JP2014505660A5

JP2014505660A5 -

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Publication number: JP2014505660A5
Application number: JP2013539220A
Authority: JP
Filing date: 2011-11-14
Publication date: 2015-01-08
Anticipated expiration: 2031-11-14

Description

本発明を例示の意図でのみ記載しており、本発明の範囲および精神の範囲内で修飾を成し得ることは理解されよう。

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
対象に中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤を投与することを含む、対象におけ
る造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［２］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカ
ドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシド
トリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣ
Ｈ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ
)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチ
ル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
［３］
対象に治療有効量の式Ｉ：

〔式中：
Ｒ ^１はＨ、Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ _１−７アルキルまたはＮＲ ^ｂＲ ^ｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ _６−１
_０ −アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ _３−７シクロアルキルまたはＣ _１−６ア
ルコキシで置換されていてよく；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−７アルキル、ハロ、ＮＯ _２、ＣＮ、Ｃ _１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロＣ _１−７アルキル
、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ ^３はＡ ^１ −Ｃ(Ｏ)Ｘ ^１またはＡ ^２ −Ｒ ^４であり；
Ｒ ^４はＣ _６−１０アリール、Ｃ _３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘ
テロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−７アルキル
、ニトロ、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ _１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、
Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _２−７アル
ケニル、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ _２ −Ｃ _１−７アルキル、Ｓ(
Ｏ) _２ −Ｃ _１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ _１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独
立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ ^４は、ヘテロシクリ
ルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−７アルキル、アミ
ノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキル、ハ
ロ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ _２ −Ｃ _１−７
アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ていてよく；
Ｒ ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ _１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ) _２
−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ _６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ _６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ _１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ _１−６アルキル) _２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ ^ｄ −または−ＮＲ ^ｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ _３−７シクロアルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ _３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ _１−７アルケニレンであるか；または
Ａ ^１は直鎖Ｃ _１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ^ａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ ^１は場合によりハロおよびＣ _１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ^ａは独立してＨ、Ｃ _１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキルまたは−ＣＨ _２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ _１−７アルキル、
Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＯＣＨ _２ＣＯ _２Ｈおよび−ＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ ^１はＣ _３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ ^１は−Ｃ _１−４アルキレン−Ｃ _６−１０ −アリール−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ ^１はいずれの
方向でもよく；
Ａ ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ _３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ ^３はＣＨ _２、Ｏ、ＮＲ ^ｅであるかまたは存在せず；Ａ ^３がＯまたはＮＲ ^ｅであるとき、
Ｂ ^１はＣ(Ｏ)ＮＲ ^ｄであり；
Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨ、Ｃ _６−１０アリールまたはＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^ｄおよびＲ ^ｅは独立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ ^１がＣ(Ｏ)ＮＲ ^ｄであり、Ｒ ^３がＡ ^２ −Ｒ ^４であるならば、Ｒ ^ｄおよびＡ ^２ −Ｒ ^４は、
Ｒ ^ｄおよびＡ ^２ −Ｒ ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ _１−６アルキル、ハロ、
ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ _２ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−
_６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子
から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１に記載の処置
を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［４］
対象に治療有効量の式II：

