ES2523734T3 - Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina - Google Patents

Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina Download PDF

Info

Publication number
ES2523734T3
ES2523734T3 ES10720165.9T ES10720165T ES2523734T3 ES 2523734 T3 ES2523734 T3 ES 2523734T3 ES 10720165 T ES10720165 T ES 10720165T ES 2523734 T3 ES2523734 T3 ES 2523734T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
7alkyl
halo
acid
pharmaceutically acceptable
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10720165.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Mark Coppola
Yuki Iwaki
Rajeshri Ganesh Karki
Toshio Kawanami
Gary Michael Ksander
Muneto Mogi
Robert Sun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42313042&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2523734(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2523734T3 publication Critical patent/ES2523734T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula I': **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H, C1-7alquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, halógeno, -SH, -S-C1-7alquilo o NRaRb; R2 para cada ocurrencia, es independientemente C1-7alquilo, halo, NO2, CN, C1-7alcanoilamino, C37cicloalquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, haloC1-7alquilo, -NRaRb, C6-10arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7alquilo; R3 es A2-R4; R4 es C6-10arilo o un heteroarilo, el cual puede ser monocíclico o bicíclico, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, hidroxiC1-7alquilo, nitro, -NRaRb, -C(O)C1-7alquilo, C(O)-O-C1-7alquilo, C17alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C2-7alquenilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y bencilo; o R4 es un heterociclilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC17alquilo, amino, C(O)-O- C1-7alquilo, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y bencilo; R5 es H, halo, hidroxi, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo o halo-C1-7alquilo; y X es OH, -O-C1-7alquilo, -NRaRb, -NHS(O)2-C1-7alquilo, -NHS(O)2-bencilo o -O- C6-10arilo; en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C6-10arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NH2, C(O)NH- C1-6alquilo, y C(O)N(C1-6alquilo)2; B1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-; y A2 es un enlace o un C1-7 alquileno lineal o ramificado; el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, C1-7alcoxi, hidroxi, O-Acetato y C3-7cicloalquilo; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende de 5-10 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y cada heterociclilo es una unidad estructural monocíclica saturada o parcialmente saturada, pero no aromática que comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo es seleccionado independientemente de O, N y S..

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
Antecedentes de la invención
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
Péptidos natriuréticos auriculares endógenos (ANP), también llamados factores natriuréticos atriales (ANF) tienen funciones diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras en los mamíferos. Los péptidos ANF naturales se inactivan 5 metabólicamente, en particular por una enzima de degradación la cual ha sido reconocida como correspondiente a la enzima endopeptidasa neutra (NEP) EC 3.4.24.11, también responsable de por ejemplo, la inactivación metabólica de encefalinas.
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
imagen96
imagen97
imagen98
imagen99
imagen100
imagen101
imagen102
La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa; NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que escinde una variedad de sustratos de péptidos en el lado amino de los residuos hidrófobos [véase 10 Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)]. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, péptido natriurético atrial (ANP, también conocido como ANF), péptido natriurético cerebral (BNP), met- y leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A, endotelina-1 y la sustancia P. El ANP es un potente vasorrelajante y agente natriurético [véase J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)]. La infusión de ANP en sujetos normales da como resultado un potenciamiento marcado reproducible de la natriuresis y la diuresis, que incluye el incremento en la excreción 15 fraccional de sodio, la rata de flujo urinario y la rata de filtración glomerular [véase J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)]. Sin embargo, el ANP tiene una vida media corta en la circulación, y la NEP en las membranas de la corteza renal ha demostrado ser la principal enzima responsable por la degradación de este péptido [véase Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)]. Así, los inhibidores de la NEP (inhibidores de la endopeptidasa neutra, NEPi) deberían incrementar los niveles de plasma de los ANP y, por lo tanto, se espera que induzcan efectos natriuréticos y diuréticos. 20
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
imagen116
imagen117
imagen118
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128
imagen129
imagen130
imagen131
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
imagen136
imagen137
imagen138
imagen139
imagen140
imagen141
imagen142
imagen143
imagen144
imagen145
imagen146
imagen147
imagen148
imagen149
imagen150
imagen151
imagen152
imagen153
imagen154
imagen155
imagen156
imagen157
imagen158
imagen159
imagen160
imagen161
imagen162
imagen163
imagen164
imagen165
imagen166
imagen167
imagen168
imagen169
imagen170
imagen171
imagen172
imagen173
imagen174
imagen175
imagen176
imagen177
imagen178
imagen179
imagen180
imagen181
imagen182
imagen183
imagen184
imagen185
imagen186
imagen187
imagen188
imagen189
imagen190
imagen191
imagen192
imagen193
imagen194
imagen195
imagen196
imagen197
imagen198
imagen199
imagen200
imagen201
imagen202
imagen203
imagen204
imagen205
imagen206
imagen207
imagen208
imagen209
imagen210
imagen211
imagen212
imagen213
imagen214
imagen215
imagen216
imagen217
imagen218
imagen219
imagen220
imagen221
imagen222
imagen223
imagen224
imagen225
imagen226
imagen227
imagen228
imagen229
imagen230
imagen231
imagen232
imagen233
imagen234
imagen235
imagen236
imagen237
imagen238
imagen239
imagen240
imagen241
imagen242
imagen243
imagen244
imagen245
imagen246
imagen247
imagen248
imagen249
imagen250
imagen251
imagen252
imagen253
imagen254
imagen255
imagen256
imagen257
imagen258
imagen259
imagen260
imagen261
imagen262
imagen263
imagen264
imagen265
imagen266
imagen267
imagen268
imagen269
imagen270
imagen271
imagen272
imagen273
imagen274
imagen275
imagen276
imagen277
imagen278
imagen279
imagen280
imagen281
imagen282
imagen283
imagen284
imagen285
imagen286
imagen287
imagen288
imagen289
imagen290
imagen291
imagen292
imagen293
imagen294
imagen295
imagen296
imagen297
imagen298
imagen299
imagen300
imagen301
imagen302
imagen303
imagen304
imagen305
imagen306
imagen307
imagen308
imagen309
imagen310
imagen311
imagen312
imagen313
imagen314
imagen315
imagen316
imagen317
imagen318
imagen319
imagen320
imagen321
imagen322
imagen323
imagen324
imagen325
imagen326
imagen327
imagen328
imagen329
imagen330
imagen331
imagen332
imagen333
imagen334
imagen335
imagen336
imagen337
imagen338
imagen339
imagen340
imagen341
imagen342
imagen343
imagen344
imagen345
imagen346
imagen347
imagen348
imagen349
imagen350
imagen351
imagen352
imagen353
imagen354
imagen355
imagen356
imagen357
imagen358
imagen359
imagen360
imagen361
imagen362
imagen363
imagen364
imagen365
imagen366
imagen367
imagen368
imagen369
imagen370
imagen371
imagen372
imagen373
imagen374
imagen375
imagen376
imagen377
imagen378
imagen379
imagen380
imagen381
imagen382
imagen383
imagen384
imagen385
imagen386
imagen387
imagen388
imagen389
imagen390
imagen391
imagen392
imagen393
imagen394
imagen395
imagen396
imagen397
imagen398
imagen399
imagen400
imagen401
imagen402
imagen403
imagen404
imagen405
imagen406
imagen407
imagen408
imagen409
imagen410
imagen411
imagen412
imagen413
imagen414
imagen415
imagen416
imagen417
imagen418
imagen419
imagen420
imagen421
imagen422
imagen423
imagen424
imagen425
imagen426
imagen427
imagen428
imagen429
imagen430
imagen431
imagen432
imagen433
imagen434
imagen435
imagen436
imagen437
imagen438
imagen439
imagen440
imagen441
imagen442
imagen443
imagen444
imagen445
imagen446
imagen447
imagen448
imagen449
imagen450
imagen451
imagen452
imagen453
imagen454
imagen455
imagen456
imagen457
imagen458
imagen459
imagen460
imagen461
imagen462
imagen463
imagen464
imagen465
imagen466
imagen467
imagen468
imagen469
imagen470
imagen471
imagen472
imagen473
imagen474
imagen475
imagen476
imagen477
imagen478
imagen479
imagen480
imagen481
imagen482
imagen483
imagen484
imagen485
imagen486
imagen487
imagen488
imagen489
imagen490
imagen491
imagen492
imagen493
imagen494
imagen495
imagen496
imagen497
imagen498
imagen499
imagen500
imagen501
imagen502
imagen503
imagen504
imagen505
imagen506
imagen507
imagen508
imagen509
imagen510
imagen511
imagen512
imagen513
imagen514
imagen515
imagen516
imagen517
imagen518
imagen519
imagen520
imagen521
imagen522
imagen523
imagen524
imagen525
imagen526
imagen527
imagen528
imagen529
imagen530
imagen531
imagen532
imagen533
imagen534
imagen535
imagen536
imagen537
imagen538
imagen539
imagen540
imagen541
imagen542
imagen543
imagen544
imagen545
imagen546
imagen547
imagen548
imagen549
imagen550
imagen551
imagen552
imagen553
imagen554
imagen555
imagen556
imagen557
imagen558
imagen559
imagen560
imagen561
imagen562
imagen563
imagen564
imagen565
imagen566
imagen567
imagen568
imagen569
imagen570
imagen571
imagen572
imagen573
imagen574
imagen575
imagen576
imagen577
imagen578
imagen579
imagen580
imagen581
imagen582
imagen583
imagen584
imagen585
imagen586
El documento JP4149166 divulga compuestos en la cual se establece que son inhibidores de la proteasa.
imagen587
imagen588
imagen589
imagen590
imagen591
imagen592
imagen593
imagen594
imagen595
imagen596
imagen597
imagen598
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 12(2002), 101-104 divulga compuestos en la cual se establece que son inhibidores de agrecanasa.
Esta enzima está involucrada en la interrupción de varios oligopéptidos bioactivos, la escisión de enlaces de péptidos en el lado amino de residuos de aminoácidos hidrófobos. Los péptidos metabolizados incluyen péptidos 25 natriuréticos atriales (ANP), bombesina, bradiquinina, péptido relacionado con el gen de calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y péptido intestinal vasoactivo. Algunos de estos péptidos tienen potentes funciones vasodilatadoras y de neurohormonas, actividad diurética y natriurética o efectos mediados de comportamiento.
Resumen de la invención: 30
El objetivo de la presente invención es proveer compuestos novedosos que son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra, por ejemplo, como inhibidores de la enzima que degrada los ANF en mamíferos, con el fin de prolongar y potenciar las propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras de los ANF en mamíferos, mediante la inhibición de la degradación de los mismos a metabolitos menos activos. Los compuestos de esta invención son así particularmente útiles para el tratamiento de afecciones y trastornos que responden a la inhibición de la 35 endopeptidasa neutra (NEP) EC 3.4.24.11.
Así, los compuestos de la invención, mediante la inhibición de la endopeptidasa neutra EC.3.4.24.11, pueden potenciar los efectos biológicos de péptidos bioactivos. Así, en particular, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de una serie de trastornos, incluyendo hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardiaco, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia 40 ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, la disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación atrial (AF), fibrosis cardiaca, aleteo auricular, 45 remodelación vascular nociva, estabilización de la placa, infarto del miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (PKD), hipertensión arterial pulmonar, fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, Enfermedad de Ménière, hiperaldosteroneismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitis. Además, debido a su capacidad para potenciar los efectos de los ANF, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento del glaucoma. Como un resultado adicional de su capacidad para inhibir la endopeptidasa neutra E.C.3.4.24.11, los compuestos de 50 la invención pueden tener actividad en otras áreas terapéuticas incluyendo, por ejemplo el tratamiento de trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis y trastornos reproductivos (especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fallo de implantación). Los compuestos de la invención también deberían tratar asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos tales como la depresión y la condición psicótica tales como la demencia y la confusión geriátrica, obesidad 55 y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino irritable), la cicatrización de heridas
(especialmente úlceras diabéticas y venosas llagas de presión ), choque séptico, modulación de la secreción de ácido gástrico, tratamiento de la hiperreninemia, fibrosis cística, reestenosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y aterosclerosis, disfunción sexual masculina y femenina. En una realización preferida, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
La invención es pertinente a los compuestos, métodos para el uso de ellos, y usos de los mismos como se describe 5 aquí. Ejemplos de compuestos de la invención incluyen los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos de los ejemplos.
Por lo tanto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I'):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 10
R1 es H, C1-7alquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, halógeno, -SH, -S-C1-7alquilo o NRaRb;
R2 para cada ocurrencia, es independientemente C1-7alquilo, halo, NO2, CN, C1-7alcanoilamino, C3-7cicloalquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, haloC1-7alquilo, -NRaRb, C6-10arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7alquilo;
R3 es A2-R4; 15
R4 es C6-10arilo o a heteroarilo, el cual puede ser monocíclico o bicíclico, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, hidroxiC1-7alquilo, nitro, -NRaRb, -C(O)C1-7alquilo, C(O)-O-C1-7alquilo, C17alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C2-7alquenilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y
bencilo; o R4 es un heterociclilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 20 seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC17alquilo, amino, C(O)-O- C1-7alquilo, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y bencilo;
R5 es H, halo, hidroxi, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo o halo-C1-7alquilo; y
X es OH, -O-C1-7alquilo, -NRaRb, -NHS(O)2-C1-7alquilo, -NHS(O)2-bencilo o -O- C6-10arilo; en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de 25 C6-10arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NH2, C(O)NH- C1-6alquilo, y C(O)N(C1-6alquilo)2;
B1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
y
A2 es un enlace o un C1-7 alquileno lineal o ramificado; el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, C1-7alcoxi, hidroxi, O-Acetato y C3-30 7cicloalquilo;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende de 5-10 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y
cada heterociclilo es una unidad estructural monocíclica saturada o parcialmente saturada, pero no aromática que comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo es seleccionado independientemente de O, N y S.
Por lo tanto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I):
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es H o C1-7alquilo;
R2 para cada ocurrencia, es independientemente C1-7alquilo, halo, NO2, CN, C1-7alcanoilamino, C37cicloalquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, haloC1-7alquilo, -NRaRb, C6-10arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7alquilo; 10
R3 es A2-R4;
R4 es C6-10arilo o a heteroarilo, el cual puede ser monocíclico o bicíclico, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, hidroxiC1-7alquilo, amino, C(O)-O- C1-7alquilo, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y bencilo; o R4 es un heterociclilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más 15 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC1-7alquilo, amino, C(O)-O- C1-7alquilo, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y bencilo;
R6 es H, halo, hidroxi, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo o halo-C1-7alquilo; y
X es OH, -O-C1-7alquilo, NRaRb, u -O- C6-10arilo; en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C6-10arilo, heteroarilo, heterociclilo, 20 C(O)NH2, C(O)NH- -C1-6alquilo, y C(O)N(C1-6alquilo)2:
B1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
y
A2 es un enlace o un C1-7 alquileno lineal o ramificado; el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, C1-7alcoxi, hidroxi, O-Acetato y C3-25 7cicloalquilo;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende de 5-10 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y
cada heterociclilo es una unidad estructural monocíclica saturada o parcialmente saturada, pero no aromática que 30 comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo es seleccionado independientemente de O, N y S.
En otra realización, la invención es pertinente a un método para tratar trastornos o enfermedades que responden a la inhibición de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24,11 (NEP), en un sujeto, mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I' y I a VIIC, o 35 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que el trastorno o enfermedad que responde a la inhibición de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 (NEP), es tratada en el sujeto.
En aún otra realización, la invención es pertinente a un método para tratar hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardiaco, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión 5 vascular, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación atrial (AF), fibrosis cardiaca, aleteo auricular, remodelación vascular nociva, estabilización de la placa, infarto del miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (PKD), hipertensión arterial pulmonar, fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, Enfermedad de Ménière, hiperaldosteroneismo (primario y 10 secundario) e hipercalciuria, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis y trastornos reproductivos (especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fallo de implantación), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos tales como depresión y condición psicótica tales como la demencia y la confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino irritable), curación de heridas 15 (especialmente úlceras diabéticas y venosas llagas de presión ), choque séptico, disfunción de secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis cística, reestenosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y aterosclerosis, disfunción sexual masculina y femenina; que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de manera que el sujeto es tratado. 20
En aún otra realización, la invención es pertinente a composiciones farmacéuticas, que comprenden de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En aún otra realización, la invención es pertinente a combinaciones que incluyen un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I' y I-VIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y combinaciones 25 farmacéuticas de uno o más agentes terapéuticamente activos.
En otra realización, la invención es pertinente a un método para inhibir la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 en un sujeto mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I' y I a VII C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 es inhibida. 30
Descripción detallada de la invención:
Compuestos de la invención
Las referencias de aquí en adelante a compuestos de Fórmula I o I' se aplican igualmente a compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas IA a VIIC.
Las referencias de aquí en adelante a realizaciones de la invención se aplican igualmente a compuestos de Fórmula 35 I o I' y compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas IA a VIIC, en el caso en que las realizaciones están presentes.
Se describen aquí diversas realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proveer realizaciones adicionales.
En una realización la invención provee un compuesto de la Fórmula I o I’, o una sal farmacéuticamente aceptable del 40 mismo, en donde:
R1 es H o C1-7alquilo;
R2 para cada ocurrencia, es independientemente C1-7alquilo, halo, C3-7cicloalquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, haloC1-7alquilo, -NRaRb, C6-10arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7alquilo; 45
R3 es A2-R4;
R4 es C6-10arilo o un heteroarilo, el cual puede ser monocíclico o bicíclico y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7alquilo C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y bencilo;
R5 es H; y 50
X es OH, -O-C1-7alquilo o NRaRb;
B1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
y
A2 es un enlace o un C1-7 alquileno lineal o ramificado; el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, C1-7alcoxi, hidroxi, O-Acetato y C3-7cicloalquilo; y 5
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende de 5-10 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y
cada heterociclilo es una unidad estructural monocíclica saturada o parcialmente saturada, pero no aromática que comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada 10 heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo es seleccionado independientemente de O, N y S.
Ciertos compuestos de Fórmula I o I' incluyen compuestos de Fórmula IA en donde la estereoquímica en el carbono que porta el grupo bifenilo es (R):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, R1, R2, B1, R3 y n tienen las definiciones de la 15 Fórmula I o I', supra: En una realización, la invención es pertinente a compuestos de Fórmula I o I' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde n es 1, 2, 3, 4 o 5; R2 es halo y está unido a la posición meta y los otros grupos opcionales R2 son independientemente C1-7 alquilo, NO2, CN, halo, C3-7 cicloalquilo, hidroxi, C1-7 alcoxi, halo-C1-7 alquilo, NRbRc, C6-10 arilo, heteroarilo o heterociclilo. Esta realización es ilustrada por los compuestos de Fórmulas IB e IC: 20
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, R1, R2, B1, R3 tienen las definiciones de la Fórmula I o I', supra; p es 0, 1, 2, 3 o 4 y R2a es halo.
Ciertos compuestos de Fórmula I o I 'incluyen compuestos de la Fórmula VII:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, A2, R1, R2, R4 y n tienen las definiciones de la Fórmula I o I', supra. Una realización adicional incluye compuestos de la Fórmula VIIA:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, A2, R1, R2, R4 y n tienen las definiciones de la 5 Fórmula I o I', supra.
Ciertos compuestos de la Fórmula VII o VIIA tienen la fórmula VIIB o VIIC:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, A2, R1, R2, R4 tienen las definiciones de la Fórmula I o I', supra; p es 0, 1, 2, 3 o 4 y R2a es halo. 10
Un aspecto adicional de esta realización incluye compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VII a VII C, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A2 es (CH2)p y p es 0, 1, 2, 3. En un aspecto de esta realización p es 0, por lo tanto, A2 es un enlace. En otro aspecto de esta realización A2 es CH2 o CH2-CH2.
En otro aspecto de esta realización, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VII a VII C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido. 15 Ejemplos representativos de arilo son benzoimidazolona, benzoisotiazolona o fenilo. En un aspecto adicional de esta
realización, R4 es fenilo. Los sustituyentes en el anillo de fenilo incluyen, por ejemplo, halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi, halo-C1-7- alquilo (por ejemplo, CF3), -NHS(O)2-C1-7 alquilo, heteroarilo, C1-7 alcoxi o C1-7 alquilo.
En aún otro aspecto de esta realización, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VII a VIIC o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R4 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. 5
En aún otro aspecto de esta realización, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VII a VIIC o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R4 es heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R4 es un anillo heteroarilo de 6 miembros seleccionado del grupo constituido de pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, oxo-piranilo (por ejemplo piranona, piran-4-ona opcionalmente sustituido, piran-2-ona tales como 3-hidroxipiran-4-ona, 3-hidroxi-piran-2-ona), y oxo-piridinilo (por 10 ejemplo, piridinona, piridin-4-ona opcionalmente sustituido o piridin-2-ona tal como por ejemplo 3-hidroxi-1-metil piridin-4-ona o 1-bencil-piridin-2-ona), o pirimidinona (es decir oxo-pirimidinilo). En otro aspecto de esta realización R4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste de oxazol, pirrol, pirazol, isooxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol (por ejemplo, 1-oxa-3,4-diazol, 1-oxa-2,4-diazol), oxadiazolona (por ejemplo oxadiazol-2-ona), tiazol, isotiazol, tiofeno, imidazol y tiadiazol. Otros ejemplos representativos de R4 son oxazolona, tiazolona, 15 oxadiazolona, triazolona, oxazolona, imidazolona, pirazolona. En una realización adicional, los sustituyentes opcionales en C6-10 arilo y heteroarilo se seleccionan de hidroxi, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, halo, halo-C1-7 alquilo o bencilo.
En aún otro aspecto de las realizaciones anteriores, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VII a VIIC o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R4 es un heteroarilo 20 bicíclico. Una realización adicional incluye compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VII a VII C, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R4 es indol, benzotiazol o bencimidazol. Ejemplos representativos de R4 son los siguientes:
En aún otro aspecto de la realización anterior, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VII a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R4 es un heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente saturado, cuyo heterociclilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno, y cuyo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 5 seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, C1-7 alcoxi, halo, C1-7 alquilo, halo-C1-7 alquilo, C6-10 arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7 alquilo y bencilo. En un aspecto particular de esta realización, R4 es pirrolidina o imidazolidina, en donde el heterociclilo puede estar unido a la unidad estructural de carbonilo (C(O)-A2) a través de un carbono o un nitrógeno y el heterociclilo está opcionalmente sustituido con oxo.
En una realización, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I', I a IC, y VII a VIIC 10 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es H.
En otra realización, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I', I a IC, y VII a VII C, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada R2 es independientemente halo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, hidroxi, halo-C1-7 alquilo y n es 0, 1 o 2. En una realización adicional n es 1, 2, 3, 4 o 5, R2 es halo en la posición meta y los otros grupos R2 opcionales son independientemente halo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, hidroxi o haloalquilo. En aún una realización adicional, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las 5 Fórmulas I', I a IC, y VII a VII C, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde n es 1 o 2, R2 es meta-cloro o meta-fluoro y el otro grupo R2 opcional es halo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, hidroxi o haloalquilo.
En aún otra realización, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I', I a IC, y VII a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es OH o O-C1-7 alquilo (por ejemplo, -O-etilo, -O-metilo o nbutilol). En un aspecto particular de esta realización X es OH. En otro aspecto de esta realización, 10 X es -O-C1-7 alquilo en el que alquilo está sustituido con C6-10 arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NH2, C(O)NH-C1-6alquilo, o C(O)N(C1-6 alquilo)2. Ejemplos representativos de X son -O-CH2-C(O)N(CH3)2, -O-CH2-CH2-morfolina, -O-CH2-dioxolone o -O-bencilo. En aún otro aspecto de esta realización, X es -O-C6-10 arilo. Un ejemplo representativo de-O-arilo C6-10 es -O-(2,3-dihidro-1H-indeno).
En otra realización, los grupos X, B1, A2, R2, R1 y R4 son aquellos definidos por los grupos X, A2, B1, R2, R1 y R4 en la 15 sección de Ejemplos más abajo.
En otra realización compuestos individuales de acuerdo con la invención son aquellos listados en la sección de Ejemplos más abajo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Definición
Para propósitos de interpretación de esta especificación, aplicarán las siguientes definiciones a menos que se 20 especifique otra cosa y siempre que sea apropiado, los términos usados en el singular también incluirán el plural y viceversa.
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural de hidrocarburo ramificada o no ramificada completamente saturada (o cadena recta o lineal), que comprende de 1 a 20 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de 25 carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo. El término "C1-7 alquilo " se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a siete átomos de carbono. Además, el término alquenilo incluye tanto "alquilos no sustituidos" y "alquilos sustituidos". El término "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente, en donde alquilo es como se definió previamente. 30
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "C2-7 alquenilo" se refiere a un hidrocarburo que tiene de dos a siete átomos de carbono y que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo son vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo. El término "alquenilo" se refiere a un radical alquenilo divalente, en donde alquenilo es como se definió previamente. 35
Tal como se utiliza aquí, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define aquí, que está sustituido por uno o más grupos halo como se define aquí. Preferiblemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Preferiblemente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 40 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos representativos de haloalquilo son fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con haloátomos. El término "halo-C1-7 alquilo " se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a siete átomos de carbono y siendo sustituido por uno o más grupos halo. 45
Tal como se utiliza aquí, el término "alcoxi" se refiere a alquilo-O-, en donde alquilo se definió aquí anteriormente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Preferiblemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-7, más preferiblemente aproximadamente 1-4 carbonos. Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere grupos hidrocarburo saturados o insaturados, pero no aromático monocíclico, bicíclico o 50 tricíclico de 3-12 átomos de carbono, preferiblemente 3-8, o 3-7 átomos de carbono. Para sistemas cicloalquilo bicíclicos, y tricíclicos, todos los anillos son no aromáticos. Grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, biciclo [2.2.2]octilo. Grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo. El término "C3-7 cicloalquilo" se refiere a 55
grupos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con cicloalquilo.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6-10 átomos de carbono en la porción del anillo. El término "arilo" también se refiere a un grupo en el cual el anillo aromático está fusionado a un anillo de cicloalquilo, donde el radical de unión está en el anillo aromático o en el anillo cicloalquilo 5 fusionado. Los ejemplos representativos de arilo son fenilo, naftilo, hexahidroindilo, indanilo o tetrahidronaftilo. El término "C6-10 arilo " se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo. El término "arilalquilo" es un alquilo sustituido con arilo. Los ejemplos representativos de arilalquilo son bencilo o fenilo-CH2CH2-. El término también incluye la unidad estructural de arilalquilo sustituida.
El término "heteroarilo" incluye heteroarilo monocíclico o bicíclico, que contiene de 5 a 10 miembros de anillo 10 seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y cada heteroátomo es independientemente seleccionado de O, N o S en donde S y N puede ser oxidados a diversos estados de oxidación. Para el sistema heteroarilo bicíclico, el sistema es completamente aromático (es decir, todos los anillos son aromáticos).
Grupos heteroarilo monocíclicos típicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxa-2,3-diazolilo, oxa-2,4-diazolilo, oxa-2,5-diazolilo, oxa-3,4-diazolilo , tia-2,3-diazolilo, tia-2,4-diazolilo, tia-2,5- 15 diazolilo, tia-3,4-diazolilo, 3, 4, o 5-isotiazolilo, 2, 4, o 6-oxazolilo, 3, 4, o 5-isoxazolilo, 3 o 5-1,2,4-triazolilo, 4 ó 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2, 3, o 4-piridilo, 3 o 4-piridazinilo, 3, 4, o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2, 4, o 5-pirimidinilo.
El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en el cual un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos, o heterociclilos, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático o en el anillo arilo fusionado. Ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico son indolilo, isoindolilo, indazolilo, 20 indolizinilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinaxalinilo, tieno[2,3-b]furanilo, furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1H-pirazolo[4,3-d]oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4] triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxapinilo, benzoxazinilo, 1H-pirrolo [1,2-b][2]benzazapinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, 25 pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-d]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino[2,3-b]pirazinilo, o pirimido[4,5-d]pirimidinilo. 30
Cuando una unidad estructural de heteroarilo es sustituido con hidroxi, la invención también es pertinente a su forma tautomérica oxo. Por ejemplo, un oxadiazol sustituido con hidroxi incluye también oxo-oxadiazol o también conocido como oxadiazolona. La tautomerización es representada como sigue:
Tal como se utiliza aquí, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo no aromático anillo 35 opcionalmente sustituido, saturado o insaturado (parcialmente insaturado) el cual es un monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, y contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, donde el N y S, opcionalmente también pueden ser oxidados a diversos estados de oxidación. Para el sistema de anillo heterociclilo bicíclico y tricíclico, un sistema de anillo no aromático se define como un sistema de anillo que no está total o parcialmente insaturado. Por lo tanto los sistemas de anillos heterociclilos bicíclicos y tricíclicos incluyen sistemas de anillos heterociclilos en 40 donde uno de los anillos fusionados es aromático pero el otro (s) es (son) no aromático. En una realización, unidades estructurales heterociclilo representa un anillo monocíclico saturado que contiene de 5-7 átomos de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de O, S o N. El grupo heterocíclico puede estar enlazado a un heteroátomo o un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Ejemplos de heterociclos incluyen dihidrofuranilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, 45 piperazinilo, pirrolidina, dihidropiranilo, oxatiolanilo, ditiolano, oxatianilo, tiomorfolino, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, oxepanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxaazepanilo, oxatianilo, tiepanilo, azepanilo, dioxepanilo, y diazepanilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere a grupos alquilo, tal como se describieron anteriormente, en el que el grupo alquilo está sustituido con uno o más hidroxi. El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro y yodo. El término 50 "perhalogenado" generalmente se refiere a una unidad estructural en donde todos los hidrógenos están reemplazados por átomos de halógeno.
El término "heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. En otra realización, el heteroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Ha de entenderse en consecuencia que los isómeros que surgen de tal asimetría (por ejemplo, todos 5 los enantiómeros y diastereómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique lo contrario. Tales isómeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y unidades estructurales discutidas en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de los mismos.
Tal como se usa aquí, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula 10 molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza aquí, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar enlazado a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros 15 que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando proceda. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares el uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn- Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada por R o S. 20 Compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorrotatoria) que rotan la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros asimétricos o ejes y así pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invención se entiende que incluye todos estos isómeros 25 posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puros y mezclas intermedias. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos pueden ser preparados utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resueltos utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis- o trans-. Se entiende que todas las formas tautoméricas están incluidas. 30
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, de carbono o similares) de los compuestos de la presente invención pueden estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-. En ciertas realizaciones, cada átomo de carbono asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60% de exceso enantiomérico, al menos el 70% de exceso enantiomérico, al menos el 80% de exceso enantiomérico, al menos el 90% de exceso enantiomérico, al menos el 95% de exceso enantiomérico, o al menos 35 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis- (Z)- o trans- (E)-.
De acuerdo con lo anterior, como se usa aquí un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros, o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros sustancialmente puros geométricos (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos 40 o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o productos intermediarios pueden resolverse en los 45 antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidos con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, una unidad estructural básica por lo tanto se puede emplear para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O’-p-50 toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Tal como se usa aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y, los cuales no son indeseables biológicamente o 55 de alguna otra manera. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos o amino y/o carboxilos o grupos similares a los mismos. Sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden ser formadas con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por
ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato , glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y sales de trifluoroacetato. Los ácidos 5 inorgánicos de la que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir del cual pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, cinámico ácido, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Sales 10 de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, 15 cinámico ácido, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Sales de adición básica farmacéuticamente 20 aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas básicas de 25 intercambio iónico y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto progenitor, una unidad estructural básica o ácida, por métodos químicos convencionales. En general, tales pueden ser preparadas haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, 30 Mg, o K), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea practicable. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook 35 of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Cualquier fórmula dada aquí también pretende representar formas no marcadas así como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Por ejemplo, cualquier hidrógeno representado por "H" en cualquiera de las fórmulas aquí, está destinado a representar todas las formas isotópicas de hidrógeno (por ejemplo, 1H, 2H o D, 3H); cualquier 40 carbono representado por "C" en cualquiera de las fórmulas aquí, pretenden representar todas las formas isotópicas de carbono (por ejemplo, 11C, 13C, 14C); cualquier nitrógeno representado por "N" pretende representar todas las formas isotópicas de nitrógeno (por ejemplo, 14N, 15N). Otros ejemplos de isótopos que se incluyen en la invención, incluyen isótopos de oxígeno, azufre, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se define aquí, por ejemplo aquellos en los cuales los 45 isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C, y 14C están presentes. En una realización, los átomos en las fórmulas se producen aquí en su abundancia natural. En otra realización, uno o más átomo de hidrógeno puede ser enriquecida en 2H; y / o uno o más átomos de carbono puede ser enriquecido en 11C, 13C o 14C; y / o uno o más de nitrógeno puede estar enriquecido en 14N. En una realización, los átomos en las fórmulas aquí se presentan en su abundancia natural. En otra realización, uno o más átomo de hidrógeno pueden ser enriquecidos en 2H; y/o uno o más átomos 50 de carbono pueden ser enriquecidos en 11C, 13C o 14C; y/o uno o más de nitrógeno pueden estar enriquecidos en 14N. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), detección o técnicas de imagen, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotón individual (SPECT) incluyendo ensayos de distribución de fármacos o de tejidos sustrato, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un 55 compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y en las preparaciones descritas más adelante sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente. 60
Además, el enriquecimiento con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media incrementada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos o un mejoramiento en el índice terapéutico. Se entiende que el
deuterio en este contexto es visto como un sustituyente de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a IVC. La concentración de un tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotópico. La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" tal como se utiliza aquí significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si 5 un sustituyente en un compuesto de esta invención es deuterio denotado, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de 10 incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).
Compuestos enriquecidos isotópicamente de las fórmulas I' o I a VIIc se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes utilizando un reactivo apropiado enriquecido isotópicamente en 15 lugar del reactivo no enriquecido empleado previamente
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIIC, que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces 20 de formar cocristales con formadores de cocristal adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIIC por procedimientos conocidos de formación de cocristales.
Tales procedimientos incluyen la molienda, calentamiento, cosublimación, cofusión, o poner en contacto en compuestos de solución de acuerdo con cualquiera las fórmulas I’ y I a VIIC con el formador de cocristal bajo 25 condiciones de cristalización y aislando cocristales formados de este modo. Formadores de cocristal adecuados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto la invención provee además cocristales que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIIC.
Tal como se utiliza aquí, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes 30 antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes, tales como materiales y combinaciones de los mismos, tal como es conocido para una persona de experiencia normal en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Excepto el caso en que cualquier vehículo 35 convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que disparará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una enzima o una actividad de la proteína, o mejora de un síntoma, alivio de una 40 condición, progresión lenta de la enfermedad o retraso, o la prevención de una enfermedad, etc. En una realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) aliviar, al menos parcialmente, inhibir, prevenir y/o mejorar una condición, un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 o (ii) asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, o (iii) caracterizada por la actividad 45 anormal de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24,11; o (2) reducir o inhibir la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24,11; o (3) reducir o inhibir la expresión de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11. En otra realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectivo para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24,11; o reducir 50 o inhibir al menos parcialmente la expresión de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11
Tal como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realización preferida, el sujeto es un humano.
Tal como se usa aquí, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición dada, 55 síntoma, o trastorno, o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad de línea base de una actividad o proceso biológico.
Tal como se usa aquí, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, para mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización "tratar" o "tratamiento" se refieren a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluyendo aquellos que puede no ser discernibles por el paciente. En aún otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, 5 bien sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refieren a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza aquí, el término "un", "una", "el/la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben considerarse para cubrir tanto el singular 10 como el plural a menos que se indique otra cosa aquí o se contradiga claramente por el contexto.
