適当なフラクションを凍結乾燥して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルバモイル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸を得る。MS 437.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 1.09 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.33, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 12.07 (s, broad, 1H)
実施例２２：(２Ｓ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−((Ｓ)−３−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成
(Ｓ)−２−シクロヘキシル−コハク酸１−メチルエステル(０.１４４mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(０.２１６mmol)を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(０.１４４mmol)およびトリエチルアミン(０.３５９mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、エステル生成物を得て、それを次の加水分解反応に直接使用する。
次に、得られたエステル生成物(０.２８７mmol)のエタノール(１０mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２mL、６.９７mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、ジアステレオマーを分離する。適切なフラクションを凍結乾燥して、(２Ｓ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−((Ｓ)−３−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸を得る。HPLC保持時間1.21分(条件F); MS 466.4 (M+1)
実施例２３：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−[(１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸の合成
中間体３１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルおよび(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(１２６mg、０.２２５mmol)のＭｅＯＨ中の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃで６時間水素化する。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−[(１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸を得る。HPLC保持時間1.16分(条件H); MS 380.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J = 7.20Hz, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.83, 7.83Hz, 2H), 7.55 (d, J = 10.23Hz, 2H), 7.61-7.64 (2H, m), 9.16 (d, J = 9.09Hz, 1H), 12.03, (s, 1H)
実施例２４：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成
(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩塩(２００mg、０.５８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)およびＤＭＦ(２mL)溶液に、ｒｔで３,５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸(１０８mg、０.５８mmol)を添加し、ＴＥＡ(０.３２mL、２.３mmol)およびＨＡＴＵ(２６２mg、０.６９mmol)を添加する。混合物をｒ.ｔ.で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた物質を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(hepane)＝３／２)で精製して、２６５mgの(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
次に、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(１２５mg、０.２６０mmol)のＤＣＭ(２.６mL)溶液に、ＢＢｒ３(２.６０mL、２.６０mmol)を、窒素下ゆっくり添加する。反応物を１８時間、ｒｔで撹拌する。ＭｅＯＨで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた物質を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１００mg(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
次に、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(３０mg、０.０６４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、室温で１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(４mL、４.０mmol)を添加する。１時間撹拌後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(４mL、４.０mmol)で反応停止させる。混合物を減圧下濃縮し、濾過してＮａＣｌ塩を除去する。得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１７.１mgの(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸を得る。HPLC保持時間1.56分(条件G); MS 440 (M+1); 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.19 (d, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.55 (ddd, J = 14.27, 10.74, 3.79 Hz, 1 H) 1.90 - 1.96 (m, 1 H) 2.54 - 2.71 (m, 1 H) 2.91 (dd, J = 6.69, 3.16 Hz, 2 H) 4.25 - 4.43 (m, 1 H) 6.49 (d, J = 9.60 Hz, 2 H) 6.93 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 3 H) 7.49 (t, J = 7.71 Hz, 2 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2 H)
実施例２５−１：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシメチル−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成および
実施例２５−２：３−[((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−安息香酸の合成
中間体２９(１００mg、０.２８７mmol)、中間体２１(５７mg、０.３１６mmol)、ＥＤＣＩ(７１.６mg、０.３７４mmol)およびＨＯＢｔ(５０.５mg、０.３７４mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液にトリエチルアミン(１１６mg、０.１５９mL)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。不溶性物質を濾過により除去し、溶媒を減圧下に除去する。
次に、上記残渣をＥｔＯＨ(８mL)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(１.２７mL、１.２７mmol)を添加する。混合物を５０℃で５時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去する。水(５mL)を添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、生成物(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシメチル−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸、HPLC保持時間1.02分(条件C); MS 446.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.34 Hz, 1H)および３−[((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−安息香酸、HPLC保持時間1.03分(条件C); MS 446.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.32-7.50 (m, 7H), 7.61 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.59 Hz, 1H)を溶出する。
次の化合物を、上記実施例に記載のカップリング反応の後、かつ加水分解反応前に製造し、単離する。
実施例２６−１：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成および
実施例２６−２：５−[((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−フラン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、実施例２５−１および実施例２５−２に準じて、中間体２９および３６を使用して製造する。
(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸、HPLC保持時間1.13分(条件A); MS 436.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.39 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.59 Hz, 1H)
５−[((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−フラン−２−カルボン酸、HPLC保持時間1.03分(条件A); MS 436.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 6.30 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.34 Hz, 1H)
実施例２８：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸
表題化合物を実施例２６−１および実施例２６−２に準じて、中間体３６および３９を使用して製造する。
HPLC保持時間1.37分(条件A); MS (m+1) = 470.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.39 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.59-7.63 (m, 3H), 7.69 (m,1H), 8.09 (d, J = 8.84 Hz, 1H)
実施例２９−１：(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成および
実施例２９−２：(２Ｓ,４Ｓ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成
３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボン酸(中間体１９)(７４.６mg、０.５７８mmol)、ＨＡＴＵ(２６４mg、０.６９４mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液にピリジン(０.１４mL、１.７３５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌する。(Ｓ)−４−アミノ−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体３９)(２００mg、０.５７８mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。不溶性物質を濾過し、濾液を１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。ジアステレオマー混合物をさらにChirapak IAカラムのキラルＨＰＬＣでヘプタン／エタノール(８０：２０)(０.１％ＴＦＡ)を使用して精製して、各ジアステレオマーである(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルおよび(２Ｓ,４Ｓ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを溶出する。
次に、(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(７３mg、０.１６mmol)のエタノール(４mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(２mL)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、溶媒を減圧下に除去する。得られた残渣を１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸を得る。HPLC保持時間1.05分(条件A): MS 429.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 3 H) 1.58 (ddd, J = 13.89, 9.98, 4.42 Hz, 1 H) 1.87 (ddd, J = 13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1 H) 2.41 (ddd, J = 9.54, 7.14, 4.55 Hz, 1 H) 2.82 (dd, J = 6.69, 3.41 Hz, 2 H) 4.10 - 4.24 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.70 (t, J = 1.89 Hz, 1 H) 8.66 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)
第二のジアステレオマー、(２Ｓ,４Ｓ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸を、上記実施例に準じて(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルの加水分解により製造する。HPLC保持時間1.17分(条件A): MS 429.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.55 (ddd, J = 13.64, 9.47, 3.92 Hz, 1 H) 1.96 (ddd, J = 13.83, 10.67, 4.80 Hz, 1 H) 2.32 (ddd, J = 9.09, 7.07, 5.05 Hz, 1 H) 2.86 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.30 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.46 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.70 (t, J = 1.89 Hz, 1 H) 8.68 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 11.67 (s, 1 H)
次の化合物を、適当な反応材および条件を用いて実施例２９−１に準じる方法を使用して製造する。
実施例３１：(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸エチルエステルの合成
(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−プロピオン酸(中間体４２：４.０ｇ、１０.８４mmol)のジクロロメタン(６０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)懸濁液に、トリホスゲン(１.９０ｇ、６.３９mmol)を添加した。０.５時間激しく撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、一部減圧下濃縮した。過剰のトリホスゲンを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液添加により消費させ、０.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(５０mL)に溶解した。混合物にトリエチルアミン(１.９３mL、１３.８mmol)および５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール(１.１８ｇ、１３.８４mmol)を０℃で添加し、反応混合物を徐々に室温まで温めた。２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン)で精製して、所望のｔｒａｎｓ異性体生成物とｃｉｓ異性体の混合物を得た。得られた物質をＣＨ３ＣＮから３回再結晶して、(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸エチルエステルを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.89 (dd, 1H, J = 8.1, 13.7 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 5.8, 14.0 Hz), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 4.01 (dd, 2H, J = 7.1, 14.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz); MS: m/z (MH+) 443; HRMS: C22H23ClN6O3の計算値(M)+442.1, 実測値442.1; EA: C21H23ClN6O3の計算値: C, 56.95; H, 5.23; N, 18.97. 実測値: C, 56.88; H, 5.07; N, 19.1
キラルＨＰＬＣ保持時間＝９.２６分。[条件：Daicel Chiralcel OJ-H ４.６ｘ１００mm)；流速＝１ml／分.；溶離剤：２０％ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ含有)のヘプタン溶液]
次の化合物を、実施例３１に準じる方法を使用し、適当な中間体を用いて製造した。。。
実施例３１−７：(Ｓ)−２−{(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−[メチル−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−カルバモイル]−エチルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル
(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−プロピオン酸(中間体４２：２２５mg、０.５９９mmol)のジクロロメタン(４mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１mL)の懸濁液に、トリホスゲン(１７８mg、０.５９９mmol)を添加した。１０分間激しく撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、一部減圧下濃縮した。過剰のトリホスゲンを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液添加により消費させ、０.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(５mL)に溶解した。混合物にトリエチルアミン(０.１６７mL、１.１９７mmol)および[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−メチル−アミン(１９７mg、０.８９８mmol)を添加し、４５℃で一夜撹拌した。さらにトリエチルアミン(０.１６７mL、１.１９７mmol)および[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−メチル−アミン(１９７mg、０.８９８mmol)を添加し、４５℃で３０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−{[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−メチル−カルバモイル}−エチルアミノ)−プロピオン酸エチルエステルを得た。MS: m/z (MH+) 577; HPLC保持時間1.36分(HPLC条件J)
次に、(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−{[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−メチル−カルバモイル}−エチルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル(２６０mg、０.４５１mmol)をＴＦＡ(５mL)およびＤＣＭ(５mL)に溶解し、５０℃で１２時間および７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｓ)−２−{(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−[メチル−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−カルバモイル]−エチルアミノ}−プロピオン酸エチルエステルを得た。MS: m/z (MH+) 457; HPLC保持時間0.95分(HPLC条件J)
次の化合物を、実施例３１に準じる方法を使用し、適当な中間体を用いて製造した。
実施例３１−１０：(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エトキシ]−プロピオン酸エチルエステル
(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エトキシ)−プロピオン酸(中間体４５：６２mg、０.１６５mmol)のＴＨＦ(５ml)溶液に、室温で５−アミノテトラゾール(３８.０mg、０.４４７mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０８６ml、０.４９４mmol)および１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(０.０６０ml、０.３８７mmol)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。塩水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC保持時間 = 0.99分(条件J); MS (m+1) = 444
実施例３２−１：(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸
(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル(実施例３１：１００mg、０.２２６mmol)を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)で処理した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１に調節した。得られた沈殿を濾過により回収した。得られた物質をＥｔＯＨから結晶化して、(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 7.3, 13.7 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 6.3, 13.6 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 7.1, 13.9 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 6.9, 6.9 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 15.9 (bs, 1H); MS: m/z (MH+) 415; HRMS: C19H19ClN6O3の計算値(M)+414.1, 実測値414.1
キラルＨＰＬＣ保持時間＝１３.１７分間。[条件：Daicel Chiralpak IA ４.６ｘ１００mm)；流速＝１ml／分.；溶離剤：２０％ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ含有)のヘプタン溶液]
実施例３２−２：(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸
(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオンｉｃ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例３１−１：１０３mg、０.２０４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL)およびトリエチルシラン(０.０９８mL、０.６１１mmol)を添加した。８時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(Sunfire C-18カラム、溶離剤：０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ溶液)で精製して、(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6+TFA-d) δ 1.49 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 3.29 (dd, 1H, J = 7.6, 13.9 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 7.1, 14.2 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 7.1, 14.0 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 14.89 (bs, 1H); HPLC保持時間1.25分(条件I); MS: m/z (MH+) 449