〔式中：
Ｒ ^１はＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−７アルキル、ＮＯ _２、ＣＮ、ハロ、Ｃ _３−７シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、Ｃ _６−１０ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独
立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^３はＡ ^１Ｃ(Ｏ)Ｘ ^１またはＡ ^２ −Ｒ ^４であり；
Ｒ ^４はＣ _６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合
によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ _１−７アルキル、ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、ニトロ、Ｃ _１−７アル
コキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _２−７アルケニル、Ｃ _６
_−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ _１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) _２− Ｃ _１−
_７アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ _１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ) _２
−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ _６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ _２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ _１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ _１−６アルキル) _２から成
る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ ^１は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ _１−７アルキルおよびＣ _３−７シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ
_１−４アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となって
Ｃ _３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ _２−６アルケニレンであるか；または
Ａ ^１は直鎖Ｃ _１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ^ａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ ^１は場合によりハロおよびＣ _１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ^ａは独立してＨ、Ｃ _１−７アルキルまたはＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ ^１はＣ _３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり
、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ _１−７アルキル、Ｃ _３−７シク
ロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲ ^ｂ
Ｒ ^ｃ、ＯＣＨ _２ＣＯ _２ＨおよびＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から成る群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ ^１は−Ｃ _１−４アルキレン−Ｃ _６−１０ −アリール−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ ^１はいずれの
方向でもよく；
Ａ ^２は結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセ
テートおよびＣ _３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換
基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［５］
化合物が次の式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ ^２ａはハロであり；Ｗ ^１、Ｗ ^２、Ｗ ^３お
よびＷ ^４は独立してＮまたはＣＲ ^ｆであり、ここで、各Ｒ ^ｆは独立してＨ、Ｃ _１−７アル
キル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコ
キシ、ハロ、ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、ＯＣＨ _２ＣＯ _２ＨおよびＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から選択され；
Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；
Ｙ ^１、Ｙ ^２およびＹ ^３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合して
いる環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ ^４は独立してＮ、Ｓ、Ｏ
またはＣＨである。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の方法。
［６］
対象に治療有効量の式III：

〔式中：
Ｒ ^１はＨ、Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ _１−７アルキルまたはＮＲ ^ｂＲ ^ｃであり；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−７アルキル、ハロ、ＮＯ _２、ＣＮ、Ｃ _１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロＣ _１−７アルキル
、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；こ
こで、Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^３はＡ ^１ −Ｃ(Ｏ)Ｘ ^１またはＡ ^２ −Ｒ ^４であり；
Ｒ ^４はＣ _６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それ
は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−Ｃ
(Ｏ)Ｃ _１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ
_１−７アルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _２−７アルケニル、Ｃ _６−１０アリール、
ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ _２ −Ｃ _１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ ^４は、ヘテロシクリルで
あり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−７アルキル、アミノ、
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキル、ハロ−
Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ _２ −Ｃ _１−７アル
キルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい
てよく；
Ｒ ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ _１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ) _２
−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ _６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ _６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ _１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ _１−６アルキル) _２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ _３−７シクロアルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ _３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ _１−７アルケニレンであるか；または
Ａ ^１は直鎖Ｃ _１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ^ａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ ^１は場合によりハロおよびＣ _１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ^ａは独立してＨ、Ｃ _１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキルまたは−ＣＨ _２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ _１−７アルキル、
Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＯＣＨ _２ＣＯ _２Ｈおよび−ＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ ^１はＣ _３−７シクロアルキルであり；
Ａ ^１は−Ｃ _１−４アルキレン−Ｃ _６−１０ −アリール−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ ^１はいずれの
方向でもよく；
Ａ ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ _３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［７］
次の式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ ^２ａはハロであり；Ｗ ^１、Ｗ ^２、Ｗ ^３お
よびＷ ^４は独立してＮまたはＣＲ ^ｆであり、ここで、各Ｒ ^ｆは独立してＨ、Ｃ _１−７アル
キル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコ
キシ、ハロ、ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、ＯＣＨ _２ＣＯ _２ＨおよびＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から選択され；
Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；Ｙ ^１、Ｙ ^２およびＹ ^３
は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体とな
って５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ ^４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
［８］
化合物が、Ａ ^１が−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ＣＨ _２ −ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２である式III−Ｆまた
はIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
［９］
Ｒ ^１がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ ^１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ _１−７ア
ルキルであり、Ｒ ^２ａがクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８
に記載の方法。
［１０］
対象に治療有効量の式IV：

〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −Ｃ _１−７アルキル
または−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −ベンジルであり；ここで、Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨまた
はＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^１はＨ、Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ _１−７アルキルまたはＮＲ ^ｂＲ ^ｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ _６−１
_０ −アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ _１−６アルコキシで置換されていて
よく；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−６ −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ _１−６ −アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ ^３はＯまたはＮＲ ^ｅであり；
Ｒ ^ｄおよびＲ ^ｅは独立してＨまたはＣ _１−６アルキルであり；
Ａ ^２は結合またはＣ _１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ ^４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ _６−１０ −アリールまたはＣ _３−７ −シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ _１−６アルキル、ハロ、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、
ＣＯ _２ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置
換基で置換されていてよく；
Ｒ ^５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルま
たはハロ−Ｃ _１−７アルキルであるか；または
Ｒ ^ｄ、Ａ ^２ −Ｒ ^４は、Ｒ ^ｄおよびＡ ^２ −Ｒ ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ _１
_−６アルキル、ハロ、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ _２
ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［１１］
化合物が式IV−Ａ：

〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ _１−６ −アルキルであり；
Ｒ ^１はＨ、Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _６−１０ −アリール−Ｃ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−６ −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ _１−６ −アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ ^ｄおよびＲ ^ｅは独立してＨまたはＣ _１−６アルキルであり；
Ａ ^２は結合またはＣ _１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ ^４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ _６−１０ −アリールまたはＣ _３−７ −シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ _１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ
、ＣＯ _２ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の
置換基で置換されていてよく；
Ｒ ^５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルま
たはハロ−Ｃ _１−７アルキルであるか；または
Ｒ ^ｄ、Ａ ^２ −Ｒ ^４は、Ｒ ^ｄおよびＡ ^２ −Ｒ ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ _１
_−６アルキル、ハロ、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ _２
ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
［１２］
化合物が式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ ^２ａはハロである。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０または１１に記載の方法。
［１３］
処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防用医薬の製造
における、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤の使用。
［１４］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカ
ドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシド
トリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣ
Ｈ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ
)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチ
ル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１３に記載の使用。
［１５］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式Ｉ：

〔式中：
Ｒ ^１はＨ、Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ _１−７アルキルまたはＮＲ ^ｂＲ ^ｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ _６−１
_０ −アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ _３−７シクロアルキルまたはＣ _１−６ア
ルコキシで置換されていてよく；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−７アルキル、ハロ、ＮＯ _２、ＣＮ、Ｃ _１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロＣ _１−７アルキル
、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ ^３はＡ ^１ −Ｃ(Ｏ)Ｘ ^１またはＡ ^２ −Ｒ ^４であり；
Ｒ ^４はＣ _６−１０アリール、Ｃ _３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘ
テロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−７アルキル
、ニトロ、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ _１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、
Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _２−７アル
ケニル、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ _２ −Ｃ _１−７アルキル、Ｓ(
Ｏ) _２ −Ｃ _１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ _１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独
立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ ^４は、ヘテロシクリ
ルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−７アルキル、アミ
ノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキル、ハ
ロ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ _２ −Ｃ _１−７
アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ていてよく；
Ｒ ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ _１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ) _２
−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ _６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ _６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ _１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ _１−６アルキル) _２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ ^ｄ −または−ＮＲ ^ｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ _３−７シクロアルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ _３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ _１−７アルケニレンであるか；または
Ａ ^１は直鎖Ｃ _１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ^ａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ ^１は場合によりハロおよびＣ _１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ^ａは独立してＨ、Ｃ _１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキルまたは−ＣＨ _２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ _１−７アルキル、
Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＯＣＨ _２ＣＯ _２Ｈおよび−ＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ ^１はＣ _３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ ^１は−Ｃ _１−４アルキレン−Ｃ _６−１０ −アリール−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ ^１はいずれの
方向でもよく；
Ａ ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ _３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ ^３はＣＨ _２、Ｏ、ＮＲ ^ｅであるかまたは存在せず；Ａ ^３がＯまたはＮＲ ^ｅであるならば
、Ｂ ^１はＣ(Ｏ)ＮＲ ^ｄであり；
Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨ、Ｃ _６−１０アリールまたはＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^ｄおよびＲ ^ｅは独立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ ^１がＣ(Ｏ)ＮＲ ^ｄであり、Ｒ ^３がＡ ^２ −Ｒ ^４であるならば、Ｒ ^ｄおよびＡ ^２ −Ｒ ^４は、
Ｒ ^ｄおよびＡ ^２ −Ｒ ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ _１−６アルキル、ハロ、
ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ _２ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−
_６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子
から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の使用。
［１６］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式II：