El término "hipertensión" se refiere a una condición donde la presión de la sangre dentro de los vasos sanguíneos es más alta de lo normal a medida que circula a través del cuerpo. Cuando la presión sistólica excede los 150 mm Hg o la presión diastólica excede los 90 mm Hg durante un período sostenido de tiempo, se hace daño al cuerpo. Por ejemplo, la presión sistólica excesiva puede romper los vasos sanguíneos en cualquier lugar, y cuando ocurre dentro 15 del cerebro, da como resultado una apoplejía. La hipertensión también puede causar engrosamiento y estrechamiento de los vasos sanguíneos lo que finalmente puede conducir a la aterosclerosis.
El término "diabetes tipo 2", incluyendo la diabetes tipo 2 asociada con la hipertensión se refiere a una enfermedad en la que el páncreas no secreta suficiente insulina debido a un deterioro de la función de las células beta pancreáticas y/o en la cual hay insensibilidad para producir la insulina (resistencia a la insulina). Típicamente, la 20 glucosa en plasma en ayunas es de menos de 126 mg/dL, mientras que la prediabetes es, por ejemplo, una condición que se caracteriza por una de las condiciones siguientes: alteración de la glucosa en ayunas (110-125 mg/dL) y la tolerancia alterada a la glucosa (los niveles de glucosa en ayunas de menos de 126 mg/dL y el nivel de glucosa postprandial entre 140 mg/dL y 199 mg/dL). La diabetes mellitus tipo 2 puede estar asociado con o sin hipertensión. La diabetes mellitus se produce con frecuencia, por ejemplo, en Afroamericanos, Latinos/Hispano 25 Americanos, Nativo Americano, Asiático Americano e Isleños del Pacífico. Los marcadores de la resistencia a la insulina incluyen HbA1C, HOMA IR, fragmentos de colágeno de medición, el TGF-β en la orina, PAI-1 y prorrenina
Todos los métodos aquí descritos pueden llevarse a cabo de cualquier manera adecuada a menos que se indique otra cosa aquí o sea contradicho de otra manera claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo "tal como") provisto aquí pretende solamente Ilustrar mejor la 30 invención y no coloca una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otra forma.
Los compuestos de la presente invención se obtienen bien sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de profármacos de los mismos.
Cuando tanto un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwitteriónicas. 35
La presente invención también provee profármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo a los compuestos de la presente invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La adecuabilidad y técnicas involucradas para hacer y utilizar profármacos son bien conocidos por los experimentados en la técnica. Los profármacos pueden 40 ser divididos conceptualmente en dos categorías no excluyentes, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En general, los profármacos precursores son compuestos, que son inactivos o tienen baja actividad en comparación con el compuesto fármaco activo correspondiente, que contiene uno o más grupos protectores y son convertidos a una forma activa por metabolismo o solvólisis. Tanto la forma de fármaco activo como los productos 45 metabólicos liberados deberían tener una toxicidad aceptablemente baja. Los profármacos portadores son compuestos fármacos que contienen una unidad estructural de transporte, por ejemplo, que mejoran la ingestión y/o administración localizada en un sitio de acción. Deseablemente para tal profármaco transportador, la unión entre la unidad estructural de fármaco y la unidad estructural de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto fármaco, y cualquier unidad estructural de transporte liberada es aceptablemente 50 no tóxica. Para profármacos donde la unidad estructural de transporte pretende potenciar la ingesta, típicamente la liberación de la unidad estructural de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una unidad estructural que provea una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras unidades estructurales, tales como ciclodextrinas. Los profármacos portadores pueden ser usados, por ejemplo, para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad incrementada, duración incrementada de los efectos farmacológicos, 55 especificidad incrementada al sitio, toxicidad y reacciones adversas disminuidas, y/o mejora en la formulación de fármacos (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de propiedades organolépticas o físico químicas indeseables). Por ejemplo, la lipofilicidad puede ser incrementada por la esterificación de (a) grupos hidroxilo con
ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tiene al menos una unidad estructural lipofílica), o (b) grupos de ácidos carboxílicos con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos una unidad estructural lipofílica, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Profármacos de ejemplos son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acilo de tioles y derivados de O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde acilo tiene un significado tal como se definió aquí. Se 5 prefieren derivados éster farmacéuticamente aceptables convertibles por solvólisis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o disustituidos, tales como los ésteres de alquilo inferior ω-(amino, mono- o di-alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior), los ésteres de alquilo inferior α-(alcanoiloxi inferior, alcoxi carbonilo inferior o di-alquilaminocarbonilo inferior), tales como el éster de pivaloiloximetilo 10 y similares utilizados convencionalmente en la técnica. Además las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo los cuales son escindidos por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados como ésteres y éteres. La EP 039,051 15 (Sloan y Little) divulga profármacos de ácido hidroxámico con base de Mannich, su preparación y uso.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también pueden ser obtenidos en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización.
Aspectos sintéticos generales
Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados usando los métodos descritos en los siguientes esquemas, 20 ejemplos, y mediante el uso de técnicas reconocidas en el arte. Todos los compuestos descritos aquí se incluyen en la invención como compuestos. Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados de acuerdo con al menos uno de los métodos descritos en los esquemas 1-3.
Dentro del alcance de este texto, solo un grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa un "grupo protector", a menos que el 25 contexto indique lo contrario. La protección de los grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de escisión se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999.
Las sales de los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo formador de sal pueden 30 prepararse de una manera conocida per se. Por ejemplo, pueden formarse sales de compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos con compuestos de metal, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal de sodio de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos de metal alcalino orgánicos o metales alcalinotérreos, tales como los hidróxidos correspondientes, carbonatos o carbonatos de hidrógeno, tales como sodio o hidróxido de potasio, carbonato o 35 hidrógeno carbonato, con compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o solo un pequeño exceso del agente formador de sal se utilizan preferiblemente. Sales de adición ácida de los compuestos de la presente invención se obtienen en forma habitual, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Sales internas de los compuestos de la presente invención que contienen grupos formadores de sales ácidas y básicas, por ejemplo, 40 pueden formar un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, por la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácidos, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir de la manera habitual en los compuestos libres; se pueden convertir sales de metales y de amonio, por ejemplo, por tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición ácida, por ejemplo, por 45 tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros obtenibles de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida per se en los isómeros individuales; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, por partición entre mezclas de solventes polifásicos, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre sílica gel o, por ejemplo, por cromatografía líquida de presión media sobre una columna en fase reversa, y racematos se pueden separar, por 50 ejemplo, por la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y separación de la mezcla de diastereoisómeros así obtenibles, por ejemplo por medio de cristalización fraccionada, o por cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden manipular y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-) cristalización, y similares. 55
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados aquí antes y de aquí en adelante.
Todas las etapas del proceso mencionadas anteriormente pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas per se, incluyendo aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia o, habitualmente, en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos utilizados y disolverlos, en la ausencia o presencia de catalizadores, de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, tales como intercambiadores de catión, por ejemplo en la 5 forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 150ºC, por ejemplo desde -80 hasta -60ºC, a temperatura ambiente, desde -20 hasta 40ºC o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una 10 atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla deseada de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo de manera análoga a los métodos descritos bajo "Etapas adicionales de proceso”. 15
Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen aquellos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2- propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, 20 hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácidos carboxílicos, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de esos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se 25 indique lo contrario en la descripción de los procesos. Tales mezclas de solventes también se pueden usar en la manipulación, por ejemplo por cromatografía o partición.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse, en la forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el solvente utilizado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
La invención se relaciona también con aquellas formas del proceso en el que un compuesto obtenible como un 30 intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y las etapas restantes del proceso se llevan a cabo, o en las que se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ. 35
Todos los materiales de partida, bloques de la construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están, bien sea, disponibles comercialmente o pueden ser producidos por métodos de síntesis orgánica conocidos para una persona de experiencia normal en la técnica (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 40
Los compuestos de la invención de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC se pueden preparar por el procedimiento descrito en las siguientes secciones.
Abreviaturas:
ATP: 5’-trifosfato de adenosina
AS: Aldosterona Sintasa
Alloc: aliloxicarbonilo
BOC: carboxi butilo terciario
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol1-iloxi)tris(dimetilamino) fosfonio
BINAP: 2,2’-bis(difenil fosfino)-1,1’-binaftil racémico
br: ancho
bs: singlete ancho
Ac: Acetilo
Atm: atmósfera
Aq: acuoso
calcd: calculado
Bn: bencilo
Cbz: benciloxicarbonilo
(continuación)
Bu, i-bu y t-Bu: butilo, isobutilo y t-butilo
Pr e i-Pr: propilo e isopropilo
CDI: 1, 1’-carbonildiimidazol
COD: 1,5-ciclooctadieno
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
DAST: trifluoruro de (dietilamino)azufre
d: doblete dd: doblete de dobletes
DCM: diclorometano
DIEA: dietilisopropilamina
DME: 1,4-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMAP: N,N-dimetilaminopiridina
Dppb: 1,2-bis(difenilfosfino)butano
Dppe: 1,2-bis(difenilfosfino) etano
DAD: detector de conjunto de diodos
DTT: ditiotreitol
DPPA: difenilfosforilazida
EDCI, EDIC: Clorhidrato de N-Etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA: ácido de etilendiamino tetraacético
ESI: ionización por electroaspersión
Et y EtOAc: etilo y acetato de etilo
EDC: Clorhidrato de N-Etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU: O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniohexafluorofosfato
HOBt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC: cromatografía líquida de alta presión
LC y LCMS: cromatografía líquida y cromatografía líquida y espectrometría de masas
H: Hora(s)
HOAt: 1-hidroxi-7-azabezotriazole
IR: infrarrojo
LDA: diisopropilamida de litio
KHMDS: bis(trimetilsilil)amida de potasio
LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio
LTA: tetraacetato de plomo
NHMDS: bis(trimetilsilil)amida de sodio
MeOD: metanol-d4
MeOH: metanol
MS: espectrometría de masas
m: multiplete
min: minutos
m/z: relación de masa a carga
Ms: mesilo
Me: metilo
M y mM: Molar y milimolar
Mg: miligramo
n.d.: no determinado
RMN: resonancia magnética nuclear
ppm: partes por millón
Pr e iPr: propilo e isopropilo
Ph: Fenilo
Pd/C: Paladio sobre carbono
PyBOP: benzotriazol-1-iloxi Tripirrolidinofosfoniohexafluorofosfato
RT: temperatura ambiente
PIDA: bis(trifluoroacetato) de yodobenceno
PIFA: diacetato de yodobenceno
PS: soportado por polímero
RP: fase reversa
s: singlete y t: triplete
Ts: tosilo
(continuación)
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Tf: triflato
tBu: tert-butilo
TLC: cromatografía de capa fina
Tris·HCl: clorhidrato de aminotris(hidroximetil) metano
mL, mL y L: microlitro, mililitro y litro
TMS: Trimetilsililo
WSC: carbodiimida soluble en agua (N-Etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida)
UV: ultravioleta
Los compuestos de la invención de la fórmula VII se pueden preparar por hidrólisis del intermedio G en donde A2, R1, R2, R4 y n tienen la definición de la Fórmula I o I', supra; y P1 puede ser el grupo protector apropiado seleccionado de, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, metoxibencilo o bencilo. 5
Los métodos estándar se pueden aplicar para la hidrólisis del Intermedio G usando una base seleccionada de, pero no se limitan a, NaOH, KOH o LiOH, o un ácido seleccionado de, pero no limitado a, TFA o HCl. Cuando P1 o P2 es bencilo o metoxibencilo, el método preferible de desprotección es la hidrogenación en la presencia de un catalizador tal como, pero no limitado a, paladio sobre carbono bajo hidrógeno. 10
El intermedio G se puede preparar utilizando el siguiente procedimiento que comprende: condensación de un intermediario H o I en donde X, P1, R1, R2 y n son como se describió previamente:
con un intermedio L en donde A2, R4 y P2 se describió previamente.
Se pueden aplicar métodos de condensación conocidos incluyendo, pero no limitados a, la conversión del intermediario L a su correspondiente haluro de ácido, utilizando reactivos tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o la conversión del intermediario L a anhídrido mixto usando reactivos tales como ClC(O)O-isobutilo o cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo seguido por la reacción del haluro de ácido o anhídrido mezclado con el intermediario H o I 5 en una presencia o ausencia de una base tal como amina terciaria (por ejemplo trietilamina, DIPEA o N-metilmorfolina) o derivado de piridina (por ejemplo piridina, 4-(dimetilamino)piridina, o 4-pirrolidinopiridina). Alternativamente, el intermediario L se puede acoplar con H o I usando reactivos de acoplamiento tales como DCC, EDCI, PyBOP o BOP en presencia o ausencia de un reactivo tal como 1-hidroxibenazotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol o pentafluorofenol. 10
El intermediario G en donde R4 es un tetrazol pueden ser sintetizados de acuerdo con el Esquema 1:
en donde A2, R1, R2, R4, P1, P2 y n son como se definieron previamente más arriba.
En el paso 1a, el intermediario I, se hace reaccionar con un ácido carboxílico apropiado usando reactivos de acoplamiento estándar seleccionados de, pero no limitados a, DCC, EDCI, PyBOP o BOP en presencia o ausencia 15 de un reactivo tal como 1-hidroxibenazotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol o pentafluorofenol; seguido por la eliminación del grupo protector P2 en la etapa 1c utilizando una base seleccionada de, pero no limitado a, NaOH, KOH o LiOH, o un ácido seleccionado de, pero no limitado a, TFA o HCl, o hidrogenación con un catalizador tal como, pero no limitado a, paladio sobre carbono bajo hidrógeno. Alternativamente, el intermediario I, se hace reaccionar con un anhídrido apropiado en la presencia de una base seleccionada de, pero no limitado a, piridina, 20 trietilamina o diisopropiletilamina (etapa 1b); seguido por la conversión del ácido carboxílico en un tetrazol (etapa 1b) utilizando el método similar como se describe en Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 1513.
Los intermediarios H o I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos generales descritos en los Esquemas 3 y 4:
en donde R1, R2, X y n son como se definen anteriormente y en donde P3 es un grupo protector seleccionado de, pero no limitado a, tert-butilo, bencilo, trifenilfosfinilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo o trifluoroacetilo.
En la etapa (3a), se pueden emplear los métodos estándar para la introducción de la parte amina, tal como el uso 5 de: o bien el tratamiento simultáneo con o tratamiento paso a paso a través de la formación de azida de acilo correspondiente usando cloruro de tionilo (o ClCO2R8), NaN3 (o TMSN3) y R9OH (en donde R8 y R9 son hidrógeno, metilo, etilo, tert-butilo, alilo, bencilo o 4-metoxibencilo); o bien sea el tratamiento simultáneo con o tratamiento paso a paso a través de la formación de azida de acilo correspondiente con DPPA y R9OH (en donde R9 se define como anteriormente); o métodos estándar para la conversión a la carboxamida correspondiente seguido por tratamiento 10 con equivalente de NH3 y, o bien el tratamiento simultáneo con o tratamiento paso a paso con LTA o reactivos de yodo hipervalentes (por ejemplo, PIDA PIFA, Phl(OH)OTs, Phlo) y R9OH (en donde R9 se define como anteriormente); o métodos estándar para la conversión a la carboxamida correspondiente y, o bien el tratamiento simultáneo con o tratamiento paso a paso con Br2 y MOH (en donde M es definido aquí por ejemplo, Na, K, Ba o Ca); o métodos estándar para la conversión a la carboxamida correspondiente y el tratamiento con MOZ o NaBrO2 15 (en donde Z es definida aquí por ejemplo, Cl o Br); o métodos estándar para la conversión a la carboxamida correspondiente y el tratamiento con Pb(OAc)4 y R9OH (en donde R9 es como se definió anteriormente); o métodos estándar para la conversión a el ácido hidroxámico correspondiente seguido por tratamiento con H2NOH o H2NOTMS y el tratamiento con Ac2O, Boc2O, R10COCl, R10SO2Cl, R10PO2Cl (en donde R10 se define aquí por ejemplo, Me, Et, tBu o fenilo), cloruro de tionilo, EDCI, DCC, o 1-cloro-2,4-dinitrobenceno en la presencia o ausencia 20 de una base (por ejemplo, piridina, Na2CO3 acuoso, trietilamina, DIPEA) y el tratamiento con R9OH en la presencia de una base (por ejemplo, DBU, ZOH, DIPEA) (en donde R9 y Z son como se definieron anteriormente).
En la etapa (3b), se pueden aplicar los métodos estándar para la eliminación de grupos protectores P3, tal como hidrólisis de base utilizando NaOH, KOH, o LiOH, hidrólisis ácida utilizando TFA o HCl, o hidrogenación utilizando paladio sobre carbono bajo hidrógeno. 25
El esquema 4 describe una síntesis alternativa del intermediario H o I:
en donde LG es un grupo saliente seleccionado de, pero no limitado a, Cl, Br, I, OMs, OTs u OTf. En la etapa (4a), se pueden emplear métodos estándar para homologación de Arndt-Eistert. Un ejemplo ilustrativo de esta química se delinea en "Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005), bien sea directamente o de forma análoga. 5
En el paso (4b), se pueden emplear métodos estándar para alquilación, tal como el uso de R1LG en la presencia de una base tal como LDA, NHMDS, LHMDS o KHMDS.
En la etapa (4c), se puede emplear métodos estándar para proteger el ácido carboxílico, tal como el uso de TMSCHN2 (para el éster de metilo), P1LG/base (por ejemplo K2CO3, NaHCO3, Cs2CO3 o K3PO4), cloruro de tionilo (o cloruro de oxalilo)/R9OH , DCC (o EDCI)/DMAP/R9OH, BOP/R9OK (o R9ONa), (R9O)2CHNMe2, CDI/DBU/R9OH en 10 donde R9 tiene el mismo significado como se definió anteriormente, o isobutileno/H2SO4 (para tert-butil éster).
En la etapa (4d), se pueden aplicar métodos estándar para la reacción de acoplamiento de Suzuki, tal como el uso de una especie de paladio (o níquel) [por ejemplo, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2/una fosfina (por ejemplo PPh3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Pd/C, Pd2(dba)3/una fosfina (por ejemplo PPh3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Ni(COD)2/una fosfina (o dppe, dppb, PCy3), Ni(dppf)Cl2], una base (por ejemplo KF, CsF, K3PO4, Na2CO3, K2CO3, 15 Cs2CO3, NaOH, KOH, NaO-t-Bu, KO-t-Bu), y (R2)n-PhB(OH)2 [o (R2)n-PhBF3K].
En la etapa (4e), se pueden aplicar métodos estándar para la eliminación de grupos protectores P3, tal como hidrólisis de base utilizando NaOH, KOH, o LiOH, hidrólisis ácida utilizando TFA o HCl, o hidrogenación utilizando paladio sobre carbono bajo hidrógeno.
Alternativamente, el intermediario H o I pueden prepararse siguiendo las rutas sintéticas delineadas en Tetrahedron 20 Letters, 2008, vol. 49, No. 33, pp. 4.977-4.980 bien sea directamente o de forma análoga y convirtiendo el ácido borónico obtenido en un bifenilo sustituido por métodos delineados en Organic Letters, 2002, Vol. 4, No. 22, pp. 3803 - 3805.
Alternativamente, el intermediario H o I pueden prepararse siguiendo las rutas sintéticas delineadas en Tetrahedron: Asymmetry, 2006, Vol. 17, No. 2, pp. 205-209 bien sea directamente o de forma análoga. 25
Alternativamente, el intermediario H o I se pueden preparar por métodos de reacción de Mannich. Los ejemplos ilustrativos de esta química se delinean en "Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005), bien sea directamente o de forma análoga.
Alternativamente, el intermediario H o I se pueden preparar mediante la adición de enolato. Los ejemplos ilustrativos de esta química se delinean en "Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005), bien sea directamente o de forma análoga.
Alternativamente, el intermediario H o I se pueden preparar por métodos de reacción de aza-Michael. Los ejemplos ilustrativos de esta química se delinean en "Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley 5 and Sons, Inc., NJ (2005), bien sea directamente o de forma análoga..
Alternativamente, el intermediario H o I se pueden preparar siguiendo la ruta sintética delineada en Synlett, 2006, No. 4, pp. 539-542, bien sea directamente o de forma análoga.
La síntesis del intermediario L también se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos con número de expediente del solicitante PAT053600-US-USP3 (publicada como US 2010-0305145) la cual fue presentada el 16 de 10 Abril de 2010.
La invención incluye además cualquier variante de los procesos presentes, en la que un producto intermediario obtenible en cualquier etapa del mismo se utiliza como material de partida y las etapas restantes se llevan a cabo, o en el que los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en el que los componentes de reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros. 15
Los compuestos de la invención y los intermediarios también pueden ser convertidos uno en otro de acuerdo con métodos conocidos en general per se.
En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede ser formulada para rutas particulares de administración tales como 20 administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden hacerse en una forma sólida incluyendo cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios, o en una forma líquida incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes reguladores, así como adyuvantes, tales 25 como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes y reguladores, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílica, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilen glicol; para 30 tabletas también
c) aglomerantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y endulzantes. 35
Las tabletas pueden ser bien sea recubiertas con una película o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, comprimidos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones previstas para uso oral se preparan 40 de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo consistente de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y saborizables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la manufactura de las tabletas. Estos excipientes 45 son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de aglomeración, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas son no recubiertas o recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proveer una acción sostenida durante un 50 período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardamiento del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de
gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser 5 esterilizadas y/o contienen adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos de mezcla, granulación y recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo. 10
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos incluyen solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del anfitrión. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de la rata para administrar el compuesto de la piel del anfitrión a 15 una rata controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones asperjables, por ejemplo, para administración mediante un aerosol o similares. Tales sistemas de administración tópica en particular serán apropiados para aplicación dérmica. 20 Son particularmente adecuados así para uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, reguladores y conservantes.
Tal como se utiliza aquí, una aplicación tópica también puede ser pertinente a una inhalación o a una aplicación intranasal. Son administrados convenientemente en la forma de un polvo seco (bien sea solo, como una mezcla, por 25 ejemplo una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo con fosfolípidos) de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol de un contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La presente invención provee adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar 30 la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o de bajo contenido de humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan preferiblemente usando materiales conocidos 35 para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan ser incluidos en los kits de formulación adecuados. Los ejemplos de empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, contenedores de dosis unitarias (por ejemplo, viales), paquetes de blíster, y paquetes de bandas.
La invención provee adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la rata a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como 40 ingrediente activo. Tales agentes, que se denominan aquí como "estabilizadores", incluyen pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH o reguladores de salinidad, etc.
Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, propiedades moduladoras de la endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo como se 45 provee en las secciones siguientes y por lo tanto están indicados para la terapia
Los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada de: trastornos cardiovasculares, como la hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardiaco, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal, fallo renal (incluyendo edema y 50 retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, edema cíclico, enfermedad de Ménière, hiperaldosteroneismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis y trastornos reproductivos (infertilidad, especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fallo de implantación), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia , trastornos afectivos tales como la depresión y la condición psicótica tal como la demencia 55 y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino
irritable), curación de heridas (especialmente úlceras diabéticas y venosas y llagas de presión), choque séptico, la modulación de la secreción de ácido gástrico, el tratamiento de la hiperreninemia, fibrosis cística, reestenosis, diabetes tipo 2, complicaciones de la diabetes y la aterosclerosis, disfunción sexual masculina y femenina.
Así, como una realización adicional, la presente invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización 5 adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad la cual es mejorada por la inhibición de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista antes mencionada, adecuadamente hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardiaco, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal, fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, 10 diabetes tipo 2, y complicaciones diabéticas y más adecuadamente los trastornos cardiovasculares, tal como la hipertensión, la insuficiencia renal, incluyendo edema y fallo cardiaco congestivo.
En otra realización, la invención provee un método para tratar una enfermedad la cual es mejorada por la inhibición de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I', I, I, IA, y VII VIIC, o una sal 15 farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista antes mencionada, adecuadamente hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardiaco, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal, fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, diabetes tipo 2, y complicaciones diabéticas y más adecuadamente los trastornos cardiovasculares, tales 20 como hipertensión, insuficiencia renal, incluyendo edema y fallo cardiaco congestivo.
La composición o combinación farmacéutica de la presente invención pueden estar en dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de ingrediente activo para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente de 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0.5-100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un 25 compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, es dependiente de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y la condición individual, el trastorno o enfermedad o la severidad de la misma que está siendo tratada. Un médico, un internista o un veterinario de habilidad ordinaria pueden determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad. 30
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aisladas de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden ser aplicados in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo bien sea por vía entérica, parenteral, ventajosamente por vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre 35 concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede ser establecida por los siguientes métodos in vitro e in vivo y/o por los siguientes métodos in vitro e in vivo bien descritos en la técnica. Véase A 40 fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):1-9.
En particular, la inhibición in vitro de la endopeptidasa neutra humana recombinante (NEP, EC 3.4.24.11) puede determinarse como sigue:
La endopeptidasa neutra humana recombinante (expresada en células de insecto y purificada usando métodos 45 estándar, concentración final 7 pM) se preincubó con compuestos de prueba a diversas concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador de fosfato de sodio 10 mM a pH 7.4, que contiene 150 mM NaCl y CHAPS al 0.05 % (p/v). La reacción enzimática es iniciada mediante la adición de un sustrato de péptido sintético Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH a una concentración final de 0.7 μM. La hidrólisis del sustrato conduce a un incremento del tiempo de vida de la fluorescencia (FLT) de PT14 medido por los medios de un lector FLT como se 50 describe por Doering et al. (2009). El efecto del compuesto sobre la actividad enzimática se determinó después de 1 hora (t = 60 min) de incubación a temperatura ambiente. Los valores de IC50, que corresponden a la concentración del inhibidor que muestra la reducción del 50% de los valores de FLT medidos en ausencia del inhibidor, se calculan a partir de la gráfica de porcentaje de inhibición versus concentración de inhibidor usando el software de análisis de regresión no lineal. 55
Usando los compuestos del ensayo de prueba (como se describió anteriormente) de la invención mostraron eficacia inhibidora de acuerdo con la Tabla 1, provistos infra.
Tabla 1 Actividad inhibidora de los compuestos
Ejemplo #
IC50 de NEP Humana (nM)
Ejemplo 5-1
38
Ejemplo 5-11
3
Ejemplo 5-12
67
Ejemplo 5-46
0.5
Ejemplo 5-47
2.7
Ejemplo 5-55
0.7
Ejemplo 9-1
56
Ejemplo 11-14
0.07
El compuesto de la presente invención puede ser administrado bien sea simultáneamente con, o antes o después, al menos otro agente terapéutico. El compuesto de la presente invención puede ser administrado separadamente, por la misma o diferente ruta de administración o juntos en la misma composición farmacéutica. 5
En una realización, la invención provee un producto que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11. Los productos provistos como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto 10 de las fórmulas I' y I a VIIC y el otro(s) agente terapéutico juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro agente(s) terapéutico en forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente(s) terapéutico. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.
En una realización, la invención provee un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al 5 menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el kit comprende medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un contenedor, una botella dividida o un paquete en lámina dividido. Un ejemplo de tal kit es un paquete blíster, tal como normalmente utilizado para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención puede utilizarse para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y 10 parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para la titulación de las composiciones una contra la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende típicamente instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente terapéutico pueden ser manufacturados y/o formulados por los mismos o 15 diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro agente terapéutico pueden ser puestos juntos en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación por los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos en sí mismos (o bajo la dirección del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes en sí mismos, por ejemplo, durante la administración secuencial del 20 compuesto de la invención y el otro agente terapéutico. De acuerdo con lo anterior, la invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11., en donde el medicamento es preparado para la administración con otro agente terapéutico. La invención también provee el uso de otro agente terapéutico en la manufactura de 25 medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11., en donde el medicamento es preparado para la administración con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también provee un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición 30 asociada con actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es preparada para la administración con otro agente terapéutico. La invención también provee otro agente terapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24,11, en donde el otro agente terapéutico es preparado para administración con un compuesto de acuerdo con cualquiera de 35 las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también provee un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24,11, en donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado con otro agente terapéutico. La invención 40 también provee otro agente terapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el otro agente terapéutico es administrado con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VI C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también provee el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una 45 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también provee el uso de otro agente terapéutico en la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24,11, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por 50 ejemplo, dentro de las 24 horas) con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el otro agente terapéutico es seleccionado de: inhibidor de la HMG-Co-A reductasa, un bloqueador del receptor de angiotensina (los ARB, antagonista del receptor de angiotensina II), inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador del canal de calcio (CCB), una antagonista de la 55 endotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un imitador de ApoA-I, un agente antidiabético, un agente de reducción de la obesidad, un bloqueador del receptor de aldosterona, un bloqueador del receptor de endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa (ASI), un inhibidor de CETP o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).
El término "en combinación con" un segundo agente o tratamiento incluye la coadministración del compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmulas I' o I-VIIC o un compuesto descrito aquí de otro modo) con el segundo agente o tratamiento, la administración del compuesto de la invención primeramente, seguido por el segundo agente o tratamiento y administración del segundo agente o tratamiento primeramente, seguido por el compuesto de la invención. 5
El término "segundo agente" incluye cualquier agente que es conocido en la técnica para tratar, prevenir, o reducir los síntomas de una enfermedad o trastorno descrito aquí, por ejemplo .un trastorno o enfermedad que responde a la inhibición de la endopeptidasa neutra, tal como por ejemplo, hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardiaco, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), fallo renal (incluyendo edema y 10 retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardiaca, aleteo atrial, remodelación vascular nociva, estabilización de la placa, infarto de miocardio (MI), 15 fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (PKD), hipertensión arterial pulmonar, fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, enfermedad de Ménière, hiperaldosteroneismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis y trastornos reproductivos (especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fallo de implantación), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos tales 20 como la depresión y la condición psicótica tal como la demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino irritable), curación de heridas (especialmente úlceras venosas y diabéticas y llagas de presión), choque séptico, disfunción de la secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis cística, reestenosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y aterosclerosis, disfunción sexual masculina y femenina. 25
Ejemplos de segundos agentes incluyen inhibidores de la HMG-Co-A reductasa, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores de los canales de calcio (CCB), antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, diuréticos, imitadores de ApoA-I, agentes antidiabéticos, agentes que reducen la obesidad, bloqueadores del receptor de aldosterona, bloqueadores del receptor de la endotelina, inhibidores de la aldosterona sintasa (ASI) y los inhibidores de CETP. 30
El término "inhibidor de la HMG-Co-A reductasa" (también llamados inhibidores de la beta-hidroxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A reductasa) incluye agentes activos que pueden ser utilizados para reducir los niveles de lípidos incluyendo colesterol en sangre. Los ejemplos incluyen atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, y velostatina, o, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 35
El término "inhibidor de la ACE" (también llamado inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) incluye moléculas que interrumpen la degradación enzimática de la angiotensina I a angiotensina II. Tales compuestos pueden ser utilizados para la regulación de la presión arterial y para el tratamiento del fallo cardíaco congestivo. Los ejemplos incluyen alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, y trandolapril, o, sal 40 farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El término "antagonista de la endotelina" incluye bosentán (cf. EP 526708 A), tezosentán (cf. WO 96/19459), o, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "inhibidor de renina" incluye ditequiren (nombre químico: [1S-[1R*, 2R*, 4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetil-etoxi)carbonil]-L-proliI-L-fenilalanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1-[[(2-45 piridinilmrtil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlaquiren (nombre químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-(1-metiletoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteineamida); Alisquiren (nombre químico: (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2,2-dimetiletil)-4-hidroxi-7-{[4-metixi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]metil}-8-metil-2-(propan-2-il)nonanamida) y zanquiren (nombre químico: [1 S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(ciclohexilmetil)-2,3-dihidroxi-5-metilhexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-50 oxo-3-fenilpropil]-amino]-4-tiazolpropanamida), o, sales de clorhidrato de los mismos, o, SPP630, SPP635 y SPP800 tal como los ha desarrollado Speedel, o RO 66-1132 y RO 66-1168 de Fórmula (A) y (B):
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alisquiren", si no se define específicamente, se debe entender tanto como la base libre y como una sal del mismo, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferiblemente una sal hemifumarato del mismo. 5
Se entiende que un antagonista del receptor de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un ingrediente activo que se enlaza al subtipo del receptor de AT1 de la angiotensina II, pero no da como resultado en la activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del receptor de AT1, estos antagonistas pueden, por ejemplo, ser empleados como antihipertensivos o para el tratamiento del fallo cardíaco congestivo.
La clase de antagonistas de receptor de AT1 comprende compuestos que tienen diferentes características 10 estructurales, prefiriéndose esencialmente los no peptídicos. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan del grupo consistente de valsartán, losartán, candesartán, eprosartán, irbesartán, saprisartan, tasosartán, telmisartán, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula
el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula 15
y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente fórmula
o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antagonista del receptor AT1 preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados, siendo los más preferidos el valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "bloqueador del canal de calcio (CCB)" incluye dihidropiridinas (DHP) y no DHPS (por ejemplo, los CCB 5 de tipo diltiazem y de tipo verapamilo). Los ejemplos incluyen amlodipino, felodipino, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y nivaldipina, y es preferiblemente un representante de no DHP seleccionado del grupo que consiste de flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, o, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los CCB pueden utilizarse como fármacos antihipertensivos, antiangina pectoris, o antiarrítmicos. 10
El término "diurético" incluye derivados tiazídicos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalidón).
El término “imitador de ApoA-I" incluye péptidos D4F (por ejemplo, fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)
El término "agente antidiabético" incluye potenciadores de la secreción de insulina que promueven la secreción de insulina a partir de células β-pancreáticas. Los ejemplos incluyen derivados de biguanida (por ejemplo, metformina), 15 sulfonilureas (SU) (por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1-pirolidinilamino)carbonil]-bencenosulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3-metanililurea, carbutamida, glibonúrida, glipizida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, y toluilciclamida), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos adicionales incluyen derivados de fenilalanina (por ejemplo, nateglinida [N-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-D-20 fenilalanina] (cf. EP 196222 y EP 526171) de la fórmula
repaglinida [ácido (S)-2-etoxi-4-{2-[[3-metil-1-[2-(1-piperidinil)fenil]butil]amino]-2-oxoetil}benzoico] (cf. EP 589874, EP 147850 A2, en particular en el Ejemplo 11 en la página 61, y EP 207331 A1); el dihidrato (2S)-2-bencil-3-(cis-hexahidro-2-isoindolinolycarbonil)-propionato de calcio (por ejemplo, mitiglinida (cf. EP 507534)); y glimepirida (cf. 25 EP 31058). Ejemplos adicionales incluyen inhibidores DPP-IV, agonistas GLP-1 y GLP-1.
El DPP-IV es responsable de la inactivación de GLP-1. Más particularmente, el DPP-IV genera un antagonista del receptor de GLP-1 y por lo tanto acorta la respuesta fisiológica a GLP-1. El GLP-1 es un estimulador principal de la secreción de insulina pancreática y tiene efectos beneficiosos directos sobre la disposición de la glucosa.
El inhibidor de DPP-IV puede ser peptídico o, preferiblemente no peptídico. Los inhibidores de DPP-IV son en cada 30 caso divulgados de manera genérica y específica, por ejemplo en WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309, en cada caso en particular, en las reivindicaciones de compuestos y los productos finales de los ejemplos de trabajo, el asunto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan aquí en la presente solicitud como referencia a estas publicaciones. Se prefieren aquellos compuestos que se divulgan específicamente en el Ejemplo 3 de WO 98/19998 y el Ejemplo 1 de WO 00/34241, 35 respectivamente.
El GLP-1 es una proteína insulinotrópica la cual es descrita, por ejemplo, por W.E. Schmidt et al., en Diabetologia, 28, 1985, 704-707 y en US 5,705,483.