次の化合物を、適当な出発物質および条件を用いて実施例３２−１または３２−２に準じる方法を使用して、製造した：
実施例３２−３：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.20 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.73-3.87 (bs, 1H), 4.25-4.38 (bs, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.60-7.66 (m, 4H)
実施例３２−４：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (bd, 3H, J = 4.8 Hz), 3.09-3.26 (m, 2H), 3.67-3.90 (m, 1H), 4.10-4.37 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 3H)
実施例３２−５：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.43 (m, 3H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.35-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.08-4.45 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.62-7.75 (m, 4H)
実施例３２−６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.90 (m, 2 H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.96 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 5 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 3 H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 12.02 (br. s., 1 H), 15.89 (br. s., 1 H)
実施例３２−７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 3.08 - 3.27 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 3 H), 4.16 (br. s., 1 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.41 (ddd, J = 7.8, 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (dt, J = 8.0, 1.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 12.27 (br. s., 1 H), 16.09 (br. s., 1 H)
実施例３２−８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (dd, 1H, J = 7.1, 13.6 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 6.3, 13.6Hz), 3.47 (dd, 1H, J = 5.1, 5.1 Hz), 3.58 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.87 (dd, 1H, J = 6.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.22-7.36 (m, 7H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, j = 7.8 Hz), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.68 (t, 1H, J = 1.8 Hz)
実施例３２−９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 12.13 (br. s., 1 H), 12.69 (br. s., 1 H), 15.96 (br. s., 1 H)
実施例３２−１０：(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
実施例３２−１１：(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−ビフェニル−４−イル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
(Ｓ)−３−ベンジルオキシ−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル(実施例３２−８：４７mg、０.０９０mmol)のＥｔＯＡｃ(１mL)およびＥｔＯＨ(１mL)溶液に５％Ｐｄ−Ｃ(９.６mg、０.００４５mmol)を添加した。Ｈ２ガスをバルーンで充填し、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(Sunfire C-18カラム、溶離剤：０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ溶液)で精製して、(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−３−ヒドロキシ−プロピオン酸および(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−ビフェニル−４−イル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を得た。
(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−３−ヒドロキシ−プロピオン酸；NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99-3.14 (m, 2H), 3.50-3.67 (m, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.58-7.70 (m, 4H)); HPLC保持時間1.17分(条件I); MS: m/z (MH+) 431
(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−ビフェニル−４−イル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−３−ヒドロキシ−プロピオン酸；NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.18 (dd, 1H, J = 7.6, 13.4 Hz), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.66-3.87 (m, 3H), 4.17-4.37 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.44 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.67 (m, 4H)); HPLC保持時間1.00分(条件I); MS: m/z (MH+) 397
実施例３３−１：(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−２−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ)−Ｎ−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピオンアミド
実施例３３−１の化合物を、実施例３１に準じる方法を使用して、中間体４６を出発物質として使用して製造した。NMR (400MHz, DMSO-d6+TFA-d) δ 1.21 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.83 Hz), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.68-7.22 (m, 1H)); HPLC保持時間1.21分(条件I); MS: m/z (MH+) 492
実施例３４：(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル
この化合物をＵＳ５,２１７,９９６に記載のとおりに製造した。
実施例３５：(２Ｒ,４Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルの合成
撹拌中の(Ｓ)−４−アミノ−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(２００mg、０.５２mmol)およびジヒドロフラン−２,５−ジオン(６８mg、０.６８mmol)の８ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液にピリジン(０.１７ml、２.１mmol)を添加し、溶液を２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を減圧下除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(DAICEL Chiralcel OD-H ２１×２５０mmカラム、１８ml／分、９０％ヘプタン１０％ＥｔＯＨ＋０.１％ＴＦＡ)で精製し、３.９分のピークを回収して、５０mg(２Ｒ,４Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得た。MS m/z 446.3 (M+H), 444.3 (M-H). LC/MS(条件A): 1.52分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04-1.05 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.09-1.13 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.95 -4.01 (q, J = 7.33 Hz, 14.40 Hz, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.46-7.50 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.70 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 7.75-7.77 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 12.08 (br s, 2H)
実施例３６：(２Ｒ,４Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸の合成
撹拌中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(２０mg、０.０４５mmol)の２ml ＥｔＯＨ溶液に、１mlの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加し、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１０mg(２Ｒ,４Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸を得た。LC/MS m/z 418.3 (M+H), 419.4 (M-H). LC/MS(条件A): 1.21分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04-1.05 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 5H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 7.25-7.27 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 7.75-7.77 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 12.04 (br s, 2H)
実施例３７：(Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルの合成
(Ｓ)−４−アミノ−５−(２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(２４０mg、０.７０３mmol)のピリジン／ＤＣＭ(１ml／１ml)溶液にコハク酸無水物(８４mg、０.８４３mmol)を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間1.29分(条件A): MS 442.4 (M+1)
実施例３８：(Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸の合成
(Ｓ)−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−５−(２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルに１Ｍ ＮａＯＨ(２ml)を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物に２mlの１Ｍ ＨＣｌを添加し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、１１０mgの白色粉末を得た。HPLC保持時間0.86分(条件A): MS 414.1 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 3 H) 1.28 - 1.48 (m, 1 H) 1.66 - 1.84 (m, 1 H) 2.24 - 2.39 (m, 5 H) 2.63 - 2.75 (m, 2 H) 3.75 - 4.02 (m, 4 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.09 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.77 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)
出発物質または中間体を次の方法で製造する。
中間体１：(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエート
(Ｒ)−エチル−４−(４−ブロモフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２.０２ｇ、５.２３mmol)に４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(１３.１mL、５２.３mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−ブロモフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル塩酸塩を得る。(Ｒ)−３−アミノ−４−ブロモフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル塩酸塩溶液にコハク酸無水物(０.７０７ｇ、７.０６mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.０６mL、１１.８mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を添加し、４時間撹拌する。０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応停止させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(２.２６ｇ)を得る。得られた残渣(２.２６ｇ)のトルエン(２５mL)およびＭｅＯＨ(２５mL)溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２のヘキサン溶液(５.８５ml、１１.７０mmol)を、室温で窒素下、少しずつ添加する。反応混合物を１.５時間撹拌し、ＡｃＯＨ(０.５mL；８.７８mmol)で反応停止させ、溶液を１０分間撹拌する。溶液を濃縮し、得られた残渣を４０ｇシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエート(１.９２ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.04分(条件B); MS (ES+) = 400 (m+1), 402.0 (m+3; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 4 H) 2.60 - 2.64 (m, 2 H) 2.79 (A of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.85 Hz, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.65 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 6.29 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.40 - 7.42 (m, 2 H)
中間体２：(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート
(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１.５ｇ、３.８８mmol)、フェニルボロン酸(０.７１０ｇ、５.８２mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.４４９ｇ、０.３８８mmol)およびＮａ２ＣＯ３水溶液(３.８８mL、７.７７mmol)のトルエン(２５mL)中の混合物を、窒素下、９５℃で１４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水で反応停止させる。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１.３０ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.61分(条件B); MS (ES+) = 328.0 (m-tBu+2); 284.1 (m-Boc+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.48 (A of ABX, Jab = 16.1 Hz, Jax = 5.9 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, Jab = 16.0 Hz, Jbx = 5.3 Hz, 1 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 4.14 - 4.19 (m, 3 H) 5.06 (br s) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7.31-7.35 (m, 2 H) 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.52 -7.58 (m, 4 H)
次の中間体を中間体２について記載したものに準じる方法を使用して製造する。
中間体３：(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２６.４mg、０.０６４mmol)に、４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.３２１ml、１.２８３mmol)を室温で添加する。反応混合物を４５分間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残渣のジクロロメタン(０.４mL)溶液に、コハク酸無水物(７.７０mg、０.０７７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０１３mL、０.０７７mmol)を添加する。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(Sunfire C-18、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタン酸(９.５mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.70分(条件A); MS (ES+) = 412.1 (m+1); 356.0 (m-tBu+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.36 -2.51 (m, 4 H) 2.64 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, Jab = 13.5 Hz, Jax = 5.7 Hz, 1 H), 2.97 (Jab = 13.5 Hz, Jbx = 6.2 Hz, 1 H) 7.24-7.26 (m, 2 H) 7.31-7.35 (m, 1 H) 7.43 (t, J = 7.75 Hz, 2 H) 7.53(d, J = 8.0 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 7.6 HZ, 2 H)
次の中間体を中間体３について記載したものに準じる方法を使用して製造する。
中間体４：(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート
(Ｒ)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(９.９８ｇ、２７.９mmol)およびＮａＨＣＯ３(４.６８ｇ、５５.７mmol)のＤＭＦ(４５mL)懸濁液に、ヨウ化エチル(６.７５mL、８４mmol)を、室温で窒素下に添加する。７１時間撹拌後、Ｈ２Ｏ(３００mL)で反応停止させ、沈殿した固体を回収し、Ｈ２Ｏ(５００mL)で洗浄して、(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１０.２５ｇ、９４％)を得る。HPLC保持時間 = 1.48分(条件B); MS (ES+) = 329.9 (m-tBu+2); 286.0 (m-Boc+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.40 (s, 9 H), 2.43 (A of ABX, Jab = 15.8 Hz, Jax = 5.7 Hz, 1 H) 2.50 (B of ABX, Jab = 15.8 Hz, Jbx = 5.4 Hz, 1 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 4.11 (br s) 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 5.04 (br d) 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.40-7.43 (m, 2 H)
次の中間体を中間体４について記載したものに準じる方法を使用して製造する。
中間体５：(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタン酸
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタノエート(４０mg、０.０９４mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１５mL)を室温で添加する。混合物を２時間撹拌し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタン酸(３３.５mg、９６％)を得る。HPLC保持時間 = 1.20分(条件A); MS (m+1) = 370.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.62 - 2.66 (m, 1 H) 2.75 - 3.00 (m ,4 H) 3.29 - 3.37 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 4 H) 6.12 (br s, 1 H) 7.23 (d, J = 8 Hz, 2 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 -7.45 (m, 2 H) 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H)
中間体６：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタノエート
(Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸(１４２mg、０.４１７mmol)、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(７６mg、０.５４２mmol)、ＷＳＣ塩酸塩(１２０mg、０.６２６mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(８５mg、０.６２６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２１９ml、１.２５１mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液を、室温で窒素下、１３時間撹拌する。Ｈ２Ｏで反応停止させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣を１２ｇのシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタノエート(１６４mg、９１％)を得る。HPLC保持時間 = 1.59分(条件A); MS (ES+) = 425.4 (m); 369.4 (m-tBu+1; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.67 -2.79 (m, 3 H) 2.89 -2.96 (m, 1 H) 3.28 - 3.36 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 7.23 (d, J = 5.8 Hz, 2 H) 7.33 (t, J = 7.35 Hz, 1 H) 7.41 - 7.44 (m, 2 H) 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2 H)
次の中間体を中間体６について記載したものに準じる方法を使用して製造する。
中間体７：(Ｒ)−３−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルおよび(Ｒ)−３−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル
(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１１７mg、０.３０５mmol)を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)で処理する。０.５時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残渣およびＥｔ３Ｎ(０.１０６mL、０.７６３mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ベンジル−Ｈ−テトラゾール−５−カルボニルクロライド(１および２−ベンジル異性体の混合物、８２mg、０.３６６mmol、J. Med. Chem. 1986, 29, 538-549に従い製造)を添加する。１０分間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ(０.１０６mL、０.７６３mmol)および酸クロライド(８２mg、０.３６６mmol)を添加する。０.５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−３−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルおよび(Ｒ)−３−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間 = 1.51分(条件D); MS = 470.0 (m+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J = 7.07, 7.07Hz, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 7.58, 13.77Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 6.57, 13.77Hz, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.27-7.45 (m, 9H), 7.52 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.33Hz, 1H)
中間体８−１：(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩の合成
(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(中間体９−１：３.３３ｇ、７.９７mmol)に４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(１９.９mL、１８.０mmol)を室温で添加する。０.５時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(２.９０ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 0.70分(条件B); MS (m+1) = 318.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 3 H) 2.73 - 2.78 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 - 3.11 (m, 1 H) 3.50 - 3.54 (m, 1 H) 3.92 (br s, 1 H) 4.14 - 4.17 (m, 2 H) 7.29 - 7.53 (m, 8 H) 8.73 (br. s., 3 H)
次の中間体を中間体８−１について記載したものに準じる方法を使用して製造する。
中間体８−４：(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩
(Ｒ)−ベンジル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(３.５６１ｇ、７.４２mmol)に、４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(１８.５５mL、７４.２mmol)を室温で添加する。４時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(３.１１ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.07分(条件B); MS (m+1) = 380.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.81 (A of ABX, Jab = 17.4 Hz, Jax = 4.5 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab = 17.4 Hz, Jbx = 7.6 Hz, 1 H) 3.03 - 3.09 (m, 1 H) 3.50 (dd, J = 4.9および13.5 Hz, 1 H) 3.98 (br s, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 7.24 - 7.22 (m, 9 H) 7.35 - 7.38 (m, 1 H) 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.48 - 7.49 (m, 1 H) 8.78 (br s, 3 H)
中間体９−１：(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートの合成
(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(４.８９ｇ、１２.６６mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(２.９７ｇ、１８.９９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.４６３ｇ、１.２６６mmol)および２ ＭＮａ２ＣＯ３水溶液(１２.６６ml、２５.３mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１００ml)中のの混合物を、９５℃で窒素下、３時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水で反応停止させる。２相を分離する。混合物を水層から酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０)で精製して、(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(３.３３ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.44分(条件B); MS (ES+) = 318.26 (m-BOC+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.47 (A of ABX, Jab = 15.8 Hz, Jax = 5.9 Hz, 1 H) 2.52 (B of ABX, Jab = 15.8 Hz, Jbx = 5.4 Hz, 1 H) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.18 (br s, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.55 (br t, J = 1.8 Hz, 1 H)
次の中間体を中間体９−１について記載したものに準じる方法を使用して製造する。
中間体９−２：(Ｒ)−ベンジル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート
(Ｒ)−ベンジル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２.００ｇ、４.４６mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(１.０４６ｇ、６.６９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.５１５ｇ、０.４４６mmol)およびＮａ２ＣＯ３水溶液(４.４６ml、８.９２mmol)のトルエン(３０ml)懸濁液を、窒素下、９５℃で１９時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈する。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を９０ｇシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜６５：３５)で精製して、(Ｒ)−ベンジル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１.０３ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.74分(条件B); MS (ES+) = 380.2 (m-BOC+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.52 (A of ABX, Jab = 15.9 Hz, Jax = 5.8 Hz, 1 H) 2.58 (B of ABX, Jab = 15.9 Hz, Jbx = 5.6 Hz, 1 H) 2.81 - 2.98 (m, 2 H) 4.19 (br s, 1 H) 5.07 (br d, 1 H) 5.12 (A of AB, J = 12.3 Hz, 1 H) 5.17 (A of AB, J = 12.3 Hz, 1 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 7 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)
中間体１０：(Ｓ)−ベンジル１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレートの合成
(Ｓ)−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩(７００mg、２.９０mmol)およびＫ２ＣＯ３(１２０１mg、８.６９mmol)のＤＭＦ(７ml)懸濁液に、ｔ−ブチルブロモアセテート(０.５３５ml、３.６２mmol)を添加する。７１時間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３水溶液(１.５ｇのＫ２ＣＯ３／４０mlのＨ２Ｏ)を反応混合物に添加する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で２回および塩水で１回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−ベンジル１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレート(４５８mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.38分(条件D); MS (m+1) = 320.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.81 - 2.03 (m, 3 H) 2.13 - 2.14 (m, 1 H) 2.82 - 2.88 (m, 1 H) 3.13 - 3.17 (m, 1 H) 3.46 (A of AB, J = 17.3 Hz, 1 H) 3.49 (B of AB, J = 17.3 Hz, 1 H) 3.73 (dd, J = 8.8および4.8 Hz, 1 H) 5.15 (A of AB, J = 12.4 Hz, 1 H) 5.17 (B of AB, J = 12.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 5 H)
中間体１１：(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)ブタノエートの合成
(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１.００５ｇ、２.６０mmol)、２,５−ジクロロフェニルボロン酸(０.７４５ｇ、３.９０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.３０１ｇ、０.２６０mmol)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２.６０ml、５.２０mmol)の１,２−ジメトキシエタン(２０ml)中の混合物を、９５℃で窒素下、３時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水で希釈する。２相を分離する。生成物を水層から酢酸エチル(２×１００ml)で２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０)で精製して、(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１.０９ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.50分(条件B); MS (ES+) = 352.00 (m-BOC+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.20 (br s, 1 H) 5.06 - 5.08 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 3 H) 7.31 - 7.40 (m, 4 H)
中間体１２：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタン酸塩酸塩の合成
(Ｒ)−ベンジル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１５２mg、０.３１７mmol)および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１.５８３ml、１.５８３mmol)の、ＭｅＯＨ(０.３ml)およびＴＨＦ(３ml)の混合溶媒中の溶液を２時間撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液(２.５ml)で反応停止させる。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得る。
粗製物に、４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(１.５８３ml、６.３３mmol)を添加する。１時間撹拌後、沈殿した固体を回収し、減圧下に乾燥させて、(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタン酸塩酸塩(６０.２mg)を白色固体として得る。HPLC保持時間 = 0.52分(条件B); MS (m+1) = 290.22; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 4 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H)
中間体１３：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸(２.３８ｇ、１３.６４mmol)のＤＭＦ(３０mL)およびＤＣＭ(３０mL)溶液に、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(４−ブロモフェニル)ブタノエート塩酸塩(４ｇ、１２.４mmol)、ＨＡＴＵ(５.１９ｇ、１３.６４mmol)、およびＴＥＡ(６.９１mL、４９.６mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート(４.０ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.70分(条件A); MS (m+1) = 444.1
中間体１４：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)ブタノエート
(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(５００mg、１.５７mmol)のＤＭＦ(１１mL)溶液に、ＴＥＡ(０.２３mL、１.６５mmol)およびエチル２−クロロ−２−オキソアセテート(０.１８mL、１.５７mmol)を室温で添加する。１時間、室温で撹拌後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)ブタノエート(５５０mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.88分(条件A); MS (m+1) = 418.3
中間体１５：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)ブタノエート
(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)ブタノエート(４５０mg、１.０８mmol)のＭｅＯＨ(２４mL)の溶液に、５０％ｗｔ ヒドラジン(０.０６８ml、１.０８mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液を−２０℃で添加する。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)ブタノエート(４１２mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.76分(条件A); MS (m+1) = 404.1
中間体１６：６−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸
氷浴で冷却中の６−アミノニコチン酸メチル(１.０ｇ、６.５７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)とＴＥＡ(０.９６mL、６.９０mmol)の溶液に、ＭｓＣｌ(０.５４mL、６.９０mmol)をゆっくり添加する。粗製物を室温で２時間撹拌する。粗製物を濃縮する。粗製物をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、粗製物に１Ｎ ＮａＯＨ(３０mL、３０mmol)を添加する。粗製物を室温で１８時間撹拌する。粗製物を１Ｎ ＨＣｌ(３２mL、３２mmol)で反応停止させる。粗製物を濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、幾分かの水が同様に除去される。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ(３０mL)で塩基性化する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ試験紙でｐＨ１となるようにする。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸(４２１mg)を黄色固体として得る。HPLC保持時間 = 0.40分(条件D); MS (m+1) = 217.2
中間体１７：エチル２−エチルオキサゾール−５−カルボキシレート
エチル２−ビニルオキサゾール−５−カルボキシレート(４７０mg、２.８１mmol)のＭｅＯＨ(７mL)溶液に、１０％ｗｔ Ｐｄ／Ｃ(１００mg、０.０９４mmol)を室温で添加する。室温で、水素バルーン下１時間撹拌後、粗製物を濾過してＰｄ／Ｃを除去する。濾液を回収し、濃縮して、エチル２−エチルオキサゾール−５−カルボキシレート(４７０mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.09分(条件A); MS (m+1) = 170.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.87 (q, J = 7.7 Hz, 2 H) 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H)
中間体１８：２−エチルオキサゾール−５−カルボン酸
２−エチルオキサゾール−５−カルボキシレート(４７０mg、２.８１mmol)のＭｅＯＨ(１０mL) 溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(６mL、６mmol)を添加する。室温で１８時間撹拌後、粗製物を減圧下濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−エチルオキサゾール−５−カルボン酸(２４４mg)を得る。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (t, J = 7.7 Hz, 3 H) 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 5.15 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 1 H)
中間体１９：３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボン酸
３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル(２８６mg、２.０mmol)のメタノール(７mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(４.０mL、４.０mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、４.０mLの１Ｎ ＨＣｌを残渣に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、生成物を得て、それを次反応でそのまま使用する。
中間体２０：５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボン酸
５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル(２５０mg、１.２６mmol)のメタノール(５mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(２.７８mL、２.７８mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、２.７８mLの１Ｎ ＨＣｌを残渣に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボン酸を得る。
次に、上記二酸(２２０mg、１.２９mmol)のメタノール(８mL)溶液にAmberlyst-15樹脂(５０mg)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下除去して、生成物を得て、それを次反応でそのまま使用する。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 10.17 (s, broad, 1H)
中間体２１：(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−イソシアナート−酪酸エチルエステル
激しく撹拌中の８％重炭酸ナトリウム水溶液(３mL)および塩化メチレン(３mL)の混合物に、０℃でトリホスゲン(２８.１mg、０.０９５mmol)を添加し、混合物を０℃で５分間撹拌し、中間体１７−１(１００mg、０.２８４mmol)を添加し、撹拌をさらに１５分間続ける。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去して、表題化合物。これを次反応でそのまま使用する。
中間体２２：２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニルクロライド
１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステルナトリウム塩(５００mg、３.０５mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、室温で４−メトキシベンジルクロライド(７４７μl、５.４８mmol)およびＴＥＡ(１５００μl、１０.７６mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製する。精製した残渣のＥｔＯＨ(２ml)溶液に、室温でＮａＯＨ(２ml、２.０００mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌する。１時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮してＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＜５に酸性化して、ＥｔＯＡＣで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸を得る。
次に、２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸のトルエン(１５ml)中の混合物に室温でＳＯＣｌ２(１ml、１３.７０mmol)を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく使用する。
中間体２３：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸インダン−５−イルエステル
ｂｏｃ−(Ｒ)−３−アミノ−４−(４−ブロモ−フェニル)−ブタン酸(５００mg、１.３９６mmol)のＴＨＦ(１２ml)懸濁液に、室温で５−インダノール(１８７mg、１.３９６mmol)およびＰｈ３Ｐ(４０３mg、１.５３５mmol)を添加する。氷浴上の混合物にＤＩＡＤ(０.３２６ml、１.６７５mmol)を添加し、混合物を氷浴温度から室温で一夜撹拌する。反応物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４５０mgの固体を得る。得られた固体(２００mg、０.４２２mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、室温で３−クロロフェニルボロン酸(７９mg、０.５０６mmol)、リン酸三カリウム(１３４mg、０.６３２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４８.７mg、０.０４２mmol)を添加する。反応物を１００℃で一夜撹拌する。塩水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製する。得られた残渣(１４３mg、０.２８３mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、室温でＴＦＡ(１mL、１２.９８mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮して、粗製の塩を得て、それをさらに精製することなく直接使用する。HPLC保持時間 = 1.27分(条件B); MS (m+1) = 406
中間体２３−１：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル塩酸塩
(Ｒ)−３−(４−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(４.０ｇ、１１.６mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(２.３６ｇ、１５.１１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０６７ｇ、０.０５８mmol)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(８.０mL)を、１,２−ジメトキシエタン(７０mL)中で２.５時間、Ｎ２雰囲気下に還流する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸(不純物含有)を得る。HPLC保持時間 = 1.56分(条件A): MS (m+1) = 376
