PL186196B1

PL186196B1 - Bezpropelentowy preparat środka leczniczego, zastosowanie bezpropelentowego preparatu środka leczniczego

Info

Publication number: PL186196B1
Application number: PL96324243A
Authority: PL
Inventors: Bernhard Freund; Michael Krüger; Bernd Zierenberg
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-06-27
Filing date: 1996-06-21
Publication date: 2003-11-28
Also published as: SK176497A3; US20060127322A1; SI0835098T1; ATE223203T1; BR9609307B1; NO976084L; HUP9901710A3; NO976084D0; CN1189096A; PE11098A1; PT835098E; US20020141944A1; KR100392280B1; EE03509B2; CA2225601C; AU721566B2; EP0835098B1; KR19990028408A; NZ312662A; DE19625027A1

Abstract

1. Bezpropelentowy preparat srodka leczniczego do wytwarzania nadajacego sie do wdychania, wdychanego przez pluca aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, znamienny tym, ze zawiera substancje farmakologicznie czynna wybrana z grupy beta- mimetyków, srodków przeciwcholinergicznych, srodków przeciwalergicznych antagoni- stycznych dla PAF, sterydów lub ich kombinacji, w ilosci od 0,001 a 5,0% wagowych, ewentualnie lacznie z farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub smakowymi, rozpuszczona w rozpuszczalniku, który stanowi co najmniej w 70% objetosciowych etanol i reszte woda i ewentualnie rozpuszczalnik wspomagajacy. 22. Zastosowanie bezpropelentowego preparatu srodka leczniczego w formie roztwo- ru substancji czynnej, znamienne tym, ze substancje farmakologicznie czynna w ilosci od 0,001 a 5,0% wagowych ewentualnie wraz z substancjami smakowymi i/lub farmakolo- gicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi rozpuszcza sie w bezpropelentowym rozpuszczalniku, który to rozpuszczalnik sklada sie w co najmniej 70% objetosciowych z etanolu i reszte z wody oraz ewentualnie rozpuszczalnika wspomagajacego i stosuje sie do bezposredniego wytwarzania bezpropelentowego, nadajacego sie do wdychania, wdychanego przez pluca aerozolu. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są preparaty środków leczniczych w postaci trwałych etanolowych roztworów substancji czynnych do uzyskiwania aerozoli nie zawierających gazowego propelenta, czyli bezpropelentowych aerozoli i ich zastosowanie do wytwarzania aerozoli.

Zastosowanie dozujących aerozoli stanowi w ostatnich 20 latach trwały element terapii trudnych do leczenia chorób płuc, w szczególności astmy. Zwykle jako propelent stosowano fluorochlorowęglowodory (freony). Po stwierdzeniu ich niszczącego działania na ozon, podjęto wzmożone wysiłki, w celu opracowania ich alternatywy. Jako alternatywa służy rozwój środków rozpylających, przy zastosowaniu których, rozpyla się pod wysokim ciśnieniem wodne roztwory środków aktywnych farmakologicznie tak, że powstaje mgła cząstek nadają4

186 196 eyeh się do inhalacji. Stosowanie tych środków rozpylających umożliwia zaprzestanie stosowania propelentów.

Takie środki rozpylające opisane zostały przykładowo w zgłoszeniu PCT Nr WO 91/14468, któremu odpowiada polski opis patentowy nr 165926 BI. Opisanymi tu środkami rozpylającymi rozpyla się pod wysokim ciśnieniem określone objętości roztworów zawierających środki czynne, przez niewielkie dysze, tak, że powstają aerozole nadające się do inhalacji o korzystnej wielkości cząstek między la 10, korzystnie między 2 a 5 mikrometrów.

Dotychczas sądzono, że z zastosowaniem tradycyjnych aerozoli dozujących zawierających propelenty uzyskuje się w aerozolu optimum wielkości cząstek wdychanych przez płuca. Niespodziewanie wynaleziono, że przy zastosowaniu etanolowych roztworów substancji czynnych w kombinacji z wyżej wspomnianymi substancjami rozpraszającymi, można wytworzyć istotnie lepszy zakres cząstek do inhalacji, aniżeli występujących zwykle w przypadku aerozoli dozujących zawierających propelenty.