El término "agonistas de GLP-1" incluye variantes y análogos de GLP-1(7-36)NH2 que se divulgan en particular en US 5,120,712, US 5,118666, US 5,512,549, WO 91/11457 y por C. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Ejemplos adicionales incluyen GLP-1 (7-37), compuestos en los cuales la funcionalidad amida terminal en carboxi de la Arg36es desplazada con GLY en la posición 37 de la molécula de GLP-1 (7-36)NH2 y variantes y análogos de la misma incluyendo GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetilo LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) y, en 5 particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) y 4-imidazopropionil-GLP-1. Se da preferencia especial también al análogo exendin-4 del agonista de GLP descrito por Greig et al. en Diabetologia 1999, 42, 45-50.
Son también incluidos en la definición de "agente antidiabético" potenciadores de la sensibilidad a la insulina que restauran la función del receptor de insulina alterada para reducir la resistencia a la insulina y consecuentemente 10 potenciar la sensibilidad a la insulina. Los ejemplos incluyen derivados de tiazolidindiona hipoglicémicos (por ejemplo, glitazona, (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]bencil}-tiazolidin-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-15 tiazolidin-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]bencil}-tiazolidin-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-bencil]-tiazolidin-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-20 metil}tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidin-2,4-diona (T-174) y 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-bencil)benzamida (KRP297)).
Agentes antidiabéticos adicionales incluyen, moduladores de la ruta de señalización de la insulina, tales como 25 inhibidores de las proteína tirosina fosfatasas (PTPasas), compuestos imitadores de moléculas no pequeñas antidiabéticas e inhibidores de la glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), compuestos que influyen sobre la producción de glucosa hepática desregulada, tales como los inhibidores de la glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa), inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-BPasa), inhibidores de la glicógeno fosforilasa (GP), antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de 30 la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK), inhibidores del vaciado gástrico; insulina; inhibidores de GSK-3; agonistas del receptor X retinoide (RXR); agonistas de Beta-3 AR; agonistas de proteínas no acopladoras (UCP); agonistas de PPARγ no glitazona; agonistas duales PPARα/PPARγ; compuestos antidiabéticos que contienen vanadio; hormonas de incretina, tales como agonistas de péptido-1 (GLP-1) y GLP1 similares al glucagón; antagonistas del receptor de imidazolina de células beta; miglitol; antagonistas α2-adrenérgicos; y sales 35 farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "agente reductor de la obesidad" incluye inhibidores de lipasa (por ejemplo, orlistat) y supresores del apetito (por ejemplo, sibutramina y fentermina).
Se entiende que un inhibidor de la aldosterona sintasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un ingrediente activo que tiene la propiedad de inhibir la producción de aldosterona. La aldosterona sintasa (CYP11B2) 40 es una enzima mitocondrial de citocromo P450 que cataliza la última etapa de la producción de aldosterona en el córtex adrenal, es decir, la conversión de la 11-desoxicorticosterona a aldosterona. La inhibición de la producción de aldosterona con los llamados inhibidores de aldosterona sintasa es conocida por ser una variante exitosa para el tratamiento de la hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fibrilación atrial o fallo renal. Tal actividad de inhibición de la aldosterona sintasa se determina fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos 45 estándar (por ejemplo, US 2007/0049616).
La clase de inhibidores de aldosterona sintasa comprende tanto inhibidores de la aldosterona sintasa esteroidales y no esteroidales, siendo el último el más preferido.
Se da preferencia a los inhibidores de la aldosterona sintasa disponibles comercialmente o aquellos inhibidores de la aldosterona sintasa que han sido aprobados por las autoridades sanitarias. 50
La clase de inhibidores de la aldosterona sintasa comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de los inhibidores de la aromatasa no esteroidales anastrozol, fadrozol (incluyendo el (+)- enantiómero del mismo), así como el inhibidor de la aromatasa esteroidal exemestano, o, en cada caso cuando sean aplicables, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55
El más preferido inhibidor de la aldosterona sintasa no esteroidal es el (+)-enantiómero del clorhidrato de fadrozol (patentes de los Estados Unidos 4617307 y 4889861) de fórmula
o, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un antagonista preferido de la aldosterona esteroidal es la eplerenona (cf. EP 122232 A) de la fórmula
o Espironolactona; o, en cada caso, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
Inhibidores de la aldosterona sintasa útiles en dicha combinación son compuestos y análogos divulgados de manera genérica y específica por ejemplo en la US2007/0049616, en particular en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo, el asunto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan aquí a la presente solicitud como referencia a esta publicación. Inhibidores de la aldosterona sintasa preferidos, adecuados para uso en la presente invención incluyen, sin limitación 4-(6,7-dihidro-10 5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-metilbenzonitrilo; (4-metoxibencil)metilamida del ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4’-fluoro-6-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo; butil éster del ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metoxibenzonitrilo; 4-fluorobencil éster del ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; metil éster del ácido 5-(4-Ciano-2-trifluorometoxifenil)-6,7-dihidro-5H-15 pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 2-isopropoxietil éster del ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metilbenzonitrilo; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metoxibenzonitrilo; 3-Fluoro-4-(7-metilen-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrilo; cis-3-Fluoro-4-[7-(4-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrilo; 4’-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-20 il)bifenil-3-carbonitrilo; 4’-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo o en cada caso, el enantiómero (R) o (S) de los mismos; o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El término inhibidores de la aldosterona sintasa también incluyen compuestos y análogos divulgados en WO2008/076860 WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, 25 WO2001/076574.
Adicionalmente inhibidores de la aldosterona sintasa también incluyen compuestos y análogos divulgados en las solicitudes de patentes de los Estados Unidos US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 y en las solicitudes del PCT WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852 WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, 30 WO2008/119744 y en la solicitud de patente Europea EP 1886695. Inhibidores de la aldosterona sintasa preferidos adecuados para uso en la presente invención incluyen, sin limitación 8-(4-Fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c1[1,4]oxazina; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-2-fluorobenzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-2,6-difluorobenzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-2-metoxibenzonitrilo; 3-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)ftalonitrilo; 35 4-(8-(4-cianofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)naftalen-1-carbonitrilo; 8-[4-(1H-Tetrazol-5-il)fenil1-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina como el desarrollado por Speedel o en cada caso, el (R) o (S) enantiómero de los mismos; o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El término "bloqueador del receptor de la endotelina" incluye bosentan. 40
El término "inhibidor de la CETP" se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL. Tal actividad de inhibición de la CETP se determina fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 6,140,343). Los ejemplos incluyen compuestos divulgados en la Patente de los Estados Unidos No. 6,140,343 y la Patente de los Estados Unidos No. 6,197,786 5 (por ejemplo, etil éster del ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (torcetrapib); compuestos divulgados en la patente de los Estados Unidos No. 6,723,752 (por ejemplo, (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxiifenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol); compuestos divulgados en la solicitud de Patente de los Estados Unidos Ser. No. 10/807,838; derivados de polipéptidos divulgados en la Patente de los Estados Unidos No. 5,512,548; derivados de rosenono 10 lactona y análogos que contienen fosfato de éster de colesterilo divulgados en J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Adicionalmente, los inhibidores de la CETP también incluyen aquellos divulgados en WO2000/017165, WO2005/095409 y WO2005/097806.
Un inhibidor preferido de PDE5 es Sildenafil.
El segundo agente de interés particular incluye antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, antagonistas 15 del receptor de la angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos, agentes antidiabéticos, tales como inhibidores de DPPIV, y los inhibidores de la aldosterona sintasa.
Ejemplificación de la invención:
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención están bien sea 20 disponibles comercialmente o pueden producirse por métodos de síntesis orgánica conocidos para una persona de experiencia normal en la técnica (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Además, los compuestos de la presente invención pueden ser producidos por métodos de síntesis orgánica conocidos para una persona de experiencia normal en la técnica como se muestra en los siguientes ejemplos.
Los siguientes ejemplos están previstos para ilustrar la invención y no se deben considerar como limitaciones de la 25 misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida es confirmada por métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica. Se ha encontrado que los compuestos en el ejemplo 5-1 a 30 15-3 tienen valores de IC50 en el rango de aproximadamente 0.01 nM a aproximadamente 10,000 nM para la NEP.
Las condiciones para la medición de los tiempos de retención son como sigue:
Condición A de HPLC:
Columna: INERTSIL C8-3, 3μm x 33mm x 3.0mm a 40°C
Rata de flujo: 2 ml/min 35
Fase móvil: A) HCOONH45 mM acuoso, B) MeOH / CH3CN (1/1, v/v)
Gradiente: gradiente lineal de A al 5% a B al 95% en 2 min
Detección: DAD-UV a 200-400 nm
Condición B de HPLC:
Columna: INERTSIL C8-3, 3μm x 33mm x 3.0mm a 40°C 40
Rata de flujo: 2 ml/min
Fase móvil: A) HCOONH45 mM acuoso, B) MeOH/CH3CN (1/1, v/v)
Gradiente: gradiente lineal de A al 40% a B al 95% en 2 min
Detección: DAD-UV a 200-400 nm
Condición C de HPLC: 45
Columna: INERTSIL C8-3, 3μm x 33mm x 3.0mm at 40 °C
Rata de flujo: 2 ml/min
Fase móvil: A) (5 mM NH4+HCOO-)/agua, B) MeOH/CH3CN (1/1, v/v)
Gradiente: gradiente lineal de B al 5 a 95% en 2 min
Detección: DAD-UV a 200-400 nm
Condición D de HPLC: 5
Columna: INERTSIL C8-3, 3μm x 33mm x 3.0mm a 40 °C
Rata de flujo: 2 ml/min
Fase móvil: A) ácido fórmico al 0.1% acuoso, B) MeOH/CH3CN (1/1, v/v)
Gradiente: gradiente lineal de B al 5% a B al 95% en 2 min
Detección: DAD-UV a 200-400 nm 10
Condición E de HPLC:
Columna: Inertsil C8-3, 3μm x 33mm x 3.0mm a 40ºC
Rata de flujo: 2 ml/min
Fase móvil: A) metanol/acetonitrilo (1/1, v/v), B) HCOONH4 5 mM acuoso
Gradiente: gradiente lineal de B al 40% a A al 95% en 2 min 15
Detección: UV a 214 nm
La estereoquímica relativa se determinó utilizando dos RMN dimensionales. Bajo las condiciones de reacción, no sería esperada la racemización del estereocentro que porta el grupo bis-fenilmetilo. Por lo tanto, la estereoquímica absoluta se determinó con base en la estereoquímica relativa y la estereoquímica absoluta del estereocentro que porta el grupo bisfenil-metilo. 20
Ejemplo de Referencia 1-1: Síntesis del ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
A (R)-etil-4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato (230.1 mg, 0.600 mmol) se agrega una solución de HCl en 1.4-dioxano (3.00 ml, 12.00 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-bifenil-4-il-25 butírico, Una solución de clorhidrato de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-bifenil-4-il-butírico, anhídrido succínico (72.1 mg, 0.720 mmol) y DIPEA (0.126 mL, 0.720 mmol) en diclorometano (4 mL) se deja en agitación durante 1 hora. La reacción se detiene con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se separa y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel modificada con CN (eluyente: heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) y por RP-HPLC (SunFire 30 C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN) para dar ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (148.2 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.64 minutos (condición A); MS (m+1) = 384.1; 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ ppm 1.21 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.40 - 2.56 (m, 4 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 4.08 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.33 - 4.48 (m, 1 H) 6.62 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.32-7.39 (m, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 2H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 10.02 (br. s., 1 H). 35
Ejemplo de Referencia 1-2: Síntesis del ácido (R)-4-(1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
Una solución de clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (400 mg, 1.13 mmol), anhídrido succínico (136 mg, 1.36 mmol) y DIPEA, (0.237 mL, 1.36 mmol) en diclorometano (5 mL) se mantiene en agitación 5 durante 2.5 horas. La reacción es detenida con HCl acuoso 1 M y extraído con diclorometano. La capa orgánica se separa y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (TFA al 0.1%) para MeCN al 100% para dar el ácido (R)-4-(1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (255 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.15 minutos (condición B); MS (m+1) = 418.0; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.08 Hz, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.64 10 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.6 HZ, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.50 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H).
Tiempo de retención de HPLC quiral = 3.59 min. Columna: Daicel CHIRALPAK AD-H (4.6x100mm); rata de flujo = 1 ml/min.; eluyente: EtOH(que contiene TFA al 0.1%)/heptano = 4/6. 15
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-2:
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 1-3
Ácido (R)-5-(1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-5-oxopentanoico DIPEA, DCM, Temperatura ambiente 1.57 min. (A) 432.1
Ejemplo de referencia 1-4
Ácido (R)-5-(4-etoxi-1-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-5-oxopentanoico DIPEA, DCM, Temperatura ambiente 0.93 min. (B) 446.3
Ejemplo de referencia 1-5
Ácido (R)-5-(1-(5’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-5-oxopentanoico DIPEA, DCM, Temperatura ambiente 1.14 min. (B) 462.5
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 1-6
Ácido (R)-4-(1-(2’-cloro-5’-fluorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico DIPEA, DCM, Temperatura ambiente 0.97 min. (B) 436.2
Ejemplo de referencia 1-7
Ácido (R)-4-(4-etoxi-1-(3’-fluorobifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico DIPEA, DCM, Temperatura ambiente 1.23 min. (B) 402.0
Ejemplo de referencia 1-8
Ácido (R)-4-(4-(benciloxi)-1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico DIPEA, DCM, Temperatura ambiente 1.37 min. (B) 480.2
imagen599
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 1-9
Piridina, Temperatura ambiente 1.32 min. (C) 490.2
Ejemplo de referencia 1-10
DIPEA, DCM, Temperatura ambiente 1.52 min. (B) 506.4
Ejemplo 1-3: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.28 (m, 2 H) 2.34 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) 2.50 (A de ABX, Jab = 16.2 Hz, Jax = 5.6 Hz, 1 H) 2.56 (B de ABX, Jab = 16.2 Hz, Jbx = 5.1 Hz, 1 H) 2.88 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 7.1 Hz, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50-4.58 (m, 1 H) 6.32 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H). 5
Ejemplo 1-4: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3 H) 1.86-1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.28 (m, 2 H) 2.34 (t, J= 7.0 Hz, 2 H) 2.54 (A de ABX, Jab =16.1 Hz, Jax = 5.6 Hz, 1 H) 2.58 (B de ABX, Jab = 16.1 Hz, Jbx = 5.2 Hz, 1 H) 2.88 (A de ABX, Jab = 13.5 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.97 (B de ABX, Jab = 13.5 Hz, Jbx = 7.0 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.34 (br d, J= 8.6 Hz, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H). 10
Ejemplo 1-5: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.36 (m, 4 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.88 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.97 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.8 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.34 - 6.36 (m, 1 H) 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 3 H) 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 2 H).
Ejemplo 1-6: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.47-2.67 (m, 6 H) 2.89 (A de 15 ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.7 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.51 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H).
Ejemplo 1-7: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.23 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 2.77 (d, J = 6.6 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 4.21 - 4.30 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.46 - 7.52 (m, 3 H) 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 12.04 (s, 1 H). 20
Ejemplo 1-8: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 2.50 - 2.64 (m, 4 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.49 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.18 - 7.54 (m, 13 H).
Ejemplo 1-9: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22-1.25 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.91 (d, J=7.07 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.04 (t, 25 J=7.83 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.59 (t, J=2.02 Hz, 1 H).
Ejemplo 1-10: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.44 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.70 (dd, J=16.2, 5.6 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J=16.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.83 - 2.98 (m, 5 H), 3.04 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.43 (dt, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 30 7.54 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 9.34 (br. s., 1 H).
Ejemplo de Referencia 1-11: Síntesis de ácido (R)-4-(1-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
A 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (1.09 g, 2.33 mmol) se agrega una 35 solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (5.81 mL, 23.3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra para dar clorhidrato de 3-amino-4-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo. A continuación, una solución del producto, anhídrido succínico (280 mg, 2.80 mmol) y DIPEA (0.489 mL, 2.80 mmol) en diclorometano (15 mL) se mantiene en agitación durante 2 horas. La reacción es detenida con HCl 1 M acuoso y extraído con diclorometano. La capa orgánica se separa y se concentra bajo presión reducida. El 40 residuo resultante es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (TFA al 0.1%) para MeCN al 100% para dar el ácido (R)-4-(1-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (553 mg) como un sólido blanco; Tiempo de retención de HPLC = 1.02 minutos (condición B); MS (m+1) = 452.14; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.89 (A de ABX, Jab = 13.7
Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.7 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.53 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-11:
Ejemplo
Producto Material de Partida HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 1-12
Propil éster del ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico 1.24 min. (B) 432.3
Ejemplo de Referencia 1-13
Butil éster del ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico 1.34 min. (B) 446.2
Ejemplo de Referencia 1-14
5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il metil éster del ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico 1.12 min. (B) 502.2
Ejemplo de Referencia 1-15
Dimetilcarbamoilmetil éster del ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico 0.89 min. (B) 475.3
5
(continuación)
Ejemplo
Producto Material de Partida HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 1-16
2-morfolin-4-il-etil éster del ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico 0.99 min. (B) 503.5
Ejemplo 1-12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 2.32 - 2.39 (m, 2 H), 2.45 (dd, J=6.9, 3.4 Hz, 2 H), 2.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.94 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.21 - 4.33 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 5 H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
Ejemplo 1-13: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.56 - 1.67 (m, 2 H), 2.43 - 2.59 (m, 4 H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.85 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 2 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H). 10
Ejemplo 1-14: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 2.44 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.48 - 2.57 (m, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 3 H), 2.87 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 6.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H).
Ejemplo 1-15: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.48 - 2.59 (m, 3 H), 2.61 - 2.71 (m, 3 H), 2.91 - 3.06 15 (m, 8 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.67 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 7.30 (dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.45 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=9.3 Hz, 1 H).
Ejemplo 1-16: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 - 2.32 (m, 2 H), 2.32 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=36.1 Hz, 2 H), 3.15 (br. s., 2 H), 3.31 - 3.50 (m, 4 H), 3.52 - 4.05 (m, 4 H), 4.25 - 4.40 (m, 3 H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 3 H), 7.70 (t, 20 J=1.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.06 (br. s., 1 H), 12.17 (br. s., 1 H).
Ejemplo de Referencia 1-17: Síntesis de ácido (R)-4-(1-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
Una solución de clorhidrato de 3-amino-4-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (293 mg, 0.777 mmol), 25 anhídrido succínico (93 mg, 0.932 mmol) y DIPEA (0.204 mL, 1.165 mmol) en diclorometano (4 mL) se mantiene en agitación durante 1.5 horas. La reacción es detenida con HCl 1 M acuoso y extraído con diclorometano. La capa orgánica se separa y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (TFA al 0.1%) para MeCN al 100% para dar el ácido (R)-4-(1-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (294 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.03 30
minutos (condición B); MS (m+1) = 436.2; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.64- 2.68 (m, 2 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.64 Hz, Jax = 7.83 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.64 Hz, Jbx = 6.57 Hz, 1 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.60 (br d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 3 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.44 - 7.46 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-17: 5
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 1-18
Metil éster del ácido (2S,3R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-butírico Intermediario 50 Et3N, DCM 1.29 min. (A) 420.0
Metil éster del ácido (2R,3R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-butírico
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 1-19
Metil éster del ácido (2S,3R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico Metil éster del ácido (2R,3R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico Intermediario 51 DIPEA, DCM 1.21 min. (A) 434.2
imagen600
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 1-20
Etil éster del ácido (2S,3R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico Intermediario 52 DIPEA, DCM 1.57 min. (A) 448.3
Etil éster del ácido (2R,3R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 1-21
Metil éster del ácido (2S,3R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-fluoro-butírico Metil éster del ácido (2R,3R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-fluoro-butírico Intermediario 53 Et3N, DCM 0.83 min. (B) 422.1
Ejemplo de referencia 1-22
Etil éster del ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metil-butírico Nuevo intermediario 54 Et3N, DCM 0.98 min. (B) 432
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 1-23
Etil éster del ácido (R)-3-(2-Carboximetoxi-acetilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico Et3N, DCM 0.75 min. (B) 434
Ejemplo 1-20: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.15 (t, J= 7.07 Hz, 3 H), 2.24-2.34 (m, 4 H), 2.74 (dd, J = 8.59, 13.39 Hz), 2.88 (dd, J = 6.32, 13.39 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.75 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J= 7.07, 13.89 Hz, 2 H), 4.33-4.43 (m, 1 H), 7.31 (d, J= 8.08 Hz, 2 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J= 7.83 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 3.34 Hz), 7.71 (t, J= 1.77 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 9.35 Hz, 1 H).
Ejemplo de Referencia 2-1: Síntesis de etil éster del ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(4’-fluorobifenil-4-il)-5 butírico
Una mezcla de ácido (R)-4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (50 mg, 0.129 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (27.2 mg, 0.194 mmol), Pd(Ph3P)4 (14.96 mg, 0.013 mmol) y Na2CO3 acuoso (0.129 mL, 0.259 mmol) en tolueno (1 mL) se mantiene en agitación a 95ºC bajo nitrógeno. Después de agitar durante 13 horas, 10 la solución es enfriada a temperatura ambiente y luego se detuvo con HCl acuoso 1 M. Los productos son extraídos con acetato de etilo, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por RP-HPLC (SunFire C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN), y luego se liofiliza para dar etil éster del ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(4’-fluorobifenil-4-il)-butírico (29.2 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.26 minutos (condición B); MS (m+1) = 402.2; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 15 ppm 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.9 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.52 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2-1:
Ejemplo
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 2-2
Pd(PPh3)4, ácido p-clorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, ácido (R)-4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico 1.49 min. (B) 418.1
Ejemplo de Referencia 2-3
Pd(PPh3)4, ácido m-fluorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.24 min. (B) 416.1
Ejemplo de Referencia 2-4
Pd(PPh3)4, ácido o-fluorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.25 min. (B) 416.1
20
(continuación)
Ejemplo
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 2-5
Pd(PPh3)4, ácido o-clorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.33 min. (B) 432.1
Ejemplo de Referencia 2-6
Pd(PPh3)4, ácido o-metoxifenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.22 min. (B) 428.2
Ejemplo de Referencia 2-7
Pd(PPh3)4, ácido o-toluilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.35 min. (B) 412.2
Ejemplo de Referencia 2-8
Pd(PPh3)4, ácido 2-cloro-5-fluorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.28 min. (B) 450.3
Ejemplo de Referencia 2-9
Pd(PPh3)4, ácido m-toluilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.28 min. (B) 412.2
Ejemplo de Referencia 2-10
Pd(PPh3)4, ácido 3,5-difluorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.23 min. (B) 434.2
(continuación)
Ejemplo
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 2-11
Pd(PPh3)4, ácido 3-etilfenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.40 min. (B) 426.3
Ejemplo de Referencia 2-12
Pd(PPh3)4, ácido 3-nitrofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.16 min. (B) 443.2
Ejemplo de Referencia 2-13
Pd(PPh3)4, ácido 3-(trifluorometil)fenil borónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.39 min. (G) 466.1
Ejemplo de Referencia 2-14
Pd(PPh3)4, ácido 3-metoxifenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.19 min. (G) 428.2
Ejemplo de Referencia 2-15
Pd(PPh3)4, ácido 3-cianobenzenoborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 0.98 min. (B) 423.2
Ejemplo de Referencia 2-16
Pd(PPh3)4, ácido 3-cloro-5-fluorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.45 min. (B) 450.1
(continuación)
Ejemplo
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 2-17
Pd(PPh3)4, ácido 2-(trifluorometil)fenil borónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.37 min. (B) 466.1
Ejemplo de Referencia 2-18
Pd(PPh3)4, ácido 2-cianofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.01 min. (B) 423.2
Ejemplo de Referencia 2-19
Pd(PPh3)4, ácido 2-etoxifenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo. 1.29 min. (B) 442.2
Ejemplo de Referencia 2-20
Complejo de PdCl2(dppf).CH2Cl2, ácido fenil-d5borónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo 1.42 min. (B) 445.2
Ejemplo 2-2: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.47-2.67 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.52 (br d, J = 9.3 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.39 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 4 H). 5
Ejemplo 2-3: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.43-2.65 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 2 H).
Ejemplo 2-4: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.30 (br d, J = 9.6 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.25 - 10 7.33 (m, 3 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H).
Ejemplo 2-5: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.44-2.65 (m, 6 H) 2.86 - 3.02 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 5 H) 7.37 - 7.39 (m, 2 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H).
Ejemplo 2-6: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.44 - 2.66 (m, 6 H) 2.84 - 3.01 15 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.26 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 7.46 - 7.48 (m, 2 H).
Ejemplo 2-7: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.44 - 2.69 (m, 6 H) 2.85 - 3.01 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.30 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 8 H). 20
Ejemplo 2-8: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.69 (m, 6 H) 2.86 - 3.03 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H).
Ejemplo 2-9: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 9 H) 2.84 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11-4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.29 (br d, J = 8.9 Hz, 1 H) 7.16 - 7.39 (m, 6 H) 7.50 - 5 7.53 (m, 2 H).
Ejemplo 2-10: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.76 - 6.80 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7. 48 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 2-11: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.27 -1.30 (m, 6 H) 2.44 - 2.57 (m, 4 H) 2.62 - 2.74 (m, 10 4 H) 2.84 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.13 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7. 52 (d, J = 7.8 Hz, 2 H).
Ejemplo 2-12: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 6 H) 2.67 - 2.92 (m, 1 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.33 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 3 H) 7.89 - 7.91 (m, 1 H) 8.18 - 8.20 (m, 1 H) 8.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H). 15
Ejemplo 2-13: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.86 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.13 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.56 - 7.60 (m, 2 H) 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H).
Ejemplo 2-14: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J = 20 8.8 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 7.10 - 7.11 (m, 1 H) 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.51 - 7.53 (m, 2 H).
Ejemplo 2-15: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.43 - 2.58 (m, 4 H) 2.61 - 2.65 (m, 2 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.34 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 2 H) 7.51 - 7.63 (m, 2 H) 7.78 - 7.81 (m, 1 H) 7.85 (br 25 s, 1 H).
Ejemplo 2-16: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.43 - 2.57 (m, 4 H) 2.61 - 2.64 (m, 2 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.34 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.05 (dt, J = 8.3 y 2.0 Hz, 1 H) 7.15-7.19 (m, 1 H) 7.26-7.28 (m, 3 H) 7.35 - 7.36 (m, 1 H) 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2 H). 30
Ejemplo 2-17: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3 H) 2.43 - 2.69 (m, 6 H) 2.90 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.8 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 4 H) 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2 H).
Ejemplo 2-18: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.91 (A 35 de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 3.01 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.34 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.41 - 7.56 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.75 - 7.77 (m, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 2 H).
Ejemplo 2-19: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) 2.44 - 2.53 (m, 4 H) 2.44 - 2.53 (m, 4 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 2.98 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx 40 = 6.1 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.99 - 4.23 (m, 4 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.27 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H).
Ejemplo 2-20: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.36 -2.56 (m, 6 H) 2.84 - 3.01 (m, 4 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.30 - 6.35 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.51 - 7.54 (m, 2 H). 45
Ejemplo de Referencia 2-21: Síntesis de ácido (R)-4-(4-etoxi-1-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
A una solución de 4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo, el intermediario 9, (100 mg, 0.23 mmol) y ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico (57.6 mg, 0.34 mmol) en tolueno (1 mL) y EtOH (0.1 mL) se agrega Pd(PPh3)4 (26.1 mg, 0.023 mmol) y Na2CO3 (47.9 mg, 0.45 mmol). Después de agitar a 95ºC bajo nitrógeno durante 18 horas, la solución se enfría a temperatura ambiente y luego se detiene con solución 5 acuosa de HCl 1 M. El producto crudo es diluido con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel (eluyente: heptano/EtOAc = 100:0 a 30:70) para dar 4-(4-etoxi-1-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo (65 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.44 minutos (condición B); MS (m+1) = 488.3; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 10 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 4 H) 2.90 (dd, J=13.6, 6 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=13.6, 6 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.14 - 4.29 (m, 2 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 6.44 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
Una solución de 4-(4-etoxi-1-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo, (65 mg, 0.13 mmol) en HCl 4M en 1,4-dioxano (671 mL, 2.68 mmol) se agita a temperatura ambiente. Después de 15 agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por RP-HPLC (SunFire C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN), y luego se liofiliza para dar el ácido (R)4-(4-etoxi-1-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (23 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.66 minutos (condición D); MS (m+1) = 432.3; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.21 - 2.32 (m, 2 H) 2.32 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.19 - 20 4.33 (m, 1 H) 7.04 - 7.20 (m, 3 H) 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2-21:
Ejemplo
Producto Reactivo LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 2-22
Ácido (R)-4-(1-(5’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Pd(PPh3)4, ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo. 1.63 min. (D) 448.2
Ejemplo de Referencia 2-23
Ácido (R)-4-(4-etoxi-1-(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Pd(PPh3)4, ácido 5-fluoro-2-hidroxifenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo. 1.29 min (A) 418.3
(continuación)
Ejemplo
Producto Reactivo LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 2-24
Ácido (R)-4-(4-etoxi-1-(2’-hidroxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Pd(PPh3)4, ácido 2-hidroxifenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, 4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo. 1.65 min (D) 400.3
Ejemplo 2-22: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.36 - 2.58 (m, 6 H) 2.85 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.40 - 4.57 (m, 1 H) 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 5
Ejemplo 2-23: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 2.23 - 2.30 (m, 2 H) 2.34 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.45 (m, 2 H) 2.75 (dd, J=6.6, 3.3 Hz, 2 H) 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.19 - 4.30 (m, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=9.7, 3.2 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H)
Ejemplo 2-24: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.34 - 2.41 (m, 2 H) 10 2.43 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.17 - 4.35 (m, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 3 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.46 (br. s., 1 H)
Ejemplo de Referencia 3-1: Síntesis de ácido (R)-6-(1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico 15
A (R)-etil-4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato (300 mg, 0.782 mmol) se agrega una solución de HCl 4M en 1,4-dioxano (3.92 mL, 15.65 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra para dar clorhidrato de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-bifenil-4-il-butírico.
A continuación, a una suspensión de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico (325 mg, 1.935 mmol), clorhidrato de etil éster 20 del ácido (R)-3-amino-4-bifenil-4-ilbutírico (250 mg, 0.774 mmol), clorhidrato de WSC (148 mg, 0.774 mmol) y HOAt (105 mg, 0.774 mmol) en DMF (4 mL) y H2O (1 mL) se agrega DIPEA (0.135 mL, 0.774 mmol). Después de agitar durante 14 horas, la mezcla de reacción es detenida con H2O, y los productos son extraídos con EtOAc, lavados con salmuera, secados sobre Na2SO4, filtrados, y concentrados bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por RP-HPLC (SunFire C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN), y luego se liofiliza para dar el ácido (R)-6-(1-(bifenil-4-il)-4-25 etoxi-4-oxobutan-2-ilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico (84.8 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.32 minutos (condición B); MS (m+1) = 434.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 2.65 (A de ABX, Jab = 15.4 Hz, Jax = 5.8 Hz, 1 H) 2.73 (B de ABX, Jab = 15.4 Hz, Jbx = 7.9 Hz) 2.91 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 6.1 Hz, 1 H) 3.01 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 8.2 Hz, 1 H) 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 4 H) 8.32 (d, J = 1.35 Hz, 1 H) 9.19 (d. J = 9.1 Hz, 1 H) 9.50 (d, J = 1.35 Hz, 1 30 H) 14.11 (br s, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3-1:
Ejemplo #
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 3-2
Etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-[(2-hidroxi-pirimidin-5-carbonil)-amino]-butírico 1.56 min. (A) 406.2
Ejemplo 3-3
Etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-[(pirimidin-4-carbonil)-amino]-butírico 1.73 min. (A) 390
Ejemplo 3-4
4-(bifenil-4-il)-3-(5-cloro-6-hidroxinicotinamido)butanoato de (R)-etilo. PyBOP en lugar de WSC.HCl y HOAt 1.69 min. (D) 439.0
Ejemplo 3-5
4-(bifenil-4-il)-3-(6-hidroxinicotinamido)butanoato de (R)-etilo PyBOP en lugar de WSC.HCl, HOAt 1.55 min. (B) 405.2
Ejemplo 3-6
4-(bifenil-4-il)-3-(5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamido)butanoato de (R)-etilo 1.65 min. (A) 422.2
(continuación)
Ejemplo #
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 3-7
3-(2-aminopirimidin-5-carboxamido)-4-(bifenil-4-il)butanoato de (R)-etil)o PyBOP en lugar de WSC.HCl y HOAt 1.58 min. (A) 405.8
Ejemplo 3-8
3-(6-aminonicotinamido)-4-(bifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo PyBOP en lugar de WSC.HCl y HOAt 1.65 min. (A) 404.3
Ejemplo 3-2: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 8.64 (br s, 1 H). 5
Ejemplo 3-4: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.55 (d, J = 6.9 Hz, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 7.93 - 7.96 (m, 1 H) 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 8.25 (d. J = 8.3 Hz, 1 H) 12.53 (d, J = 6.1 Hz, 1 H).
Ejemplo 3-5: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.55 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.81- 2.92 (m, 2 H) 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H) 7.78 - 10 7.81 (m, 1 H) 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 11.92 (s, 1 H).
Ejemplo 3-6: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.55 - 2.67 (m, 2 H) 2.83- 2.94 (m, 2 H) 4.02 (q, J = 7 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H).
Ejemplo 3-7: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2.56 - 2.58 (m, 2 H) 2.83- 2.94 (m, 2 H) 15 4.02 (q, J = 7 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 7.19 (s, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m ,2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4H) 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H).
Ejemplo de Referencia 3-9: Síntesis de 3-(4-butoxi-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo
Una mezcla de clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo (150 mg, 0.360 mmol), ácido 4-butoxi-4-oxobutanoico (107 mg, 0.540 mmol, pureza del 88%), EDCI (104 mg, 0.540 mmol), DIPEA (0.094 ml, 0.540 mmol) y HOAt (73.6 mg, 0.540 mmol) en DMF (2 ml) se deja en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua, y luego el sólido precipitado es recolectado en un embudo, se lava con H2O, y se seca bajo presión reducida para dar el producto crudo. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de 5 columna instantánea en sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar 3-(4-butoxi-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo (178.9 mg); Tiempo de retención de HPLC = 1.47 minutos (condición B); MS (m+1) = 536.42; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0.90 - 0.94 (m, 3 H) 1.31 -1.40 (m, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.48 - 2.62 (m, 4 H) 2.84 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 2.97 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B 10 de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.27 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 7 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.55 (m, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3-8:
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 3-10
6-(1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-6-oxohexanoato de (R)-metilo EDCI, HOAt, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.40 min. (B) 460.5
Ejemplo 3-11
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-(piridin-3-il)propanamido)butanoato de (R)-etilo EDCI, HOAt, DMF, Temperatura ambiente 1.56 min. (A) 451.3
Ejemplo de Referencia 3-12
4-((R)-1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxilato de (1S,4s)-metilo EDCl, HOAt, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.42 min. (B) 452.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 3-13
4-((R)-1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxilato de (1 R,4r)-metilo EDCI, HOAt, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.42 min. (B) 452.3
Ejemplo 3-14
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-(piridin-2-il)propanamido)butanoato de (R)-etilo EDCI, HOAt, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.61 min. (A) 451.3
Ejemplo de Referencia 3-16
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(4-etoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-bencilo EDCI, HOAt, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.56 min. (B) 508.3
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 3-17
5-(4-(benciloxi)-1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-5-oxopentanoato de (R)-etilo EDCI, HOAt, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.57 min. (B) 522.4
Ejemplo 3-18
2-(3-(1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-3-oxopropil)-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (R)-tert-butilo EDCI, HOAt, DIPEA, THF, Temperatura ambiente 0.80 min. (B) 590.3
Ejemplo de Referencia 3-19
4-(1-(3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de tert-butilo EDCI, HOAt, DMF, Temperatura ambiente 1.46 min. (B) 492.5
Ejemplo 3-10: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) 1.58 - 1.64 (m, 4 H) 2.14 - 2.18 (m, 2 H) 2.28 - 2.32 (m, 2 H) 2.49 (A de ABX, Jab = 16.2 Hz, Jax = 5.3 Hz, 1 H) 2.53 (B de ABX, Jab = 16.2 Hz, Jbx = 5.3 Hz, 1 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.8 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.18 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.56 (br t, J = 1.8 Hz, 1 H) 5
Ejemplo 3-11: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.40 - 2.51 (m, 4 H) 2.77 - 2.83 (m, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 3 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 6.22 - 6.24 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 3 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 3 H) 7.55 - 7.57 (m, 2 H) 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H).