〔式中：
Ｒ ^１はＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−７アルキル、ＮＯ _２、ＣＮ、ハロ、Ｃ _３−７シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、Ｃ _６−１０ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独
立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^３はＡ ^１Ｃ(Ｏ)Ｘ ^１またはＡ ^２ −Ｒ ^４であり；
Ｒ ^４はＣ _６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合
によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ _１−７アルキル、ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、ニトロ、Ｃ _１−７アル
コキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _２−７アルケニル、Ｃ _６
_−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ _１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) _２− Ｃ _１−
_７アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ _１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ) _２
−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ _６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ _２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ _１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ _１−６アルキル) _２から成
る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ ^１は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ _１−７アルキルおよびＣ _３−７シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ
_１−４アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となって
Ｃ _３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ _２−６アルケニレンであるか；または
Ａ ^１は直鎖Ｃ _１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ^ａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ ^１は場合によりハロおよびＣ _１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ^ａは独立してＨ、Ｃ _１−７アルキルまたはＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ ^１はＣ _３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり
、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ _１−７アルキル、Ｃ _３−７シク
ロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲ ^ｂ
Ｒ ^ｃ、ＯＣＨ _２ＣＯ _２ＨおよびＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から成る群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ ^１は−Ｃ _１−４アルキレン−Ｃ _６−１０ −アリール−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ ^１はいずれの
方向でもよく；
Ａ ^２は結合であり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりであるかまたは
場合によりハロ、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ _３−７シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい直
鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［１７］
化合物が式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ ^２ａはハロであり；Ｗ ^１、Ｗ ^２、Ｗ ^３お
よびＷ ^４は独立してＮまたはＣＲ ^ｆであり、ここで、各Ｒ ^ｆは独立してＨ、Ｃ _１−７アル
キル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコ
キシ、ハロ、ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、ＯＣＨ _２ＣＯ _２ＨおよびＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から選択され；
Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；
Ｙ ^１、Ｙ ^２およびＹ ^３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合して
いる環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ ^４は独立してＮ、Ｓ、Ｏ
またはＣＨである。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の使用。
［１８］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式III：

〔式中：
Ｒ ^１はＨ、Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ _１−７アルキルまたはＮＲ ^ｂＲ ^ｃであり；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−７アルキル、ハロ、ＮＯ _２、ＣＮ、Ｃ _１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロＣ _１−７アルキル
、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；こ
こで、Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^３はＡ ^１ −Ｃ(Ｏ)Ｘ ^１またはＡ ^２ −Ｒ ^４であり；
Ｒ ^４はＣ _６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それ
は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−Ｃ
(Ｏ)Ｃ _１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ
_１−７アルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _２−７アルケニル、Ｃ _６−１０アリール、
ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ _２ −Ｃ _１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ ^４は、ヘテロシクリルで
あり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−７アルキル、アミノ、
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキル、ハロ−
Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ _２ −Ｃ _１−７アル
キルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい
てよく；
Ｒ ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ _１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ) _２
−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ _６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ _６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ _１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ _１−６アルキル) _２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ _３−７シクロアルキル、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ _３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ _１−７アルケニレンであるか；または
Ａ ^１は直鎖Ｃ _１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ ^ａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ ^１は場合によりハロおよびＣ _１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒ ^ａは独立してＨ、Ｃ _１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ _１−７アルキルまたは−ＣＨ _２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ _１−７アルキル、
Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＯＣＨ _２ＣＯ _２Ｈおよび−ＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ ^１はＣ _３−７シクロアルキルであり；
Ａ ^１は−Ｃ _１−４アルキレン−Ｃ _６−１０ −アリール−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ _１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ ^１はいずれの
方向でもよく；
Ａ ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ _１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ _１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ _３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［１９］
次の式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ ^２ａはハロであり；Ｗ ^１、Ｗ ^２、Ｗ ^３お
よびＷ ^４は独立してＮまたはＣＲ ^ｆであり、ここで、各Ｒ ^ｆは独立してＨ、Ｃ _１−７アル
キル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコ
キシ、ハロ、ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、ＯＣＨ _２ＣＯ _２ＨおよびＯＣＨ _２Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２から選択され；
Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨまたはＣ _１−７アルキルであり；Ｙ ^１、Ｙ ^２およびＹ ^３
は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体とな
って５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ ^４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の使用。
［２０］
化合物が、Ａ ^１が−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ＣＨ _２ −ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２である式III−Ｆまた
はIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の使用。
［２１］
Ｒ ^１がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ ^１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ _１−７ア
ルキルであり、Ｒ ^２ａがクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２
０に記載の使用。
［２２］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式IV：

〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ _１−７アルキル、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −Ｃ _１−７アルキル
または−ＮＨＳ(Ｏ) _２ −ベンジルであり；ここで、Ｒ ^ｂおよびＲ ^ｃは各々独立してＨまた
はＣ _１−７アルキルであり；
Ｒ ^１はＨ、Ｃ _１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ _１−７アルキルまたはＮＲ ^ｂＲ ^ｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ _６−１
_０ −アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ _１−６アルコキシで置換されていて
よく；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−６ −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ _１−６ −アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ ^３はＯまたはＮＲ ^ｅであり；
Ｒ ^ｄおよびＲ ^ｅは独立してＨまたはＣ _１−６アルキルであり；
Ａ ^２は結合またはＣ _１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ ^４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ _６−１０ −アリールまたはＣ _３−７ −シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ _１−６アルキル、ハロ、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、
ＣＯ _２ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置
換基で置換されていてよく；
Ｒ ^５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルま
たはハロ−Ｃ _１−７アルキルであるか；または
Ｒ ^ｄ、Ａ ^２ −Ｒ ^４は、Ｒ ^ｄおよびＡ ^２ −Ｒ ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ _１
_−６アルキル、ハロ、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ _２
ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［２３］
化合物が式IV−Ａ：

〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ _１−６ −アルキルであり；
Ｒ ^１はＨ、Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _６−１０ −アリール−Ｃ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は各々独立してＣ _１−６ −アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ _１−６ −アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ ^ｄおよびＲ ^ｅは独立してＨまたはＣ _１−６アルキルであり；
Ａ ^２は結合またはＣ _１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ ^４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ _６−１０ −アリールまたはＣ _３−７ −シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ _１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ
、ＣＯ _２ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の
置換基で置換されていてよく；
Ｒ ^５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ _１−７アルキルま
たはハロ−Ｃ _１−７アルキルであるか；または
Ｒ ^ｄ、Ａ ^２ −Ｒ ^４は、Ｒ ^ｄおよびＡ ^２ −Ｒ ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ _１
_−６アルキル、ハロ、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ _２
ＨおよびＣＯ _２Ｃ _１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の使用。
［２４］
化合物が

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ ^２ａはハロである。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２２または２３に記載の使用。
［２５］
治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としてさらに少なくと
も１種の他の治療剤を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の対象における造影剤誘発
性腎症の処置、改善または予防方法。
［２６］
他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗ア
ポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサ
イクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体
アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２５に記載の方法。
［２７］
治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としての、少なくとも
１種の他の治療剤と組み合わさった、請求項１３〜２４に記載の中性エンドペプチダーゼ
阻害剤の使用。
［２８］
他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗ア
ポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサ
イクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体
アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２７に記載の使用。

Claims

中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害物質を含む、対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善用医薬組成物。
中性エンドペプチダーゼ阻害物質がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣＨ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式Ｉ：

〔式中：
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−７アルキルまたはＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ^２は各々独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−７アルカノイルアミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^３はＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
Ｒ^４はＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキル、Ｓ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^４は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｄ−または−ＮＲ^ｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ_１−７アルケニレンであるか；または
Ａ^１は直鎖Ｃ_１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ^ａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ^１は場合によりハロおよびＣ_１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ^ａは独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ^１はＣ_３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ^１は−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ^１はいずれの方向でもよく；
Ａ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ^３はＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ^ｅであるかまたは存在せず；Ａ^３がＯまたはＮＲ^ｅであるとき、Ｂ^１はＣ(Ｏ)ＮＲ^ｄであり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立してＨ、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ^１がＣ(Ｏ)ＮＲ^ｄであり、Ｒ^３がＡ^２−Ｒ^４であるならば、Ｒ^ｄおよびＡ^２−Ｒ^４は、Ｒ^ｄおよびＡ^２−Ｒ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式II：