Przedmiotem wynalazku jest bezpropelentowy preparat środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania, wdychanego przez płuca aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, charakteryzujący się tym, że zawiera substancję farmakologicznie czynną wybraną z grupy betamimetyków, środków przeciwcholinergicznych, środków przeciwalergicznych antagonistycznych dla PAF, sterydów lub ich kombinacji, w ilości od 0,001 a 5,0% wagowych, ewentualnie łącznie z farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub smakowymi, rozpuszczoną w rozpuszczalniku, który stanowi co najmniej w 70% objętościowych etanol i resztę woda i ewentualnie rozpuszczalnik wspomagający.

Korzystnie substancja czynna wybrana jest z grupy betamimetyków, środków przeciwcholinergicznych, i/lub środków przeciwalergicznych.

Korzystnie rozpuszczalnik zawiera co najmniej 85% objętościowych etanolu.

Bardziej korzystnie rozpuszczalnik zawiera co najmniej 96% objętościowych etanolu.

Korzystnie roztwór zawiera obok substancji czynnej co najmniej jedną farmakologicznie dopuszczalną substancję pomocniczą lub smakową.

Wariantem bezpropelentowego preparatu określonego powyżej jest preparat charakteryzujący się tym, że rozpuszczalnik zawiera co najmniej 85% objętościowych etanolu i preparat zawiera substancję kompleksującą.

Korzystnie w preparacie rozpuszczalnik zawiera co najmniej 96% objętościowych etanolu, a substancję kompleksującą stanowi EDTA lub jego sól.

Korzystnie środek czynny stanowi bromek tiotropium lub jego kwaśna sól addycyjna.

Korzystnie środek czynny stanowi 3-[(hydroksy-di-2-tienyloacetylo)oksy]-8,8-dimetylo-8-azoniobicyklo[3,2,l]oct-6-en lub jego kwaśna sól addycyjna.

Korzystnie środek czynny stanowi bromek ipratropium, bromek oksytropium, chlorek trozpium.

W korzystnym wariancie bezpropelentowy preparat środka leczniczego zawiera środek czynny, który stanowi steryd i zawiera organiczne i nieorganiczne kwasy.

Korzystnie taki preparat, że zawiera 96% objętościowych etanolu.

Korzystnie również taki preparat zawiera substancję kompleksującą.

Korzystnie substancję kompleksującą stanowi EDTA lub jego sól.

W bezpropelentowym preparacie środka leczniczego korzystnie ilość substancji kompleksującej wynosi między 0,1 a 5 mg/l 00 ml rozpuszczalnika.

Korzystnie wartość pH preparatu nastawiona jest na wartość między 3,2 a 4,5.

Korzystnie w bezpropelentowym preparacie środek czynny stanowi flunizolid lub budezonid.

Odmianą bezpropelentowego preparatu środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, jest preparat, charakteryzujący się tym, że jako rozpuszczalnik zawiera 96% objętościowych etanolu i 4% objętościowych wody iw lOO ml rozpuszczalnika zawiera 1,667 g półhydratu flunizolidu i 1 mg soli disodowej EDTA, przy czym wartość pH gotowego preparatu farmaceutycznego nastawiona jest na 4,0.

186 196

Kolejną odmianą bezpropelentowego preparatu środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, jest preparat charakteryzujący się tym, że jako rozpuszczalnik zawiera 90% - objętościowych etanolu i 10% objętościowych wody i na 100 ml rozpuszczalnika zawiera 1,^67 g półhydratu flunizolidu i 1 mg soli disodowej EDTA, przy czym wartość pH gotowego preparatu farmaceutycznego nastawione jest na 4,0.

Odmianą, preparatu jest bezpropelentowy preparat środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, charakteryzujący się tym, że rozpuszczalnik stanowi w 96% objętościowych etanol i w 4% objętościowych woda iw 100 ml rozpuszczalnika zawiera 1,333 g środka budezonidu i 1 mg soli disodowej EDTA, przy czym wartość pH gotowego preparatu farmaceutycznego nastawiona jest na 4,0.