Ejemplo 3-12: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.53 - 2.20 (m, 9 H) 2.46 - 2.57 (m, 3 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.65 10 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.23 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 4 H).
Ejemplo 3-13: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 4 H) 1.84 -1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.06 (m, 3 H) 2.24 - 2.32 (m, 1 H) 2.50 (A de ABX, Jab = 16.2 Hz, Jax = 5.3 Hz, 1 H) 2.53 (B de ABX, Jab = 16.2 Hz, Jbx = 5.1 Hz, 1 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx 15 = 6.6 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.19 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H).
Ejemplo 3-14: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.51 (m, 4 H) 2.62 - 2.66 (m, 2 H) 2.84 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.92 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.06 - 3.10 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.12 (m, 1 H) 7.16 (d, J = 7.8 20 Hz, 1 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.29 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1 H).
Ejemplo 3-16: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.38 - 2.42 (m, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 4 H) 2.82 - 3.00 (m, 2 H) 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A de AB, J = 12.3 Hz, 1 H) 5.18 (B de AB, J = 12.3 Hz, 1 H) 6.26 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.29 - 7.46 (m, 10 H) 7.54 - 7.54 (m, 25 1 H).
Ejemplo 3-17: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 2.14-2.18 (m, 2 H) 2.24 - 2.28 (m, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 2 H) 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.54 (m, 1 H) 5.12 (A de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 5,18 (B de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.12 - 6.14 (m, 1 H) 7.19 - 7.54 (m, 13 H).
Ejemplo 3-18: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.67 (s, 9 H) 2.46 - 2.57 (m, 2 30 H) 2.74 - 2.96 (m, 4 H) 3.41 - 3.45 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.95 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.27 - 7.42 (m, 7 H) 7.51 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H).
Ejemplo 3-19: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.37 - 2.40 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 4 H) 2.98 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.35 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.22 - 7.44 (m, 6 H) 7.54 - 7.54 (m, 1 H). 35
Ejemplo de Referencia 3-20: Síntesis de 4-(3’-aminobifenil-4-il)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo
Una suspensión de 3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)-4-(3’-nitrobipheny)-4-il)butanoato de (R)-etilo (123 mg, 0.278 mmol) y Pd/C (59.2 mg, 0.028 mmol) en EtOH (2 ml) se deja en agitación bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se filtra, y la solución se concentra para dar 4-(3’-aminobifenil-4-il)-3-(4-40 metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo (105 mg); Tiempo de retención de HPLC = 0.84 minutos (condición B); MS (m+1) = 413.1; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 6 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 6.31 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.71 - 6.74 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m ,2 H) 7.21 - 7.25 (m, 3 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3-20:
Ejemplo #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 3-22
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-bencilo Ejemplo BB-13, PyBOP, indanol, DCM, Temperatura ambiente 1.73 min. (B) 596.5
Ejemplo 3-22: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.03 - 2.11 (m, 2H) 2.48 - 2.62 (m, 4 H) 2.81 - 2.90 (m, 7 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 5.07 - 5.18 (m, 2 H) 6.23 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.79 - 6.82 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 3 H) 7.29 - 7.45 (m, 10 H) 7.52 - 7.53 (m, 1 H) 5
Ejemplo de Referencia 3-23: Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de 1-(2-((R)-1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo
A una solución de 1-(2-tert-butoxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo (200 mg, 0.626 mmol) y trietilsilano (0.250 ml, 1.565 mmol) en DCM (3 ml), se agrega TFA (0.965 ml, 12.52 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 agitar durante 24 horas, la reacción se concentra para dar el producto crudo.
A una suspensión del producto crudo, clorhidrato de 3-amino-4-(bifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (266 mg, 0.832 mmol), WSC.HCl (0.180 g, 0.939 mmol) y HOAt (128 mg, 0.939 mmol) en DMF (4 ml), se agrega DIPEA (0.328 ml, 1.878 mmol). Después de agitar durante 4 horas, la reacción es diluida con H2O y EtOAc. Los productos son extraídos con EtOAc, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo 15 es sometido dos veces a cromatografía de columna (heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100). Entonces, el producto obtenido es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (TFA al 0.1 %) para MeCN al 100% para dar la sal de ácido trifuoroacético de 1-(2-((R)-1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo (28.5 mg) como un sólido de color amarillo pálido; Tiempo de retención de HPLC = 1.84 minutos (condición D); MS (m+1) = 529.3; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.25 - 20 1.28 (m, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 1.91 -1.98 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.35 - 2.41 (m, 1 H) 2.46 (A de ABX, Jab = 15.7 Hz, Jax = 6.6 Hz, 1 H) 2.59 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 5.7 Hz, 1 H) 2.78 - 2.83 (m, 1 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.8 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.4 Hz, 1 H) 3.08 (A de AB, J= 16.5 Hz, 1 H) 3.35 (B de AB, J = 16.5 Hz, 1 H) 3.41 (dd, J = 9.1 y 5.1 Hz, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 5.10 (A de AB, J = 12.4 Hz, 1 H) 5.13 (B de AB, J = 12.4 Hz, 1 H) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 6 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 - 25 7.56 (m, 4 H) 7.74 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H).
Ejemplo de Referencia 3-24: Síntesis de 4-(3’-acetamidobifenil-4-il)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo
Una solución de 4-(3-aminobifenil-4-il)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo (70.5 mg, 0.171 mmol), Et3N (0.027 ml, 0.205 mmol) y Ac2O (0.019 ml, 0.205 mmol) en DCM (1.7 ml) se deja en agitación a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla de reacción es diluida con agua. Los productos se extraen con DCM en un separador de fases y se concentran para dar el producto crudo (98 mg). El producto crudo es purificado por 5 cromatografía de columna instantánea en sílica gel (eluyente: DCM/MeOH = 10:1) para dar 4-(3’-acetamidobifenil-4-il)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo (71.5 mg); Tiempo de retención de HPLC = 1.45 minutos (condición D); MS (m+1) = 455.4; 1H RMN (400 MHz, CD3CN, mezcla de rotámeros, datos para rotámero principal) δ ppm 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.31 - 2.34 (m, 2 H) 2.40 - 2.51 (m, 4 H) 2.82 - 2.84 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 6.46 (br d, J = 8.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.52 - 7.54 (m, 3 H) 7.80 10 (s, 1 H) 8.37 (br s, 1 H).
Ejemplo de Referencia 3-25: Síntesis de ácido (R)-3-(4-butoxi-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico
Una suspensión de 3-(4-butoxi-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo (178.9 mg, 0.334 mmol) y Pd/C (71.0 mg, 0.033 mmol) en EtOAc (3 ml) se deja en agitación bajo hidrógeno a temperatura ambiente 15 durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtra, y se concentró para dar el producto crudo. El residuo resultante es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (TFA al 0.1%) para MeCN al 100% para dar el ácido (R)-3-(4-butoxi-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico (90.7 mg) como un sólido blanco; Tiempo de retención de HPLC = 1.27 minutos (condición B); MS (m+1) = 446.24; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.55 - 1.62 (m, 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 20 2.69 (m , 4 H) 2.93 (A de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.7 Hz, 1 H) 3.00 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.8 Hz, 1 H) 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J = 1.8 Hz, 1 H). Tiempo de retención de HPLC quiral = 4.33 min. Columna: Daicel CHIRALPAK IA (4.6x100mm); rata de flujo = 1ml/min.; eluyente: EtOH (que contiene TFA al 0.1%)/heptano = 10/90 a 70/30 en 10min. (gradiente lineal). 25
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3-24:
Ejemplo #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 3-26
Ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-etoxi-5-oxopentanamido)butanoico Pd/C, H2, EtOAc, Temperatura ambiente 1.08 min. (B) 432.4
Ejemplo de Referencia 3-27
Ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-4-oxobutanamido)butanoico Pd/C, H2, EtOAc, acetona, Temperatura ambiente 1.36 min, (B) 506.4
Ejemplo de Referencia 3-28
Ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(4-etoxi-4-oxobutanamido)butanoico Pd/C, H2, EtOAc, Temperatura ambiente 1.00 min. (B) 418.4
Ejemplo 3-26: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 2.57 (A de ABX, Jab = 16.3 Hz, Jax = 5.7 Hz, 1 H) 2.64 (B de ABX, Jab = 16.3 Hz, Jbx = 5.2 Hz, 1 H) 2.94 (A de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 7.2 Hz, 1 H)4.10(q, J=7.1 Hz,2H)4.51-4.60(m, 1 H) 6.17 5 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J = 1.8 Hz, 1 H).
Ejemplo 3-27: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.07 (quint, J = 7.4 Hz, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 4 H) 2.82 - 3.02 (m, 8 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 6 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H).
Ejemplo 3-28: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.69 (m , 6 H) 2.93 (A 10 de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.7 Hz, 1 H) 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.35 (br d, J= 8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J = 1.6 Hz, 1 H).
Ejemplo de Referencia 3-29: Síntesis de ácido (R)-3-(4-(benciloxi)-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico 15
Una solución de mono-bencil éster de ácido succínico (71.1 mg, 0.342 mmol), EDCI (65.5 mg, 0.342 mmol) y HOAt (46.5 mg, 0.342 mmol) en DMF (1 ml), la cual se deja en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega a una solución de ácido (R)-3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico (66 mg, 0.228 mmol) y DIPEA (0.080 ml, 0.456 mmol) en un solvente mixto de DMF (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se mantiene en agitación 5 durante 3 horas, y luego se diluye con H2O. Los productos son extraídos dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada es lavada con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el producto crudo. El residuo resultante es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (TFA al 0.1%) para MeCN al 100% para dar el ácido (R)-3-(4-(benciloxi)-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico (42.4 mg) como un sólido blanco; Tiempo de retención de HPLC = 1.22 minutos (condición B); MS (m+1) = 480.35; 1 H 10 RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.44 - 2.75 (m; 6 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.29 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 10 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.54 (br t, J= 1.6 Hz, 1 H).
Ejemplo de Referencia 3-30: Síntesis de ácido 4-(bifenil-4-il)-3-(1-(carboximetil)ciclopentanocarboxamido)butanoico
A 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de tert-butilo (110 mg, 0.267 mmol), se agrega una solución 15 de HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.668 ml, 2.67 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentra para dar clorhidrato de tert-butil éster del ácido 3-amino-4-bifenil-4-il-butírico
A continuación, a una solución de EDCl (51.2 mg, 0.267 mmol),1-hidroxi-7-azabenzotriazol (36.4 mg, 0.267 mmol) y la mezcla de 6:1 de ácido 1-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)ciclopentanocarboxílico y ácido 2-(1-(benciloxicarbonil)ciclopentil)acético (65.6 mg, 0.214 mmol) en DMF (1 ml), la cual se agita durante 1.5 horas por 20 adelantado, se adicionan el clorhidrato de tert-butil éster del ácido 3-amino-4-bifenil-4-il-butírico crudo y DIPEA (0.093 ml, 0.535 mmol). Después de agitar durante 2.5 horas, la mezcla de reacción es diluida con H2O, y los productos son extraídos con EtOAc. La capa orgánica es lavada con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea en sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar 3-(1-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)ciclopentanocarboxamido)-4-(bifenil-4-il)butanoato de tert-25 butilo (38 mg).
A continuación, a una solución de 3-(1-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)ciclopentanocarboxamido)-4-(bifenil-4-il)butanoato de tert-butilo crudo (38 mg) en DCM (0.7 ml), se agrega TFA (0.263 ml, 3.42 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra para dar el ácido 3-(1-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)ciclopentanocarboxamido)-4-(bifenil-4-il)butanoico crudo(39 mg). 30
A continuación, una suspensión del producto crudo (39 mg) y Pd/C (16.6 mg, 7.8 mmol) en EtOH (1 ml) se deja en agitación bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra, y se concentra para dar el producto crudo. El residuo resultante es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (TFA al 0.1%) para MeCN al 100% para dar el ácido 4-(bifenil-4-il)-3-(1-(carboximetil)ciclopentanocarboxamido)butanoico (12.7 mg); Tiempo de retención de HPLC = 1.16 minutos 35 (condición B); MS (m+1) = 410.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.53 (m, 6 H) 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.34
- 2.45 (m, 2 H) 2.53 (s, 2 H) 2.73-2.86 (m, 2 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.46 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.64 (m, 2 H) 7.84 (br d, J = 8.9 Hz, 1 H).
Ejemplo 3-31: Síntesis de 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo
A una solución de 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-metoxioxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo, el intermediario 14, 5 (103 mg, 0.23 mmol) en dioxano (3 mL) se agrega una solución 4 N de HCl en dioxano (0.29 mL, 1.16 mmol). El producto crudo se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se concentra y se diluye en agua y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. 50% del producto crudo se purifica por RP-HPLC (SunFire C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN) para dar 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo (38 mg) como un sólido blanco. Tiempo de retención de HPLC = 10 1.66 minutos (condición A); MS (m+1) = 429.4; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.51 - 2.69 (m, 2 H) 2.95 (dd, 1 H) 3.05 (dd, 1 H) 4.19 (q, 2 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.45 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3-32: Síntesis de 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidrotiazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo 15
A una solución de 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-metoxitiazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo, intermediario 13, (170 mg, 0.37 mmol) en dioxano (5 mL) se agrega una solución de HCl 4 M en dioxano (0.5 mL, 2.00 mmol). El producto crudo se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se concentra. Parte del producto crudo se purifica a través de RP-HPLC (SunFire C18, H2O(0.1%TFA)/CH3CN) para dar (95 mg) de 4-(3’-clorobifenil-20 4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidrotiazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo como un sólido blanco. Tiempo de retención de HPLC = 1.82 minutos (condición D); MS (m+1) = 445.2. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.46 - 2.70 (m, 2 H) 2.78-2.97 (m, 1 H) 3.07 (dd, J=13.0, 6.2 Hz, 1 H) 4.11 - 4.28 (m, 2 H) 4.51 - 4.69 (m, 1 H) 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.19-7.42 (m, 5 H) 7.44 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.48-7.62 (m, 3H), 9.54 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3-33: Síntesis de 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)butanoato de 25 (R)-etilo
A una solución de 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-hidrazinil-2-oxoacetamido)butanoato de (R)-etilo, intermediario 12, (289 mg, 0.72 mmol) en THF (8.5 mL) se agrega CDI (139 mg, 0.86 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es detenida con H2O y HCl 1M, y el producto crudo es diluido con EtOAc. La capa orgánica de lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo 5 presión reducida. El residuo obtenido es purificado por RP-HPLC (SunFire C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN) y luego se liofiliza para dar 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)butanoato de (R)-etilo (100 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.67 minutos (condición A); MS (m+1) = 430.2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.7, 8.4 Hz, 1 H) 2.90 (dd, J=13.7. 8.4 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.58 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 10 7.57 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 12.94 (s, 1 H).
Ejemplo de Referencia 3-34: Síntesis de etil éster del ácido (R)-3-(3-Carboximetil-ureido)4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico
A una solución de 2-aminoacetato de t-butilo (19.08 mg, 0.145 mmol) y DIEA (18.8 mg, 0.145 mmol) en DMF (1 mL) 15 se adicional el Intermediario 45 (50 mg, 0.145 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (R)-3-(3-tert-butoxicarbonilmetil-ureido)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico.
A continuación, a una solución del diéster anterior (70 mg, 0.147 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agrega TFA (4 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Los solventes son eliminados bajo presión 20 reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa usando un gradiente de 35% de MeCN/agua para MeCN al 100% (+0.1% TFA). La liofilización de las fracciones apropiadas dieron el compuesto del título; Tiempo de retención de HPLC 1.42 minutos (condición C); MS 419.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.41 (d, J=7.07 Hz, 2H), 2.77-2.79 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.04 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 6.13 (t, J=5.81 Hz, 1H), 6.24 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.62-7.64 25 (m, 3H), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H).
Ejemplo 4-1: Síntesis de etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-(2-1H-tetrazol-5-il-acetilamino)-butírico
A una solución de etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-tert-butoxicarbonilamino-butírico (100 mg, 0.261 mmol) en DCM (3 mL) a temperatura ambiente, se agrega TFA (1 mL, 12.98 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar la sal trifluoroacética de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-bifenil-4-il-butírico. Tiempo de retención de HPLC = 1.50 minutos (condición C); MS 5 (m+1) = 384.
A continuación, a una suspensión de sal trifluoroacética de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-bifenil-4-il-butírico (0.074 g, 0.261 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente, se agrega ácido 1 H-tetrazol-5-acético (0.050 g, 0.392 mmol). A la mezcla en baño de hielo se agrega cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico (0.100 g, 0.392 mmol) y seguido rápidamente por DIPEA (0.137 ml, 0.783 mmol). La mezcla de reacción se calienta lentamente 10 hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se extrae con DCM. La capa orgánica combinada se lava con solución saturada de NaHCO3, NH4Cl saturado, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (R)-4-bifenil)-4-il)-3-(2-1H-tetrazol-5-il-acetilamino)-butírico. Tiempo de retención de HPLC = 1.04 minutos (condición E); MS (m+1) = 394.
Ejemplo 4-2: Síntesis de 4-(bifenil-4-il)-3-(6-(metilsulfonamido)nicotinamido)butanoato de (R)-etilo 15
A una solución de clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (103 mg, 0.32 mmol) y ácido 6-(metilsulfonamido)nicotínico, el intermediario 15, (84 mg, 0.39 mmol) in CH2Cl2 (2 mL) y DMF (2 mL) se agrega TEA (0.18 mL, 1.29 mmol) y HATU (159 mg, 0.42 mmol) a temperatura ambiente. El producto crudo se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se detiene con NaHCO3 saturado, diluido en EtOAc. La 20 capa orgánica se lava seis veces con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica a través de RP-HPLC (SunFire C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN) para dar 4-(bifenil-4-il)-3-(6-(metilsulfonamido)nicotinamido)butanoato de (R)-etil)o como un sólido blanco (4.1 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.61 minutos (condición A); MS (m+1) = 482.3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.56 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 3.05 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 2 25 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.44 - 7.54 (m, 5 H), 7.98 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4-2:
Ejemplo #
Producto Reactivo LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 4-3
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(4-(metilsulfonamido)benzamido)butanoato de (R)-etilo EDCl y HOAt usados en lugar de HATU 1.68 min (A) 515.2
Ejemplo 4-4
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-etiltiazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo intermediario 26 1.63 min (A) 457.2
Ejemplo de Referencia 4-5
3-(4-amino-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo EDCl y HOAt usados en lugar de HATU 1.49 min (A) 417.3
Ejemplo 4-6
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-etiloxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo intermediario 23 1.60 min (A) 441.3
(continuación)
Ejemplo #
Producto Reactivo LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 4-7
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-hidroxi-1H-pirazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo 1.82 min (A) 428.2
Ejemplo 4-8
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamido)butanoato de (R)-etilo EDCI y HOAt usados en lugar de HATU 1.86 min (D) 429.2
Ejemplo 4-9
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(6-hidroxipiridazin-3-carboxamido)butanoato de (R)-etilo EDCl y HOAt usados en lugar de HATU 1.82 min (D) 440.2
Ejemplo 4-10
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-hidroxiisotiazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo intermediario 20 EDCl y HOAt usados en lugar de HATU 1.56 min (A) 445.3
(continuación)
Ejemplo #
Producto Reactivo LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 4-11
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxamido)butanoato de (R)-etilo Intermediario 19 EDCI y HOAt usados en lugar de HATU 1.79 min (D) 429.1
Ejemplo 4-12
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(6-(metilsulfonamido)nicotinamido)butanoato de (R)-etilo intermediario 15 1.81 min. (D) 516.2
Ejemplo 4-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.88 (dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.46 - 4.65 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.75 5 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H)
Ejemplo 4-4: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 2.59 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 2.97 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 10
Ejemplo 4-5: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.38 - 2.60 (m, 6 H) 2.78 - 2.94 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 4 H) 7.60 (t, J=1.89 Hz, 1 H)
Ejemplo 4-6: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.60 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 15 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
Ejemplo 4-7: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.65 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=13.6. 5.8 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.38 - 4.60 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 20
Ejemplo 4-8: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 2.95 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.73 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7:39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H) 7.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H)
Ejemplo 4-9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.45 - 4.63 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 13.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
Ejemplo 4-10: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.60 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 2.90 (d, J=6.8 5 Hz, 2 H) 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.39 - 4.53 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.76 (br. s., 1 H)
Ejemplo 4-11: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.47 - 2.69 (m, 2 H) 2.90 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.06 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 3.06 (s ancho, 1H) 4.07 - 4.28 (m, 2 H) 4.52 - 4.74 (m, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 5 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.53 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 9.50 (br. s., 1 H). 10
Ejemplo 4-12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.59 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 - 3.03 (m, 2 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.39 - 4.66 (m, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.28 - 7.54 (m, 4 H) 7.54 - 7.80 (m, 4 H) 8.05 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.61 (br. s., 1 H).
Ejemplo 4-13: Síntesis de 4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-3-(oxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo
15
A una solución de ácido oxazol-5-carboxílico (70 mg, 0.61 mmol) en DMF (1.5 mL) y DCM (1.5 mL) se agrega clorhidrato de 3-amino-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo, el intermediario 10, (150 mg, 0.41 mmol), HATU (233 mg, 0.61 mmol), y TEA (284 μL, 2.04 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción es detenida con H2O, y el producto crudo es diluido con EtOAc, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, filtrados, y concentrados bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por RP-HPLC 20 (SunFire C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN), y luego se liofiliza para dar 4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-3-(oxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo (157 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.50 minutos (condición A); MS (m+1) = 427.4; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.46 - 2.62 (m, 2 H) 2.86 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 4.52 - 4.69 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.83 - 6.96 (m, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 25
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4-13:
Ejemplo 4-14
4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-3-(3-hidroxiisoxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo 1.43 min. (A) 443.3
Ejemplo 4-14: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.61 - 2.68 (m, 2 H) 2.95 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.60 - 4.73 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 8.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 30
Ejemplo de Referencia 4-15: Síntesis de ácido 5-[(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-2-etoxicarbonil-etilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico
A una mezcla del Intermediario 17-1 (130 mg, 0.367 mmol), ácido 1H-pirazol-3,5-dicarboxílico (74.5 mg, 0.477 mmol), EDCl (91 mg, 0.477 mmol) y HOBt (64.5 mg, 0.477 mmol) en DMF (3 mL) se agrega trietilamina (149 mg, 5 0.203 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Cualquier material insoluble se elimina por filtración y el filtrado se sometió a cromatografía por HPLC usando un gradiente del 10% de MeCN/agua para MeCN al 100% (+0.1% TFA). La liofilización de las fracciones apropiadas dieron el compuesto del título; Tiempo de retención de HPLC 1.31 minutos (condición C); MS 456.2 (M+1); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 7.11 (s, ancho, 1H), 10 7.32 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.41 (s, ancho, 1H),
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 4-15.
Ejemplo #
Producto Reactivo HPLC-R (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 4-16
Ácido 6-[(R)-1-(3’-Clorobifenil-4-ilmetil)-2-etoxicarbonil-etilcarbamoil]-pirimidin-4-carboxílico 1.31 min. (C) 468.2
Ejemplo de Referencia 4-16: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.59-2.79 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 4.01 (q, J=7.33 Hz, 2H), 4.57-4.66 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.37-7.40 15 (m,1H), 7.45 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.10 (d, J=9.35 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H).
Ejemplo 4-17: Etil éster del ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-butírico
A una solución del intermediario 16-1 (40.6 mg, 0.315 mmol) y HATU (144 mg, 0.378 mmol) en DMF (2 mL) se 20 agrega piridina (74.7 mg, 0.76 mL, 0.944 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Entonces se agrega el Intermediario 17-1 y la agitación se continúa durante 2 horas. Cualquier material insoluble se elimina por filtración y el filtrado se somete a cromatografía por HPLC usando un gradiente de 10% de MeCN/agua para MeCN al 100% (+0.1% TFA). La liofilización de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título. Tiempo de retención de HPLC 1.36 minutos (condición C); MS 429.1 (M+1); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.60 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 2 H) 2.81 - 2.95 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.49 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5 6.49 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 4-17
Ejemplo #
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 4-18
Etil éster del ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-[(oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico 1.48 min. (C) 413.1
Ejemplo 4-19
Etil éster del ácido (R)-4-(3’-Fluorobifenil-4-il)-3-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-butírico 1.22 min. (C) 413.1
Ejemplo 4-18: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.60 (dd, J=6.95, 2.65 Hz, 2 H) 2.82 - 10 2.96 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
Ejemplo 4-19: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.54 - 2.75 (m, 2 H) 2.76 - 3.02 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.29 - 4.70 (m, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 6.96 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.44 - 7.58 (m, 3 H) 7.64 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.83 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.68 (s, 1 H). 15
Ejemplo de Referencia 4-20: Etil éster del ácido (R)-3-[(5-Carboximetil-furan-2-carbonil)-amino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico y
Ejemplo de Referencia 4-21: ácido (R)-3-[(5-Carboximetil-furan-2-carbonil)-amino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico
La reacción se lleva a cabo en forma similar al Ejemplo 4-15 usando el Intermediario 16-1 el Intermediario 44 para dar etil éster del ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(5-metoxicarbonilmetil-furan-2-carbonil)-amino]-butírico. Tiempo de retención de HPLC 1.38 minutos (condición C). A continuación, a una solución del diéster anterior (235 mg, 0.486 mmol) en EtOH (5 mL) se agrega NaoH 1 N (0.486 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y se agrega agua (4 mL). La solución se acidifica con HCl 1 N y 5 la mezcla se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 10% de MeCN/agua para MeCN al 100% (+0.1% TFA). La liofilización de las fracciones apropiadas dieron los compuestos del título. (R)-3-[(5-Etil éster del ácido Carboximetil-furan-2-carbonil)-amino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico. Tiempo de retención de HPLC 1.35 minutos (condición C); MS 470.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J= 7.07 Hz, 3H), 2.50-2.64 (m, 10 2H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.99 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H), 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1H). Ácido (R)-3-[(5-Carboximetil-furan-2-carbonil)-amino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico. Tiempo de retención de HPLC 0.94 minutos (condición C); MS 442.0 (M+1); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44-2.58 (m, 2H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 6.39 (d, J=3.28 Hz, 1H),6.99 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 15 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.70 (t, J=1.77 Hz,1H), 8.22 (d, J=8.84 Hz, 1H).
Ejemplo 4-22: Etil éster del ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico
A una solución del intermediario 16-1 en DCM (8 ml) a temperatura ambiente se agrega cloruro de 2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-carbonilo y seguido por TEA (0.293 ml, 2.100 mmol). La reacción se agita a temperatura 20 ambiente durante 5 minutos. La reacción se detiene mediante salmuera y se extrae con DCM. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía de columna (15% a 40% EtOAc/Heptano). El residuo obtenido en TFA (5 ml, 64.9 mmol) se calienta a 80ºC durante 0.5 horas. La reacción se concentra bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (R)-4-(3-cloro-bifenil-4-il)-3-[(2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico. Tiempo de retención de 25 HPLC = 1.31 minutos (condición B); MS (m+1) = 414.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.63 (dd, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.68 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 9.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4-22: 30
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de desprotección HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 4-23
Etil éster del ácido (R)-4-(3’-Fluorobifenil-4-il)-3-[(2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico 1 atm. H2, 10% Pd/C, EtOH, Temperatura ambiente 1.12 min. (B) 398.2
Ejemplo 4-24
indan-5-il éster del ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(2H-tetrazol-5-carbonil)-aminol-butírico TFA, 80 °C 1.68 min. (B) 502.3
Ejemplo 4-23: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.85 - 3.01 (m, 2 H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
Ejemplo 4-24: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.75 - 2.92 (m, 6 H), 2.95 (dd, J=13.5, 5.9 5 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 3 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
Ejemplo de Referencia 4-25: Etil éster del ácido 2-((R)-1-Bifenil-4-ilmetil-2-etoxicarbonil-etilamino)-oxazol-4-carboxílico 10
A una suspensión de etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-ureido-butírico (169 mg, 0.518 mmol) en EtOH (5 ml) en baño de hielo, se agrega bromopiruvato de etilo (0.098 ml, 0.777 mmol). La reacción se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se agita a reflujo durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se coloca en EtOAc y H2O. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y 15
se concentra bajo presión reducida para dar etil éster del ácido 2-((R)-1-bifenil-4-ilmetil-2-etoxicarbonil-etilamino)-oxazol-4-carboxílico. Tiempo de retención de HPLC = 1.42 minutos " (condición B); MS (m+1) = 423.
Ejemplo de Referencia 4-26: Síntesis de 4-(4-(benciloxi)-1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (R,E)-etilo
5
A 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo (87.6 mg, 0.183 mmol) se agrega una solución de HCl en 1,4-dioxano (0.456 mL, 1.825 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra para dar clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo. Una mezcla de clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo, monoetil éster del ácido fumárico (33.4 mg, 0.220 mmol), EDCI (63.3 mg, 0.330 mmol), DIPEA (0.058 ml, 0.330 mmol) y HOAt (44.9 mg, 0.330 mmol) en DMF 10 (1.8 ml) se deja en agitación a temperatura ambiente durante 3 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua, y luego los productos se extraen con EtOAc. La capa orgánica se lava con NH40H, HCl 1M acuoso y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el producto crudo. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea en sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar 4-(4-(benciloxi)-1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (R,E)-etilo (72.9 mg); Tiempo de retención de HPLC = 15 1.40 minutos (condición B); MS (m+1) = 506.3; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.58 (A de ABX, Jab = 16.4 Hz, Jax = 5.3 Hz, 1 H) 2.6 (B de ABX, Jab = 16.4 Hz, Jbx = 5.1 Hz, 1 H) 2.88 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 3.03 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 Hz, 1 H) 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.56 - 4.64 (m, 1 H) 5.12 (A de AB, J = 12.1 Hz, 1 H ) 5.18 (B de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J = 9.1 Hz, 1 H) 6.77 (A de AB, J = 15.4 Hz, 1 H) 6.81 (B de AB, J = 15.4 Hz, 1 H) 7.19 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.47 (m, 10 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 20 H).
Ejemplo de Referencia 4-27: Síntesis de 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-(etoxicarbonilamino)acetamido)butanoato de (R)-etilo
Una mezcla de clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (173 mg, 0.488 mmol), ácido 2-25 (etoxicarbonilamino)acético (86 mg, 0.488 mmol), EDCl (140 mg, 0.732 mmol), DIPEA (0.128 ml, 0.732 mmol) y HOAt (100 mg, 0.732 mmol) en DMF (2.5 ml) se deja en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción es diluida con agua, y luego el sólido precipitado es recolectado en un embudo, se lava con H2O, y se seca bajo presión reducida para dar el producto crudo. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea en sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-30 (etoxicarbonilamino)acetamido)butanoato (R)-etilo (161 mg); Tiempo de retención de HPLC = 1.16 minutos (condición B); MS (m+1) = 447.3; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.25 (t, J= 7.07 Hz, 3 H) 1.29 (t, J= 7.07 Hz, 3 H) 2.50 (A de ABX, Jab = 16.2 Hz, Jax = 5.3 Hz, 1 H) 2.54 (B de ABX, Jab = 16.2 Hz, Jbx = 5.3 Hz, 1 H) 2.89 (A de ABX, Jab = 13.6 HZ, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.6 Hz, 1 H) 3.80 (be d, J = 5.8 Hz, 2 H) 4.12 - 4.23 (m , 4 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.15 (br s, 1 H) 6.64 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 - 35 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4-27:
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 4-28
Ácido (R)-2-(tert-butoxicarbonil(2-(1-(3’-clorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)amino)acético EDCI, HOAT, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.53 min. (A) 533.2
Ejemplo de Referencia 4-29
Ácido (R,E)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)butanoico EDCI, HOAT, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.00 min. (B) 416.1
Ejemplo 4-30
Etil éster del ácido (R)-4-(2’,5’-dichloro-bifenil-4-il)-3-[(2-etil-oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico HATU, TEA, DMF/DCM, Temperatura ambiente 1.64 min. (A) 476.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 4-31
Etil éster del ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(5-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-butírico HATU, TEA, DMF/DCM, Temperatura ambiente 1.66 min. (A) 426.1
Ejemplo 4-32
Etil éster del ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-[(2-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-butírico HATU, TEA, DMF/DCM, Temperatura ambiente 1.69 min. (A) 443.2
Ejemplo 4-33
Etil éster del ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)3-[(2-metil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-butírico HATU, TEA, DMF/DCM, Temperatura ambiente 1.66 min. (A) 438.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 4-34
Etil éster del ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(2-metil-oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico HATU, TEA, DMF/DCM, Temperatura ambiente 1.71 min. (A) 427.1
Ejemplo 4-35
Etil éster del ácido (R)-4-(5’-cloro-2’-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico HATU, TEA, DMF/DCM, Temperatura ambiente 1.75 min. (A) 431.1
Ejemplo 4-36
Etil éster del ácido (R)-4-(5’-cloro-2’-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(2-etil-oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico HATU, TEA, DMF/DCM, Temperatura ambiente 1.81 min. (A) 459.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 4-37
4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-(prop-1-en-2-il)oxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo HATU, TEA, DMF/DCM, Temperatura ambiente 1.86 min. (A) 453.2
Ejemplo 4-29: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.64 (A de ABX, Jab = 16.8 Hz, Jax = 5.1 HZ, 1 H) 2.68 (B de ABX, Jab = 16.8 Hz, Jbx = 5.1 Hz, 1 H) 2.97 (A de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 8.1 HZ, 1 H) 3.08 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.7 Hz, 1 H) 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.80 (A de AB, J = 15.4 Hz, 1 H) 6.97 (B de AB, J = 15.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H). 5
Ejemplo 4-30: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.68 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 - 2.87 (m, 2 H) 2.98 - 3.00 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 6 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H),
Ejemplo 4-31: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.62 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.93 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.24 10 - 7.40 (m, 4 H) 7.42 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 (t, J=1.8 Hz, 1 H).
Ejemplo 4-32: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=14.2, 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.58 - 4.76 (m, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.55 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H). 15
Ejemplo 4-33: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 2.97 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.67 - 4.81 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.92 (s, 2 H).
Ejemplo 4-34: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.63 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.94 20 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.62 - 4.74 (m, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.53 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
Ejemplo 4-35: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.64 (dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=15.9, 6.3 Hz, 1 H) 2.99 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1 H) 7.32-7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.62 (d, J=8.6 25 Hz, 1 H).
Ejemplo 4-36: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.33 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H). 30
Ejemplo 4-37: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.99 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1 H) 4.15-4.33 (m, 2 H) 4.60 - 4.82 (m, 1 H) 5.55 (s, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.48 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H).