これを１,２−ジメトキシエタン(４０mL)およびＥｔ３Ｎ(１.４６mL、１０.５mmol)に溶解し、クロロギ酸エチル(１.００mL、１０.５mmol)を添加する。室温で０.５時間撹拌後、得られた沈殿を濾過により除去する。濾液にＮａＢＨ４(０.４４ｇ、１１.６mmol)のＨ２Ｏ(５mL)溶液をゆっくり添加する。２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、[(Ｒ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.26分(条件A): MS (m+1-Boc) = 262. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.90 (d, 2 H, J = 7.33 Hz), 3.60 (dd, 1 H, J = 5.05, 10.86 Hz), 3.72 (dd, 1 H, J = 3.79, 11.12 Hz), 3.91 (bs, 1 H), 4.75 (bs, 1 H), 7.29-7.34 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J = 7.83 Hz), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.08 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 1.77 Hz)
次に、[(Ｒ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、５.５３mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液にDess-Martinペルヨージナン(２.８１ｇ、６.６３mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、[(Ｒ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−ホルミル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０５ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.27分(条件A): MS (m+1) = 360
これをＭｅＯＨ(２０mL)およびＡｃＯＨ(０.１９９mL、３.４７mmol)に溶解する。この溶液にＫＣＮ(０.２２６ｇ、３.４７mmol)のＨ２Ｏ(４mL)溶液をゆっくり添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。これを４Ｍ ＨＣｌのジオキサン(２０mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)で、室温で処理する。一夜撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＯＣｌ２(０.２１１mL、２.８９mmol)で処理する。５０℃で５時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残渣をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)およびＢｏｃ２Ｏ(０.６３１ｇ、２.８９mmol)で処理する。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(０.６１ｇ)を得る。HPLC保持時間 = 1.01, 1.06分(条件B): MS (m+1-Boc) = 320. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 2.77-3.05 (m, 2 H), 3.63 (s, 0.7 H), 3.77 (s, 2.3 H), 4.11 (s, 0.8 H), 4.25-4.40 (m, 1.2 H), 4.78-4.95 (m, 1 H), 7.27-7.40 (m, 4 H), 7.42-7.58 (m, 4 H)
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(１１３mg、０.２６９mmol)を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)で処理する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をさらに精製することなく次工程で使用する。HPLC保持時間 = 1.22, 1.29分(条件A): MS (m+1) = 320
中間体２４：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メトキシ−酪酸メチルエステル塩酸塩
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(６１０mg、１.４５mmol)のＣＨ３ＣＮ(２０mL)溶液に、ヨードメタン(０.５４５mL、８.７２mmol)および酸化銀(１.３５ｇ、５.８１mmol)を添加する。室温で１６時間撹拌後、さらにヨードメタン(０.５４５mL、８.７２mmol)および酸化銀(１.３５ｇ、５.８１mmol)を添加し、３日間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メトキシ−酪酸メチルエステル(５００mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.20, 1.25分(条件B): MS (m+1-Boc) = 334. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37, 1.41 (s, 9 H), 2.72-3.03 (m, 2 H), 3.43, 3.71 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 1 H), 4.27-4.41 (m, 1 H), 4.68-5.04 (m, 1 H), 7.28-7.40 (m, 4 H), 7.41-7.61 (m, 4 H)
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メトキシ−酪酸メチルエステル(２００mg、０.４６１mmol)を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)で処理する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をさらに精製することなく次工程で使用する。HPLC保持時間 = 1.26, 1.33分(条件A): MS (m+1) = 334
中間体２５：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−フルオロ−酪酸メチルエステル塩酸塩
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(２２０mg、０.５２４mmol)の溶液にＤＡＳＴ(０.０８３mL、０.６２９mmol)を０℃で添加する。反応混合物を徐々に室温に温め、１時間撹拌する。さらにＤＡＳＴ(０.０８３mL、０.６２９mmol)を添加し、室温で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−フルオロ−酪酸メチルエステル(６３mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.36分(条件B): MS (m+1-Boc) = 322.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.84-2.95 (m, 2 H), 3.06 (bs, 0.5 H), 3.69 (s, 3 H), 4.43-4.61 (m, 1 H), 4.72-4.80 (m, 0.5 H), 5.00 (s, 0.5 H), 5.12 (s, 0.5 H), 7.28-7.34 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J = 7.58 Hz), 7.42-7.47 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 1 H), 7.55 (t, 1 H, J = 2.02 Hz). 19F-NMR (377 MHz, CDCl3) δ ppm -204.18
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−フルオロ−酪酸メチルエステル(６０mg、０.１４２mmol)を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５mL)で処理する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をさらに精製することなく次工程で使用する。HPLC保持時間 = 0.88分(条件B): MS (m+1) = 322
中間体２６：[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(２５０mg、０.５９８mmol)を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１mL)でＴＨＦ(１mL)およびＥｔＯＨ(２mL)中処理する。１時間撹拌後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。この残渣のＤＭＦ(２mL)溶液にメチルスルホンアミド(８５mg、０.８９７mmol)、ＥＤＣ(１７２mg、０.８９７mmol)、ＨＯＡｔ(９８mg、０.７１８mmol)、およびＥｔ３Ｎ(０.１２５mL、０.８９７mmol)を添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液＝１００：０〜０：１００)で精製して、[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４４mg)を得る。HPLC保持時間 = 1.30分(条件B); MS (m+1) = 467; 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 2.70-2.78 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.99-4.11 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.34 Hz), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.83 Hz), 7.59-7.66 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H)
中間体２７−１：(Ｒ)−３−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸ＴＦＡ塩(１９７mg、０.７１４mmol)のＴＨＦ(１０ml)懸濁液に、室温でＥＤＣＩ(２１９mg、１.１４２mmol)およびＨＯＢＴ(１６４mg、１.０７１mmol)を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(２０２mg、０.５７１mmol)のＴＨＦおよびＴＥＡ(０.１９９ml、１.４２８mmol)を添加する。混合物を室温で撹拌する。逆相ＨＰＬＣ[３０〜９０％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を１０分間、X-Bridge phenylカラム]により、表題化合物(２９０mg、７１％収率)を得る。LCMS(条件B): 575 (M+1); 保持時間 = 1.52分
中間体２７−２：２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸
Ｈ−ＤＬ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ.ｐ−トシレート(２.８８ｇ、８.２０mmol)のＴＨＦ(８０ml)溶液に、室温でＴＥＡ(３.４３ml、２４.６０mmol)およびブロモ酢酸エチル(１.０９６ml、９.８４mmol)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物中に幾分かの白色固体があった。反応混合物から白色固体を濾別し、精製のために濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２〜４％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)により、表題化合物を油状物(１.７ｇ、７８％収率)として得た。LCMS(条件B): 266 (M+1); 保持時間 = 0.70分。
次に、２−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸ベンジルエステル(１.７ｇ、６.４１mmol)のＤＣＭ(８０ml)溶液に、０℃でＢＯＣ無水物(２.２３２ml、９.６１mmol)およびＴＥＡ(２.６８ml、１９.２２mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。塩水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５〜１０％アセトン／ヘプタン)により、表題化合物を油状物(１.６６ｇ、７１％収率)として得た。LCMS(条件B): 366 (M+1); 保持時間 = 1.13分
次に、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸ベンジルエステルのＥｔＯＡｃ溶液を、Ｈ２バルーン下、触媒１０％Ｐｄ／Ｃ(湿)で１時間水素化した。反応物から触媒を濾別し、濃縮して、次反応用の粗製物を得た。
中間体２８：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−酪酸エチルエステルトリフルオロアセテート
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(３００mg、０.７１８mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ(１Ｍ)(１.５７９ml、１.５７９mmol)を添加する。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、この混合物にヨウ素メタン(０.０５４ml、０.８６１mmol)を添加し、反応物を室温まで温め、一夜撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得る。逆相ＨＰＬＣ[２０〜９０％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)で１０分間、Sunfire C18]により、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−酪酸エチルエステルを得る。LCMS(条件B): 432 (M+1); 保持時間 = 1.55分。(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−酪酸エチルエステル(２４０mg、０.５５６mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、室温でＴＦＡ(１.０７０ml、１３.８９mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌する。１時間反応を行い、混合物を濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−酪酸エチルエステルトリフルオロアセテートを得る。LCMS(条件B): 332 (M+1); 保持時間 = 1.00分
中間体２９：(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル
ＷＯ２００８０８３９６７またはＵＳ００５２１７９９６に記載のものと同じ方法を使用。
中間体３０：(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩
(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸(ＷＯ２００８０８３９６７に記載の方法を使用して製造)(１.０ｇ、２.６１mmol)および臭化ベンジル(４６８mg、２.７４mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に炭酸カリウム(５４１mg、３.９１mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残存油状物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを得る。
次に、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルのＴＨＦ溶液(５mL)に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)を添加し、溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。MS 374.4 (M+1)
中間体３１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルおよび(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル
(２Ｒ,４Ｓ)−ベンジル４−アミノ−５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルペンタノエート(９２mg、０.２２４mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０７８mL、０.５６１mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ベンジル−Ｈ−テトラゾール−５−カルボニルクロライド(１および２−ベンジル異性体の混合物、６０mg、０.２６９mmol、J. Med. Chem. 1986, 29, 538-549に従い製造)を添加する。０.５時間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ(０.０７８mL、０.５６１mmol)および酸クロライド(６０mg、０.２６９mmol)を添加する。０.５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルおよび(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルの混合物を得る。HPLC保持時間1.71分(条件D); MS 560.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, J = 7.07Hz, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.05 (d, J = 12.38Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.38Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.97 (d, J = 9.09Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.08Hz, 2H), 7.27-7.50 (m, 15H), 7.55 (d, J = 7.07Hz, 2H)
中間体３２：４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−酪酸
６−ヨード−２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７５mg、１mmol)、ブト−３−エン酸メチルエステル(１００mg、１.２mmol)、ジアセトキシパラジウム(２２mg、０.１mmol)およびトリエチルアミン(３０４mg、３mmol)のＭｅＣＮ(８mL)中の混合物をマイクロ波装置中、１３０℃で３０分間加熱する。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２：１)で精製して、(Ｅ)−４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−ブト−３−エン酸メチルエステルを得る。MS 248.3 (M+1)。
次に、(Ｅ)−４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−ブト−３−エン酸メチルエステルのＴＨＦ溶液(１０mL)を、１０％Ｐｄ／Ｃ(２２mg、１０％湿)で１気圧で４８時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２：１)で精製して、４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−酪酸メチルエステルを得る。MS 250.4 (M+1)
次に、４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−酪酸メチルエステルのＥｔＯＨ(４mL)溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(４mL)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去して、４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−酪酸を得る。MS 236.3 (M+1)
中間体３３：２−メチル−コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
コハク酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、J. Org. Chem. 59, 4862 (1994)に記載の方法で製造する。
撹拌中のＬＤＡ(６.３mmol、ヘキサン中２Ｍ)のＴＨＦ(５mL)溶液に、−７８℃でコハク酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２３mg、３mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を滴下する。添加後、混合物を−２０℃までゆっくり温め、−２０℃で３０分間撹拌する。溶液を−７８℃に再冷却し、ＭｅＩ(５１１mg、３.６mmol)を滴下する。混合物を室温に温め、１８時間撹拌する。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去して、２−メチル−コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
中間体３４：１−カルボキシメチル−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
シクロペンタンカルボン酸(１.１４ｇ、１０mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液にＫ２ＣＯ３(２.０７ｇ、１５mmol)および臭化ベンジル(１.７１ｇ、１０mmol)を添加する。懸濁液を室温で１８時間撹拌する。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：１)で精製して、シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。
次に、撹拌中のＬＤＡ(４mmol、ヘキサン中２Ｍ)のＴＨＦ(８mL)溶液に、−７８℃でシクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル(８１７mg、４mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を滴下する。添加後、混合物を−７８℃で５時間撹拌し、臭化アリル(７２６mg、６mmol)を滴下する。混合物を４時間かけて室温に温め、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ。硫酸マグネシウム(２ｇ)を添加し、全ＭｇＳＯ４が溶解するまで撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１０：１)で精製して、１−アリル−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル。
次に、オゾンを１−アリル−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルの塩化メチレン溶液(１５mL)に３０分間通気し、ＰＳ−トリフェノールホスフィン(３００mg)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：１)で精製して、１−(２−オキソ−エチル)−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。MS 247.3 (M+1)。
次に、１−(２−オキソ−エチル)−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル(２００mg、０.８１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に酸化銀(II)(２０１mg、１.６２mmol)および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.８１mLの１.０Ｎ、０.８１mmol)を添加し、懸濁液を室温で１８時間撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下に除去して、１−カルボキシメチル−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。MS 263.3 (M+1)。
中間体３５：３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボン酸
３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル(２８６mg、２.０mmol)のメタノール(７mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(４.０mL、４.０mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、４.０mLの１Ｎ ＨＣｌを残渣に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、生成物を得て、それを次反応でそのまま使用する。
中間体３６：５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボン酸
５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル(２５０mg、１.２６mmol)のメタノール(５mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(２.７８mL、２.７８mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、２.７８mLの１Ｎ ＨＣｌを残渣に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、生成物を得て、それを次反応でそのまま使用する。
中間体３７：２−クロロ−ピリミジン−４,６−ジカルボン酸モノメチルエステル
撹拌中のメチル２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート(３.７３ｇ、２０mmol.)のジオキサン(２０mL)溶液に二酸化セレン(３.５５ｇ、３２mmol)を添加し、混合物を１０５℃で１２時間加熱する。懸濁液をセライトで濾過し、ジオキサンで十分に洗浄する。溶媒を減圧下除去して、２−クロロ−ピリミジン−４,６−ジカルボン酸モノメチルエステルを得る；HPLC保持時間0.65分(条件A); MS 217.2 (M+1)
中間体３８：１Ｈ−イミダゾール−２,４−ジカルボン酸２−メチルエステル
この中間体を特許出願ＷＯ２００５／０４０３４５に記載の方法に従い製造する。
中間体３９：(Ｓ)−４−アミノ−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩
(Ｒ)−５−(４−ブロモ−フェニル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステル(中間体３０)(２.６ｇ、６.３１mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(１.０８５ｇ、６.９４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(０.２５７ｇ、０.３１５mmol)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物に窒素を１０分間通気し、Ｎａ２ＣＯ３(６.３mLの２Ｎ水溶液)を添加する。得られた混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却する。氷と水の混合物を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(Ｅ)−(Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステルを得た。
次に、(Ｅ)−(Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステル(２.５ｇ、５.６３mmol)のエタノール(２０mL)溶液にＰｔ／Ｃ(２５０mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(Ｈ２バルーン)下に一夜撹拌する。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、(Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
次に、(Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(２.４７ｇ、５.５４mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に５mLのＨＣｌ(４Ｎのジオキサン)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去して、表題化合物を得る；HPLC保持時間1.48分(条件A): MS 346.2 (M+1)
中間体４０：(Ｓ)−１−カルボキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
クロロ酢酸ベンジルエステル(１.８ｇ、９.７５mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(１.５１ｇ、１１.７０mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(４.０９mL、２３.４０mmol)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(３.６０ｇ、９.７５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を２〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81-2.05 (m, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.36 (m, 5H)
次に、(Ｓ)−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２.５０ｇ、９.０１mmol)のメタノール(３０mL)／酢酸エチル(３０mL)溶液にＰｄ／Ｃ(３００mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(Ｈ２バルーン)下、１８時間撹拌する。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下蒸発させて、表題化合物を得る。HPLC保持時間0.94分(条件A): MS 188.4 (M+1)
中間体４１：５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸
粗製のエチル５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート(２.４ｇ、１５.１４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(４mL、４mmol)を室温で添加する。５時間、室温で撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ(５mL、５mmol)で反応停止させ、粗製物を減圧下濃縮して、ＭｅＯＨを除去する。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸(１.９ｇ)を得る。
中間体４２：(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−プロピオン酸
工程１：Ｂｏｃ−Ｌ−４−ブロモフェニルアラニン(１５.０ｇ、４３.６mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(８.５２ｇ、５４.５mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１.５１ｇ、１.３１mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１８０mL)溶液に、２Ｍ ＮａＣＯ３水溶液(３３mL)を添加した。反応混合物を８５℃に加熱した。２時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン)で精製して、(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 4.65 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H); MS: m/z (MH+) 376
工程２：(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸(１２.９ｇ、３４.３mmol)のＤＭＦ(１３０mL)溶液に、臭化ベンジル(８.１６mL、６８.６mmol)およびＮａＨＣＯ３(５.７７ｇ、６８.６mmol)を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３０mL)で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｉＰｒ２Ｏで濯いで、(Ｓ)−２−アミノ−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (dd, 1H, J = 7.7, 12.0 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 5.9, 12.0 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 5.9, 7.7 Hz), 5.15 (s, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 5H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 8.64 (bs, 2H); MS: m/z (MH+) 366
工程３：(Ｓ)−２−アミノ−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル(１０.０ｇ、２４.９mmol)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、トリエチルアミン(１０.４mL、７４.６mmol)を０℃で添加した。１０分間撹拌後、エチル(Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロピオネート(９.３mL、４９.５mmol)を室温で添加し、１時間撹拌した。さらにトリエチルアミン(１０.４mL、７４.６mmol)およびエチル(Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロピオネート(９.３mL、４９.５mmol)を室温で添加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.89 (bs, 1H), 2.95-3.07 (m, 2H), 3.38 (dd, 1H, J = 6.8, 14.8 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 4.06-4.17 (m, 2H), 5.06 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.35 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H, J = 1.5, 1.5 Hz); MS: m/z (MH+) 466
工程４：(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−プロピオン酸ベンジルエステル(１０.０ｇ、２１.５mmol)および５％Ｐｄ／炭素(０.９１４ｇ)のＥｔＯＡｃ(２００mL)懸濁液をＨ２(バルーン)で処理し、１０〜１５℃で１.５時間および室温で０.５時間撹拌した。得られた沈殿をメタノールに溶解し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−プロピオン酸を得た。母液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、さらなる量の(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−プロピオン酸を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 7.1, 14.1 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 6.3, 13.6 Hz), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H, J = 6.5, 6.5 Hz), 4.03 (dd, 2H, J = 7.1, 14.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz); MS: m/z (MH+) 376
中間体４３：(Ｓ)−２−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−３−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸
中間体１の製造についての工程１(２,５−ジクロロフェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用)および工程に記載のものと同じ方法を使用して、((Ｓ)−２−アミノ−３−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を得た。
工程３’：ｔ−ブチル(Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロピオネートを(Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０２mg、４.１２mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.６９６mL、４.１２mmol)および２,６−ルチジン(０.４８０mL、４.１２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液から製造した。((Ｓ)−２−アミノ−３−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(６００mg、１.３８mmol)のジクロロメタン(１０mL)懸濁液に、トリエチルアミン(０.５７４mL、４.１２mmol)を０℃で添加した。１０分間撹拌後、新たに調製したｔ−ブチル(Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロピオネートの半量を室温で添加し、１時間撹拌した。さらにトリエチルアミン(０.５７４mL、４.１２mmol)およびｔ−ブチル(Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロピオネートの残りを室温で添加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−２−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−３−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.41 (s, 9H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H, J = 7.1, 13.9 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 5.09 (s, 2H), 7.20-7.42 (m, 12H); MS: m/z (MH+) 528
工程４’：(Ｓ)−２−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−３−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル(５８０mg、１.１０mmol)および５％Ｐｄ／炭素(０.１４６ｇ)のＥｔＯＡｃ(１０mL)懸濁液をＨ２(バルーン)で処理し、ｒｔで１.５時間撹拌した。得られた沈殿をメタノールに溶解し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、(Ｓ)−２−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−３−(２’,５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.35 (s, 9H), 2.84 (dd, 2H, J = 7.3, 13.6 Hz), 2.95 (dd, 2H, J = 6.1, 13.6 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 6.8, 13.6 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 6.1, 7.3 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.60 (d, 2H, J = 8.6 Hz); MS: m/z (MH+) 438
次の中間体を、適当な反応材を使用して、中間体４２または中間体４３に準じる方法を使用して、製造した。
中間体４４：[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−メチル−アミン
５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール(１.５０ｇ、１７.６mmol)のＤＭＦ(３０mL)懸濁液にＣｓ２ＣＯ３(８.６２ｇ、２６.４mmol)およびＰＭＢＣｌ(２.９０ｇ、１８.５mmol)を添加した。６０℃で３時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、得られた沈殿を濾過により回収して、１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミンを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz)。
次に、１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミン(６００mg、２.９２mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)懸濁液にパラホルムアルデヒド(１３２mg、４.３９mmol)およびナトリウムメトキシド(６３２mg、２５ｗｔ％のＭｅＯＨ溶液)を添加した。混合物を、３０分間、懸濁液が透明溶液となるまで還流した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(３３２mg、８.７７mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を再び１５分間還流した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏで反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、一部濃縮し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、[１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−メチル−アミンを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.00 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 3.61 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz); MS: m/z (MH+) 220
次の中間体を、適当な反応材を使用して、中間体４２または中間体４３に準じる方法を使用して、製造した。
中間体４５：(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エトキシ)−プロピオン酸
工程１：氷浴中の４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン(２.５ｇ、１０.２４mmol)および酢酸(２０ml)および水(７５ml)の溶媒の混合物に、亜硝酸ナトリウム(２.１２０ｇ、３０.７mmol)の水(２０.００ml)溶液を添加した。混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。懸濁液にメチルアミンのＴＨＦ溶液(２０.４８ml、４１.０mmol)をゆっくり滴下し、混合物は透明になり、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物１.７ｇ(収率：４３％)を灰白色固体として得た。HPLC保持時間 = 0.83分(条件I); MS (m+2) = 246
工程２：(Ｓ)−３−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸(１.５ｇ、６.１２mmol)のＤＭＥ(６０ml)溶液に、室温で３−クロロベンゼンボロン酸(１.４３６ｇ、９.１８mmol)およびＮａ２ＣＯ３水溶液(６.１２ml、１２.２４mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.２１２ｇ、０.１８４mmol)を添加した。混合物を８５℃で一夜撹拌した。反応物にさらにＥｔＯＡｃを添加し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜５に酸性化した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(２０〜８０％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ))で精製して、白色固体を得た：５５０mg(収率：３２％)を得た。HPLC保持時間 = 1.23分(条件I); MS (m-1) = 275
工程３：(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル(２８２mg、０.７６９mmol)のＴＨＦ(６ml)溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ(１.９９９ml、１.９９９mmol)を添加し、得られた黄色混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、(Ｒ)−エチル２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロパノエート(０.８６０ml、４.６１mmol)を−２０℃で添加した。１時間で反応はほとんど完了した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(７５〜１００％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ))で精製して、生成物１４０mg(収率：３９％)を得た。HPLC保持時間 = 1.57分(条件J); MS (m+1) = 467
工程４：(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−１−エトキシカルボニル−エトキシ)−プロピオン酸ベンジルエステルおよび１０％Ｐｄ／Ｃ(湿)のＥｔＯＡｃ中の混合物を、Ｈ２バルーン下で３０分間水素化した。反応物から触媒を濾別し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(１５〜７０％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ))で精製して、油状物１２８mgを得た。HPLC保持時間 = 1.07分(条件J); MS (m-1) = 375
中間体４６：(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−２−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ)−プロピオン酸
工程１：(Ｓ)−２−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル(１.１２ｇ、２.２７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＴＦＡ(５mL)を添加した。３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、(Ｓ)−２−((Ｓ)−１−カルボキシ−エチルアミノ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。MS: m/z (MH+) 438; HPLC保持時間0.73分(HPLC条件J)
工程２：(Ｓ)−２−((Ｓ)−１−カルボキシ−エチルアミノ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル(６００mg、１.３７mmol)のＤＣＭ(７mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液溶液(２mL)溶液にトリホスゲン(４０７mg、１.３７mmol)を添加した。０.５時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、さらに０.５時間、ガス発生が終了するまで撹拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。これをＤＣＭ(７mL)に溶解し、メタンスルホンアミド(１９５mg、２.０６mmol)を添加した。ｒｔで１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−２−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ)−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。MS: m/z (MH+) 515; HPLC保持時間1.58分(HPLC条件I)。
工程３：これをＥｔＯＡｃに溶解した。５％Ｐｄ−Ｃ(１４６mg)を添加し、Ｈ２バルーンでｒｔで１時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨから再結晶して、(Ｓ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−((Ｓ)−２−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ)−プロピオン酸を得た。MS: m/z (MH+) 425; HPLC保持時間1.14分(HPLC条件I)
中間体４６−１：(Ｓ)−２−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
中間体４６−１を、適当な反応材を使用して、中間体４２および中間体４３に準じる方法を使用して、製造した。MS: m/z (MH+) 494; HPLC保持時間1.50分(HPLC条件J)
中間体４７：(Ｓ)−４−アミノ−５−(２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩の合成
(Ｒ)−５−(４−ブロモ−フェニル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステル(６００mg、１.４５５mmol)、２−メトキシフェニルボロン酸(２４３mg、１.６０１mmol)およびジクロロメタンと複合体化した１.１’−[ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(５９.４mg、０.０７３mmol)のトルエン(１５ml)中の混合物に窒素を１０分間通気し、炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、１.４５５ml)を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷−水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、６００mgの薄褐色油状物を得た。HPLC保持時間1.49分(条件A): MS 457.4 (M+18)
次に、(Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステル(５００mg、１.１３８mmol)のエタノール(１５ml)溶液にＰｔ／Ｃ(１０％、５０mg)を添加し、水素下、室温で一夜撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、４７１mgの無色油状物を得た。得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。HPLC保持時間1.53分(条件A): MS 459.5 (M+18)
次に、(Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(４７３mg、１.０１７mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液にＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ、１ml)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。HPLC保持時間1.28分(条件A): MS 342.4 (M+1)
中間体４７−１：(Ｓ)−４−アミノ−５−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩の合成
中間体２を中間体１に準じて製造した。中間体２について、３−クロロフェニルボロン酸を中間体１で記載した２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに使用した。HPLC保持時間1.59分(条件A): MS 346.2 (M+1)。
次はさらなる本発明の態様である：
態様１. 造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防に使用するための中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤。
態様２. カンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣＨ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から成る群から選択される、態様１の中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤。
態様３. 式Ｉ：

〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ６−１
０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６ア
ルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル
、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘ
テロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル
、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、
Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アル
ケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、Ｓ(
Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独
立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリ
ルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミ
ノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハ
ロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７
アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ−または−ＮＲｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＲｅであるかまたは存在せず；Ａ３がＯまたはＮＲｅであるならば
、Ｂ１はＣ(Ｏ)ＮＲｄであり；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−７アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ１がＣ(Ｏ)ＮＲｄであり、Ｒ３がＡ２−Ｒ４であるならば、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４は、
ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、
ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−
６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子
から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様１の中性エンドペプチダーゼ阻害
剤。

態様４. 式II：

〔式中：
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独
立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合
によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アル
コキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６
−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−
７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成
る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ１は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ
１−４アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となって
Ｃ３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり
、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂ
Ｒｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセ
テートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換
基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様１または３の中性エンドペプチダ
ーゼ阻害剤。

態様５. 式：
〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様４の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。
態様６. 式III：

〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル
、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；こ
こで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それ
は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ
(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ
１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、
ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリルで
あり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミノ、
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−
Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アル
キルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい
てよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様１または３の中性エンドペプチダ
ーゼ阻害剤。

態様７. 式：
〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様６の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。
態様８. Ａ１が−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である式III−ＦまたはIII−Ｇの化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様７の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。
態様９. Ｒ１がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、Ｒ２ａがクロロである、態様８の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；またはその薬学的に許容される塩。
態様１０. 式IV：
〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキルまたは−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ３はＯまたはＮＲｅであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様１または３の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。
態様１１. 式IV−Ａ：
〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０−アリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様１０の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。
態様１２. 式：
〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様１０または１１の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。
態様１３. 治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としての、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わさった態様１〜１２のいずれかの中性エンドペプチダーゼ阻害剤。
態様１４. 他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗アポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、態様１３の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。
本発明の化合物が中性エンドペプチダーゼ(EC 3.4.24.11)活性阻害剤として有用であり、それ故に、ここに開示する疾患のような中性エンドペプチダーゼ(EC 3.4.24.11)活性と関係する疾患および状態の処置に有用であることを見ることができる。
本発明を例示の意図でのみ記載しており、本発明の範囲および精神の範囲内で修飾を成し得ることは理解されよう。

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
対象に中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤を投与することを含む、対象におけ
る造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［２］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカ
ドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシド
トリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣ
Ｈ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ
)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチ
ル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
［３］
対象に治療有効量の式Ｉ：