Kolejną odmianą jest bezpropelentowy preparat środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, charakteryzujący się tym, że rozpuszczalnik stanowi w 90% objętościowych etanol i w 10% objętościowych woda i w 100 ml rozpuszczalnika zawiera 1,333 g środka Budesonid i 1 mg soli disodowej EDTA, przy czym wartość pH gotowego preparatu farmaceutycznego nastawiona jest na 4,0.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie bezpropelentowego preparatu środka leczniczego w formie roztworu substancji czynnej, charakteryzujące się tym, że substancję farmakologicznie czynną w ilości od O,o0l a 5,0% wagowych ewentualnie wraz z substancjami smakowymi i/lub farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi rozpuszcza się w bezpropelentowym rozpuszczalniku, który to rozpuszczalnik składa się co najmniej w 70% objętościowych z etanolu i resztę z wody oraz ewentualnie rozpuszczalnika wspomagającego i stosuje się do bezpośredniego wytwarzania bezpropelentowego, nadającego się do wdychania, wdychanego przez płuca aerozolu.

Odmianą zastosowania jest zastosowanie bezpropelentowego preparatu środka leczniczego w formie roztworu substancji czynnej, charakteryzujące się tym, że substancję farmakologicznie czynną, wybraną z grupy betamimetyków, środków przeciwcholinergicznych, środków przeciwalergicznych antagonistycznych dla PAF, sterydów lub ich kombinację w ilości od 0,001 a 5,0% wagowych ewentualnie wraz z substancjami smakowymi i/lub farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi rozpuszcza się w bezpropelentowym rozpuszczalniku, który to rozpuszczalnik składa się w co najmniej 70% objętościowych z etanolu i resztę z wody oraz ewentualnie rozpuszczalnika wspomagającego i stosuje się do bezpośredniego wytwarzania bezpropelentowego, nadającego się do wdychania, wdychanego przez płuca aerozolu.

Korzystne jest, gdy roztwór substancji czynnej wyrzuca się pod wysokim ciśnieniem w inhalatorze w postaci dwóch strumieni z dwóch małych otworów dyszowych, rozpyla, przy czym wytwarza się szybko przechodzący przez płuca, bezpropelentowy aerozol mający zdolności inhalacyjne, o wielkości cząstek od 1 do lO pm.

Jako rozpuszczalnik dla preparatu substancji leczniczej w rozumieniu niniejszego wynalazku nadają się rozpuszczalniki, które zawierają co najmniej 70% obj. etanolu i resztę wodę, korzystnie roztwory, zawierające przynajmniej 85% obj. etanolu, szczególnie korzystnie o zawartości etanolu ponad 95% obj. Dane dotyczące stężenia podane są w procentach objętościowych (obj./obj.), przy czym resztę stanowi woda. Szczególnie korzystny jest rozpuszczalnik, zawierający już niewielkie ilości wody - przykładowo rozpuszczalnik 96% (96% obj. etanolu), ponieważ nie jest on już higroskopowy i odparowuje azeotropowo.

Dalsze części składowe rozpuszczalników stanowią obok wody, w szczególności dalsze rozpuszczalniki wspomagające, a preparat środka farmakologicznego może także zawierać środki smakowe i dalsze pomocnicze środki farmakologiczne. Przykładami wspomagających rozpuszczalników, są substancje, zawierające grupy hydroksylowe i inne grupy polarne, przykładowo alkohole, w szczególności alkohol izopropylowy, glikole, w szczególności glikol propylenowy, polietylenoglikol, polipropylenoglikol, eter glikolu, gliceryna, alkohole polioksyetylenowe i polieksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych. Rozpuszczalniki wspomagające stosowane są do zwiększania rozpuszczalności środków pomocniczych i w szczególności substancji czynnych.

186 196

Udział rozpuszczonych środków leczniczych w gotowym preparacie środka leczniczego wynosi między 0,001 a 5%, - korzystnie miedzy 0,05 a 3%, a w szczególności 0,01 do 2%, przy czym wielkości udziałów procentowych odnoszą się do % wagowych. Maksymalne stężenie substancji leczniczej zależne jest od rozpuszczalności w rozpuszczalniku i od wymaganej dawki dla uzyskania pożądanego leczniczego działania.

Jako substancje lecznicze w nowych preparatach mogą być stosowane wszystkie substancje nadające się do stosowania podczas inhalacji i które są rozpuszczalne w wyżej wspomnianym rozpuszczalniku. Chodzi tu w szczególności o betamimetyki, leki przeciwcholinergiczne, leki przeciwalergiczne, antagonistów PAF a w szczególności o sterydy oraz ich kombinacje.