Ejemplo de Referencia 5-1: Síntesis de ácido (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(3-carboxipropanamido)butanoico 35
A una solución de ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (61.2 mg, 0.160 mmol) en THF (1.6 mL) y metanol (0.2 mL), se agrega la solución acuosa de NaOH 1M (0.638 mL, 0.638 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla de reacción se detiene con HCl 0.1 M acuoso y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y 40 se concentra bajo presión reducida para dar ácido (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(3-carboxipropanamido)butanoico (54.9 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.33 minutos (condición A); MS (m+1) = 356.1; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.56 (m, 6 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.29-7.32 (m, 3 H) 7.41 (t, 2 H, J = 7.7 Hz) 7.53-7.60 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5-1: 45
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-2
Ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(4’-cloro-bifenil-4-il)-butírico Ejemplo 2-2 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.10 min. (A) 389.9
Ejemplo de Referencia 5-3
Ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-butírico Ejemplo 2-1 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.87 min. (A) 373.9
Ejemplo de Referencia 5-4
Ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(3’-fluoro-bifenil-4-il)-butírico Ejemplo 2-3 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.69 min. (B) 374.0
Ejemplo de Referencia 5-5
Ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(2’-fluoro-bifenil-4-il)-butírico Ejemplo 2-4 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.80 min. (B) 373.9
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-6
Ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(2’-cloro-bifenil-4-il)-butírico Ejemplo 2-5 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.74 min. (B) 390.0
Ejemplo de Referencia 5-7
Ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(2’-metoxi-bifenil-4-il)-butírico Ejemplo 2-6 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.61 min. (B) 386.1
Ejemplo de Referencia 5-8
Ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(2’-metilbifenil-4-il)-butírico Ejemplo 2-7 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.94 min. (B) 370.0
Ejemplo 5-9
Ácido (R)-4-bifenil)-4-il-3-[(pirimidin-4-carbonil)-amino]-butírico Ejemplo 3-3 Aq. LiOH, EtOH, Temperatura ambiente. 0.67 min. (B) 362.0
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-10
Ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-(2-1H-tetrazol-5-il-acetilamino)-butírico Ejemplo 4-1 NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.19 min. (C) 366.0
Ejemplo 5-11
Ácido (R)-4-Bifenil-4-il-3-[(2-hidroxi-pirimidin-5-carbonil)-amino]-butírico Ejemplo 3-2 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.28 min. (A) 377.9
Ejemplo de Referencia 5-12
Ácido 6-((R)-1-Bifenil-4-ilmetil-2-carboxi-etilcarbamoil)-pirimidin-4-carboxílico Ejemplo 3-1 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.80 min. (B) 406.0
Ejemplo de Referencia 5-13
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(2’-cloro-5’-fluorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-8 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.74 min. (B) 408.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-14
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-metilbifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-9 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura Ambiente 0.55 min. (B) 370.1
Ejemplo de Referencia 5-15
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’,5’-difluorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-10 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura Ambiente 0.46 min. (B) 392.1
Ejemplo de Referencia 5-16
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-etilbifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-11 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura Ambiente 0.70 min. (B) 384.3
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-17
Ácido (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(5-cloro-6-hidroxinicotinamido)butanoico Ejemplo 3-4 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.40 min. (A) 411.2
Ejemplo de Referencia 5-18
Ácido (R)-4-(3’-aminobifenil-4-il)-3-(3-carboxipropanamido)butanoico Ejemplo 3-20 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.88 min. (A) 371.2
Ejemplo de Referencia 5-19
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-nitrobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-12 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.41 min. (D) 401.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-20
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-(trifluorometil)bifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-13 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.59 min. (H) 424.2
Ejemplo de Referencia 5-21
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-14 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.44 min. (H) 386.2
Ejemplo 5-22
Ácido (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(6-hidroxinicotinamido)butanoico Ejemplo 3-5 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.29 min. (B) 377.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-23
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-cianobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-15 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.49 min. (B) 381.1
Ejemplo 5-24
Ácido (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamido)butanoico Ejemplo 3-6 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.36 min. (A) 394.0
Ejemplo de Referencia 5-26
Sal de ácido trifluoroacético del ácido (S)-1-(2-((R)-1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxílico Ejemplo 3-23 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.20 min. (A) 411.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-27
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-cloro-5’-fluorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-16 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.02 min. (B) 408.1
Ejemplo de Referencia 5-28
Ácido (1S,4s)-4-((R)-1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico Ejemplo 3-12 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.82 min. (B) 410.1
Ejemplo de Referencia 5-29
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(2’-(trifluorometil)bifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-17 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.53 min. (B) 424.0
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-30
Ácido (R)-3-(2-aminopirimidin-5-carboxamido)-4-(bifenil-4-il)butanoico Ejemplo 3-7 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.36 min. (A) 377.0
Ejemplo de Referencia 5-31
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(2’-cianobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-18 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.11 min. (A) 381.1
Ejemplo de Referencia 5-32
Ácido (1R,4r)-4-((R)-1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico Ejemplo 3-13 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.61 min. (B) 410.1
Ejemplo 5-33
Ácido (R)-3-(6-aminonicotinamido) -4-(bifenil-4-il)butanoico Ejemplo 3-8 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.28 min. (A) 376.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-34
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(2’-etoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-19 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.51 min. (D) 400.5
Ejemplo de Referencia 5-35
Ácido (R)-4-(3’-acetamidobifenil-4-il)-3-(3-carboxipropanamido)butanoico Ejemplo 3-24 NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.18 min. (D) 413.2
Ejemplo de Referencia 5-36
Ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(2’,3’,4’,5’,6’-d5-bifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico Ejemplo 2-20 NaOH acuoso, THF, MeOH, 50 °C 0.68 min. (B) 361.2
Ejemplo 5-2: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 4 H) 2.82- 2.94 (m, 2 H) 4.42 - 4.48 (m, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 8.6 Hz,2 H).
Ejemplo 5-3: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 4 H) 2.85 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 HZ, 1 H) 2.91 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.2 HZ, 1 H) 4.42 - 4.48 (m, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.31 5 (A de AB, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.52 (B de AB, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H)
Ejemplo 5-4: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.44 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 4 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 HZ, 1 H) 2.92 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.01 - 7.06 (m ,1 H) 7.32 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
Ejemplo 5-5: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.43 (m, 2 H) 2.46 - 2.56 (m, 4 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.5 10 Hz, Jax = 7.7 HZ, 1 H) 2.93 (B de ABX, Jab = 13.5 Hz, Jbx = 6.2 HZ, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.31- 7.35 (m ,3 H) 7.44 - 7.48 (m, 3 H) 7.99 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-6: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.43 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 4 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 HZ, 1 H) 2.94 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.1 HZ, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 7 H) 7.46 (br d, J = 7.9 Hz, 1 H) 15
Ejemplo 5-7: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.52 (m, 6 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.44 - 4.47 (m, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 -7.41 (m, 2 H)
Ejemplo 5-8: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.41-2.55 (m, 6 H) 2.82-2.94 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.45 - 4.48 (m, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 8 H)
Ejemplo 5-9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (dd, J=5.81, 15.92Hz, 1H), 2.66 (dd, J=7.07, 15.92Hz, 1H), 20 2.90 (dd, J=6.06, 13.64Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=8.08, 13.64Hz, 1 H), 4.53-4.64 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.58, 1 H), 7.56 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.07Hz, 2H), 7.95 (dd, J=1.26, 5.05Hz, 1H), 9.01-9.07 (m, 2H), 9.33 (d, J=1.52Hz, 1H), 12.28 (s, 1H).
Ejemplo 5-10: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 4.19 - 4.31 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.61 - 25 7.67 (m, 2 H), 8.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.26 (br. s., 1 H), 16.02 (br. s., 1 H).
Ejemplo 5-11: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 - 2.59 (m, 2 H), 2.86 - 2.88 (m, 2 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 4 H), 8.26 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.64 (br s, 2 H) 12.24 (br. s., 1 H).
Ejemplo 5-12: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 30 7.29 - 7.34(m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 4 H), 8.33 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 14.11 (br s, 1 H).
Ejemplo 5-13: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.57 (m, 6 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 5 H) 7.48 (dd, J = 8.8 y 5.1 Hz, 1 H). 35
Ejemplo 5-14: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (A de ABX, Jab = 13.5 Hz, Jax = 7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B de ABX, Jab = 13.5 Hz, Jbx = 6.4 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.13 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 3 H) 7.36 - 7.40 (m, 2 H) 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
Ejemplo 5-15: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 HZ, 1 H) 2.93 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.1 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 40 7.33 - 7.35 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H).
Ejemplo 5-16: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.85 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.4 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.16 (br d, J= 7.6 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.52 - 7.54 (m, 2 H).
Ejemplo 5-17: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 - 2.50 (m, 2 H) 2.82 - 2.91 (m, 2 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 45 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.63 - 7.65 (m, 2 H) 7.95 (br d, J = 2.3 Hz, 1 H) 8.11 (br d, J = 2.3 Hz, 1 H) 8.25 - 8.27 (m, 1 H) 12.24 (br s, 1 H) 12.48 (br s, 1 H).
Ejemplo 5-18: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.92 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.26 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H) 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H) 7.64 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H). 50
Ejemplo 5-19: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 2.88 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.2 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 6.86 - 6.89 (m, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 2 H) 7.63 - 7.70 (m, 3 H) 8.02 - 8.04 (m, 1 H) 8.18 - 8.21 (m, 1 H) 8.45 (br t, J = 1.9 Hz, 1 H).
Ejemplo 5-20: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 4 5 H) 7.85 - 7.87 (m, 2 H).
Ejemplo 5-21: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.54 (m, 6 H) 2.85 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.5 Hz, 1 H) 2.91 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 HZ, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.89 (m, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.52 - 7.54 (m, 2 H).
Ejemplo 5-22: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 - 2.46 (m, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 10 6.33 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.63 - 7.65 (m, 2 H) 7.81 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.93 (br s, 1 H) 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 11.92 (br s, 1 H) 12.19 (br s, 1 H).
Ejemplo 5-23: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.44 - 2.55 (m, 4 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 HZ, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 3 H) 7.66 - 7.69 (m, 1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H) 7.97 (br t, J = 1.5 Hz, 1 H). 15
Ejemplo 5-24: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 - 2.61 (m, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.12 (s, 1 H) 8.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 12.25 (br s, 1 H).
Ejemplo 5-25: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 2.47 (m, 10 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 3.31 - 3.46 (m, 3 H) 4.18 - 4.49 (m, 2 H) 7.26 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 - 7.36 (m, 1 H) 7.43-7.47 (m, 2 H) 7.57 - 7.66 (m, 4 H) 7.86 (d, J = 8.3 20 Hz, 1 H) 12.31 (br s, 2 H).
Ejemplo 5-26: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 2.03 (m, 3 H) 2.27 - 2.31 (m, 1 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 2.75 - 2.81 (m, 1 H) 2.85 - 2.89 (m, 1 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.41 - 3.78 (m, 2 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.28 - 4.35 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m ,2 H) 8.45 (br s, 1 H) 12.34 (br s, 1 H). 25
Ejemplo 5-27: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.54 (m, 6 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.2 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m ,3 H) 7.46 - 7.47 (m, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 2 H).
Ejemplo 5-28: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.71 (m, 6 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 2.44 - 2.56 (m, 3 H) 2.83 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.0 Hz, 1 H) 2.91 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 HZ, 1 H) 30 4.43 - 4.51 (m, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H).
Ejemplo 5-29: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.94 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.23 (A de AB, J = 8.0 Hz, 2 H) 7.28 (B de AB, J = 8.0 Hz, 2 H) 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.60 - 7.63 (m, 1 H) 7.75 (d, 35 J = 7.8 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-30: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 - 2.56 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.18 (s, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.60 (s, 2 H) 12.21 (br s, 1 H).
Ejemplo 5-31: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.43 (m, 2 H) 2.46 - 2.57 (m, 4 H) 2.90 (A de ABX, Jab = 40 13.6 Hz, Jax = 7.8 Hz, 1 H) 2.97 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 4.45 - 4.52 (m, 1 H) 7.37 - 7.39 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.59 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 - 7.82 (m, 1 H).
Ejemplo 5-32: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 - 1.49 (m, 4 H) 1.68 - 1.72 (m, 1 H) 1.79 - 1.83 (m, 1 H) 1.96 - 2.01 (m, 2 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 2 H) 2.80 - 2.95 (m, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 4 H). 45
Ejemplo 5-33: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48 - 2.55 (m, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 4.44 - 4.53 (m, 1 H) 6.94 (br s, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 4 H) 8.17 - 8.60 (br m, 5 H) 12.27 (br s, 1 H).
Ejemplo 5-34: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 4 H) 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 5-35: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.39 - 2.43 (m, 2 H) 2.45-2.56 (m, 4 H) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 4 H) 7.49 - 7.55 (m, 3 H) 7.80 (br s, 1 H).
Ejemplo 5-36: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.53 - 7.55 (m, 2 H). 5
Ejemplo de Referencia 5-37: Síntesis de ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
A una solución de ácido (R)-4-(4-etoxi-1-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (83 mg, 0.192 mmol) en MeOH (2 mL) se agrega NaOH 1 N (4 mL, 4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente 10 durante 2 horas, el producto crudo se concentra bajo presión reducida para eliminar el MeOH y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por RP-HPLC (SunFire C18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN), y luego se liofiliza para dar el ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (58 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.46 minutos (condición D); MS (m+1) = 404.2; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 - 2.59 15 (m, 6 H) 2.84 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.34 - 4.56 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H)
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5-37:
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-38
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(6-(metilsulfonamido)nicotinamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.68 min. (D) 488.1
Ejemplo de Referencia 5-39
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(5’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.52 min. (D) 420.1
Ejemplo 5-40
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(4-(metilsulfonamido)benzamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.57 min. (D) 487.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-41
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-etiltiazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.65 min. (D) 429.1
Ejemplo de Referencia 5-42
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.42 min. (D) 390.2
Ejemplo de Referencia 5-43
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(3’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.53 min. (D) 420.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-44
Ácido R-4-(bifenil-4-il)-3-(6-hidroxipirimidin-4-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.45 min. (D) 378.1
Ejemplo de Referencia 5-45
Ácido (R)-3-(4-amino-4-oxobutanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.26 min. (A) 389.3
Ejemplo 5-46
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.53 min. (D) 402.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-47
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-etiloxazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.60 min. (D) 413.3
Ejemplo 5-48
Ácido R-3-(2-etiloxazol-5-carboxamido)-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.38 min. (D) 427.2
Ejemplo 5-49
Ácido R-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-3-(oxazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.37 min. (D) 399.3
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-50
Ácido R-3-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamido)-4-(bifenil-4-il)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.50 min. (D) 401.1
Ejemplo 5-51
Ácido R-4-(bifenil-4-il)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.39 min. (D) 367.1
Ejemplo de Referencia 5-52
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.57 min. (D) 440.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-53
Ácido (3R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-oxopirrolidin-3-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.37 min. (D) 401.3
Ejemplo 5-54
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.44 min. (D) 400.2
Ejemplo 5-55
Ácido R-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-3-(3-hidroxiisoxazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.37 min. (D) 415.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-56
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-hidroxi-1H-pirazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.52 min. (D) 400.2
Ejemplo 5-57
Ácido R-4-(bifenil-4-il)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.77 min. (D) 368.2
Ejemplo 5-58
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.63 min. (D) 401.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-59
Ácido R-4-(bifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.46 min. (D) 416.0
Ejemplo de Referencia 5-60
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(2’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.41 min. (D) 440.0
Ejemplo de Referencia 5-61
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(2’-hidroxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.16 min. (D) 372.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-62
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(2’,3’-difluoro-6’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.34 min. (D) 422.2
Ejemplo 5-63
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.16 min. (D) 400.1
Ejemplo de Referencia 5-64
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(3’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.29 min. 404.1 (D) 404.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 5-65
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(4-piridin-2-il)fenil)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.43 min. (D) 356.2
Ejemplo de Referencia 5-66
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(3’,5’-difluoro-2’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.42 min. (D) 422.0
Ejemplo 5-67
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(6-hidroxipiridazin-3-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.78 min. (D) 412.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-68
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-hidroxiisotiazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.53 min. (D) 417.1
Ejemplo 5-69
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.79 min. (D) 401.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 5-70
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.62 min. (D) 401.1
Ejemplo 5-71
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-oxo-2,3-dihidrotiazol-5-carboxamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.73 min. (D) 417.2
Ejemplo 5-72
Ácido R-4-(bifenil-4-il)-3-(6-(metilsulfonamido)nicotinamido)butanoico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.49 min. (D) 454.2
Ejemplo 5-38: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.65 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 4.70 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.47 - 7.56 (m, 3 H) 7.57 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=1.78 Hz, 1 H).
Ejemplo 5-39: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 - 2.60 (m, 6 H) 2.84 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.34 - 4.58 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 5 2 H)
Ejemplo 5-40: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.99 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 4.41 - 4.62 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36-7.43 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 10.09 (s, 1 H) 12.24 (s, 1 H)
Ejemplo 5-41: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 10 2.97 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.30 (br. s., 1 H)
Ejemplo 5-42: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 - 2.31 (m, 2 H) 2.31 - 2.43 (m, 4 H) 2.76 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 6.87 - 7.02 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=9.6, 3.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H) 15
Ejemplo 5-43: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.33 - 2.60 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 4.35 - 4.57 (m, 1 H) 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.34 (m, 3 H) 7.38 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2 H)
Ejemplo 5-44: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.64 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.51 - 4.74 (m, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.21 20 (br, s, 1 H)
Ejemplo 5-45: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.6, 6.3, Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.6, 6.3, Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.54 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 (t, J=1.8 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-46: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H) 2.89 (dd, 25 J=13.6, 8.3 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.93 (s, 1 H)
Ejemplo 5-47: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.51 - 2.59 (m, 2 H) 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H) 30
Ejemplo 5-48: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.64 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=7.01 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 6.94 - 7.06 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H)
Ejemplo 5-49: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.62 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 35 2 H) 7.73 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-50: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 2.69 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 4 H) 7.49 - 7.65 (m, 4 H) 7.76 - 7.97 (m, 2 H) 8.20 - 8.42 (m, 1 H)
Ejemplo 5-51: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 2.62 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.96 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=17.2, 7.8 Hz, 4 H) 40
Ejemplo 5-52: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 4 H) 2.86 (dd, J=13.4, 6.0 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.4, 6.0 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-53: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.26 (m, 2 H) 2.31 - 2.46 (m, 2 H) 2.69 - 2.88 (m, 2 H) 2.94 - 3.21 (m, 2 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 7.28 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.63 (d, 45 J=8.2 Hz, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 12.22 (br. s., 1 H)
Ejemplo 5-54: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 2.68 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.92 - 3.08 (m, 2 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.55 (m, 3 H) 7.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-55: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.64 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.58 - 4.73 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-56: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.80 - 2.96 (m, 2 H) 4.38 - 4.54 (m, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 5
Ejemplo 5-57: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.48 - 2.55 (m, 1 H) 2.64 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 2 H) 4.32 - 4.69 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.49 - 7.65 (m, 4 H)
Ejemplo 5-58: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.62 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.92 - 3.01 (m, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 4 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-59: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.64 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.63 - 4.75 (m, 1 10 H) 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.44 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.1, 1.77 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 4 H)
Ejemplo 5-60: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 2.44 - 2.64 (m, 4 H) 2.87 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 7.27 - 7.52 (m, 8 H)
Ejemplo 5-61: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.32 - 2.44 (m, 4 H) 2.76 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 15 4.16 - 4.29 (m, 1 H) 6.82 - 6.88 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 3 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.47 (br. s., 1 H) 12.14 (br. s., 1 H)
Ejemplo 5-62: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.33 - 2.42 (m, 4 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.16 - 4.34 (m, 1 H) 6.92 (ddd, J=9.4, 3.79, 1.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 4 H) 7.34 - 7.45 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 12.14 (br. s., 2 H) 20
Ejemplo 5-63: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 2.85 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.30 - 4.46 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.67 - 7.77 (m, 2 H) 10.13 (br. s., 1 H) 10.22 (br. s., 1 H) 12.26 (br. s., 1 H)
Ejemplo 5-64: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.35 - 2.60 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.37 - 4.58 (m, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 3 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.3 Hz, 25 2 H)
Ejemplo 5-65: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.56 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H)
Ejemplo 5-66: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.31 - 2.58 (m, 6 H) 2.68 - 2.99 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 4.33 - 4.56 (m, 1 H) 6.92 - 7.18 (m, 3 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 30
Ejemplo 5-67: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.65 (m, 2 H) 2.86 (dd, J=13.7, 8.1 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.7, 8.1 Hz, 1 H) 4.42 - 4.61 (m, 1 H) 6.89 - 6.99 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H) 13.40 (s, 1 H)
Ejemplo 5-68: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.57 (m, 2 H) 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.34 - 4.52 (m, 1 H) 35 7.15 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.39 (dd, J=7.6, 1.77 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
Ejemplo 5-69: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.61 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.89 - 3.02 (m, 2 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.16 - 7.37 (m, 4 H) 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 3 H) 7.59 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.20 (d, 1 H).
Ejemplo 5-70: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 - 2.57 (m, 2 H) 2.73 - 2.96 (m, 2 H) 4.35 - 4.46 (m, 1 H) 40 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.14 (s, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H).
Ejemplo 5-71: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.58 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 2 H) 2.95 (dd, J=7.0, 3.4 Hz, 2 H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 3 H) 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H) 7.59 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
Ejemplo 5-72: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.60 - 2.71 (m, 2 H), 3.03 (dd, J=6.9, 4.7 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 45 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 3 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 - 7.64 (m, 5 H), 8.03 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.56 (br. s., 1 H).
Ejemplo de Referencia 6-1: Síntesis de ácido (R)-3-(bifenil-4-ilmetil)-4-(2-carboxietilamino)-4-oxobutanoico
A una solución de ácido (R)-3-(bifenil-4-ilmetil)-4-(3-metoxi-3-oxopropilamino)-4-oxobutanoico (22.1 mg, 0.060 mmol) en THF (0.6 mL) y metanol (0.1 mL), se agrega NaOH 1M acuoso (0.12 mL, 0.12 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, se agrega NaOH 1 M acuoso adicional (0.12 mL, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 30 minutos y se detiene con 0.5 mL de HCl 1M acuoso 0.5 mL de 5 salmuera. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se concentra bajo presión reducida para dar el ácido (R)-3-(bifenil-4-ilmetil)-4-(2-carboxietilamino)-4-oxobutanoico (16.4 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.04 minutos (condición A); MS (m+1) = 356.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13-2.31 (m, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 1 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 7.26 (d, 2 H, J = 8 Hz) 7.34 (t, 1 H, J = 7.4 Hz) 7.45 (t, 2 H, J = 7.7 Hz) 7.57 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) 7.63-7.65. 10
Ejemplo de Referencia 7-1: Síntesis de ácido (R)-3-bifenil-4-ilmetil-N-Carboximetil-succinámico
Una solución de 3-(bifenil-4-ilmetil)-4-(2-tert-butoxi-2-oxoetilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo (40 mg, 0.088 mmol) y TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) en DCM (1.5 mL) se mantiene en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo obtenido se suspende en DCM (0.5 mL) y 15 heptano (2 mL), y se recolecta en un embudo, dando ácido (R)-3-bifenil-4-ilmetil-N-Carboximetil-succinámico (9.6 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.26 minutos (condición A); MS (m+1) = 342.0; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 (dd, J=16.67, 5.31 Hz, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 2 H) 2.98 - 3.14 (m, 2 H) 3.84 y 3.95 (AB, 2 H, J = 17.8 Hz) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=19.96, 8.08 Hz, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7-1: 20
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 7-2
Ácido (R)-3-bifenil-4-ilmetil-N-(3-carboxi-propil)-succinámico Intermediario 3 TFA,DCM, Temperatura ambiente 1.35 min. (A) 370.0
Ejemplo 7-2: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.58 (m, 2 H) 2.12 - 2.21 (m, 3 H) 2.49- 2.65 (m, 2 H) 2.81 - 2.89 (m, 2 H) 2.94 - 3.08 (m, 2 H) 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) 7.32 - 7.36 (m, 1 H) 7.43-7.46 (m, 2 H) 7.57 (d, 2 H, J = 8.0 Hz) 7.63-7.65 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 8-1: Síntesis de ácido (R)-4-(2-bifenil-4-ilmetil-3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico
5
A una solución agitada de 4-tert-butil éster del ácido 2-bifenil-4-ilmetil-succínico (100 mg, 0.29 mmol) en DMF (10 mL) se agrega HOBt (45 mg, 0.29 mmol) y EDCI (56 mg, 0.29 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego se agrega trifluoroacetato de etil éster del ácido (2R,4R)-4-amino-2-metil-pentanoico 47 mg, 0.29 mmol) y trietilamina (89 mg, 0.87 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se detiene con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca 10 sobre sulfato de magnesio y se filtra. El solvente se elimina bajo presión reducida para dar 9-tert-butil éster 1-etil éster del ácido (2R,4R)-7-bifenil-4-ilmetil-2,4-dimetil-6-oxo-nonanodioico.
A continuación, a una solución de 9-tert-butil éster 1-etil éster EtOH del ácido (2R,4R)-7-bifenil-4-ilmetil-2,4-dimetil-6-oxo-nonanodioico (4 mL) se agrega NaOH 1M acuoso (4 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se acidifica hasta pH 2-3 con HCl 1M acuoso y se extrae con acetato de etilo. El solvente se 15 elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa usando un gradiente de 10-100% de MeCN/agua (TFA al 0.1%). La liofilización de las fracciones apropiadas proporcionó el ácido (R)-4-(2-bifenil-4-ilmetil-3-carboxi-propionilamino)-2-metilpentanoico. Tiempo de retención de HPLC = 1.13 minutos (condición C); MS 398.2 (M+1); 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (m, 6H), 1.23 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 12.07 20 (s, 1H).
Ejemplo 9-1: Síntesis de ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-[(1H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico
A una mezcla de etil éster del ácido (R)-3-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico y etil éster del ácido (R)-3-[(2-bencil-2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico (180 mg, 0.383 mmol) en EtOH (1 mL) y THF (1 mL) se agrega LiOH 1M acuoso (2 mL). Después de agitar durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se acidifica con HCl 1M acuoso. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Na2SO4, y se concentra bajo 5 presión reducida. El se disuelve en MeOH y se hidrogena con 10% de Pd/C a temperatura ambiente durante 3 horas y a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra y se purifica por HPLC en fase reversa para dar el ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-[(1H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico. Tiempo de retención de HPLC = 1.18 minutos (condición D); MS (m+1) = 352; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.56 (dd, J=5.81, 15.92Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.58, 15.92Hz, 1 H), 2.85-2.99 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.43 (dd, J=7.83, 7.83Hz, 2H), 7.56 10 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.07Hz, 2H), 9.28 (d, 8.84Hz, 1 H), 12.28 (s, 1 H).
Ejemplo 10-1: Ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-(3-1H-tetrazol-5-il-propionilamino)-butírico
A una solución de etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-{3-[1-(2-ciano-etil)-1H-tetrazol-5-il]-propionilamino}-butírico (137 mg, 0.297 mmol) en DCM (8 mL) a temperatura ambiente se agrega DBU (1.507 mL, 10.00 mmol) y la mezcla 15 se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrae con DCM. La capa orgánica combinada se lava con NH4Cl saturado, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía instantánea (sílica gel, 2% a 10% EtOH/DCM) para dar etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-(3-1H-tetrazol-5-il-propionilamino)-butírico (37 mg). Para el éster obtenido en EtOH (2 mL) a temperatura ambiente se agrega NaOH 1M acuoso (1 mL, 1.0 mmol) y la mezcla 20 se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agrega 1 mL de HCl 1M acuoso a pH=4, y la mezcla se purifica por HPLC en fase reversa [30% a 60% acetonitrilo-H2O (TFA al 0.1%)] para dar el ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-(3-1H-tetrazol-5-il-propionilamino)-butírico. Tiempo de retención de HPLC = 1.24 minutos (condición C); MS (m+1) = 380; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 2 H), 2.53 (t, J=7.6 Hz, 2 H),
2.69 - 2.82 (m, 2 H), 3.02 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.34 (tt, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.21 (br. s., 1 H), 15.92 (br. s., 1 H). Tiempo de retención de HPLC quiral = 5.64 min. Columna: Daicel CHIRALCEL OJ-H (4.6x100mm); rata de flujo = 1 ml/min.; eluyente: EtOH(que contiene TFA al 0.1%)/heptano = 2/8.
Ejemplo de Referencia 11-1: Síntesis de ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-clorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-5 oxobutanoico
A una solución de ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (110 mg, 0.263 mmol) en THF (2 mL) y metanol (0.2 mL), se agrega solución de NaOH 1M acuoso (1.053 mL, 1.053 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción es detenida con HCl 0.1 M acuoso, y la solución 10 se diluye con DCM (15 ml) y se deja en agitación durante 1.5 horas. El sólido precipitado es recolectado en un embudo, se lava con agua, DCM, heptano y luego DCM, en ese orden, y se seca bajo presión reducida para dar el ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-clorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (66 mg). Tiempo de retención de HPLC = 0.87 minutos (condición B); MS (m+1) = 390.0; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.55 (m, 6 H) 2.86 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.92 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.2 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.30 - 15 7.34 (m, 3 H) 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11-1:
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-2
Ácido (R)-5-(1-carboxi-3-(3’-clorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-5-oxopentanoico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.79 min. (B) 404.1
Ejemplo de Referencia 11-3
Ácido (R)-5-(1-carboxi-3-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-5-oxopentanoico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.65 min. (B) 418.2
Ejemplo de Referencia 11-4
Ácido (R)-5-(1-carboxi-3-(5’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)propan-2-ilamino)-5-oxopentanoico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.63 min. (B) 434.3
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-5
Ácido (R)-6-(1-carboxi-3-(3’-clorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-6-oxohexanoico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.40 min. (A) 418.3
Ejemplo 11-6
Ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-(piridin-3-il)propanamido)butanoico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.40 min. (A) 423.3
Ejemplo 11-7
Ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-(piridin-2-il)propanamido)butanoico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.39 min. (A) 423.3
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 11-9
Ácido (R)-3-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.50 min. (B) 462.3
Ejemplo de Referencia 11-10
Ácido 4-(1-carboxi-3-(3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico NaOH acuoso, THF, MeOH, 50 °C 0.72 min. (B) 408.2
Ejemplo de Referencia 11-11
Ácido N-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etil]-2,2,3,3-tetrafluoro-succinámico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 1.16 min. (C) 462.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-12
Ácido 6-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-pirimidin-4-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 1.34 min. (C) 440.2
Ejemplo de Referencia 11-13
Ácido 5-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, 50 °C 1.09 min. (C) 428.2
Ejemplo 11-14
Ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 1.17 min. (C) 401.0
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 11-15
Ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 1.12 min. (C) 385.2
Ejemplo 11-16
Ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-[(isoxazol-5-carbonil)-amino]-butírico BCl3, DCM, Temperatura ambiente 1.15 min. (C) 385.1
Ejemplo 11-17
Ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, EtOH, 50 °C 1.18 min. (C) 384.3
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-18
Ácido 5-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-furan-2-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, 50 °C 1.08 min. (C) 428.2
Ejemplo de Referencia 11-19
Ácido 2-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-isonicotínico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 1.04 min. (C) 439.3
Ejemplo de Referencia 11-20
Ácido 4-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 1.03 min. (C) 439.2
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-21
Ácido 2-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-pirimidin-4-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 0.89 min. (C) 440.1
Ejemplo de Referencia 11-22
Ácido 5-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-1Hb-pirrol-2-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 1.09 min. (C) 427.3
Ejemplo de Referencia 11-23
Ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-(oxalil-amino)-butírico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 0.9 min. (C) 362.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-24
Ácido 5-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, 50 °C 0.96 min. (C) 412.1
Ejemplo de Referencia 11-25
Ácido 6-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-pirimidin-4-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 0.97 min. (C) 424.4
Ejemplo 11-26
Ácido (R)-4-(3’-Fluoro-bifenil-4-il)-3-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 0.83 min. (C) 385.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-27
Ácido 6-[(R)-2-Carboxi-1-(2’-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-pirimidin-4-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, Temperatura ambiente 1.22 min. (C) 436.2
Ejemplo de Referencia 11-28
Ácido 5-[(R)-2-Carboxi-1-(2’-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico NaOH acuoso, EtOH, 50 °C 0.98 min. (C) 424.0
Ejemplo 11-29
Ácido (R)-4-(2’,5’-Dicloro-bifenil-4-il)-3-[(2-etil-oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.52 min. (D) 448.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-30
Ácido (E)-3-[(R)-2-Carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-acrílico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.12 min. (A) 388.3
Ejemplo 11-31
Ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-[(5-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.52 min. (D) 398.1
Ejemplo 11-32
Ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-[(2-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.56 min. (D) 415.0
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 11-33
Ácido (R)-4-(3’-Cloro-bifenil-4-il)-3-[(2-metil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.56 min. (D) 410.1
Ejemplo 11-34
Ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-[(2-isopropenil-oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.75 min. (D) 425.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 11-35
Ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-[(2-metil-oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, -MeOH, Temperatura ambiente 1.63 min. (D) 399.1
Ejemplo 11-36
Ácido (R)-4-(5’-cloro-2’-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.62 min. (D) 403.0
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 11-37
Ácido (R)-4-(5’-cloro-2’-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(2-etil-oxazol-5-carbonil)-amino]-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.73 min. (D) 431.1
Ejemplo de Referencia 11-38
Ácido (R)-4-(3’-Clorobifenil-4-il)-3-(2-etoxicarbonilamino-acetilamino)-butírico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.80 min. (B) 419.2
Ejemplo de Referencia 11-39
Ácido (R)-3-(3-Carboxipropionilamino)-4-(5’-cloro-2’-fluoro-bifenil-4-il)-butírico NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 0.66 min. (B) 408.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-40
(producto principal) ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxibutírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.07 min. (A) 406.0
Ejemplo de Referencia 11-41
(producto menor) ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.04 min. (A) 406.0
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-42
(producto principal) ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 0.97 min. (A) 420.1
Ejemplo de Referencia 11-43
(producto menor) ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 0.96 min. (A) 420.1
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-44
Ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-fluoro-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 1.07 min (A) 408.1
Ejemplo de Referencia 11-45
Ácido (R)-3-(3-Carboxi-propionilamino)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metil-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 0.53 min. (B) 404
Ejemplo #
Producto Material de Partida Condición de Hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-46
Ácido (R)-3-(2-Carboximetoxi-acetilamino)4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico NaOH acuoso, MeOH, Temperatura ambiente 0.37 min. (B) 406
Ejemplo 11-2: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.15 - 2.21 (m, 4 H) 2.49 (A de ABX, Jab = 15.7 Hz, Jax = 7.3 Hz, 1 H) 2.53 (B de ABX, Jab = 15.7 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.3 Hz, 1 H) 2.93 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 5.8 Hz, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 3 H) 7.39 (t,, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 3 H) 7.59 - 7.60 (m, 1 H).
Ejemplo 11-3: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.16 - 2.23 (m ,4 H) 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.49 5 (A de ABX, Jab = 15.6 Hz, Jax = 7.5 Hz, 1 H) 2.53 (B de ABX, Jab = 15.6 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 6.1 Hz, 1 H) 2.91 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2 H).
Ejemplo 11-4: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 4 H) 2.49 (A de ABX, Jab = 15.6 Hz, Jax = 7.5 Hz, 1 H) 2.54 (B de ABX, Jab = 15.6 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.2 10 Hz, 1 H) 2.91 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.45 - 4.52 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 3 H) 7.39 - 7.41 (m, 2 H).
Ejemplo 11-5: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.56 (m, 4 H) 2.13 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 2.23 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 2 H) 2.80 - 2.86 (m, 1 H) 2.91 - 2.96 (m, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 3 H) 7.59 (br t, J = 1.8 Hz, 1 H). 15
Ejemplo 11-6: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.57 (m, 4 H) 2.80 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 8.1 Hz, 1 H) 2.89 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 6.1 Hz, 1 H) 3.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 7.27 - 7.29 (m ,2 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 - 7.60 (m, 1 H) 7.83 - 7.84 (m, 1 H) 8.28 (br d, J = 7.1 Hz, 1 H) 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H).
Ejemplo 11-7: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.47 (A de ABX, Jab = 15.7 Hz, Jax = 7.7 HZ, 1 H) 2.54 (B de ABX, 20 Jab = 15.7 Hz, Jbx = 5.8 Hz, 1 H) 2.64 - 2.75 (m, 2 H) 2.80 (A de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 8.3 Hz, 1 H) 2.92 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 5.9 Hz, 1 H) 3.17 - 3.21 (m, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 (br t, J = 1.9 Hz, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1 H).