〔式中：
Ｒ １ はＨ、Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ １−７ アルキルまたはＮＲ ｂ Ｒ ｃ であり、ここで、アルキルは場合によりＣ ６−１
０ −アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ ３−７ シクロアルキルまたはＣ １−６ ア
ルコキシで置換されていてよく；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−７ アルキル、ハロ、ＮＯ ２ 、ＣＮ、Ｃ １−７ アルカノイルアミ
ノ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロＣ １−７ アルキル
、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ ３ はＡ １ −Ｃ(Ｏ)Ｘ １ またはＡ ２ −Ｒ ４ であり；
Ｒ ４ はＣ ６−１０ アリール、Ｃ ３−７ シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘ
テロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ １−７ アルキル
、ニトロ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ(Ｏ)Ｃ １−７ アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、
Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ２−７ アル
ケニル、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ ２ −Ｃ １−７ アルキル、Ｓ(
Ｏ) ２ −Ｃ １−７ アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ １−７ アルキルおよびベンジルから成る群から独
立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ ４ は、ヘテロシクリ
ルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ １−７ アルキル、アミ
ノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ハ
ロ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ ２ −Ｃ １−７
アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ていてよく；
Ｒ ５ はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルまたはハロ
−Ｃ １−７ アルキルであり；
ＸおよびＸ １ は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＮＨＳ(Ｏ) ２
−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ ６−１０ アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ １−６ アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ １−６ アルキル) ２ か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ １ は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ ｄ −または−ＮＲ ｄ Ｃ(Ｏ)−であり；
Ａ １ は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ ３−７ シクロアルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ ３−７ シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ １ は直鎖または分枝鎖Ｃ １−７ アルケニレンであるか；または
Ａ １ は直鎖Ｃ １−４ アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ａ から選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ １ は場合によりハロおよびＣ １−７ アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ａ は独立してＨ、Ｃ １−７ アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキルまたは−ＣＨ ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ １ はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ １−７ アルキル、
Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、
ハロ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈおよび−ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ １ はＣ ３−７ シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ １ は−Ｃ １−４ アルキレン−Ｃ ６−１０ −アリール−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ １ はいずれの
方向でもよく；
Ａ ２ は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ ３−７ シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ ３ はＣＨ ２ 、Ｏ、ＮＲ ｅ であるかまたは存在せず；Ａ ３ がＯまたはＮＲ ｅ であるとき、
Ｂ １ はＣ(Ｏ)ＮＲ ｄ であり；
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨ、Ｃ ６−１０ アリールまたはＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ ｄ およびＲ ｅ は独立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ １ がＣ(Ｏ)ＮＲ ｄ であり、Ｒ ３ がＡ ２ −Ｒ ４ であるならば、Ｒ ｄ およびＡ ２ −Ｒ ４ は、
Ｒ ｄ およびＡ ２ −Ｒ ４ が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ １−６ アルキル、ハロ、
ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ ２ ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−
６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子
から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１に記載の処置
を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［４］
対象に治療有効量の式II：

〔式中：
Ｒ １ はＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−７ アルキル、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ハロ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、Ｃ ６−１０ ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独
立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ ３ はＡ １ Ｃ(Ｏ)Ｘ １ またはＡ ２ −Ｒ ４ であり；
Ｒ ４ はＣ ６−１０ アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合
によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ １−７ アルキル、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、ニトロ、Ｃ １−７ アル
コキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ２−７ アルケニル、Ｃ ６
−１０ アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ １−７ アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) ２− Ｃ １−
７ アルキル、−ＳＯ ２ Ｃ １−７ アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ ５ はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルまたはハロ
−Ｃ １−７ アルキルであり；
ＸおよびＸ １ は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＮＨＳ(Ｏ) ２
−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ ６−１０ アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ ２ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ １−６ アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ １−６ アルキル) ２ から成
る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ １ は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ １−７ アルキルおよびＣ ３−７ シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ
１−４ アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となって
Ｃ ３−７ シクロアルキルを形成でき；または
Ａ １ は直鎖または分枝鎖Ｃ ２−６ アルケニレンであるか；または
Ａ １ は直鎖Ｃ １−４ アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ａ から選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ １ は場合によりハロおよびＣ １−７ アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ａ は独立してＨ、Ｃ １−７ アルキルまたはＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ １ はＣ ３−７ シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり
、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ １−７ アルキル、Ｃ ３−７ シク
ロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、ＮＲ ｂ
Ｒ ｃ 、ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ ＨおよびＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から成る群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ １ は−Ｃ １−４ アルキレン−Ｃ ６−１０ −アリール−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ １ はいずれの
方向でもよく；
Ａ ２ は結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセ
テートおよびＣ ３−７ シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換
基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［５］
化合物が次の式：




〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ ２ａ はハロであり；Ｗ １ 、Ｗ ２ 、Ｗ ３ お
よびＷ ４ は独立してＮまたはＣＲ ｆ であり、ここで、各Ｒ ｆ は独立してＨ、Ｃ １−７ アル
キル、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコ
キシ、ハロ、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ ＨおよびＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から選択され；
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；
Ｙ １ 、Ｙ ２ およびＹ ３ は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合して
いる環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ ４ は独立してＮ、Ｓ、Ｏ
またはＣＨである。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の方法。
［６］
対象に治療有効量の式III：

〔式中：
Ｒ １ はＨ、Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ １−７ アルキルまたはＮＲ ｂ Ｒ ｃ であり；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−７ アルキル、ハロ、ＮＯ ２ 、ＣＮ、Ｃ １−７ アルカノイルアミ
ノ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロＣ １−７ アルキル
、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；こ
こで、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ ３ はＡ １ −Ｃ(Ｏ)Ｘ １ またはＡ ２ −Ｒ ４ であり；
Ｒ ４ はＣ ６−１０ アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それ
は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ １−７ アルキル、ニトロ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ
(Ｏ)Ｃ １−７ アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ
１−７ アルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ２−７ アルケニル、Ｃ ６−１０ アリール、
ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ ２ −Ｃ １−７ アルキルおよびベンジルから成る群から独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ ４ は、ヘテロシクリルで
あり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ １−７ アルキル、アミノ、
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ハロ−
Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ ２ −Ｃ １−７ アル
キルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい
てよく；
Ｒ ５ はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルまたはハロ
−Ｃ １−７ アルキルであり；
ＸおよびＸ １ は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＮＨＳ(Ｏ) ２
−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ ６−１０ アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ １−６ アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ １−６ アルキル) ２ か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ １ は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ １ は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ ３−７ シクロアルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ ３−７ シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ １ は直鎖または分枝鎖Ｃ １−７ アルケニレンであるか；または
Ａ １ は直鎖Ｃ １−４ アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ａ から選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ １ は場合によりハロおよびＣ １−７ アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ａ は独立してＨ、Ｃ １−７ アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキルまたは−ＣＨ ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ １ はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ １−７ アルキル、
Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、
ハロ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈおよび−ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ １ はＣ ３−７ シクロアルキルであり；
Ａ １ は−Ｃ １−４ アルキレン−Ｃ ６−１０ −アリール−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ １ はいずれの
方向でもよく；
Ａ ２ は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ ３−７ シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［７］
次の式：




〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ ２ａ はハロであり；Ｗ １ 、Ｗ ２ 、Ｗ ３ お
よびＷ ４ は独立してＮまたはＣＲ ｆ であり、ここで、各Ｒ ｆ は独立してＨ、Ｃ １−７ アル
キル、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコ
キシ、ハロ、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ ＨおよびＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から選択され；
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；Ｙ １ 、Ｙ ２ およびＹ ３
は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体とな
って５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ ４ は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
［８］
化合物が、Ａ １ が−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ ＣＨ ２ −ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ である式III−Ｆまた
はIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
［９］
Ｒ １ がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ １ が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ １−７ ア
ルキルであり、Ｒ ２ａ がクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８
に記載の方法。
［１０］
対象に治療有効量の式IV：

〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −Ｃ １−７ アルキル
または−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −ベンジルであり；ここで、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨまた
はＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ １ はＨ、Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ １−７ アルキルまたはＮＲ ｂ Ｒ ｃ であり；ここで、アルキルは場合によりＣ ６−１
０ −アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ １−６ アルコキシで置換されていて
よく；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−６ −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ １−６ −アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ ３ はＯまたはＮＲ ｅ であり；
Ｒ ｄ およびＲ ｅ は独立してＨまたはＣ １−６ アルキルであり；
Ａ ２ は結合またはＣ １−３ アルキレン鎖であり；
Ｒ ４ は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ ６−１０ −アリールまたはＣ ３−７ −シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ １−６ アルキル、ハロ、ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、
ＣＯ ２ ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置
換基で置換されていてよく；
Ｒ ５ は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルま
たはハロ−Ｃ １−７ アルキルであるか；または
Ｒ ｄ 、Ａ ２ −Ｒ ４ は、Ｒ ｄ およびＡ ２ −Ｒ ４ が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ １
−６ アルキル、ハロ、ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ ２
ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［１１］
化合物が式IV−Ａ：

〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ １−６ −アルキルであり；
Ｒ １ はＨ、Ｃ １−６ アルキルまたはＣ ６−１０ −アリール−Ｃ １−６ アルキルであり；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−６ −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ １−６ −アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ ｄ およびＲ ｅ は独立してＨまたはＣ １−６ アルキルであり；
Ａ ２ は結合またはＣ １−３ アルキレン鎖であり；
Ｒ ４ は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ ６−１０ −アリールまたはＣ ３−７ −シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ １−６ アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ
、ＣＯ ２ ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の
置換基で置換されていてよく；
Ｒ ５ は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルま
たはハロ−Ｃ １−７ アルキルであるか；または
Ｒ ｄ 、Ａ ２ −Ｒ ４ は、Ｒ ｄ およびＡ ２ −Ｒ ４ が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ １
−６ アルキル、ハロ、ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ ２
ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
［１２］
化合物が式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ ２ａ はハロである。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０または１１に記載の方法。
［１３］
処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防用医薬の製造
における、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤の使用。
［１４］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカ
ドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシド
トリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣ
Ｈ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ
)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチ
ル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１３に記載の使用。
［１５］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式Ｉ：

〔式中：
Ｒ １ はＨ、Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ １−７ アルキルまたはＮＲ ｂ Ｒ ｃ であり、ここで、アルキルは場合によりＣ ６−１
０ −アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ ３−７ シクロアルキルまたはＣ １−６ ア
ルコキシで置換されていてよく；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−７ アルキル、ハロ、ＮＯ ２ 、ＣＮ、Ｃ １−７ アルカノイルアミ
ノ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロＣ １−７ アルキル
、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ ３ はＡ １ −Ｃ(Ｏ)Ｘ １ またはＡ ２ −Ｒ ４ であり；
Ｒ ４ はＣ ６−１０ アリール、Ｃ ３−７ シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘ
テロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ １−７ アルキル
、ニトロ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ(Ｏ)Ｃ １−７ アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、
Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ２−７ アル
ケニル、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ ２ −Ｃ １−７ アルキル、Ｓ(
Ｏ) ２ −Ｃ １−７ アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ １−７ アルキルおよびベンジルから成る群から独
立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ ４ は、ヘテロシクリ
ルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ １−７ アルキル、アミ
ノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ハ
ロ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ ２ −Ｃ １−７
アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ていてよく；
Ｒ ５ はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルまたはハロ
−Ｃ １−７ アルキルであり；
ＸおよびＸ １ は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＮＨＳ(Ｏ) ２
−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ ６−１０ アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ １−６ アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ １−６ アルキル) ２ か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ １ は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ ｄ −または−ＮＲ ｄ Ｃ(Ｏ)−であり；
Ａ １ は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ ３−７ シクロアルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ ３−７ シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ １ は直鎖または分枝鎖Ｃ １−７ アルケニレンであるか；または
Ａ １ は直鎖Ｃ １−４ アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ａ から選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ １ は場合によりハロおよびＣ １−７ アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ａ は独立してＨ、Ｃ １−７ アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキルまたは−ＣＨ ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ １ はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ １−７ アルキル、
Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、
ハロ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈおよび−ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ １ はＣ ３−７ シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ １ は−Ｃ １−４ アルキレン−Ｃ ６−１０ −アリール−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ １ はいずれの
方向でもよく；
Ａ ２ は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ ３−７ シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ ３ はＣＨ ２ 、Ｏ、ＮＲ ｅ であるかまたは存在せず；Ａ ３ がＯまたはＮＲ ｅ であるならば
、Ｂ １ はＣ(Ｏ)ＮＲ ｄ であり；
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨ、Ｃ ６−１０ アリールまたはＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ ｄ およびＲ ｅ は独立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ １ がＣ(Ｏ)ＮＲ ｄ であり、Ｒ ３ がＡ ２ −Ｒ ４ であるならば、Ｒ ｄ およびＡ ２ −Ｒ ４ は、
Ｒ ｄ およびＡ ２ −Ｒ ４ が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ １−６ アルキル、ハロ、
ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ ２ ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−
６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子
から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の使用。
［１６］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式II：