W szczególności jako przykładowe substancje czynne należy wymienić:

bromek tiotropium, bromek 3-[(hydroksy-di-2-tienyloacetylo)oksy]-8,8-dimetylo-8-azonio-bis-cyklo[3,2,l]octo-6-enu;

Jako betamimetyki:

bambuterol	bitolterol	karbuterol	fΌrmo(ero(
klenbuterol	fenoterol	heksoprenalina	prokatetoO
ibulerol	pirbuterol	salmeterol	tulobuterol
reproterol	salbutamol	su-fonterol	terbutallna

1-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(1-benzimidazoilo)-2-melylo-2-bulyloamino]elanol;

erytro-5'-hydroksy-8'-(1-hydroksy-2-izopropyloaminobutylo)-2H-1,4-benzoksazyno-3(4H)-on;

1-(4-amino-3-chloro-5-trifluorometylofenylo)-2-tert.-bulyloamino)etanol;

1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-(terl.-bulyioamino)etanol.

Jako leki przeciwcholinergiczne: bromek ipratropium bromek oksytropium chlorek Irozpium

Ν-β-fluoroelylonorlropowy esler metabromkowy kwasu benzylowego.

Jako sterydy:

budezonid beklometazon (wzgl, 17,21-dipropionian)

-izonikotynian deksametazonu flunizolid

Jako leki przeciwalergiczne kromoglikan dwusodowy nedokromil epinaslyna;

Jako leki anlagonislyczne dla PAF

WEB 2086 (4-(2-chlorofenylo)-9-melylo-2- [3 (4-morfolinylo)-3 -propanono-1 '-ylo 161 i-tieno - [3,2-] [l,2,4]toiazolo[4, 3-a] [1,4]diazepina);

WEB 2170 (6-(2-chlorofenylo)-8,9-dihydro-1-metylo-8-[(4-morfolinylo)karbonylo]-4H,7Hcyklopenta-[4,5]tieno-[3,2-f] [1,2,4]lriazolo[4,3-a] [1,4]diazepina).

Preparaty środków leczniczych według wynalazku mogą zawierać dalsze środki pomocnicze, przykładowo lecytynę sojową i środki powierzchniowo-czynne.

Nieoczekiwanie okazało się również, że dodatek kwasu organicznego lub nieorganicznego, korzystnie w kombinacji z substancją kompleksującą, prowadzi do polepszenia Trwałości (stabilności w czasie przechowywania) leków zawierających sterydy, w szczególności preparatów środków leczniczych zawierających jako substancje czynne flunizolid, względnie jego hydraty lub półhydraly lub budenozyd i zawierające etanol jako rozpuszczalnik.

Jako kwasy nieorganiczne wymienia się przykładowo: kwas solny, kwas siarkowy lub fosforowy; jako przykłady kwasów organicznych należy wymienić kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy i inne.

Ilość kwasu w golowym preparacie wprowadza się w każdym wypadku lak, aby wartość pH roztworu mieściła się w zakresie między 2,0 a 7,0, w szczególności między 3,0 a 4,0.

W korzystnej postaci wykonania preparat środka farmaceutycznego zawiera dodatkowo substancję kompleksującą. Jako substancję Kompleksującą przykładowo wymienić należy

186 196

EDTA, kwas cytrynowy, kwns nitrylotrójoctowy i ich sole. Ilość środka kompleksującego wynosi między 0,1 a 5 mg/100 ml, korzystnie między 0,2 n 2 mg/100 ml n w szczególności między 0,9 a 1,1 mg/100 ml w eśzrliczeaiu nn gotowy pśrpnrat środka fnrmderutyezaeeo.

Korzystnym śroOkirm kompleksu-jącym jest EDTA (kwns rtylraodwuamiaoeztrrooctowy, względnie jego sole, jnk przykładowo sól OisoOowa). Korzystny prrpnrnt środka fnrmncrutyccargo według niniejszrgo wynalazku zawiera 1,667% fluaizolidu w etanolu (96% obj.), jako rozpuszczalniku, który zawiera 0,01% (obj.) EDTA, jnko środka kompleksujączgo i którego wartość pH akstnwiono przez dodanie kwasu nn wartość między 3,0 n 4,0.