Ejemplo 11-8: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.82 - 1.89 (m, 2 H) 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) 2.56 (A de ABX, Jab = 16.4 Hz, Jax = 5.6 Hz, 1 H) 2.64 (B de ABX, Jab = 16.4 Hz, Jbx = 5.1 Hz, 1 H) 2.95 (A de ABX, Jab = 13.8 25 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.99 (B de ABX, Jab = 13.8 Hz, Jbx = 7.2 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.52 - 4.57 (m, 1 H) 6.59 (br d, J= 8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.42 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J = 1.6 Hz, 1 H).
Ejemplo 11-9: 1H RMN (400 MHz, CD3CN+D2O) δ ppm 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 2.71 - 2.91 (m, 4 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 1 H) 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 7 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H). 30
Ejemplo 11-10: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.41 (m, 2 H) 2.47 - 2.58 (m, 4 H) 2.85 - 2.90 (m, 1 H) 2.99 - 3.04 (m, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 5 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.62 - 7.63 (m, 1 H).
Ejemplo 11-11: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.44-2.52 (m, 2H), 2.83-2.85 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 7.28-7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.40-7.43 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.71-7.72 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 9.42-9.45 (M, 1H), 12.32 (s, 1 H). 35
Ejemplo 11-12: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54-2.59 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.43-7.47 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.67-7.68 (t, J=2.02 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.26 Hz, 1H), 9.17-9.19 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.50 (d, J=1.52 Hz, 1H), 12.34 (s, 1H), 14.14 (s, 1H).
Ejemplo 11-13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.31 (d, 40 J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H).
Ejemplo 11-14: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm) 2.75 - 2.99 (m, 1 H) 4.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.70 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H) 12.04 - 12.58 (m, 1 H).
Ejemplo 11-15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 - 2.96 (m, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 45 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.34 Hz, 4 H) 7.69 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.60 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H).
Ejemplo 11-16: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 1 H) 7.00 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H). 50
Ejemplo 11-17: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.61 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H), 7.74 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.84 Hz, 1H).
Ejemplo 11-18: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48-2.62 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 7.16 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 5 3H), 7.70 (t, 1H), 8.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
Ejemplo 11-19: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.54-2.67 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.43-7.47 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.86-7.87 (d, J=4.55 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.62-8.63 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.80-8.83 (d, J=9.09 Hz, 1 H). 10
Ejemplo 11-20: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.50-2.53 (m, 1H), 2.56-2.59 (t, J=6.32 Hz, 1H), 2.90-2.98 (m, 2H), 4.51-4.58 (m, 1H), 7.33-7.35 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 7.90-7.91 (dd, J=1.77 Hz, 5.05 Hz, 1H), 8.38-8.39 (m, 1H), 8.83-8.85 (dd, J=0.76 Hz, 5.05 Hz, 1H), 8.91-8.93 (d, J=8.34 Hz, 1H).
Ejemplo 11-21: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.45-2.55 (m, 1H), 2.59-2.67 15 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 7.32-7.34 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.60-7.62 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.86-8.87 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1H).
Ejemplo 11-22: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.49-2.53 (m, 2H), 2.90-2.92 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 6.72-6.73 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1 H), 7.45-7.49 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.62-7.66 20 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.27-8.29 (d, J=8.08 Hz, 1H), 11.96 (s, 1 H), 12.33 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).
Ejemplo 11-23: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.44-2.55 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=8.08 Hz, 1H), 7.62-7.64 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.70-7.71 (m, 1H), 8.85-8.87 (d, J=9.09 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H).
Ejemplo 11-24: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.15 (m, 25 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.38 (d, ancho, J=7.58 Hz, 1 H).
Ejemplo 11-25: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.54-2.59 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1 H), 2.98-3.03 (m, 1 H), 4.56-4.65 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 7.30-7.32 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.60-7.62 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.31-8.32 (d, J=1.26 Hz, 1H), 8.17-8.19 (d, J=9.09 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.26 Hz, 1H), 12.32 (s, 1H), 14.10 (s, 1H). 30
Ejemplo 11-26: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.62 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 4.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.42-7.55 (m, 3 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H) 12.30 (br. s., 1 H).
Ejemplo 11-27: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51-2.57 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.84-2.89 (dd, J=6.06 Hz, 1H), 2.96-3.01 (dd, J=7.83 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.06-7.08 (dd, J=0.76 Hz, 35 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 8.33-8.34 (d, J=1.26 Hz, 1H), 9.16-9.18 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.49 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 12.31 (s, 1H), 14.13 (s, 1H).
Ejemplo 11-28: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52-2.60 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.50 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 7.08 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.15 (s, ancho, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.39 (d, ancho, J=7.07 Hz, 1H). 40
Ejemplo 11-29: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 4.64 - 4.76 (m, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 6 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H).
Ejemplo 11-30: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 6.47 (d, J = 15.7 Hz, 1 H) 6.88 (d, J = 15.7 Hz 1 H) 7.28 - 7.30 (m, 2 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 45 7.62 - 7.65 (m, 2 H) 7.70 - 7.71 (m, 1 H) 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 8.3 HZ, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.71 (m, 1 H) 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)
Ejemplo 11-31: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 2.84 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 4.39 - 4.58 (m, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H). 50
Ejemplo 11-32: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.89 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 4.33 - 4.57 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H).
Ejemplo 11-33: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.43 - 4.63 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 5 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.98 (s, 2 H) 12.28 (br. s., 1 H).
Ejemplo 11-34: 1 H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.67 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.9, 8.3 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1 H) 4.62 - 4.77 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.46 - 7.54 (m, 3 H) 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
Ejemplo 11-35: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.63 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.99 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.59 10 - 4.73 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.41-7.50 (m, 3 H) 7.53 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
Ejemplo 11-36: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.61 (m, 2 H) 2.87 (dd, J=13.1, 5.6 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1 H) 4.41 - 4.60 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.45 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H).
Ejemplo 11-37: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.83 (q, J=7.6 Hz, 15 2 H) 2.98 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=14.7, 6.8 Hz, 1 H) 4.61 - 4.80 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=18.9, 10.1 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H).
Ejemplo 11-38: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J = 7.73 Hz, 3 H) 2.39 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 2.79 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 1 H) 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.48 (t, J= 7.83 Hz, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 3 H) 7.69 - 7.70 (m, 1 H) 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 12.23 20 (br s, 1 H).
Ejemplo 11-39: 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.94 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 6.1 Hz, 1 H) 4.43-4.50 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 3 H) 7.45 - 7.48 (m, 3 H).
Ejemplo 11-40: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24-2.37 (m, 4H), 2.73 (dd, 1 H, J = 7.83, 13.4 Hz), 2.88 (dd, 25 1H, J = 7.33, 13.4 Hz), 3.93 (s, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 5.35 (bs, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.08 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 7.83 Hz), 7.63 (d, 3H, J = 8.34 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 2.02 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.09 Hz), 12.26 (bs, 2H).
Ejemplo 11-41: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21-2.33 (m, 4H), 2.65-2.81 (m, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 4.04 Hz), 4.24-4.32 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 7.83 Hz), 7.58 (d, 2H, J 30 = 8.34 Hz), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 1.77 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.84 Hz), 12.03 (bs, 1 H), 12.60 (bs, 1 H).
Ejemplo 11-42: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22-2.37 (m, 4H), 2,74 (dd, 1H, J = 8.34, 13.4 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 6.82, 13.4 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 2.78 Hz), 4.34-4.44 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 7.83 Hz), 7.63 (d, 3H, J = 8.34 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 9.35 Hz).
Ejemplo 11-43: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17-2.37 (m, 4H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.77 (d, 1 35 H, J = 4.04 Hz), 4.25-4.34 (m, 1 H), 7.25 (d, 2H, J = 8.08 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 7.83 Hz), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.68 (t, 1H, J = 1.77 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.84 Hz), 12.05 (bs, 1H), 12.89 (bs, 1H).
Ejemplo 11-44: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20-2.39 (m, 4H), 2.65-2.87 (m, 2H), 4.37-4.56 (m, 1H), 4.91 (d, 0.5H, J = 2.78 Hz), 5.04 (d, 0.5H, J = 3.03 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 7.83 Hz), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.69 (t, 1H, J = 1.77 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.59 Hz), 12.05 (bs, 1H), 13.57 (bs, 1 H). 40
Ejemplo 11-45: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.17 - 2.37 (m, 4 H), 2.57 - 2.78 (m, 3 H), 4.19 - 4.31 (m, J=9.2, 9.2, 4.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.21 (br. s., 2 H).
Ejemplo 11-46: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (dd, J=6.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.82 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=20.2, 15.2 Hz, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.29 - 4.41 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 45 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.65 - 13.45 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 11-47 /48: Ácido (R)-3-[(S)-2-(Carboximetil-amino)-propionilamino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico y ácido (R)-3-[(R)-2-(Carboximetil-amino)-propionilamino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico
A una solución de etil éster del ácido (R)-3-[2-(tert-butoxicarbonil)-etoxicarbonil)metil-amino)-propionilamino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico (290 mg, 0.504 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (0.5 ml) a temperatura ambiente se agrega NaOH 2M (1.009 ml, 2.017 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra hasta sequedad y el producto crudo se coloca en DCM (3.00 ml), al cual se agrega TFA (3.89 ml, 50.4 5 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra para la purificación por HPLC. La HPLC en fase reversa [25 a 50% ACN-H2O (TFA al 0.1%) durante 10 minutos por columna C18 de Sunfire] dio el ácido (R)-3-[(S)-2-(Carboximetil-amino)-propionilamino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico y el ácido (R)-3-[(R)-2-(Carboximetil)-amino)-propionilamino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico.
Ácido (R)-3-[(S)-2-(Carboximetil-amino)-propionilamino]4-(3’-cloro-bifenil-4-ilibutírico: 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 10 ppm 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.40 (dd, J=15.7, 8.3 Hz, 1 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 8.1 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=13.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.43-3.52 (m, 3 H), 3.67 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C21H23ClN2O5: 418.1295; encontrado: m/z 418.1307. LCMS (condición A): 419 (M+1); tiempo de retención = 0.93 min; 15
Ácido (R)-3-[(R)-2-(Carboximetil-amino)-propionilamino]-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 0 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.73 (dd, J=13.4, 9.1 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 0 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 0 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.6 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C21H23ClN2O5: 418.1295; encontrado: m/z 418.1305. LCMS (condición A): 419 (M+1); tiempo de 20 retención = 0.99 min.
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11-47/48:
Ejemplo #
Producto Material de partida HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de Referencia 11-49
Ácido (R)-3-[2-(Carboximetil-amino)-acetilamino]-4-(3’-cloro-bifhenil-4-il)-butírico 1.12 min. (A) 405.2
Ejemplo 11-49: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 25 3.81 (s, 2 H) 4.26 - 4.35 (m, 1 H) 7.31 (d, J = 8.3 HZ, 2 H) 7.40-7.43 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.70 (m, 1 H) 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 1 H).
Ejemplo de Referencia 12-1: Síntesis de ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-clorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
A una solución de ácido (R)-4-(1-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (106 mg, 0.234 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0.1 ml), se agrega solución de NaOH 1M acuoso (1.406 mL, 1.406 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4.5 horas, la mezcla de reacción es detenida con HCl 0.1 M acuoso (3 ml), y los productos son extraídos con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca 5 sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo es triturado en DCM. Los precipitados son recolectados en un embudo, se lavan con DCM, y se secan bajo presión reducida para dar el ácido (R)-4-(1-carboxi-3-(3’-clorobifenil-4-il)propan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (64.0 mg) como un sólido blanco; Tiempo de retención de HPLC = 1.24 minutos (condición A); MS (m+1) = 424.07; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 4 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 10 6.1 Hz, 1 H) 4.44-4.51 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 6 H) 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
Ejemplo de Referencia 13-1: Síntesis de ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2-ilcarbamoil)picolínico
Ejemplo de Referencia 13-2: Síntesis de ácido (R)-2-(1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2-ilcarbamoil)isonicotínico
A una solución de clorhidrato de 3-amino-4-(bifenil-4-il)butanoato (R)-etilo (200 mg, 0.625 mmol), hidrato de ácido 15 2,4-piridindicarboxílico (151 mg, 0.813 mmol), EDCI (132 mg, 0.688 mmol) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (94 mg, 0.688 mmol) en DMF (6 ml), se agrega DIPEA (0.164 ml, 0.938 mmol). La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 3 horas. Entonces, la mezcla de reacción se diluye conH2O. El sólido precipitado se recolecta en un embudo y se seca bajo presión reducida. A una solución del producto crudo en THF (8 ml) y MeOH (1 ml), se agrega NaOH 1 M acuoso (2.5 ml, 2.5 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción es detenida 20 con ácido cítrico al 5% y salmuera, y los productos son extraídos con EtOAc. La capa orgánica es lavada con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo resultante es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (TFA al 0.1 %) para MeCN al 100% para dar el ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2-ilcarbamoil)picolínico y el ácido (R)-2-(1-(bifenil)-4-il)-3-carboxipropan-2-ilcarbamoil)isonicotínico como sólidos blancos, respectivamente (Ejemplo 13-1: 33 mg; Ejemplo 13-2: 36 mg). 25 Ejemplo 13-1, Tiempo de retención de HPLC = 1.50 minutos (condición D); MS (m+1) = 405.1; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.88 - 2.97 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.45 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 4 H) 7.89 (dd, J= 5, 1.6 Hz, 1 H) 8.83 (dd, J = 5, 0.8 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz) 8.89 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). Ejemplo 13-2, Tiempo de retención de HPLC = 1.24 minutos (condición A); MS (m+1) = 405.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 2.91 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 6.1 Hz, 1 H) 3.01 (B de ABX, 30 Jab = 13.6 Hz, Jbx = 8.1 Hz, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 4 H) 7.99 (dd, J = 5,1.6 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1 H) 8.84 (dd, J = 5, 0.8 Hz, 1 H) 8.90 (d, J = 9.1 Hz, 1 H) 12.26 (br s, 1 H) 13.87 (br s, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar tal como al descrito en el ejemplo de referencia 13-1 y 13-2: 35
Ejemplo #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 13-3
Ácido (R)-3-(2-aminopirimidin-4-carboxamido)-4-(bifenil-4-il)butanoico PyBOP, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente; NaOH acuoso, THF, MeOH, Temperatura ambiente 1.37 min. (A) 377.0
Ejemplo 13-3: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (d, J = 6.6 Hz, 2 H) 2.91 (A de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jax = 6.3 Hz, 1 H) 2.96 (B de ABX, Jab = 13.6 Hz, Jbx = 7.6 Hz, 1 H) 4.46-4.55 (m, 1 H) 6.86 (br s, 2 H) 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.39 (d, J = 9.1 Hz, 1 H) 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1 H). 5
Ejemplo de Referencia 14-1: Síntesis de ácido (R)-3-(3-Carboximetil-ureido)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico
A una solución del Intermediario 16-1 (90 mg, 0.254 mmol) e isocianatoacetato de etilo (39.4 mg, 0.305 mmol) en DMF (3 mL) se agrega piridina (2.93 g, 37.1 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se utiliza directamente en la etapa siguiente. 10
A continuación, el residuo anterior se disuelve en EtOH (1 mL) y se agrega NaOH 1N (3 mL, 3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se acidifica con HCl 1 N. La mezcla se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava con agua, salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa usando un gradiente de 10% de MeCN/agua para MeCN al 100% (+0.1% TFA). La liofilización de las fracciones apropiadas dieron el compuesto del título; Tiempo de retención 15 de HPLC 0.98 minutos (condición C); MS 391.3 (M+1); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.34 (d, J=7.33 Hz, 2H), 2.79 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.67 (d, J=5.56 Hz, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 6.15 (t, J=5.81 Hz, 1H), 6.23 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 12.32 (s, br, 2H).
Ejemplo 15-1: Ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico 20
A una suspensión del material de partida en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente se agregó NaOH (2mL, 6.00 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se acidifica hasta pH <4 y se purifica por HPLC (15% a 60% acetonitrilo-H2O con TFA 0.1%) para dar el ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-[(2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico (80 mg). 5
Tiempo de retención de HPLC = 0.95 minutos (condición B); MS (m+1) = 386.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.84 - 2.99 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 7.68 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.32 (br. s., 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 15-1: 10
Ejemplo #
Producto Material de partida y condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 15-2
Ácido (R)-4-(3’-Fluoro-bifenil-4-il)-3-[(2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico 1 atm. H2, Pd/C, EtOH, Temperatura ambiente Seguido por NaOH acuoso y EtOH 1.26 min. (A) 370.2
Ejemplo 15-3
Ácido (R)-4-(2’-metoxi-bifenil-4-il)-3-[(2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-butírico 1 atm. H2, Pd/C, EtOH, Temperatura ambiente Seguido por NaOH acuoso y EtOH 1.24 min. (A) 382.2
Ejemplo 15-2: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.52 - 2.72 (m, 2 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 4.52 - 4.65 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.29 (br. s., 1 H).
Ejemplo 15-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.60 (m, J=15.9, 5.8 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 7.00 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.28 (br. s., 1 H).
Ejemplo de Referencia 16-1: ácido N-[(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil]-5 succinámico
Tert-butil éster del ácido [(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil]-carbámico (150 mg, 0.321 mmol) se trata con HCl 4M en dioxano. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra in vacuo. A este residuo en DCM (2 mL) se agregan anhídrido succínico (48.2 mg, 10 0.482 mmol) y trietilamina (0.112 mL, 0.803 mmol). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2h, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con HCl 1 M y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica por HPLC en fase reversa (SunFire C18, TFA al 0.1% en H2O/CH3CN) para dar el ácido N-[(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil]-succinámico (63 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.32 minutos (condición A); MS (m+1) = 467; 1 H RMN (400 Mz, DMSO-d6) δ ppm 2.22-2.29 15 (m, 2 H), 2.32-2.54 (m, 4 H), 2.77 (d, 2 H, J = 6.82 Hz), 3.17 (s, 3 H), 4.31 (dt, 1 H, J = 7.33, 13.9 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.08 Hz), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.83 Hz), 7.62 (d, 3 H, J = 8.34 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 2.02 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.34 Hz), 11.70 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 16-1:
Ejemplo #
Producto Material de partida HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 16-2
Ácido N-[(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-oxo-3-(propane-1-sulfonilamino)-propil]-succinámico 1.26 min. (condición A) 495
20
(continuación)
Ejemplo #
Producto Material de partida HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo de referencia 16-3
Ácido N-[(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-oxo-3-fenilmetanosulfonil amino-propil]-succinámico 1.34 min. (condición A) 543
Ejemplo de referencia 16-4
Ácido N-[(R)-2-Carbamoil-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etil]-succinámico 1.33 min. (condición A) 389
Ejemplo 16-2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, 3 H, J = 7.33 Hz), 1.66 (dd, 2 H, J = 7.33, 15.2 Hz), 2.25 (t, 2 H, J = 7.07 Hz), 2.31-2.45 (m, 4 H), 2.76 (d, 2 H, J = 6.82 Hz), 3.25-3.32 (m, 2 H), 4.30 (dd, 1 H, J = 7.83, 14.7 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.83 Hz), 7.63 (d, 3 H, J = 8.08 Hz), 7.70 (t, 1 H, J 5 = 1.77 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.34 Hz), 11.61 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H).
Ejemplo 16-3: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24-2.31 (m, 2 H), 2.34-2.40 (m, 2 H), 2.44 (d, 2 H, J= 6.82 Hz), 2.78 (d, 2 H, J = 6.82 Hz), 4.26-4.36 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 7.25-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.43 (m, 4 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.58 Hz), 7.63 (d, 3 H, J = 8.34 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 1.77 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.34 Hz), 11.60 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H). 10
Ejemplo 16-4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19-2.29 (m, 4H), 2.36 (dd, 2H, J = 6.57, 6.57 Hz), 2.72 (dd, 1H, J= 7.83, 13.6 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 5.31, 13.6 Hz), 4.17-4.27 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.28 (d, 3H, J = 8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 7.83 Hz), 7.58-7.65 (m, 3 H), 7.69 (t, 1H, J = 1.77 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 12.05 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 16-5: Síntesis de Butil éster del ácido N-[(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-15 metanosulfonilamino-3-oxopropil]-succinámico
A una solución de ácido N-[(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil]-succinámico (50 mg, 0.107 mmol) en n-butanol (2 mL) se agrega cloruro de tionilo (9.38 mL, 0.128 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC y se agita durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra y se purifica por HPLC en fase reversa (SunFire C18, TFA al 0.1% en H2O/CH3CN) para dar butil éster del 5 ácido N-[(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil]-succinámico (32 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.56 minutos (condición A); MS (m+1) = 523; 1H RMN (400 Mz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, 3H, J = 7.33 Hz), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 3H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.71-2.83 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.96 (t, 2H, J = 6.57 Hz), 4.27-4.38 (m, 1 H), 7.28 (d, 2H, J = 8.08 Hz), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1 H J = 7.83 Hz), 7.62 (d, 3H, J = 8.34 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.91 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 11.71 (s, 1H). 10
Ejemplo 17: Ácido (R)-3-(2-acetiloxazol-5-carboxamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico
A una solución de ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-(prop-1-en-2-il)oxazol-5-carboxamido)butanoico (60 mg, 0.14 mmol) en DCM (2 mL). Después de 30 segundos se elimina el ozono y se burbujea oxígeno durante 10 minutos. Después de burbujear oxígeno durante 10 minutos, se retira el baño a -78°C y la mezcla de reacción se detiene con 15 trifenilfosina soportada en polímero y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de 2 horas la reacción se filtra para eliminar el óxido de trifenilfosfina soportado en polímero y el filtrado es recolectado y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por RP-HPLC (SunFire C18, H2O (TFA al 0.1%)/CH3CN), y luego se liofiliza para dar el ácido (R)-3-(2-acetiloxazol-5-carboxamido)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico (13 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.67 minutos (condición D); MS (m+1) = 427.0; 1 H RMN (400 20 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.87 (dd, J=10.9, 3.3 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=10.9, 5.1 Hz, 1 H) 4.46 - 4.60 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).
Materiales de partida o intermedios se preparan de la siguiente manera: Intermediario 1: 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo 25
A (R)-etil-4-(4-bromofenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato (2.02 g, 5.23 mmol) se agrega una solución de HCl 4M en 1,4-dioxano (13.1 mL, 52.3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra para dar clorhidrato de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-bromofenil-4-il-butírico. A una solución de clorhidrato de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-bromofenil-4-il-butírico se agrega anhídrido succínico 5 (0.707 g, 7.06 mmol) y DIPEA (2.06 mL, 11.8 mmol) en diclorometano (20 mL) y se deja en agitación durante 4 horas. La reacción se detiene con HCl acuoso 0.1 M. Los productos se extraen con acetato de etilo y se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el ácido (R)-4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (2.26 g). A una solución de el residuo obtenido en (2.26 g) en tolueno (25 mL) y MeOH (25 mL), Se agrega TMSCHN2 en hexanos (5.85 ml, 11.70 mmol) porción a 10 porción a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 1.5 horas, luego se detiene con AcOH (0.5 mL; 8.78 mmol), y la solución se agita durante 10 minutos. La solución se concentra, y el residuo obtenido se purifica por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel 40 g (eluyente: heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar 4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de (R)-etilo (1.92 g). Tiempo de retención de HPLC = 1.04 minutos (condición B); MS (ES+) = 400 (m+1), 402.0 (m+3; 100%); 1 H 15 RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 4 H) 2.60 - 2.64 (m, 2 H) 2.79 (A de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jax = 7.85 Hz, 1 H) 2.90 (B de ABX, Jab = 13.7 Hz, Jbx = 6.65 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 6.29 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.40 - 7.42 (m, 2 H).
Intermediario 2: 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo
20
Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo (1.5 g, 3.88 mmol), ácido fenilborónico (0.710 g, 5.82 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.449 g, 0.388 mmol) y Na2CO3 acuoso (3.88 mL, 7.77 mmol) en tolueno (25 mL) se mantiene en agitación a 95ºC bajo nitrógeno durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se detiene con salmuera. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El 25 residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea en sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 50:50) para dar 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo (1.30 g); Tiempo de retención de HPLC = 1.61 minutos (condición B); MS (ES+) = 328.0 (mtBu+2); 284.1 (m-Boc+2; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.48 (A de ABX, Jab = 16.1 Hz, Jax = 5.9 Hz, 1 H) 2.53 (B de ABX, Jab = 16.0 Hz, Jbx = 5.3 Hz, 1 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 4.14 - 4.19 (m, 3 H) 5.06 (br s) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7.31-7.35 (m, 30 2 H) 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.52 -7.58 (m, 4 H).
Los siguientes intermediarios se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el intermediario 2:
Intermediario #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (ES+; 100%)
Intermediario 2-2
3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-fluorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Pd(PPh3)4, ácido 3-fluorobencenoborónico, Na2CO3 2M acuoso, tolueno, 95 °C 1.61 min. (B) 302.1 (m-BOC+2)
Intermediario 2-3
3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(5’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Complejo de PdCl2(dppf).CH2Cl2, ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, tolueno, 95°C 1.58 min. (B) 348.1 (m-BOC+2)
Intermediario 2-4
3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Complejo de PdCl2(dppf).CH2Cl2, ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, tolueno, 95°C 1.42 min. (B) 332.2 (m-BOC+2)
Intermediario 2-5
3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(2’-cloro-5’-fluorobifenil-4-il)butanoato (R)-etilo Pd(PPh3)4, ácido 2-cloro-5-fluorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, tolueno, 95 °C 1.49 min. (B) 336.1 (m-BOC+2)
(continuación)
Intermediario #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (ES+; 100%)
Intermediario 2-6
3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Pd(PPh3)4, ácido 5-cloro-2-fluorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, DME, 95 °C 1.47 min. (B) 336.1 (m-BOC+2)
Intermediario 3: Ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-4-tert-butoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
A 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-tert-butilo (26.4 mg, 0.064 mmol) se agrega HCl 4M en 5 1,4-dioxano (0.321 ml, 1.283 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 45 minutos y se concentra bajo presión reducida. A una solución de el residuo obtenido en diclorometano (0.4 mL) se agrega anhídrido succínico (7.70 mg, 0.077 mmol) y DIPEA (0.013 mL, 0.077 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 14 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por RP-HPLC (SunFire C-18, H2O(TFA al 0.1%)/CH3CN) para dar el ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-4-tert-10 butoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (9.5 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.70 minutos (condición A); MS (ES+) = 412.1 (m+1); 356.0 (m-tBu+2; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.36 -2.51 (m, 4 H) 2.64 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 (A de ABX, Jab = 13.5 Hz, Jax = 5.7 Hz, 1 H), 2.97 (Jab = 13.5 Hz, Jbx = 6.2 Hz, 1 H) 7.24-7.26 (m, 2 H) 7.31-7.35 (m, 1 H) 7.43 (t, J = 7.75 Hz, 2 H) 7.53(d, J = 8.0 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 7.6 HZ, 2 H).
Los siguientes intermediarios se prepararon usando un procedimiento similar al descrito en el Intermediario 3: 15
Intermediario #
Producto Material de Partida HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Intermediario 3-2
Etil éster del ácido (R)-4-(4-Bromo-fenil)-3-(3-carboxi -propionilamino)-butírico 0.90 min. (B) 385.9
Intermediario 4: 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-tert-butilo
Una solución de ácido (R)-2-(bifenil)-4-ilmetil)-4-tert-butoxi-4-oxobutanoico (100 mg, 0.294 mmol), DPPA (0.076 mL, 0.353 mmol) y Et3N (0.049 mL, 0.353 mmol) en Tolueno (1.5 mL) se mantiene en agitación a 100ºC bajo nitrógeno durante 2 horas. Se agrega tBuOH (0.281 ml, 2.94 mmol) y la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas a la misma temperatura. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se elimina el solvente. Se agrega el acetato de etilo al 5 residuo obtenido, y la capa orgánica se lava con ácido cítrico acuoso al 5%, H2O, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea sobre 40 g de sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 50:50) para dar el correspondiente isocianato (35.7 mg). El isocianato obtenido se disuelve en tBuOH (0.3 mL) y la solución se mantiene en agitación a 80ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se 10 purifica por cromatografía de columna instantánea sobre 12 g de sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 70:30) para dar 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-tert-butilo (26.4 mg, 22%). Tiempo de retención de HPLC = 1.74 minutos (condición B); MS (ES+) = 356.0 (m-tBu+2) 300.0 (m-tBux2+3; 100%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.47 (s, 9 H) 2.36 (A de ABX, Jab = 15.6 Hz, Jax = 6.2 Hz, 1 H) 2.44 (B de ABX, Jab = 15.5 Hz, Jbx = 5.45 Hz) 2.82 - 2.97 (m, 2 H) 4.15 (br s) 5.09 (br d) 7.6-7.35 (m, 3H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 15 7.51-7.56 (m, 4 H).
Intermediario 5: 4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo
A una suspensión de ácido (R)-4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoico (9.98 g, 27.9 mmol) y NaHCO3 (4.68 g, 55.7 mmol) en DMF (45 mL) se agrega yoduro de etilo (6.75 mL, 84 mmol) a temperatura ambiente bajo 20 nitrógeno. Después de agitar durante 71 horas, la mezcla de reacción es detenida con H2O (300 mL), y luego el sólido precipitado se recolecta y se lava con H2O (500 mL) para dar 4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo (10.25 g, 94%). Tiempo de retención de HPLC = 1.48 minutos (condición B); MS (ES+) = 329.9 (m-tBu+2); 286.0 (m-Boc+2; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.40 (s, 9 H), 2.43 (A de ABX, Jab = 15.8 Hz, Jax = 5.7 Hz, 1 H) 2.50 (B de ABX, Jab = 15.8 Hz, Jbx = 5.4 25 Hz, 1 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 4.11 (br s) 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 5.04 (br d) 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.40-7.43 (m, 2 H).
Los siguientes intermediarios se preparan usando el procedimiento similar al descrito en el intermediario 5:
Intermediario #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (ES+; 100%)
Intermediario 5-2
4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-bencilo BnBr, NaHCO3, DMF, Temperatura ambiente 1.56 min. (B) 348 (m-BOC+2)
(continuación)
Intermediario #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (ES+; 100%)
Intermediario 5-3
Propil éster del ácido (R)-4-(4-Bromo-fenil)-3-tert-Butoxicarbonilamino-butírico yoduro de n-propilo, NaHCO3, DMF, Temperatura ambiente 1.47 min. (B) 400 (m+1)
Intermediario 5-4
Butil éster del ácido (R)-4-(4-Bromo-fenil)-3-tert-Butoxicarbonilamino-butírico Yoduro de n-butilo, NaHCO3, DMF, Temperatura ambiente 1.55 min. (B) 414 (m+1)
Intermediario 5-5
5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil éster del ácido (R)-4-(4-Bromo-fenil)-3-tert-butoxicarbonilamino-butírico K2CO3, DMF, Temperatura ambiente 1.28 min. (B) 470 (m+1)
Intermediario 5-6
Dimetilcarbamoil metil éster del ácido (R)-4-(4-Bromo-fenil)-3-tert-butoxicarbonilamino-butírico K2CO3, DMF, Temperatura ambiente 1.65 min. (B) 444 (m+1)
Intermediario 5-7
2-morfolin-4-il-etil éster del ácido (R)-4-(4-Bromo-fenil)-3-tert-butoxicarbonilamino-butírico K2CO3, DMF, Temperatura ambiente 1.19 min. (B) 471 (m+1)
Intermediario 5-2: 4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-bencilo
A una suspensión de ácido (R)-4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoico (5.02 g, 14.01 mmol) y NaHCO3 (3.53 g, 42.0 mmol) en DMF (20 mL) se agrega Bromuro de bencilo (5.10 mL, 42 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de agitar durante 46 horas, la reacción se diluye con H2O (200 mL), y luego el sólido precipitado se recolecta y se lava con H2O (500 mL) y luego con heptano (200 ml) para dar 4-(4-bromofenil)-3-5 (tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-bencilo (5.61 g, 89%). Tiempo de retención de HPLC = 1.56 minutos (condición B); MS (ES+) = 392.1 (m-tBu+2); 348.1 (m-Boc+2; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.48 (A de ABX, Jab = 15.9 Hz, Jax = 5.6 Hz, 1 H) 2.54 (B de ABX, Jab = 15.9 Hz, Jbx = 5.3 Hz, 1 H) 2.72 - 2.88 (m, 2 H) 4.11 (br s, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 5.10 (A de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 5.16 (A de AB, J = 12.1 Hz, 1 H) 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.34-7.39 (m, 7 H). 10
Intermediario 6: Ácido (R)-3-(bifenil-4-ilmetil)-4-(3-metoxi-3-oxopropilamino)-4-oxobutanoico
A una solución de 3-(bifenil-4-ilmetil)-4-(3-metoxi-3-oxopropilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo (40 mg, 0.094 mmol) en DCM (0.5 mL), se agrega TFA (0.15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se mantiene en agitación durante 2 horas, y luego se concentra bajo presión reducida para dar el ácido (R)-3-(bifenil)-4-ilmetil)-4-(3-metoxi-3-15 oxopropilamino)-4-oxobutanoico (33.5 mg, 96%). Tiempo de retención de HPLC = 1.20 minutos (condición A); MS (m+1) = 370.1; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.62 - 2.66 (m, 1 H) 2.75 - 3.00 (m, 4 H) 3.29 - 3.37 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 4 H) 6.12 (br s, 1 H) 7.23 (d, J = 8 Hz, 2 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 -7.45 (m, 2 H) 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H).
Intermediario 7: 3-(bifenil-4-ilmetil)-4-(3-metoxi-3-oxopropilamino)-4-oxobutanoato del (R)-tert-butilo 20
Una solución de ácido (R)-2-(bifenil-4-ilmetil)-4-tert-butoxi-4-oxobutanoico (142 mg, 0.417 mmol), clorhidrato de metil éster del ácido 3-aminopropiónico (76 mg, 0.542 mmol), clorhidrato de WSC (120 mg, 0.626 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (85 mg, 0.626 mmol) y DIPEA (0.219 ml, 1.251 mmol) en DMF (4 mL) se mantiene en agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 13 horas. La reacción se detiene con H2O. Los productos se extraen 25 con acetato de etilo, se lavan con HCl 1 M acuoso y luego con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea sobre 12 g de sílica gel (heptano/EtOAc = 70:30 a 0:100) para dar 3-(bifenil-4-ilmetil)-4-(3-metoxi-3-oxopropilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo (164 mg, 91%). Tiempo de retención de HPLC = 1.59 minutos (condición A); MS (ES+) = 425.4 (m); 369.4 (m-tBu+1; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.67 30 -2.79 (m, 3 H) 2.89 -2.96 (m, 1 H) 3.28 - 3.36 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 7.23 (d, J = 5.8 Hz, 2 H) 7.33 (t, J = 7.35 Hz, 1 H) 7.41 - 7.44 (m, 2 H) 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2 H).