〔式中：
Ｒ^１はＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^２は各々独立してＣ_１−７アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^３はＡ^１Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
Ｒ^４はＣ_６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ニトロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ^１は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ_１−７アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ_１−４アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ_２−６アルケニレンであるか；または
Ａ^１は直鎖Ｃ_１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ^ａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ^１は場合によりハロおよびＣ_１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ^ａは独立してＨ、Ｃ_１−７アルキルまたはＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ^１はＣ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２ＨおよびＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ^１は−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ^１はいずれの方向でもよく；
Ａ^２は結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３に医薬組成物。
化合物が次の式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ^２ａはハロであり；Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４は独立してＮまたはＣＲ^ｆであり、ここで、各Ｒ^ｆは独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２ＨおよびＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ^４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式III：

〔式中：
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−７アルキルまたはＮＲ^ｂＲ^ｃであり；
Ｒ^２は各々独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−７アルカノイルアミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^３はＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
Ｒ^４はＣ_６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それは、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^４は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ_１−７アルケニレンであるか；または
Ａ^１は直鎖Ｃ_１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ^ａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ^１は場合によりハロおよびＣ_１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ^ａは独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ^１はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ａ^１は−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ^１はいずれの方向でもよく；
Ａ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３に記載の医薬組成物。
次の式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ^２ａはハロであり；Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４は独立してＮまたはＣＲ^ｆであり、ここで、各Ｒ^ｆは独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２ＨおよびＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ^４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
化合物が、Ａ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２である式III−ＦまたはIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
Ｒ^１がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ^１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルであり、Ｒ^２ａがクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式IV：

〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキルまたは−ＮＨＳ(Ｏ)_２−ベンジルであり；ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−７アルキルまたはＮＲ^ｂＲ^ｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ^２は各々独立してＣ_１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ^３はＯまたはＮＲ^ｅであり；
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立してＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ａ^２は結合またはＣ_１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ^４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ_６−１０−アリールまたはＣ_３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルであるか；または
Ｒ^ｄ、Ａ^２−Ｒ^４は、Ｒ^ｄおよびＡ^２−Ｒ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３に記載の医薬組成物。
化合物が式IV−Ａ：

〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０−アリール−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は各々独立してＣ_１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立してＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ａ^２は結合またはＣ_１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ^４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ_６−１０−アリールまたはＣ_３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルであるか；または
Ｒ^ｄ、Ａ^２−Ｒ^４は、Ｒ^ｄおよびＡ^２−Ｒ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
化合物が式：

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ^２ａはハロである。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防用医薬の製造における、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害物質の使用。
中性エンドペプチダーゼ阻害物質がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣＨ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１３に記載の使用。
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式Ｉ：

〔式中：
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−７アルキルまたはＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ^２は各々独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−７アルカノイルアミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^３はＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
Ｒ^４はＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキル、Ｓ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^４は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｄ−または−ＮＲ^ｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ^１は直鎖または分枝鎖Ｃ_１−７アルケニレンであるか；または
Ａ^１は直鎖Ｃ_１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ^ａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ^１は場合によりハロおよびＣ_１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ^ａは独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ^１はＣ_３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ^１は−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ^１はいずれの方向でもよく；
Ａ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ^３はＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ^ｅであるかまたは存在せず；Ａ^３がＯまたはＮＲ^ｅであるならば、Ｂ^１はＣ(Ｏ)ＮＲ^ｄであり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立してＨ、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ^１がＣ(Ｏ)ＮＲ^ｄであり、Ｒ^３がＡ^２−Ｒ^４であるならば、Ｒ^ｄおよびＡ^２−Ｒ^４は、Ｒ^ｄおよびＡ^２−Ｒ^４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の使用。
治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としてさらに少なくとも１種の他の治療剤を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗アポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。