Przykłady sterydów, któar mogą być stosowani jako śroOrk czynny w pśeenśatneh środków lEczniczych według wynalazku stanowią:

srantrodast eraalukast butyksokoat

Orflnzpkort flutyknzoa pirgśluzna momzlnzonu beklometnzoa, Douglas cyklometazon rstea butylowy fluokośtyny

Orflnzakort cyklgmetnzoa pre0aikaśbka eiwnlaa tiksokoatolu lotrina depśgdoa η^^ΐρη mrtylopreOnizolonu momrtazon ^^οηΡ: hyOrokortizonu eśoeioaiaa ulobrtnzolu trinmciaoloa meeśrOaizoa

Ο^ρι^^οη mrOryzoa ncrtoaid fluokiaolonu eroeignian deproOonu Αυο^ηοηϊΟ 0ifluere0aat,

Orksnmetncoagicokotyniaa kapaoaian fluokortolonu heksacetonid triamcinolonu formrboloa raOaizoa halcinoniO klobrtnsol

Oiflośasoa ηηκηηοηίΟ koatiwazol flugOrksan buOrzoaiO demrtrx mykfZenoiat moZetylu zyleuton biadezonid promedrol iipreda enbuianiiat ikoineiazonu klopzednol kalomencgan alklomedazon alidkktod maśizgo-prenlanian hyDrokortyzonu dipropionian alklometazonu kaneslzn-HC ρ^^ιΑζη flutykzoonu ocdzn halepnagzuu furonizn Γοοηζε^ηποηη momcncgzn omioegltletimid hydrok^^imi fluoromclolon ΙΐιτΡιπιτΡιοοη acetonid gluklorolonu ocdzn ρ^^^ζο™! dlockan ariclokotUi οηζζϊρηεΑοη waleriandan bedamedazonu dipropionian bedmaedazonu Oomookocdgl klopzednol klobedason flmnzoiid gluazakoct in - malizn hydrokociioonu fluokociin dipropionian Ιοοίαηιιτίίϋοηηι bekamekazonoadamiailoniizi Ριί1ο$Ρζι klobeiazon śrimacinolon benetoand

186 196

9-alfa-chloro-6.alfa-fluoro-11 .beta. 17.alfa-dihydroksy-16.alfa-metylo-3 -okso-1,4androstadieno- 17.betakarboksylano metylo-17 -propionian.

Tabela 1 pokazuje prównanie badań nakładania przeprowadzone z jednej strony z handlowym aerozolem dozującym Inhacort® = który stanowi fłunizolid, dichlorometan, trichlorofluorometan, kryofluoran, trój olejan sorbitu = MDI i z drugiej strony z preparatem środka leczniczego według wynalazku, zawierającego fłunizolid w 96% (obj.) etanolu ze środkiem rozpylającym jak w wyżej wspomnianym zgłoszeniu PCT Nr WO 91/14468 , któremu odpowiada polski opis patentowy nr 165926 (BINEB® = określenie inhalatora; dane techniczne: objętość nakładanego preparatu środka leczniczego 15 μΐ, ciśnienie ok. 30 MPa (300 barów), 2 strumienie podawane z dwu otworów dyszowych o rozmiarach 5x8 Mm).

Tabela 1

Badania nakładania	BINEB®	MDI
Płuca (%)	39,7(9,9)	15,3(5,1)
Ustnik (%)	39,9(9,4)	66,9(7,1)
Część inhalowana (%)	10,4(4,9)	14(1,3)
Centralny obszar płuc (5)	10,7(2,5)	4,5(1,8)
Środkowy obszar płuc (%)	14,9(3,6)	5,4(1,9)
Zewnętrzny obszar płuc (%)	14,1(4,3)	5,4(1,4)
proporcja strefy zewnętrznej/ centralnej	1,3(0,2)	1,3(0,2)

Tabela jednoznacznie pokazuje korzyści bezpropelentowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku, nakładanego z opisanym środkiem rozpraszającym.

Przykłady

Półhydrat flunizolidu- 6-a-fluoro-11B,16a,17a, 21-tetrahydropregna-1,4-dieno-3,20,16acetonidohemihydrat wykazuje ciężar cząsteczkowy 442,5. Podczas zastosowania w BINEB, rozpuszcza się 250 Mg flunizolidu w 15 μΐ rozpuszczalnika na dawkę, tak, aby osiągnąć stężenie 1,667% (g/100 ml). Jako rozpuszczalnik stosowano 96% etanol. Gotowy preparat środka leczniczego zawierał dodatkowo 1 mg/100 ml soli dwusodowej EDTA. Wartość pH preparatu nastawiono na pH 4 za pomocą 0,1 n HCl.