〔式中：
Ｒ １ はＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−７ アルキル、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ハロ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、Ｃ ６−１０ ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独
立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ ３ はＡ １ Ｃ(Ｏ)Ｘ １ またはＡ ２ −Ｒ ４ であり；
Ｒ ４ はＣ ６−１０ アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合
によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ １−７ アルキル、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、ニトロ、Ｃ １−７ アル
コキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ２−７ アルケニル、Ｃ ６
−１０ アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ １−７ アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) ２− Ｃ １−
７ アルキル、−ＳＯ ２ Ｃ １−７ アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ ５ はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルまたはハロ
−Ｃ １−７ アルキルであり；
ＸおよびＸ １ は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＮＨＳ(Ｏ) ２
−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ ６−１０ アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ ２ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ １−６ アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ １−６ アルキル) ２ から成
る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ １ は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ １−７ アルキルおよびＣ ３−７ シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ
１−４ アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となって
Ｃ ３−７ シクロアルキルを形成でき；または
Ａ １ は直鎖または分枝鎖Ｃ ２−６ アルケニレンであるか；または
Ａ １ は直鎖Ｃ １−４ アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ａ から選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ １ は場合によりハロおよびＣ １−７ アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ａ は独立してＨ、Ｃ １−７ アルキルまたはＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ １ はＣ ３−７ シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり
、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ １−７ アルキル、Ｃ ３−７ シク
ロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、ＮＲ ｂ
Ｒ ｃ 、ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ ＨおよびＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から成る群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ １ は−Ｃ １−４ アルキレン−Ｃ ６−１０ −アリール−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ １ はいずれの
方向でもよく；
Ａ ２ は結合であり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりであるかまたは
場合によりハロ、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ ３−７ シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい直
鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［１７］
化合物が式：




〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ ２ａ はハロであり；Ｗ １ 、Ｗ ２ 、Ｗ ３ お
よびＷ ４ は独立してＮまたはＣＲ ｆ であり、ここで、各Ｒ ｆ は独立してＨ、Ｃ １−７ アル
キル、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコ
キシ、ハロ、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ ＨおよびＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から選択され；
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；
Ｙ １ 、Ｙ ２ およびＹ ３ は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合して
いる環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ ４ は独立してＮ、Ｓ、Ｏ
またはＣＨである。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の使用。
［１８］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式III：

〔式中：
Ｒ １ はＨ、Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ １−７ アルキルまたはＮＲ ｂ Ｒ ｃ であり；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−７ アルキル、ハロ、ＮＯ ２ 、ＣＮ、Ｃ １−７ アルカノイルアミ
ノ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロＣ １−７ アルキル
、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；こ
こで、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ ３ はＡ １ −Ｃ(Ｏ)Ｘ １ またはＡ ２ −Ｒ ４ であり；
Ｒ ４ はＣ ６−１０ アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それ
は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ １−７ アルキル、ニトロ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ
(Ｏ)Ｃ １−７ アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ
１−７ アルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ２−７ アルケニル、Ｃ ６−１０ アリール、
ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ ２ −Ｃ １−７ アルキルおよびベンジルから成る群から独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ ４ は、ヘテロシクリルで
あり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ １−７ アルキル、アミノ、
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ハロ−
Ｃ １−７ アルキル、Ｃ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ ２ −Ｃ １−７ アル
キルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい
てよく；
Ｒ ５ はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルまたはハロ
−Ｃ １−７ アルキルであり；
ＸおよびＸ １ は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＮＨＳ(Ｏ) ２
−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ ６−１０ アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ ６−１０ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ １−６ アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ １−６ アルキル) ２ か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ １ は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ １ は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ ３−７ シクロアルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ ３−７ シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ １ は直鎖または分枝鎖Ｃ １−７ アルケニレンであるか；または
Ａ １ は直鎖Ｃ １−４ アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ａ から選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ １ は場合によりハロおよびＣ １−７ アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ａ は独立してＨ、Ｃ １−７ アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ １−７ アルキルまたは−ＣＨ ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ １ はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ １−７ アルキル、
Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、
ハロ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈおよび−ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ １ はＣ ３−７ シクロアルキルであり；
Ａ １ は−Ｃ １−４ アルキレン−Ｃ ６−１０ −アリール−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ １−４ アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ １ はいずれの
方向でもよく；
Ａ ２ は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ １−７ アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ ３−７ シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［１９］
次の式：




〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ ２ａ はハロであり；Ｗ １ 、Ｗ ２ 、Ｗ ３ お
よびＷ ４ は独立してＮまたはＣＲ ｆ であり、ここで、各Ｒ ｆ は独立してＨ、Ｃ １−７ アル
キル、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロ−Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコ
キシ、ハロ、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、ＯＣＨ ２ ＣＯ ２ ＨおよびＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ から選択され；
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨまたはＣ １−７ アルキルであり；Ｙ １ 、Ｙ ２ およびＹ ３
は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体とな
って５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ ４ は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の使用。
［２０］
化合物が、Ａ １ が−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ ＣＨ ２ −ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ である式III−Ｆまた
はIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の使用。
［２１］
Ｒ １ がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ １ が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ １−７ ア
ルキルであり、Ｒ ２ａ がクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２
０に記載の使用。
［２２］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式IV：

〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−７ アルキル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −Ｃ １−７ アルキル
または−ＮＨＳ(Ｏ) ２ −ベンジルであり；ここで、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は各々独立してＨまた
はＣ １−７ アルキルであり；
Ｒ １ はＨ、Ｃ １−７ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ １−７ アルキルまたはＮＲ ｂ Ｒ ｃ であり；ここで、アルキルは場合によりＣ ６−１
０ −アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ １−６ アルコキシで置換されていて
よく；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−６ −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ １−６ −アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ ３ はＯまたはＮＲ ｅ であり；
Ｒ ｄ およびＲ ｅ は独立してＨまたはＣ １−６ アルキルであり；
Ａ ２ は結合またはＣ １−３ アルキレン鎖であり；
Ｒ ４ は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ ６−１０ −アリールまたはＣ ３−７ −シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ １−６ アルキル、ハロ、ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、
ＣＯ ２ ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置
換基で置換されていてよく；
Ｒ ５ は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルま
たはハロ−Ｃ １−７ アルキルであるか；または
Ｒ ｄ 、Ａ ２ −Ｒ ４ は、Ｒ ｄ およびＡ ２ −Ｒ ４ が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ １
−６ アルキル、ハロ、ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ ２
ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［２３］
化合物が式IV−Ａ：

〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ １−６ −アルキルであり；
Ｒ １ はＨ、Ｃ １−６ アルキルまたはＣ ６−１０ −アリール−Ｃ １−６ アルキルであり；
Ｒ ２ は各々独立してＣ １−６ −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ １−６ −アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ ｄ およびＲ ｅ は独立してＨまたはＣ １−６ アルキルであり；
Ａ ２ は結合またはＣ １−３ アルキレン鎖であり；
Ｒ ４ は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ ６−１０ −アリールまたはＣ ３−７ −シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ １−６ アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ
、ＣＯ ２ ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の
置換基で置換されていてよく；
Ｒ ５ は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−７ アルコキシ、ハロ、Ｃ １−７ アルキルま
たはハロ−Ｃ １−７ アルキルであるか；または
Ｒ ｄ 、Ａ ２ −Ｒ ４ は、Ｒ ｄ およびＡ ２ −Ｒ ４ が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ １
−６ アルキル、ハロ、ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ ２
ＨおよびＣＯ ２ Ｃ １−６ アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の使用。
［２４］
化合物が

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ ２ａ はハロである。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２２または２３に記載の使用。
［２５］
治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としてさらに少なくと
も１種の他の治療剤を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の対象における造影剤誘発
性腎症の処置、改善または予防方法。
［２６］
他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗ア
ポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサ
イクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体
アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２５に記載の方法。
［２７］
治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としての、少なくとも
１種の他の治療剤と組み合わさった、請求項１３〜２４に記載の中性エンドペプチダーゼ
阻害剤の使用。
［２８］
他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗ア
ポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサ
イクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体
アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２７に記載の使用。


Claims (12)

  1. 中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害物質を含む、対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善用医薬組成物であって、
    中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式II：


    〔式中：
    Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ３はＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
    Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
    ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ａ１は結合であるか；または
    Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケニレンであるか；または
    Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
    Ａ１はＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
    Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
    Ａ２は結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；
    ｎは０、１、２、３、４または５であり；
    ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
    各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
  2. 化合物が次の式：








    〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
    ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
    を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害物質を含む、対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善用医薬組成物であって、
    中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式III：


    〔式中：
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
    Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
    Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それは、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
    ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
    Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；または
    Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
    Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
    Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
    Ａ１はＣ３−７シクロアルキルであり；
    Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
    Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｎは０、１、２、３、４または５であり；
    ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
    各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
  4. 化合物が次の式：








    〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
    ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 化合物が、Ａ１が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である式III−ＦまたはIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. Ｒ１がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、Ｒ２ａがクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害物質を含む、対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善用医薬組成物であって、
    中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式IV：


    〔式中：
    ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキルまたは−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
    Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
    Ａ３はＯまたはＮＲｅであり；
    ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
    Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
    Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｎは０または１〜５の整数であり；
    ｓは０または１〜４の整数である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
  8. 化合物が式IV−Ａ：


    〔式中：
    ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ１−６−アルキルであり；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０−アリール−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
    ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
    Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
    Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｎは０または１〜５の整数であり；
    ｓは０または１〜４の整数である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 化合物が式：


    〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項７または８に記載の医薬組成物。
  10. 化合物が、
    (Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル；
    (Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エトキシ]−プロピオン酸エチルエステル；
    (Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸；
    (Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸；及び
    (Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−プロピオン酸
    からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としてさらに少なくとも１種の他の治療剤を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗アポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。

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