Los siguientes intermediarios se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el Intermediario 7:
Intermediario #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Intermediario 7-2
Tert-butil éster del ácido (R)-3-Bifenil-4-ilmetil-N-tert-butoxicarbonilmetil-succinámico WSC.HCl, HOAt, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.64 min. (B) 454.1
Intermediario 7-3
Tert-butil éster del ácido (R)-3-Bifenil-4-ilmetil-N-(3-carboxi-propil)-succinámico WSC.HCl, HOAt, DIPEA, DMF, Temperatura ambiente 1.71 min. (A) 426.1
Intermediario 8: etil éster del ácido (R)-3-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico y etil éster del ácido (R)-3-[(2-bencil-2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico
4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo (117 mg, 0.305 mmol) se trata con solución de 5 dioxano HCl 4M (2 mL). Después de agitar durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido y Et3N (0.106 mL, 0.763 mmol) en DCM (3 mL) se agrega cloruro de bencil-H-tetrazol-5-carbonilo (mezcla de isómeros 1 y 2-bencilo, 82 mg, 0.366 mmol, preparada de acuerdo con J.Med.Chem. 1986, 29, 538-549). Después de agitar durante 10 minutos, se agregan Et3N (0.106 mL, 0.763 mmol) y el cloruro de ácido (82 mg, 0.366 mmol). Después de agitar durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con 10 acetato de etilo, se lava con H2O y salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna en sílica gel para dar etil éster del ácido (R)-3-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico y etil éster del ácido (R)-3-[(2-bencil-2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico. Tiempo de retención de HPLC = 1.51 minutos (condición D); MS = 470.0 (m+1); 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J=7.07, 7.07Hz, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 3.00 (dd, J=7.58, 13.77Hz, 1H), 3.12 (dd, 15 J=6.57, 13.77Hz, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.27-7.45 (m, 9H), 7.52 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.46Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.33Hz, 1H).
Intermediario 9: Etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-{3-[1-(2-ciano-etil)-1H-tetrazol-5-il]-propionilamino}-butírico
CLOROFORMO-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.41 (A de ABX, Jab=16.67 Hz, Jax = 4.55 Hz, 1 H) 2.52 - 2.67 (B de ABX, Jab = 16.75 Hz, Jbx = 8.45 Hz, 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 1 H) 3.06 - 3.22 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.43 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2 H).
Intermediario 11: Síntesis de 4-((S)4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo
5
Una solución agitada de (S)-4-bencil-3-(3-(bifenil-4-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (intermediario 12: 5.01 g, 13.00 mmol) en THF (180 mL) se enfría a -73.8ºC, y se agrega solución en THF de hexametildisililamida de sodio 1M (14.30 mL, 14.30 mmol) durante 5 minutos. Después de 30 minutos, se agrega una solución de bromoacetato de tert-butilo (2.495 mL, 16.90 mmol) en THF (20 mL) gota a gota durante 5 minutos. La solución se agita a -74ºC durante 1 hora, y la mezcla de reacción es detenida con NH4Cl acuoso saturado (100 mL), y se calienta hasta 10 temperatura ambiente. El sólido precipitado es filtrado y se lava con acetato de etilo(50 mL). La fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspende en MeOH (70 mL) y luego se filtra para recolectar el sólido (5.9 g) como una mezcla del producto deseado y del material de partida. La mezcla se purifica por cromatografía de columna instantánea sobre 120 g de sílica gel (heptano/EtOAc = 90:10 a 50:50) para dar 4-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxobutanoato de 15 (R)-tert-butilo (2.40 g, 37%). Tiempo de retención de HPLC = 1.74 minutos (condición B); MS = 499.4 (m+); 443.4 (m-tBu+1; 100%); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.42 (dd, J=16.67, 4.04 Hz, 1 H) 2.71 (ddd, J=16.55, 13.26, 9.60 Hz, 2 H) 2.87 (dd, J=16.93, 10.86 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=13.14, 6.32 Hz, 1 H) 3.32 (dd, J=13.39, 3.03 Hz, 1 H) 3.92 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.36 (m, 5 H) 7.42 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2 H). 20
Intermediario 12: (S)-4-bencil-3-(3-(bifenil-4-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
A una solución de 1.6 M de n-BuLi en hexano (12.1 mL, 19.3 mmol) se adiciona gota a gota una solución de (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (3.26 g, 18.4 mmol) en THF seco (80 mL) a -71.6ºC bajo nitrógeno durante 10 minutos. La solución se calienta hasta -60.5º mientras la adición, y se deja en agitación durante 1 hora en un baño de hielo 25 seco/MeOH. Se agrega cloruro de 3-(Bifenil-4-il)propanoilo (intermediario 13: 5.46 g, 22.31 mmol) en THF seco (20 mL) gota a gota a -72C durante 5 minutos. La solución se calienta hasta -56.5ºC mientras la adición. Después de agitar 10 minutos a la misma temperatura, la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y la agitación se continúa durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra y el precipitado recolectado se lava con 20 mL (10 mL x2) de MeOH y luego con 150 mL de H2O para dar el producto deseado (4.26 g). Los productos en el licor 30 madre se extraen con acetato de etilo, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspende en 80 mL de MeOH, y la suspensión se filtra y se lava con 20 mL de MeOH (1.79 g). Las dos fracciones se mezclan para dar (S)-4-bencil-3-(3-(bifenil-4-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (6.05 g, 85% en 2 etapas). Tiempo de retención = 1.77 minutos (condición A); MS (m+1) = 387.3; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.77 (dd, J=13.39, 9.35 Hz, 1 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 3.20 - 3.43 (m, 3 H) 4.09 - 35 4.24 (m, 2 H), 4.68 (dddd, J=9.76, 6.73, 3.47, 3.28 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.23 - 7.37 (m, δ H) 7.42 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2 H).
Intermediario 13: Cloruro de 3-(bifenil-4-il)propanoilo
Una mezcla de ácido 3-(4-bifenilil)propiónico (5 g, 22.10 mmol) y SOCl2 (4.03 ml, 55.2 mmol) se somete a reflujo bajo nitrógeno a 85ºC durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar cloruro de 3-(bifenil-4-il)propanoilo (5.46 g). El material es usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermediario 14: trifluoroacetato de etil éster del ácido (2R,4R)-4-Amino-2-metil-pentanoico 5
A una solución agitada de etil éster del ácido 2-(trifenilfosfaniliden)-propiónico (3.11 g, 8.57 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se agrega una solución de 3,3-dimetil-N-((R)-1-metil-2-oxo-etil)-butiramida (J. Med. Chem. 41, 6 (1998) (1.35 g, 7.79 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de columna usando un 10 gradiente de 10-50% heptano/EtOAc para dar etil éster del ácido (E)-(R)-4-tert-butoxicarbonilamino-2-metil-pent-2-enoico. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ ppm 1.22 (d, J=6.44 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.51 (d, ancho, J=7.45 Hz, 1H).
A continuación, una solución de etil éster del ácido (E)-(R)-4-tert-butoxicarbonilamino-2-metil-pent-2-enoico (1.83 g, 7.11 mmol) en acetato de etilo (75 mL) se hidrogena sobre Pt/C al 10% (183 mg) a 1 atmósfera durante 18 horas. El 15 catalizador se filtra a través de Celita y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC quiral para proporcionar etil éster del ácido (2R,4R)-4-tert-butoxicarbonilamino-2-metil-pentanoico, 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.18 (m, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.81 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.72 (m ancho, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.33 (m ancho, 1H).
A continuación, etil éster del ácido (2R,4R)-4-tert-butoxicarbonilamino-2-metil-pentanoico (142 mg, 0.548 mmol) se 20 agrega a ácido trifluoroacético (5 mL). Después de 10 minutos, el solvente se elimina bajo presión reducida. Se agrega cloruro de metileno y el solvente se elimina bajo presión reducida para dar trifluoroacetato de etil éster del ácido (2R,4R)-4-amino-2-metil-pentanoico. Este material se usa directamente en la reacción de acoplamiento subsecuente.
Intermediario 15: 1-metil éster del ácido 2-Bifenil-4-ilmetil-succínico 25
A una solución de metil éster del ácido (trifenilfosfaniliden)-acético (2.26 g, 6.77 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) se agrega bromoacetato de t-butilo (1.32 g, 6.77 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de 80-100% de heptano/EtOAc para proporcionar 4-tert-butil éster 1-metil éster del ácido 2-30 (trifenilfosfaniliden)-succínico. MS 449.3 (M+1).
A continuación, una mezcla de 4-tert-butil éster 1-metil éster del ácido 2-(trifenilfosfaniliden)-succínico (700 mg, 1.561 mmol) y bifenil-4-carboxaldehído (278 mg, 1.419 mmol) en tolueno (20 mL) se somete a reflujo durante 4 días. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de 0-30% de heptano/EtOAc para dar 4-tert-butil éster 1-metil éster del ácido 2-[1-bifenil-4-il-met-(Z)-35 iliden]-succínico como un aceite, 1HRMN (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.47 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.46 (t, 4H), 7.62 (t, 4H), 7.89 (s, 1H).
Una solución de 4-tert-butil éster 1-metil éster del ácido 2-[1-bifenil-4-il-met-(Z)-iliden]-succínico (410 mg, 1.163 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se hidrogena sobre Pt/C (40 mg) a 1 atmósfera durante 18 horas. El catalizador se filtra a través de Celita y el solvente se elimina bajo presión reducida para dar 4-tert-butil éster 1-metil éster del ácido 2-bifenil-4-ilmetil-succínico. Los enantiómeros se separan por HPLC quiral.
A continuación, se agrega 4-tert-butil éster 1-metil éster del ácido 2-bifenil-4-ilmetil-succínico (160 mg, 0.451 mmol) a 5 ácido trifluoroacético (5 mL). Después de 10 minutos, El solvente se elimina bajo presión reducida. Se agrega cloruro de metileno y el solvente se elimina bajo presión reducida para dar 1-metil éster del ácido 2-bifenil-4-ilmetil-succínico. Este material se usa directamente en la reacción de acoplamiento subsecuente.
Intermediario 16-1: Síntesis de clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo
10
A 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (3.33 g, 7.97 mmol) se agrega una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (19.9 mL, 18.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se concentra para dar clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (2.90 g). Tiempo de retención de HPLC = 0.70 minutos (condición B); MS (m+1) = 318.26; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 3 H) 2.73 - 2.78 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 - 3.11 (m, 1 H) 3.50 - 15 3.54 (m, 1 H) 3.92 (br s, 1 H) 4.14 - 4.17 (m, 2 H) 7.29-7.53 (m, 8 H) 8.73 (br. s., 3 H).
Los siguientes intermediarios se preparan usando el procedimiento similar al descrito en el intermediario 16-1:
Intermediario #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Intermediario 16-2
Clorhidrato de 3-amino-4-(bifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Intermediario 2 HCl 4M/1,4-dioxano 0.89 min. (B) 284.1
Intermediario 16-3
Clorhidrato de 3-amino-4-(3’-fluorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Intermediario 2-2 HCl 4M/1,4-dioxano 0.94 min. (B) 302.1
Intermediario 16-4
Clorhidrato de 3-amino-4-(5’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Intermediario 2-3 HCl 4M/1,4-dioxano 0.94 min. (B) 348.2
Intermediario 16-5
Clorhidrato de 3-amino-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Intermediario 2-4 HCl 4M/1,4-dioxano 1.38 min. (A) 332.2
Intermediario #
Producto Material de Partida Condición HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Intermediario 16-6
Clorhidrato de 3-amino-4-(2’-cloro-5’-fluorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Intermediario 2-5 HCl 4M/1,4-dioxano 0.93 min. (B) 336.1
Intermediario 16-7
3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo Intermediario 17-2 HCl 4M/1,4-dioxano 1.20 min. (B) 380.2
Intermediario 16-8
3-amino-4-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo Intermediario 2-6 HCl 4M/1,4-dioxano 0.88 min. (B) 336.1
Intermediario 16-7: Clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo
A 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo(3.561 g, 7.42 mmol) se agrega una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (18.55 mL, 74.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentra para dar clorhidrato 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-5 bencilo (3.11 g). Tiempo de retención de HPLC = 1.07 minutos (condición B); MS (m+1) = 380.1; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2.81 (A de ABX, Jab = 17.4 Hz, Jax = 4.5 Hz, 1 H) 2.93 (B de ABX, Jab = 17.4 Hz, Jbx = 7.6 Hz, 1 H) 3.03 - 3.09 (m, 1 H) 3.50 (dd, J = 4.9 y 13.5 Hz, 1 H) 3.98 (br s, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 7.24 - 7.22 (m, 9 H) 7.35 - 7.38 (m, 1 H) 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.48 - 7.49 (m, 1 H) 8.78 (br s, 3 H).
Intermediario 17-1: Síntesis de 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo 10
Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo (4.89 g, 12.66 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (2.97 g, 18.99 mmol), Pd(PPh3)4 (1.463 g, 1.266 mmol) y Na2CO3 2 M acuoso (12.66 ml, 25.3 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) se mantiene en agitación a 95ºC bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se detiene con salmuera. Las dos fases se separan. La mezcla se 15 extrae dos veces con acetato de etilo de la capa acuosa. La capa orgánica combinada es lavada con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea en sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 70:30) para dar 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (3.33 g); Tiempo de retención de HPLC = 1.44 minutos (condición B); MS (ES+) = 318.26 (m-BOC+2; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.47 (A de ABX, Jab = 15.8 Hz, Jax = 5.9 Hz, 1 H) 2.52 (B de ABX, Jab = 15.8 Hz, Jbx = 5.4 Hz, 1 H) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.18 (br s, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.55 (br t, J = 1.8 Hz, 1 H). Los siguientes intermediarios se preparan usando el procedimiento similar al descrito en el intermediario 17-1:
Intermediario #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (ES+; 100%)
Intermediario 17-2
3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo Pd(PPh3)4, ácido 3-clorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, tolueno, 95 °C 1.74 min. (B) 380.2 (m-BOC+2)
Intermediario 17-3
Propil éster del ácido (R)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico Pd(PPh3)4, ácido 3-clorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, tolueno, 95 °C 1.66 min. (B) 432 (m+1)
Intermediario 17-4
Butil éster del ácido (R)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico Pd(PPh3)4, ácido 3-clorofenilborónico, Na2CO3 2M acuoso, tolueno, 95 °C 1.73 min. (B) 446 (m+1)
Intermediario 17-5
5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil éster del ácido (R)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico Pd(OAc)2, diciclohexil-(2’,6’-dimetoxi-bifenil-2-il)-fosfano, ácido 3-clorofenilborónico, K3PO4, tolueno, 95 °C 1.53 min. (B) 502 (m+1)
Intermediario 17-6
dimetilcarbamoil metil éster del ácido (R)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico Pd(PPh3)4, ácido 3-clorofenilborónico, K3PO4, DMF, 95 °C 1.51 min. (B) 475 (m+1)
Intermediario #
Producto Condición HPLC-RT (condición) MS (ES+; 100%)
Intermediario 17-7
2-morfolin-4-il-etil éster del ácido (R)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico Pd(PPh3)4, ácido 3-clorofenilborónico, K3PO4, DMF, 95 °C 1.51 min. (B) 503 (m+1)
Intermediario 17-2: 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo
Una suspensión de 4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-bencilo (2.00 g, 4.46 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (1.046 g, 6.69 mmol), Pd(PPh3)4 (0.515 g, 0.446 mmol) y Na2CO3 acuoso (4.46 ml, 8.92 mmol) 5 en Tolueno (30 ml) se mantiene en agitación bajo nitrógeno a 95ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con salmuera y EtOAc. Los productos se extraen dos veces con EtOAc, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. El residuo es purificado por cromatografía de columna instantánea sobre 90 g de sílica gel (eluyente: heptano/EtOAc = 100:0 a 65:35) para dar 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo (1.03 g); Tiempo de retención de HPLC = 1.74 10 minutos (condición B); MS (ES+) = 380.2 (m-BOC+2; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.52 (A de ABX, Jab = 15.9 Hz, Jax = 5.8 Hz, 1 H) 2.58 (B de ABX, Jab = 15.9 Hz, Jbx = 5.6 Hz, 1 H) 2.81 - 2.98 (m, 2 H) 4.19 (br s, 1 H) 5.07 (br d, 1 H) 5.12 (A de AB, J = 12.3 Hz, 1 H) 5.17 (A de AB, J = 12.3 Hz, 1 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 7 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H).
Intermediario 18: Síntesis de 1-(2-tert-butoxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo 15
A una suspensión de clorhidrato de pirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo (700 mg, 2.90 mmol) y K2CO3 (1201 mg, 8.69 mmol) en DMF (7 ml), se agrega bromoacetato de t-butilo (0.535 ml, 3.62 mmol). Después de agitar durante 71 horas, se agrega K2CO3 acuoso (1.5 g de K2CO3/40 ml de H2O) a la mezcla de reacción. Los productos se extraen con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con agua y una vez con salmuera, se seca sobre K2CO3, se filtra, y 20 se concentra para dar 1-(2-tert-butoxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo (458 mg); Tiempo de retención de HPLC = 1.38 minutos (condición D); MS (m+1) = 320.2; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.81 - 2.03 (m, 3 H) 2.13 - 2.14 (m, 1 H) 2.82 - 2.88 (m, 1 H) 3.13 - 3.17 (m, 1 H) 3.46 (A de AB, J = 17.3 Hz, 1 H) 3.49 (B de AB, J = 17.3 Hz, 1 H) 3.73 (dd, J = 8.8 y 4.8 Hz, 1 H) 5.15 (A de AB, J = 12.4 Hz, 1 H) 5.17 (B de AB, J = 12.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 5 H). 25
Intermediario 19: Síntesis de 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo
Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo (1.005 g, 2.60 mmol), ácido 2,5-diclorofenilborónico (0.745 g, 3.90 mmol), Pd(PPh3)4 (0.301 g, 0.260 mmol) y Na2CO3 2 M acuoso (2.60 ml, 5.20 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se mantiene en agitación a 95ºC bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con salmuera. Las dos fases se separan. Los productos se 5 extraen dos veces con acetato de etilo (2 x 100 ml) de la capa acuosa. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea en sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 70:30) para dar 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (1.09 g); Tiempo de retención de HPLC = 1.50 minutos (condición B); MS (ES+) = 352.00 (m-BOC+2; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 10 (t, J= 7.1 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.20 (br s, 1 H) 5.06 - 5.08 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 3 H) 7.31 - 7.40 (m, 4 H).
Intermediario 20: Síntesis de clorhidrato de ácido (R)-3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico
Una solución de 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-bencilo (152 mg, 0.317 mmol) y 15 NaOH 1 M acuoso (1.583 ml, 1.583 mmol) en un solvente mixto de MeOH (0.3 ml) y THF (3 ml) se mantiene en agitación durante 2 horas. La reacción se detiene con HCl 1 M acuoso (2.5 ml). Los productos se extraen con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el producto crudo.
Al producto crudo, se agrega una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (1.583 ml, 6.33 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el sólido precipitado se recolecta, y se seca bajo presión reducida para dar clorhidrato de ácido (R)-20 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoico (60.2 mg) como un sólido blanco; Tiempo de retención de HPLC = 0.52 minutos (condición B); MS (m+1) = 290.22; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 4 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H).
Intermediario 21: Síntesis de una mezcla de ácido 1-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)ciclopentanocarboxílico y ácido 2-(1-(benciloxicarbonil)ciclopentil)acético 25
Una solución de 2-oxaspiro[4.4]nonana-1,3-diona (3 g, 19.46 mmol) y alcohol de bencilo (2.023 ml, 19.46 mmol) en tolueno (2 ml) se mantiene en agitación a 100ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra para dar la mezcla 6:1 de ácido 1-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)ciclopentanocarboxílico y ácido 2-(1-(benciloxicarbonil)ciclopentil)acético (4.89 g); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.60 - 1.78 (m, 6 H) 30 2.19 - 2.24 (m, 2 H) 2.75 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H, isómero principal) 5.13 (s, 2 H, isómero menor) 7.30 - 7.37 (m, 5 H).
Intermediario 22: Síntesis de 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de tert-butilo
Una solución de ácido 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoico (250 mg, 0.703 mmol), tBuOH (0.135 ml, 1.407 mmol), EDCI (270 mg, 1.407 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (86.0 mg, 0.704 mmol) en DCM (7 ml) se mantiene en agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 62 horas. La reacción se detiene con agua, y 5 la capa orgánica se separa y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea en sílica gel para dar 4-(bifenil-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de tert-butilo (110 mg); Tiempo de retención de HPLC = 1.77 minutos (condición B); MS (ES+) = 412.1 (m+1) 300.0 (m-tBux2+3; 100%); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.47 (s, 9 H) 2.36 (A de ABX, Jab = 15.5 Hz, Jax = 6.2 Hz, 1 H) 2.44 (B de ABX, Jab = 15.5 Hz, Jbx = 5.6 Hz) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 5.08 - 5.10 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3H) 10 7.41 - 7.44 (m, 2 H) 7.51-7.58 (m, 4 H).
Intermediario 23: Síntesis de 3-amino-4-(3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo
Una suspensión de zinc (479 mg, 7.33 mmol) y 1,2-dibromoetano (0.032 ml, 0.366 mmol) en THF (8 ml) se calienta a 70ºC bajo atmósfera de nitrógeno y luego se agregan unas pocas gotas de bromoacetato de etilo. Después de agitar 15 durante 20 minutos, se agrega en una porción una solución de 2-(3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il)acetonitrilo (300 mg, 1.221 mmol) en THF (2 ml). Se agrega el bromoacetato restante gota a gota durante 50 minutos (cantidad total de bromoacetato de etilo: 4.88 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a la misma temperatura, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregan triacetoxiborohidruro de sodio (2588 mg, 12.22 mmol) y AcOH (8 ml). La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 13 horas, y se concentra 20 para dar el producto crudo. El producto crudo se diluye con EtOAc, y se agrega Na2CO3 2M acuoso para llegar a pH de 10. Los productos se extraen con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre K2CO3, se filtra y se concentra para dar el producto crudo. El residuo resultante es purificado por HPLC preparativa usando un gradiente de 20% de MeCN/agua (NH4OH al 0.1%) para MeCN al 100% para dar 3-amino-4-(3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo (148 mg) como un aceite color naranja; Tiempo de retención de HPLC = 0.85 minutos (condición B); MS (m+1) = 25 336.13; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.36 (A de ABX, Jab = 15.9 Hz, Jax = 8.8 Hz, 1 H) 2.52 (B de ABX, Jab = 15.9 Hz, Jbx = 4.0 Hz, 1 H) 2.71 - 2.76 (m, 1 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 1 H) 4.15 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 7.24 - 7.39 (m, 5 H) 7.42 - 7.44 (m, 1 H) 7.54 - 7.55 (m, 1 H).
Intermediario 24: Síntesis de 2-(3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il)acetonitrilo
30
Una suspensión de cianuro de 4-bromo-2-fluorobencilo (3.50 g, 16.35 mmol), ácido 3-clorobencenoborónico (2.68 g, 17.17 mmol), Pd(OAc)2 (0.110 g, 0.491 mmol), K2CO3 (5.65 g, 40.9 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (5.80 g, 17.99 mmol) en agua (14 ml) se mantiene en agitación bajo nitrógeno a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. Las dos fases se separan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de 35 columna instantánea en sílica gel (heptano/EtOAc = 100:0 a 70:30) para dar 2-(3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il)acetonitrilo
(3.52 g); Tiempo de retención de HPLC = 1.17 minutos (condición B); 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 3.81 (s, 2 H) 7.29 - 7.45 (m, 5 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H).
Intermediario 25: 4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo
A una solución de ácido 4-tert-butoxi-4-oxobutanoico (2.38 g, 13.64 mmol) en DMF (30 mL) y DCM (30 mL) se 5 agrega clorhidrato de 3-amino-4-(4-bromofenil)butanoato de (R)-etilo (4 g, 12.4 mmol), HATU (5.19 g, 13.64 mmol), y TEA (6.91 mL, 49.6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se detiene con H2O, y el producto crudo se diluye con EtOAc, La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar 4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo (4.0 g). Tiempo de retención de HPLC = 1.70 minutos (condición A); MS (m+1) = 10 444.1.
Intermediario 26: Sal de clorhidrato de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-(5’-fluoro-2’-metoxi-bifenil-4-il)-butírico
A una solución de 4-(4-bromofenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)butanoato de (R)-etilo, (3.12 g, 8.08 mmol), y ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico (2.2 g, 12.93 mmol) en tolueno (52 mL) y se agrega aducto de PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.66 15 g, 0.81 mmol) y Na2CO3 2M acuoso (8.1 mL, 16.16 mmol). Después de agitar a 95ºC bajo nitrógeno durante 4 horas, la solución se enfría a temperatura ambiente y luego se detiene con agua helada. El producto crudo se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel (eluyente: heptano/EtOAc = 100:0 a 50:50) para dar 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de 20 (R)-etilo (2.86 g). Tiempo de retención de HPLC = 1.80 minutos (condición A); MS (m+1) = 432.2; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 2.45 - 2.65 (m, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 1 H) 2.94 - 3.09 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=9.2, 3.2 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2 H)
Una solución de 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo, (2.86 g, 6.62 25 mmol) en HCl 4M en 1,4-dioxano (33.1 ml, 132 mmol) se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra para dar la sal de clorhidrato de 3-amino-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (2.44 g). Tiempo de retención de HPLC = 1.46 minutos (condición A); MS (m+1) = 332.3; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.15 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 2.94 - 3.10 (m, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 1 H) 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 6.87 - 30 6.96 (m, 2 H) 7.23 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 8.64 (br. s., 2 H)
Intermediario 27: 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-etoxi-2-oxoacetamido)butanoato de (R)-etilo
A una solución de clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (500 mg, 1.57 mmol) en DMF (11 mL) se agrega TEA (0.23 mL, 1.65 mmol) y 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (0.18 mL, 1.57 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es detenida con H2O, y el producto crudo se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra , y se 5 concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel (eluyente: heptano/EtOAc = 70:30 a 50:50) para dar 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-etoxi-2-oxoacetamido)butanoato de (R)-etilo (550 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.88 minutos (condición A); MS (m+1) = 418.3
Intermediario 28: 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-hidrazinil-2-oxoacetamido)butanoato de (R)-etilo 10
A una solución de 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-etoxi-2-oxoacetamido)butanoato de (R)-etilo (450 mg, 1.08 mmol) en MeOH (24 mL) se agrega una solución de 50% de hidrazina en peso (0.068 ml, 1.08 mmol) en MeOH (10 mL) a -20°C. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra para dar 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-hidrazinil-2-oxoacetamido)butanoato de (R)-etilo (412 mg). Tiempo de retención de HPLC = 15 1.76 minutos (condición A); MS (m+1) = 404.1
Intermediario 29: (4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-metoxitiazol-5-carboxamido)butanoato de R)-etilo
A una solución de ácido 2-metoxitiazol-5-carboxílico (80 mg, 0.50 mmol) y clorhidrato de 3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (160 mg, 0.45 mmol) en DMF (5 mL) se agrega HATU (207 mg, 0.55 mmol) y TEA (276 mg, 20 2.73 mmol). El producto crudo se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se neutraliza con 1 N HCl y se diluye en agua y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica a través de cromatografía instantánea usando 30% de EtOAc/heptano a 70% de EtOAc/heptano para dar 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-metoxitiazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo (170 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.97 minutos (condición D); MS (m+1) = 459.1. 1 H RMN (400 MHz, 25 CLOROFORMO-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.49-2.69 (m, 2 H) 2.93 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.5,
6.2 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 4.00-4.15 (m, 2 H) 4.53 - 4.69 (m, 1 H) 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.44 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 3 H) 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H).
Intermediario 30: 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-metoxioxazol-5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo
A una solución de ácido 2-metoxioxazol-5-carboxílico, intermediario 16, (98 mg, 0.69 mmol) y clorhidrato de 3-amino-5 4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de (R)-etilo (210 mg, 0.57 mmol) en DMF (10 mL) y CH2Cl2 (4 mL) se agrega HATU (272 mg, 0.72 mmol) y TEA (0.50 mL, 3.58 mmol). El producto crudo se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se detiene con agua y se diluye en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua 3X, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica a través de cromatografía instantánea usando 30% de EtOAc/heptano a 70% EtOAc/heptano para dar 4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-metoxioxazol-10 5-carboxamido)butanoato de (R)-etilo (122 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.89 minutos (condición A); MS (m+1) = 443.2; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.52 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.08 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 2 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 3 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 (t, J=1.6 Hz, 1 H). 15
Intermediario 31: ácido 6-(metilsulfonamido)nicotínico
A una solución de 6-aminonicotinato de metilo (1.0 g, 6.57 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) con TEA (0.96 mL, 6.90 mmol) enfriada en un baño de hielo se agrega lentamente MsCl (0.54 mL, 6.90 mmol). El producto crudo se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se concentra entonces El producto crudo se 20 concentra entonces. El producto crudo se disuelve en MeOH (20 mL) y al producto crudo se agrega NaOH 1 N (30 mL, 30 mmol). El producto crudo se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto crudo se detiene con HCl 1 N (32 mL, 32 mmol). El producto bruto se concentra hasta eliminar el MeOH y también se elimina algo de agua. El producto crudo se diluye en CH2Cl2 y se basifica con NaOH 1 N (30 mL). La capa acuosa se extrae con CH2Cl2. La capa acuosa se acidifica con HCl concentrado para llevar el pH a 1 a través de un papel indicador de pH. 25 El producto crudo se diluye en EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra para dar ácido 6-(metilsulfonamido)nicotínico (421 mg) como un sólido color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 0.40 minutos (condición D); MS (m+1) = 217.2.
Intermediario 32: ácido 2-metoxioxazol-5-carboxílico
30
A una solución de 2-clorooxazol-5-carboxilato de etilo (510 mg, 2.90 mmol) en MeCN anhidro (10 mL) y MeOH anhidro (10 mL) se agrega NaOMe (628 mg, 11.62 mmol). El producto crudo se agita a reflujo durante 2 horas. A este producto crudo se agrega MeOH adicional. El producto crudo se somete a reflujo durante otras 4 horas. El
producto crudo se concentra y se redisuelve en MeOH (10 mL). A este producto crudo se agrega NaOH 1 N (10 ml). El producto crudo se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se detiene con HCl concentrado, pH ajustado a 7 a través de un papel indicador de pH. El producto crudo se concentra y se diluye en agua. La capa acuosa se acidifica con HCl concentrado y se diluye en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra para dar el ácido 2-metoxioxazol-5-carboxílico (290 mg). 5 Tiempo de retención de HPLC = 0.58 minutos (condición D); MS (m+1) = 144.0.
Intermediario 33: 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 2-(hidroxiamino)-2-iminoacetato de etilo (2 g, 15.14 mmol) en dioxano (15.00 mL) se agrega CDI (2.7 g, 16.65 mmol) y DBU (2.5 ml, 16.65 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a 80°C, 10 la mezcla de reacción se detiene con HCl 1 N, y el producto crudo se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (2.4 g). Tiempo de retención de HPLC = 0.72 minutos (condición D); MS 159.1 (M+1).
Intermediario 34: Ácido 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico 15
A una solución de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo crudo (2.4 g, 15.14 mmol) en MeOH (2 mL) se agrega NaOH 1 N acuoso (4 mL, 4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se detiene con HCl 1 N (5 mL, 5 mmol), el producto crudo se concentra bajo presión reducida para eliminar el MeOH. El producto crudo se diluye con EtOAc, la capa orgánica se lava con 20 salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el ácido 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (1.9 g).
Intermediario 35: Ácido 2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxílico
Este intermediario se prepara de acuerdo con: Okonya, J. F.; Hoffman, R. V.; Johnson, M. C.; J. Org. Chem. 2002, 25 67, 1102-1108.
Intermediario 36: Ácido 3-hidroxiisotiazol-5-carboxílico
A una solución de 3-hidroxiisotiazol-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1.73 mmol) en MeOH (2 mL) se agrega NaOH 1 N (6 mL, 6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el producto crudo se concentra bajo presión reducida para eliminar el MeOH y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el ácido 3-hidroxiisotiazol-5-carboxílico (250 mg). 5
Intermediario 37: 2-viniloxazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de tributil(vinil)estannano (1.1 mL, 3.83 mmol) y 2-clorooxazol-5-carboxilato de etilo (546 mg, 3.11 mmol) en dioxano (37 mL) se agrega Pd(PPh3)2Cl2 (222 mg, 0.32 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 100ºC bajo nitrógeno durante 4 horas, la solución se enfría a temperatura ambiente y luego se detiene con H2O. El 10 producto crudo se diluye con EtOAc, La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea (eluyente: heptano/EtOAc = 90:10 a 80:20) para dar 2-viniloxazol-5-carboxilato de etilo (470 mg). Tiempo de retención de HPLC = 0.39 minutos (condición B); MS (m+1) = 168.2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.88 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=17.7 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1 15 H) 7.83 (s, 1 H)
Intermediario 38: 2-etiloxazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 2-viniloxazol-5-carboxilato de etilo (470 mg, 2.81 mmol) en MeOH (7 mL) se agrega 10% Pd/C en peso (100 mg, 0.094 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente bajo un balón de 20 hidrógeno durante 1 hora, el producto crudo se filtra para eliminar Pd/C. El filtrado se recolecta y se concentra para dar 2-etiloxazol-5-carboxilato de etilo (470 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.09 minutos (condición A); MS (m+1) = 170.3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.87 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H)
Intermediario 39: ácido 2-etiloxazol-5-carboxílico 25
A una solución de 2-etiloxazol-5-carboxilato (470 mg, 2.81 mmol) en MeOH (10 mL) se agrega NaOH 1N (6 mL, 6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el producto crudo se concentra bajo presión reducida para eliminar el MeOH y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el ácido 2-etiloxazol-5-carboxílico (244 mg). 1 H RMN 30 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.89 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 5.15 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 1 H)
Intermediario 40: 2-viniltiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de tributil(vinil)estannano (0.92 mL, 3.14 mmol) y 2-bromotiazol-5-carboxilato de etilo (0.38 mL, 2.54 mmol) en dioxano (33 mL) se agrega Pd(PPh3)2Cl2 (182 mg, 0.26 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 100ºC bajo nitrógeno durante 4 horas, la solución se enfría a temperatura ambiente y luego se detiene con H2O. El producto crudo se diluye con EtOAc, La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de columna instantánea sobre 5 sílica gel (eluyente: heptano/EtOAc = 90:10 a 80:20) para dar 2-viniltiazol-5-carboxilato de etilo (418 mg). Tiempo de retención de HPLC = 0.45 minutos (condición B); MS (m+1) = 184.1; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.71 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H)
Intermediario 41: 2-etiltiazol-5-carboxilato de etilo 10
A una solución de 2-viniltiazol-5-carboxilato de etilo (400 mg, 2.18 mmol) en MeOH (7 mL) se agrega 10% de Pd/C en peso (267 mg, 0.25 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente bajo un balón de hidrógeno durante 1 hora, el producto crudo se filtra para eliminar el Pd/C. El filtrado se concentra para dar 2-etiltiazol-5-carboxilato de etilo (404 mg). Tiempo de retención de HPLC = 0.60 minutos (condición B); MS (m+1) = 15 186.3; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 1.39 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.07 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H)
Intermediario 42: ácido 2-etiltiazol-5-carboxílico
A una solución de 2-etiltiazol-5-carboxilato de etilo (400 mg, 2.159 mmol) en MeOH (10 mL) se agrega NaOH 1 N (6 20 mL, 6 mmol) Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el producto crudo se concentra bajo presión reducida para eliminar el MeOH. El producto crudo se diluye con EtOAc, La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el ácido 2-etiltiazol-5-carboxílico (282.4 mg). Tiempo de retención de HPLC = 0.78 minutos (condición D); MS (m+3) = 160.4; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 3.07 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 5.08 (br. s., 1 H) 8.20 (s, 1 H). 25
Intermediario 43: ácido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxílico
A una solución de metil éster del ácido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxílico (286 mg, 2.0 mmol) en metanol (7 mL) se agrega NaOH 1 N (4.0 mL, 4.0 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y se agregan al residuo 4.0 mL de HCl 1N. La solución resultante se liofiliza para dar el 30 producto el cual se utiliza como tal en las reacciones subsecuentes.
Intermediario 44: ácido 5-metoxicarbonilmetil-furan-2-carboxílico
A una solución de metil éster del ácido 5-metoxicarbonilmetil-furan-2-carboxílico (250 mg, 1.26 mmol) en metanol (5 mL) se agrega NaOH 1 N (2.78 mL, 2.78 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y se agregan 2.78 mL de HCl 1 N al residuo. La solución resultante se liofiliza para dar el ácido 5-Carboximetil-furan-2-carboxílico.