Analogicznie do powyższego doświadczenia przygotowano preparat zawierający budezonid jako substancję czynną. Wytworzono następujące mieszaniny preparatów środków leczniczych, zawierające półhydrat flunizolidu jako substancję czynną.

Tabela 2

Nr doświadczenia	Zestaw	Udział etanolu w % obj	Wartość pH	Ilość soli disodowej EDTA w mg/ 100 ml
I	1	85	3,6	0
II	A	96	3,6	0
III	B	85	7,0	0
IV	AB	96	7,0	0
V	C	85	3,6	1
VI	AC	96	3,6	1
VII	BC	85	7,0	1
VIII	ABC	96	7,0	1

186 196

Zawartość półhydratu flunizolidu wynosiła 1666,7 mg/100 ml. Wartość pH roztworu nastawiano ln HCl i określano pH-metrem pH 1162 firmy Radiometr Kopenhaga. Próbki napełniano do 5 ml ampułek szklanych i składowano w 80°C bez dostępu światła. Kombinacja AC wykazywała po 30 dniach składowania najmniejszą ilość produktów rozkładu.

Dalsze przykłady preparatów, zawierających dodatkowo sól dwusodową EDTA jako środek kompleksujący przedstawione są w tabeli 3.

Tabela 3

Składniki	1	II	III	IV
Ilość w mg/100 ml
półhydrat flunizolidu	1667	1667	1667	1667
sól disodowa EDTA	1	1	1	1
0,1 n HCl	do pH 3,6	do pH 3,2	do pH 4,0	do pH 3,6
Mentol	-	-	-	667
etanol 96%	do 100 ml	do 100 ml	do 100 ml	do 100 ml

Dodano mentol jako substancję pomocniczą w celu zamaskowania gorzkiego posmaku sterydów.

Powyżej opisanymi preparatami napełniono ampułki szklane o pojemności 5 ml i składowano w 80°C.

Najkorzystniejszym preparatem ze względu na najmniejszą ilość produktów rozkładu jest preparat III.

W tabeli 4 przedstawiono przykłady preparatów dla budezonidu.

Tabela 4

Składniki	1	II	III	IV	V
Ilości w mg/100 ml
budezonid	1333	1333	1333	1333	1333
sól disodowa EDTA	1	-	1	1	-
0,1n HCl do pH	3,2	3,2	3,6	4,0	4,0
etanol 96% do	100	100	100	100	100

Po składowaniu przez 3 miesiące w 80°C w zamkniętych ampułkach szklanych określano ilość produktów rozkładu metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Preparaty IV i V wykazują najmniejszą ilość produktów rozkładu.

186 196

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania, wdychanego przez płuca aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, znamienny tym, że zawiera substancję farmakologicznie czynną, wybraną z grupy betamimetyków, środków przeciwcholinergicznych, środków przeciwalergicznych antagonistycznych dla PAF, sterydów lub ich kombinacji, w ilości od 0,001 a 5,0% wagowych, ewentualnie łącznie z farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub smakowymi, rozpuszczoną w rozpuszczalniku, który stanowi co najmniej w 70% objętościowych etanol i resztę woda i ewentualnie rozpuszczalnik wspomagający.
2. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja czynna wybrana jest z grupy betamimetyków, środków przeciwcholinergicznych, i/lub środków przeciwalergicznych.
3. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera co najmniej 85% objętościowych etanolu.
4. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera co najmniej 96% objętościowych etanolu.
5. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że roztwór zawiera obok substancji czynnej co najmniej jedną farmakologicznie dopuszczalną substancję pomocniczą lub smakową.
6. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera co najmniej 85% objętościowych etanolu i preparat zawiera substancję kompleksującą.
7. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 6, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera co najmniej 96% objętościowych etanolu, a substancję kompleksującą stanowi EDTA lub jego sól.
8. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 1 albo 6, albo 7, znamienny tym, że środek czynny stanowi bromek tiotropium lub jego kwaśna sól addycyjna.
9. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 1 albo 6, albo 7, znamienny tym, że środek czynny stanowi 3-[(hydroksy-di-2-tienyloacetylo)oksy]-8,8-dimetylo8-azoniobicyklo[3,2,1]oct-6-en lub jego kwaśna sól addycyjna.
10. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 1 albo 6, albo 7, znamienny tym, że środek czynny stanowi bromek ipratropium, bromek oksytropium, chlorek trozpium.
11. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 1, znamienny tym, że środek czynny stanowi steryd i preparat zawiera organiczne i nieorganiczne kwasy.
12. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera 96% objętościowych etanolu.
13. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera substancję kompleksującą.
14. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 13, znamienny tym, że substancję kompleksującą stanowi EDTA lub jego sól.
15. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 11 albo 12, albo 13, albo 14, znamienny tym, że ilość substancji kompleksującej wynosi między 0, la 5 mg/100 ml rozpuszczalnika.
16. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 11 albo 12, albo 13, albo 14, znamienny tym, że wartość pH preparatu nastawiona jest na wartość między 3,2 a 4,5.
17. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego według zastrz. 11 albo 12, albo 13, albo 14, znamienny tym, że środek czynny stanowi flunizolid lub budezonid.

186 196
18. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik zawiera 96% objętościowych etanolu i 4% objętościowych wody i w 100 ml rozpuszczalnika zawiera 1,667 g półhydratu flunizolidu i 1 mg soli disodowej EDTA, przy czym wartość pH gotowego preparatu farmaceutycznego nastawiona jest na 4,0.
19. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik zawiera 90% objętościowych etanolu i 10% objętościowych wody i na 100 ml rozpuszczalnika zawiera 1,667 g półhydratu flunizolidu i 1 mg soli disodowej EDTA, przy czym wartość pH gotowego preparatu farmaceutycznego nastawiona jest na 4,0.
20. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, znamienny tym, że rozpuszczalnik stanowi w 96% objętościowych etanol i w 4% objętościowych woda i w 100 ml rozpuszczalnika zawiera 1,333 g środka budezonidu i 1 mg soli disodowej EDTA, przy czym wartość pH gotowego preparatu farmaceutycznego nastawiona jest na 4,0.
21. Bezpropelentowy preparat środka leczniczego do wytwarzania nadającego się do wdychania aerozolu w formie roztworu substancji czynnej, znamienny tym, że rozpuszczalnik stanowi w 90% objętościowych etanol i w 10% objętościowych woda i w 100 ml rozpuszczalnika zawiera 1,333 g środka Budesonid i 1 mg soli disodowej EDTA, przy czym wartość pH gotowego preparatu farmaceutycznego nastawiona jest na 4,0.
22. Zastosowanie bezpropelentowego preparatu środka leczniczego w formie roztworu substancji czynnej, znamienne tym, że substancję farmakologicznie czynną w ilości od 0,001 a 5,0% wagowych ewentualnie wraz z substancjami smakowymi i/lub farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi rozpuszcza się w bezpropelentowym rozpuszczalniku, który to rozpuszczalnik składa się w co najmniej 70% objętościowych z etanolu i resztę z wody oraz ewentualnie rozpuszczalnika wspomagającego i stosuje się do bezpośredniego wytwarzania bezpropelentowego, nadającego się do wdychania, wdychanego przez płuca aerozolu.
23. Zastosowanie bezpropelentowego preparatu środka leczniczego w formie roztworu substancji czynnej, znamienne tym, że substancję farmakologicznie czynną, wybraną z grupy betamimetyków, środków przeciwcholinergicznych, środków przeciwalergicznych antagonisty cznych dla PAF, sterydów lub ich kombinację w ilości od 0,001 a 5,0% wagowych ewentualnie wraz z substancjami smakowymi i/lub farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi rozpuszcza się w bezpropelentowym rozpuszczalniku, który to rozpuszczalnik składa się w co najmniej 70% objętościowych z etanolu i resztę z wody oraz ewentualnie rozpuszczalnika, wspomagającego i stosuje się do bezpośredniego wytwarzania bezpropelentowego nadającego się do wdychania, wdychanego przez płuca aerozolu.
24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że roztwór substancji czynnej wyrzuca się pod wysokim ciśnieniem w inhalatorze w postaci dwóch strumieni z dwóch małych otworów dyszowych, rozpyla, przy czym wytwarza się szybko, przechodzący przez płuca, bezpropelentowy aerozol mający zdolności inhalacyjne, o wielkości cząstek od 1 do 10 pm.