A continuación, a una solución de el diádico anterior (220 mg, 1.29 mmol) en metanol (8 mL) se agrega resina de 5 Amberlyst-15 (50 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La resina se filtra y el solvente se elimina bajo presión reducida para dar el producto el cual se utiliza como tal en las reacciones subsecuentes. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.45 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.54 Hz, 1H), 10.17 (s, ancho, 1H).
Intermediario 45: etil éster del ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-isocianato-butírico 10
A una mezcla agitada vigorosamente de bicarbonato de sodio al 8% acuoso (3 mL) y cloruro de metileno (3 mL) a 0ºC se agrega trifosgeno (28.1 mg, 0.095 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 5 minutos y luego se agrega el Intermediario 17-1 (100 mg, 0.284 mmol) y la agitación se continua durante un tiempo adicional de 15 minutos. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se elimina bajo presión reducida para dar el 15 compuesto del título. Este se usa como tal en reacciones subsecuentes
Intermediario 46: cloruro de 2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-carbonilol
A una solución de sal de sodio de etil éster del ácido 1 H-tetrazol-5-carboxílico (500 mg, 3.05 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se agrega cloruro de 4-metoxibencilo (747 μl, 5.48 mmol) y TEA (1500 μl, 10.76 mmol). La 20 mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la reacción se agrega agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía de columna (10% a 30% EtOAc/Heptano). A una solución del residuo purificado en EtOH (2 ml) a temperatura ambiente se agrega NaOH (2 ml, 2.000 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, La mezcla se 25 concentra bajo presión reducida para eliminar el EtOH y se extrae con EtOAC después de ser acidificado a pH <5. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el ácido 2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5 –carboxílico.
A continuación, a una mezcla de ácido 2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-carboxílico en Tolueno (15 ml) a temperatura ambiente se agrega SOCl2 (1 ml, 13.70 mmol) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 3 horas. La 30 mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se usa sin purificación adicional.
Intermediario 47: indan-5-il éster del ácido (R)-3-Amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico
A una suspensión de ácido boc-(R)-3-amino-4-(4-bromo-fenil)-butanoico (500 mg, 1.396 mmol) en THF (12 ml) a temperatura ambiente se agrega 5-indanol (187 mg, 1.396 mmol) y Ph3P (403 mg, 1.535 mmol). A la mezcla en baño de hielo, se agrega DIAD (0.326 ml, 1.675 mmol) y la mezcla se agita de baño de hielo a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía de columna 5 (5% a 20% EtOAc/Heptano) para dar 450 mg de sólido. A una solución del sólido obtenido (200 mg, 0.422 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se agrega ácido 3-clorofenilborónico (79 mg, 0.506 mmol), fosfato de tripotasio (134 mg, 0.632 mmol) y Pd(PPh3)4 (48.7 mg, 0.042 mmol). La reacción se agita a 100ºC durante la noche. La reacción se detiene mediante la salmuera y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por 10 cromatografía de columna (5% a 30% EtOAc/Heptano). Al residuo obtenido (143 mg, 0.283 mmol) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente se agrega TFA (1 mL, 12.98 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentra para dar la sal cruda la cual se utiliza directamente sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 1.27 minutos (condición B); MS (m+1) = 406.
Intermediario 48: etil éster del ácido (R)-4-Bifenil-4-il-3-ureido-butírico 15
A una suspensión de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-bifenil-4-il-butírico (200 mg, 0.625 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC se agrega cloroformiato de fenilo (0.087 ml, 0.688 mmol) y piridina (0.126 ml, 1.563 mmol). La mezcla se agita a 0ºC durante 5 minutos y luego se calienta hasta temperatura ambiente. LCMS monitorea la reacción hasta que esté completa. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con HCl 1N, H2O, 20 NaHCO3 saturado acuoso y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para dar el residuo crudo. A continuación, a una solución del residuo obtenido (0.252 g, 0.625 mmol) en DMSO (1.5 ml) a temperatura ambiente se agrega hidróxido de amonio (0.027 ml, 0.688 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La LCMS mostró poco producto deseado con mucho material de partida, así que se agrega más hidróxido de amonio y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche hasta que la 25 reacción se complete. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con H2O, HCl 1 N, H2O, NaOH 1N y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía de columna (2% a 6% EtOH/DCM) para dar etil éster del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-ureidobutírico (169 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.04 minutos (condición B); MS (m+1) = 327. 30
Intermediario 49: clorhidrato de metil éster del ácido (R)-3-amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-butírico
Ácido (R)-3-(4-Bromo-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico (4.0 g, 11.6 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (2.36 g, 15.11 mmol), Pd(PPh3)4 (0.067 g, 0.058 mmol) y solución acuosa de Na2CO3 2M (8.0 mL) se someten a reflujo en 1,2-dimetoxietano (70 mL) durante 2.5 horas bajo atmósfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con HCl 1 M y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (sílica gel, DCM/10%MeOH en DCM 5 = 100:0 a 0:100).para dar el ácido (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3’-cloro-bifenil-4-il)-propiónico (que contiene impurezas). Tiempo de retención de HPLC = 1.56 minutos (condición A): MS (m+1) = 376.
Este se disuelve en 1, 2-dimetoxietano (40 mL) y Et3N (1.46 mL, 10.5 mmol) y se agrega cloroformiato de etilo (1.00 mL, 10.5 mmol). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, el precipitado resultante se elimina por filtración. A el filtrado se agrega lentamente NaBH4 (0.44 g, 11.6 mmol) en H2O (5 mL). Después de ser 10 agitada durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lavan con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se concentra y se purifica por cromatografía de columna instantánea (sílica gel, eluyente; heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar tert-butil éster del ácido [(R)-2-(3’-cloro-bifenil-4-il)-1-hidroximetil-etil]-carbámico (2.8 g). Tiempo de retención de HPLC = 1.26 minutos (condición A): MS (m+1-Boc) = 262. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.43 (s, 9 H), 2.90 (d, 2 H, J= 7.33 Hz), 3.60 (dd, 1 H, J= 5.05, 10.86 Hz), 3.72 (dd, 1 H, 15 J= 3.79, 11.12 Hz), 3.91 (bs, 1 H), 4.75 (bs, 1 H), 7.29-7.34 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J = 7.83 Hz), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.08 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 1.77 Hz).
A continuación, a una solución de tert-butil éster del ácido (R)-2-(3’-cloro-bifenil-4-il)-1-hidroximetil-etil]-carbámico (2.0 g, 5.53 mmol) en DCM (30 mL) se agrega peryodinano de Dess-Martin (2.81 g, 6.63 mmol). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución 20 acuosa de NaHCO3 saturada y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (sílica gel, eluyente; heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar tert-butil éster del ácido [(R)-2-(3’-clorobifenil-4-il)-1-formil-etil]-carbámico (1.05 g). Tiempo de retención de HPLC = 1.27 minutos (condición A): MS (m+1) = 360.
Éste se disuelve en MeOH (20 mL) y AcOH (0.199 mL, 3.47 mmol). A esta solución se agrega lentamente KCN 25 (0.226 g, 3.47 mmol) en H2O (4 mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución acuosa de NaHCO3 saturada, H2O y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. Ésta se trata con HCl 4M en dioxano (20 mL) y MeOH (10 mL) a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante la noche, la mezcla de reacción se concentra. El residuo se disuelve en MeOH y se trata con SOCl2 (0.211 mL, 2.89 mmol). Después de ser agitada a 50ºC durante 5 horas, la 30 mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo se disuelve en THF (10 mL) y se trata con solución acuosa de NaHCO3 saturada (5 mL) y Boc2O (0.631 g, 2.89 mmol). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (sílica gel, eluyente; heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar metil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-35 2-hidroxi-butírico (0.61 g). Tiempo de retención de HPLC = 1.01, 1.06 minutos (condición B): MS (m+1-Boc) = 320. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.40 (s, 9 H), 2.77-3.05 (m, 2 H), 3.63 (s, 0.7 H), 3.77 (s, 2.3 H), 4.11 (s, 0.8 H), 4.25-4.40 (m, 1.2 H), 4.78-4.95 (m, 1 H), 7.27-7.40 (m, 4 H), 7.42-7.58 (m, 4 H).
Metil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-butírico (113 mg, 0.269 mmol) se trata con HCl 4M en dioxano (2 mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de 40 reacción se concentra. El residuo se utiliza para una siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 1.22, 1.29 minutos (condición A): MS (m+1) = 320.
Intermediario 50: clorhidrato de metil éster del ácido (R)-3-amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico
A una solución de metil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-butírico (610 45 mg, 1.45 mmol) en CH3CN (20 mL) se agregan yodometano (0.545 mL, 8.72 mmol) y óxido de plata (1.35 g, 5.81 mmol). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregan yodometano (0.545 mL, 8.72 mmol) y óxido de plata (1.35 g, 5.81 mmol) adicionales y se agitan durante 3 días. La mezcla de reacción se filtra a
través de paño de celita y el filtrado se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (sílica gel, eluyente; heptano/EtOAc = 100:0 a :100) para dar metil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-clorobifenil-4-il)-2-metoxi-butírico (500 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.20, 1.25 minutos (condición B): MS (m+1-Boc) = 334. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37, 1.41 (s, 9 H), 2.72-3.03 (m, 2 H), 3.43, 3.71 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 1 H), 4.27-4.41 (m, 1 H), 4.68-5.04 (m, 1 H), 5 7.28-7.40 (m, 4 H), 7.41-7.61 (m, 4 H).
Metil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico (200 mg, 0.461 mmol) se trata con HCl 4M en dioxano (3 mL). Después de ser agitado a temperatura ambiente durante 1hora, la mezcla de reacción se concentra. El residuo se utiliza para una siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 1.26, 1.33 minutos (condición A): MS (m+1) = 334. 10
Intermediario 51: clorhidrato de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico
A una solución de metil éster del ácido (R)-3-amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metoxi-butírico (500 mg, 1.15 mmol) en MeOH (5mL) se agrega una solución acuosa de NaOH 2M (5 mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2horas, la mezcla de reacción se acidifica con HCl 2M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se seca 15 sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (5 mL) y se trata con SOCl2 (0.252 mL, 3.26 mmol). Después de ser concentrada a 55ºC, la mezcla de reacción se concentra. El residuo se utiliza para una siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 1.49 minutos (condición A): MS (m+1) = 348.2
Intermediario 52: clorhidrato de metil éster del ácido (R)-3-Amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-fluoro-butírico
20
A una solución de metil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-butírico (220 mg, 0.524 mmol) se agrega DAST (0.083 mL, 0.629 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se agregó DAST adicional (0.083 ml, 0.629 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución acuosa de NaHCO3 saturada y salmuera. La capa 25 orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (sílica gel, eluyente; heptano/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar metil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-fluorobutírico (63 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.36 minutos (condición B): MS (m+1-Boc) = 322.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.84-2.95 (m, 2 H), 3.06 (bs, 0.5 H), 3.69 (s, 3 H), 4.43-4.61 (m, 1 H), 4.72-4.80 (m, 0.5 H), 5.00 (s, 0.5 H), 5.12 (s, 0.5 H), 7.28-7.34 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J = 7.58 Hz), 30 7.42-7.47 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 1 H), 7.55 (t, 1 H, J = 2.02 Hz). 19F-RMN (377 MHz, CDCl3) δ ppm -204.18.
[0617] Metil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)2-fluoro-butírico (60 mg, 0.142 mmol) se trata con HCl 4M en dioxano (1.5mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra. El residuo se utiliza para una siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0.88 minutos (condición B): MS (m+1) = 322. 35
Intermediario 53-1: tert-butil éster del ácido [(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil]-carbámico
Etil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico (250 mg, 0.598 mmol) se trata con solución acuosa de NaOH 2M (1 mL) en THF (1 mL) y EtOH (2 mL). Después de ser agitada durante 1 hora, la 5 mezcla de reacción se acidifica con HCl 1 M y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra in vacuo. A una solución de este residuo en DMF (2 mL) se agregan metilsulfonamida (85 mg, 0.897 mmol), EDC (172 mg, 0.897 mmol), HOAt (98 mg, 0.718 mmol), y Et3N (0.125 mL, 0.897 mmol). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con HCl 1 M y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica por 10 cromatografía de columna instantánea (sílica gel, eluyente: DCM/MeOH al 10% en DCM = 100:0 a 0:100) para dar tert-butil éster del ácido [(R)-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil]-carbámico (244 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1.30 minutos (condición B); MS (m+1) = 467; 1 H RMN (400 Mz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 2.70-2.78 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.99-4.11 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.34 Hz), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J =7.83 Hz), 7.59-7.66 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H). 15
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 53-1:
Ejemplo
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 53-2
1.22 min. (condición B) 496
Ejemplo 53-3
1.33 min. (condición B) 544
Ejemplo 53-4
NH4Cl 1.17 min. (condición B) 389
Intermediario 54-1: etil éster del ácido (R)-3-[2-(tert-butoxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino)-propionilamino]-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico
A una suspensión de sal de TFA del ácido 2-(tert-butoxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino)-propiónico (197 mg, 0.714 mmol) en THF (10 ml) a temperatura, ambiente se agrega EDCI (219 mg, 1.142 mmol) y HOBT (164 mg, 1.071 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se agrega una solución de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico (202 mg, 0.571 mmol) en THF y TEA (0.199 ml, 1.428 mmol). La 5 mezcla se agita a temperatura ambiente. HPLC en fase reversa [30 a 90% de ACN-H2O (TFA al 0.1%) durante 10 minutos mediante columna de fenilo de X-Bridge] da el compuesto del título (290 mg, rendimiento del 71%). LCMS (condición B): 575 (M+1): tiempo de retención = 1.52 minutos.
Intermediario 54-2: ácido 2-(tert-butoxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino)-propiónico
10
A una solución de H-DL-Ala-OBzl.p-tosilato (2.88 g, 8.20 mmol) en THF (80 ml) a temperatura ambiente se le agregó TEA (3.43 ml, 24.60 mmol) y seguido por bromoacetato de etilo (1.096 ml, 9.84 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Había algunos sólidos de color blanco en la reacción. La mezcla de reacción se filtró del sólido blanco y se concentró para la purificación. La cromatografía instantánea (sílica gel, 2 a 4% EtOH/DCM) dio el compuesto del título como un aceite (1.7 g, rendimiento del 78%). LCMS (condición B): 266 15 (M+1); tiempo de retención = 0.70 min.
A continuación, a una solución de bencil éster del ácido 2-(etoxicarbonilmetil-amino)-propiónico (1.7 g, 6.41 mmol) en DCM (80 ml) a 0ºC se agregó BOC-anhídrido (2.232 ml, 9.61 mmol) y seguido por TEA (2.68 ml, 19.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo con salmuera y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre 20 sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. La cromatografía instantánea (sílica gel, 5 a 10% acetona/heptano) dio el compuesto del título como un aceite (1.66 g, rendimiento del 71%). LCMS (condición B): 366 (M+1); tiempo de retención = 1.13 min.
A continuación, una solución de bencil éster del ácido 2-(tert-butoxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino)-propiónico en EtOAc se hidrogenó bajo un balón de H2 mediante catalizador de Pd/C al 10% húmedo, durante 1 hora. La reacción 25 se filtró del catalizador y se concentró para dar el producto crudo para la siguiente reacción.
Intermediario 55: trifluoroacetato de etil éster del ácido (R)-3-Amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metil-butírico
A una solución de etil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico (300 mg, 0.718 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC se agrega LiHMDS/THF (1M) (1.579 ml, 1.579 mmol). La mezcla de reacción se agita 30 a -78ºC durante 50 minutos y luego a esta mezcla se agrega yodo de metilo (0.054 ml, 0.861 mmol) y la reacción se
calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se detiene mediante NH4Cl saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para dar el producto crudo. HPLC en fase inversa [20 a 90% ACN-H2O (TFA al 0.1%) durante 10 minutos mediante Sunfire C18] dio etil éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metil-butírico. LCMS (condición B): 432 (M+1); tiempo de retención = 1.55 min. A una solución de etil 5 éster del ácido (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(3’-clorobifenil)-4-il)-2-metil-butírico (240 mg, 0.556 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente, se agregó TFA (1.070 ml, 13.89 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se hace de modo que la mezcla se concentre para dar trifluoroacetato de etil éster del ácido (R)-3-amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metil-butírico. LCMS (condición B): 332 (M+1); tiempo de retención = 1.00 min. 10
Puede verse que los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la actividad de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11) y por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11) tales como las enfermedades divulgadas aquí.

Claims (10)

  1. imagen1
    imagen2
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I’:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R1 es H, C1-7alquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, halógeno, -SH, -S-C1-7alquilo o NRaRb; 5
    R2 para cada ocurrencia, es independientemente C1-7alquilo, halo, NO2, CN, C1-7alcanoilamino, C37cicloalquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, haloC1-7alquilo, -NRaRb, C6-10arilo, heteroarilo o heterociclilo;
    en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7alquilo;
    R3 es A2-R4;
    R4 es C6-10arilo o un heteroarilo, el cual puede ser monocíclico o bicíclico, y el cual puede estar opcionalmente 10 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, hidroxiC1-7alquilo, nitro, -NRaRb, -C(O)C1-7alquilo, C(O)-O-C1-7alquilo, C17alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C2-7alquenilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y
    bencilo; o R4 es un heterociclilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC17alquilo, amino, C(O)-O- C1-15 7alquilo, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y bencilo;
    R5 es H, halo, hidroxi, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo o halo-C1-7alquilo; y
    X es OH, -O-C1-7alquilo, -NRaRb, -NHS(O)2-C1-7alquilo, -NHS(O)2-bencilo o -O- C6-10arilo; en donde
    alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C6-10arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NH2, C(O)NH- C1-6alquilo, y 20
    C(O)N(C1-6alquilo)2;
    B1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
    y
    A2 es un enlace o un C1-7 alquileno lineal o ramificado; el cual está opcionalmente sustituido con uno o
    más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, C1-7alcoxi, hidroxi, O-Acetato 25 y C3-7cicloalquilo;
    n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
    en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende de 5-10 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y
    cada heterociclilo es una unidad estructural monocíclica saturada o parcialmente saturada, pero no aromática que 30 comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo es seleccionado independientemente de O, N y S..
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula VII o VIIA:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde A2 es un enlace o CH2 o CH2-CH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es H, R2 es independientemente halo, C1-7 5 alcoxi, hidroxi, o halo-C1-7alquilo, n es 0, 1 o 2 y X es OH o -O-C17alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 1 o 2; R2 es meta-cloro o metafluoro y el otro grupo opcional R2 es halo, C1-7 alquilo, halo-C1-7 alquilo, hidroxi y C17alcoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Una combinación que comprende: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de 15 los inhibidores de la HMG-Co-A reductasa, un bloqueador del receptor de la angiotensina, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un bloqueador del canal de calcio, un antagonista de endotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un imitador de ApoA-I, un agente antidiabético, un agente de reducción de la obesidad, un bloqueador del receptor de aldosterona, un bloqueador del receptor de endotelina, inhibidores de la aldosterona sintasa, un inhibidor de CETP y un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5). 20
  8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC. 3.4. 24.11. 25
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardíaco, fallo cardíaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal, fallo renal, nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, 30 proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación atrial (AF), fibrosis cardiaca, aleteo auricular, remodelación vascular nociva, estabilización de la placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (PKD), hipertensión arterial pulmonar, fallo renal, edema cíclico, enfermedad de Ménière, 35 hIperaldosteroneismo, hipercalciuria, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, y trastornos de la reproducción, asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, depresión, estado psicótico, demencia, confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales, curación de heridas, choque séptico, disfunción de la secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis quística, reestenosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, 40 disfunción sexual masculina y femenina.
ES10720165.9T 2009-05-28 2010-05-26 Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina Active ES2523734T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18175609P 2009-05-28 2009-05-28
US181756P 2009-05-28
US26314509P 2009-11-20 2009-11-20
US263145P 2009-11-20
US32494310P 2010-04-16 2010-04-16
US324943P 2010-04-16
PCT/EP2010/057247 WO2010136493A1 (en) 2009-05-28 2010-05-26 Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2523734T3 true ES2523734T3 (es) 2014-12-01

Family

ID=42313042

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13151792.2T Active ES2602826T3 (es) 2009-05-28 2010-05-26 Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
ES13151795.5T Active ES2602902T3 (es) 2009-05-28 2010-05-26 Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
ES10720165.9T Active ES2523734T3 (es) 2009-05-28 2010-05-26 Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13151792.2T Active ES2602826T3 (es) 2009-05-28 2010-05-26 Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
ES13151795.5T Active ES2602902T3 (es) 2009-05-28 2010-05-26 Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina

Country Status (38)

Country Link
US (3) US8394853B2 (es)
EP (3) EP2594557B1 (es)
JP (1) JP5420761B2 (es)
KR (1) KR101442897B1 (es)
CN (2) CN103896796B (es)
AR (1) AR076707A1 (es)
AU (1) AU2010251967B9 (es)
BR (1) BRPI1011657A2 (es)
CA (1) CA2763572C (es)
CL (1) CL2011002990A1 (es)
CO (1) CO6470847A2 (es)
CR (1) CR20110616A (es)
CU (1) CU24051B1 (es)
DK (1) DK2435409T3 (es)
EA (1) EA019511B1 (es)
EC (1) ECSP11011560A (es)
ES (3) ES2602826T3 (es)
GT (1) GT201100303A (es)
HN (1) HN2011003097A (es)
HR (1) HRP20141050T1 (es)
IL (1) IL216367A0 (es)
JO (1) JO2962B1 (es)
MA (1) MA33636B1 (es)
ME (1) ME01923B (es)
MX (1) MX2011012628A (es)
MY (1) MY156270A (es)
NZ (1) NZ596304A (es)
PE (1) PE20120330A1 (es)
PL (1) PL2435409T3 (es)
PT (1) PT2435409E (es)
RS (1) RS53664B1 (es)
SG (1) SG176009A1 (es)
SI (1) SI2435409T1 (es)
SM (1) SMT201400175B (es)
TW (1) TWI445530B (es)
UY (1) UY32662A (es)
WO (1) WO2010136493A1 (es)
ZA (1) ZA201108222B (es)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
BRPI1011657A2 (pt) 2009-05-28 2019-04-16 Novartis Ag derivados aminopropiônicos substituídos como inibidores de neprilisina
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
UY33200A (es) * 2010-01-26 2011-08-31 Sanofi Aventis Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos con oxígeno y su uso como productos farmacéuticos
WO2011092284A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Euroscreen S.A. Novel amino acid derivatives and their use as gpr43 receptor modulators
US8673974B2 (en) * 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
AR084290A1 (es) * 2010-12-15 2013-05-08 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep
ES2550324T3 (es) * 2010-12-15 2015-11-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
AR085013A1 (es) * 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
US8481044B2 (en) * 2011-02-17 2013-07-09 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166390A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI589576B (zh) 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
SI2736888T1 (sl) 2011-07-26 2016-02-29 Sanofi Derivati 3-heteroaroilamino-propionske kisline in njihova uporaba kot farmacevtska sredstva
MY162786A (en) * 2011-07-26 2017-07-14 Sanofi Sa Substituted 3-thiazoloamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
MX2014004503A (es) * 2011-10-17 2015-01-16 Biotheryx Inc Biaril alquil amidas sustituidas.
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
WO2013113788A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
AR089884A1 (es) 2012-02-03 2014-09-24 Basf Se Compuestos fungicidas de pirimidina
EP2809659A1 (en) 2012-02-03 2014-12-10 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
AR089955A1 (es) 2012-02-15 2014-10-01 Theravance Inc Proceso para preparar compuestos de acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
AR089954A1 (es) * 2012-02-15 2014-10-01 Theravance Inc Forma cristalina del ester 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilico del acido (2s,4r)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1h-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico
JP6088047B2 (ja) * 2012-05-31 2017-03-01 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤
RS55967B1 (sr) 2012-06-08 2017-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
ES2710932T3 (es) 2012-06-08 2019-04-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
DK2882716T3 (en) 2012-08-08 2017-03-06 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
WO2014053533A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
CN105008337B (zh) * 2013-02-14 2017-08-04 诺华股份有限公司 具有改善的体内功效的作为nep抑制剂的取代的联苯基丁酸衍生物
PT2964616T (pt) 2013-03-05 2017-08-08 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores da neprilisina
MX2016001020A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
US9630935B2 (en) * 2013-09-17 2017-04-25 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
EP3087060B1 (en) 2013-12-23 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors
EP3099668B1 (en) 2014-01-30 2022-05-04 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
AU2015210983B2 (en) 2014-01-30 2018-10-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
WO2015189862A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Council Of Scientific & Industrial Research Chiral amines, a process for preparation and use thereof
WO2016086798A1 (zh) * 2014-12-03 2016-06-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
AU2016209968B2 (en) 2015-01-23 2018-11-29 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
WO2016130650A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2s, 4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
TW201632493A (zh) * 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
RU2715241C2 (ru) 2015-02-19 2020-02-26 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (2r,4r)-5-(5′-хлор-2′-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-метилоксазол-2-карбонил)амино]пентановая кислота
CN107847462B (zh) * 2015-03-13 2021-08-10 美国印第安纳大学研究和技术公司 靶向cGMP相关的磷酸二酯酶以减少囊性肾病的囊肿形成和相关的材料与方法
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016154081A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016179059A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
WO2016191935A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3313852B1 (en) 2015-06-25 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
WO2017000276A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017108737A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JP7306828B2 (ja) * 2016-03-08 2023-07-11 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 結晶性（２ｓ，４ｒ）－５－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（エトキシメチル）－４－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸およびその使用
CN106831473B (zh) * 2017-02-22 2019-07-16 江西瑞雅药业有限公司 3-酰胺基-4-(2’-烷氧基-4-联苯基)丁酸衍生物及其制备方法、药物组合物
FR3072379B1 (fr) * 2017-10-18 2020-08-07 Pharmasynthese Nouveaux derives de la strombine et leur utilisation en cosmetique
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2019154665A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Basf Se New pyridine carboxamides
JP2022507958A (ja) 2018-11-27 2022-01-18 ノバルティス アーゲー 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
CN115806501A (zh) * 2022-12-13 2023-03-17 中国药科大学 N-草酰-d-苯丙氨酸类化合物及其酯类前药、制法、药物组合物和应用

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES486572A1 (es) * 1978-11-25 1980-09-16 Nippon Kayaku Kk Procedimiento para la fabricacion de acidos treo-3-amino-2- hidroxibutanoil amonoaceticos.
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
EP0038046B1 (en) 1980-04-11 1984-02-29 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical amides, and preparation, formulations and use thereof
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4721726A (en) * 1980-12-18 1988-01-26 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
JPS5865260A (ja) 1981-10-13 1983-04-18 Microbial Chem Res Found ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
DE3376649D1 (en) 1982-06-17 1988-06-23 Schering Corp Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
GR81744B (es) 1983-01-28 1984-12-12 Schering Corp
FI77669C (fi) 1983-04-13 1989-04-10 Ciba Geigy Ag 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat.
EP0136883B1 (en) 1983-10-03 1987-11-25 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
CN1008092B (zh) * 1983-10-03 1990-05-23 E·R·斯奎布父子公司 脑啡肽酶抑制剂的制备方法
DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60248659A (ja) * 1984-05-25 1985-12-09 Microbial Chem Res Found ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US4743587A (en) 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
FR2597865B1 (fr) 1986-04-29 1990-11-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
FR2605004B1 (fr) 1986-09-25 1989-01-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
CA1337400C (en) 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
WO1990001940A1 (en) 1988-08-18 1990-03-08 California Biotechnology Inc. Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors
FR2651229B1 (fr) 1989-08-24 1991-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
AU7168091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5200426A (en) * 1990-08-14 1993-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
AU654331B2 (en) 1991-03-30 1994-11-03 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Succinic acid compounds
US5294632A (en) * 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
AU660930B2 (en) 1991-06-21 1995-07-13 Novo Nordisk A/S (S)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)benzoic acid
GB9114006D0 (en) 1991-06-28 1991-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New propionamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2508949B2 (ja) 1991-07-30 1996-06-19 味の素株式会社 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法
EP0533130A1 (de) 1991-09-19 1993-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
ZA927211B (en) 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
US5250522A (en) * 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
US5273990A (en) * 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
JPH06234630A (ja) 1992-12-17 1994-08-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤
WO1994020457A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3576193B2 (ja) 1993-12-03 2004-10-13 第一製薬株式会社 ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5517996A (en) * 1994-04-21 1996-05-21 Hitachi Medical Corporation Ultrasonic diagnostic apparatus
IT1270261B (it) 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5891912A (en) * 1994-11-04 1999-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dialkylurea derivatives having a hydroxyl group
WO1996018606A1 (fr) * 1994-12-14 1996-06-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives 1,3-dialkyluree
TW313568B (es) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
FR2729668A1 (fr) * 1995-01-23 1996-07-26 Adir Nouveaux derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5550119A (en) * 1995-03-02 1996-08-27 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
US5710171A (en) * 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
EP0927156A1 (en) 1996-09-04 1999-07-07 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
HRP980443A2 (en) * 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
WO1999026923A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
ES2221227T3 (es) * 1997-11-24 2004-12-16 MERCK &amp; CO., INC. Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular.
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6169103B1 (en) * 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP4070357B2 (ja) 1999-06-03 2008-04-02 花王株式会社 皮膚外用剤
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
US6544974B2 (en) 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6509330B2 (en) * 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
AU2001273938B2 (en) 2000-04-12 2005-03-03 Novartis Ag Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with ati-receptor antagonists
JP2004509941A (ja) 2000-09-29 2004-04-02 プロリフィクス　リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしてのアミド結合を含むカルバミン酸化合物
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
ATE370732T1 (de) 2002-01-17 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend valsartan und nep-inhibitoren
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040063761A1 (en) * 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
DE60307483T2 (de) 2002-08-07 2007-07-05 Novartis Ag Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
ATE398124T1 (de) 2002-11-18 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh Imidazoä1,5üa pyridin-derivate und methoden zur behandlung von krankheiten in verbindung mit aldosteron
US20040142379A1 (en) 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
WO2004099171A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
CN1566065A (zh) * 2003-06-27 2005-01-19 中国医学科学院药物研究所 α位杂原子取代的γ芳基丁本酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途
WO2005012270A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic amines, amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
ES2308477T3 (es) 2004-03-26 2008-12-01 Eli Lilly And Company Compuestos para el tratamiento de la dislipidemia.
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
TW200608978A (en) 2004-05-28 2006-03-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200611898A (en) 2004-05-28 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200616623A (en) 2004-05-28 2006-06-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2006005726A2 (en) 2004-07-09 2006-01-19 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds
WO2006020358A2 (en) 2004-07-27 2006-02-23 Smithkline Beecham Corporation Novel biphenyl compounds and their use
JP2008520693A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤としての置換アミノ酸
WO2006069096A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Pharmacyclics, Inc. Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP2457901A1 (en) * 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
WO2007045663A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
RU2008122712A (ru) 2005-11-08 2009-12-20 Новартис АГ (CH) Комбинация органических соединений
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
TW200804378A (en) 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2007116908A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-18 Taiyo Nippon Sanso Corporation メタン分離方法、メタン分離装置及びメタン利用システム
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
MX2008014616A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Compuestos y composiciones de tereftalamato, y su uso como inhibidores de integrasa de vih.
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
WO2008027284A1 (en) 2006-08-25 2008-03-06 Novartis Ag Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
KR20090091817A (ko) 2006-12-18 2009-08-28 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 억제제로서의 이미다졸
JP2010513560A (ja) 2006-12-18 2010-04-30 ノバルティス アーゲー １−置換イミダゾール誘導体およびアルドステロン合成阻害剤としてのその使用
EP2121652A1 (en) 2006-12-18 2009-11-25 Novartis AG 4-imidazolyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as aldosterone/11-beta-hydroxylase inhibitors
NZ577910A (en) 2007-01-12 2012-04-27 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
AR066691A1 (es) 2007-03-29 2009-09-09 Speedel Experimenta Ag Compuestos espiro heterociclicos derivados de imidazol. composiciones farmaceuticas.
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CA2723671C (en) 2007-05-10 2018-06-19 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
US7834041B2 (en) * 2007-09-07 2010-11-16 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
PT3067043T (pt) 2007-11-06 2023-03-01 Novartis Ag Composições farmacêuticas baseadas em superestruturas de antagonista/bloqueador de receptores da angiotensina (arb) e inibidores da endopeptidase neutra (nep)
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
EP2070928A1 (en) 2007-12-12 2009-06-17 NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors
AR070176A1 (es) 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EA201101672A1 (ru) * 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
BRPI1011657A2 (pt) 2009-05-28 2019-04-16 Novartis Ag derivados aminopropiônicos substituídos como inibidores de neprilisina
CN102639486B (zh) 2009-09-23 2014-12-31 浙江九洲药业股份有限公司 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法
JO2967B1 (en) * 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CU20110217A7 (es) 2012-03-15
CN103896796B (zh) 2016-04-27
EP2594556A1 (en) 2013-05-22
UY32662A (es) 2010-12-31
SI2435409T1 (sl) 2014-12-31
RS53664B1 (en) 2015-04-30
AU2010251967B9 (en) 2014-04-03
TWI445530B (zh) 2014-07-21
EP2594557A1 (en) 2013-05-22
CR20110616A (es) 2012-01-04
JP2012528113A (ja) 2012-11-12
AU2010251967B2 (en) 2013-04-18
US20130096127A1 (en) 2013-04-18
EP2594557B1 (en) 2016-08-10
ME01923B (me) 2015-05-20
KR20120041703A (ko) 2012-05-02
US20100305131A1 (en) 2010-12-02
EP2594556B1 (en) 2016-08-10
TW201100076A (en) 2011-01-01
CN102574801A (zh) 2012-07-11
NZ596304A (en) 2014-01-31
SG176009A1 (en) 2011-12-29
ES2602826T3 (es) 2017-02-22
PE20120330A1 (es) 2012-04-17
CN102574801B (zh) 2016-04-27
GT201100303A (es) 2014-03-14
US8394853B2 (en) 2013-03-12
BRPI1011657A2 (pt) 2019-04-16
PL2435409T3 (pl) 2015-01-30
MY156270A (en) 2016-01-29
CL2011002990A1 (es) 2012-08-31
EA201101671A1 (ru) 2012-07-30
CN103896796A (zh) 2014-07-02
CA2763572A1 (en) 2010-12-02
HRP20141050T1 (hr) 2014-12-19
US20140296240A1 (en) 2014-10-02
EP2435409A1 (en) 2012-04-04
ES2602902T3 (es) 2017-02-22
IL216367A0 (en) 2012-01-31
PT2435409E (pt) 2014-11-05
DK2435409T3 (da) 2014-10-27
JO2962B1 (en) 2016-03-15
AU2010251967A1 (en) 2011-12-08
ZA201108222B (en) 2012-07-25
SMT201400175B (it) 2015-01-15
CU24051B1 (es) 2014-12-26
MA33636B1 (fr) 2012-10-01
ECSP11011560A (es) 2012-01-31
JP5420761B2 (ja) 2014-02-19
HN2011003097A (es) 2015-08-10
KR101442897B1 (ko) 2014-09-23
EP2435409B1 (en) 2014-08-13
WO2010136493A1 (en) 2010-12-02
CO6470847A2 (es) 2012-06-29
MX2011012628A (es) 2011-12-14
US8822534B2 (en) 2014-09-02
CA2763572C (en) 2017-10-17
AR076707A1 (es) 2011-06-29
EA019511B1 (ru) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2523734T3 (es) Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
US9603819B2 (en) Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
CA2817784C (en) Method of treating contrast-induced nephropathy
ES2481890T3 (es) Derivados de ácido carbamoilmetilamino acético sustituido como nuevos inhibidores de NEP
US8877815B2 (en) Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP