BR9609307B1 - preparação farmacêutica para produção de aerossóis inaláveis isentos de propelentes para administração nos pulmões, bem como aerossol compreendendo a mesma. - Google Patents

preparação farmacêutica para produção de aerossóis inaláveis isentos de propelentes para administração nos pulmões, bem como aerossol compreendendo a mesma. Download PDF

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA-ÇÃO FARMACÊUTICA PARA PRODUÇÃO DE AEROSSÓIS INALÁVEISISENTOS DE PROPELENTES PARA ADMINISTRAÇÃO NOS PULMÕES,BEM COMO AEROSSOL COMPREENDENDO A MESMA".
A presente invenção refere-se a preparações farmacêuticas naforma de soluções etanólicas estáveis de substâncias ativas para a produ-ção de aerossóis livres de propelentes.
Nos últimos 20 anos, o uso de aerossóis reguladores tornou-se umcomponente estabelecido no tratamento de doenças pulmonares obstrutivas,particularmente da asma. Freqüentemente, fluorocloroidrocarbonetos são usa-dos como gases propelentes. Uma vez que o potencial prejudicial ao ozôniodesses gases propelentes foi reconhecido, mais e mais esforços têm sido em-pregados para desenvolver alternativas. Uma alternativa é o desenvolvimentode nebulizadores nos quais soluções aquosas de substâncias farmacologica-mente ativas são pulverizadas sob pressão elevada de modo a produzir umanévoa de partículas inaláveis. A vantagem desse nebulizador é que não há anecessidade do uso de quaisquer gases propelentes.
Alguns nebulizadores são descritos, por exemplo, no Pedido dePatente PCT WO 91/14468, cujo conteúdo é mencionado posteriormenteneste trabalho. Nos nebulizadores descritos naquele pedido de patente,soluções de volumes definidos contendo substâncias ativas são pulveriza-das usando-se pressões elevadas através de bocais pequenos de modo aproduzir aerossóis inaláveis com um tamanho de partícula preferido entre 1e 10, preferivelmente entre 2 e 5 micrômetros.
Até agora, assumiu-se que, com aerossóis reguladores conven-cionais contendo gases propelentes, obtém-se o nível mais favorável departículas ligadas ao pulmão no aerossol. Surpreendentemente, agora verifi-cou-se que usando-se soluções etanólicas de substâncias ativas em combina-ção com, por exemplo, os nebulizadores mencionados acima, é possível gerarum espectro significativamente melhor de partículas inaláveis do que normal-mente acontece no caso de aerossóis reguladores que contêm gás propelente.
Os solventes apropriados para a preparação farmacêutica den-tro do escopo das presentes invenções são soluções contendo pelo menos70% (v/v) de etanol; soluções contendo pelo menos 85% (v/v) são preferi-das, embora soluções apresentando um conteúdo de etanol de mais de 95%(v/v) sejam particularmente preferidas. A concentração é fornecida em por-centagem por volume (v/v), o restante sendo água. O etanol que já contémpequenas quantidades de água é mais particularmente preferido, ex. etanol96%, desse modo ele não é tão higroscópico e evapora azeotropicamente.
Independentemente da água, o solvente pode incluir outros co-solventes e a preparação farmacêutica também pode conter aromatizantes eoutros excipientes farmacológicos. Os exemplos de co-solventes são aque-les que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, ex. álcoois, espe-cialmente álcool isopropílico, glicóis, particularmente propileno glicol, polie-tileno glicol, polipropileno glicol, glicol éter, glicerol, álcoois de polioxietilenoe ésteres de polioxietileno de ácidos graxos. Os co-solventes são apropria-dos para aumentar a solubilidade dos excipientes e possivelmente das sub-stâncias ativas.
A proporção de substância farmacêutica dissolvida na prepara-ção farmacêutica finalizada está entre 0,001 e 5%, preferivelmente entre0,05 e 3%, mais particularmente 0,01 a 2%, em que as figuras referem-se àporcentagem em peso. A concentração máxima de substância farmacêuticadepende da solubilidade no solvente e da dose requerida para alcançar oefeito terapêutico desejado.
Como agente farmaceuticamente ativo nas preparações novas,é possível usar quaisquer substâncias que sejam apropriadas para adminis-tração por inalação e que sejam solúveis no solvente especificado. Essaspodem incluir, em particular, betamiméticos, anticolinérgicos, antialérgicos,antagonistas de PAF e particularmente esteróides e combinações de suassubstâncias ativas.
As substâncias a seguir são mencionadas especificamente a fimde exemplificar:
Brometo de tiotrópio, 3-[(hidroxidi-2-tienilacetil)óxi]-8,8-dimetil-8-azoniabi-cíclo[3,2,1 ]oct-6-en-brometo.Como betamiméticos:
Bambuterol Bitolterol
Carbuterol
Formoterol
Clenbuterol Fenoterol
Hexoprenalina
Salmeterol
Sulfonterol
Procaterol
Ibuterol Pirbuterol
Reproterol Salbutamol
Tulobuterol
Terbutalina
1-(24lúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
eritro-5'-hidróxi-8'-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-amino-3-cloro-5-triflurometilfenil)-2-terc-butil-amino)etanol,
1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc-butilamino)etanol.
Como anticolinérgicos :
Brometo de ipratrópio
Brometo de oxitrópio
Cloreto de tróspio
Metobrometo de benzilato de Ν-β-fluoretilnortropina.
Como esteróides:
Budesonida
Beclometasona (ou o 17,21-dipropionato)
Dexametasona-21 -isonicotinato
Flunisolida.
Como antialérgicos:
Cromoglicato dissódico
Nedocromil
Epinastina.
Como antagonistas de PAF:
WEB 2086 (4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3-(4-morfolinil)-3-propanon-1 -il]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazol[4,3-a][1,4]diazepina)
WEB 2170
(6-(2-clorofenil)-8,9-diidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina).dem conter outros excipientes tais como Iecitina de soja ou substâncias ati-
As preparações farmacêuticas, de acordo com a invenção, po-vas de superfície.
Surpreendentemente, também verificou-se que a adição de umácido orgânico ou inorgânico, preferivelmente em conjunto com um agentede formação de complexo, leva a um aprimoramento na estabilidade (vidaútil) de preparações contendo esteróides. Verificou-se que isso é particu-larmente útil para preparações farmacêuticas que contêm como substânciaativa Flunisolida ou seu hidrato ou hemiidrato ou Budenisida, e que contêmetanol como solvente.
Exemplos de ácidos inorgânicos incluem, por exemplo: ácidoclorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; exemplos de ácidos orgânicosincluem ácido ascórbico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácidomaléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácidopropiônico, etc.
A quantidade de ácido na preparação farmacêutica finalizada éselecionada em todos os casos e desse modo o pH da solução está entre2,0 e 7,0, especialmente entre 3,0 e 4,0.
Em uma seção preferida, a preparação farmacêutica contémtambém um agente de formação de complexo. Exemplos de agentes de for-mação de complexo incluem EDTA, ácido cítrico, ácido nitrilo triacético eseus sais. A quantidade de agente de formação de complexo está entre 0,1e 3 mg/100 ml, preferivelmente entre 0,2 e 2 mg/100 ml, particularmente en-tre 0,9 e 1,1 mg/100 ml, baseada na preparação farmacêutica finalizada.
O agente de formação de complexo preferido é EDTA (ácidoetileno diamina tetraacético ou um sal seu, tal como o sal dissódico). Umapreparação farmacêutica preferida de acordo com a presente invençãocontém 1,667% de Flunisolida no etanol (96% v/v) como solvente, que con-tém 0,01% (v/v) de EDTA como agente de formação de complexo e é ajus-tada pela adição de ácido até um pH entre 3,0 e 4,0.
Exemplos de esteróides que podem ser usados como umasubstância ativa na preparação farmacêutica de acordo com a invenção são:SeratrodastPranlukastButixocortDeflazacortFluticasona
Furoato de mometasonaBeclometasona, DouglasCiclometasonaButil fluocortinaDeflazaeortCielometasonaPredniearbatoPivalato de tixocortolLotrisonaDeprodona
Aceponato de metilprednisolonaMometasona
Aeeponato de hidroeortisonaPropionato de ulobetasolTriameinolonaMeprednisonaDexametasonaMedrisona
Aeetonida de fluocinolonaPropionato de deprodonaFluoeinonidaDifluprednatoDexametasonisonicotinatoFluocortoloncapronatoHexaeetonida de triameinolonFormebolonaEndrisona
Mofetil micofenolato
Zileutona
Budesonida
PromedrolTipredano
Embutato de icometasona
Cloprednol
Halometasona
Alclometasona
Alisaetida
Butirato de hidroeortisona
Dipropionato de alclometasona
Canesteno-HC
Propionato de fluticasona
Acetato de halopredona
Furoato de mometasona
Mometasona
Aminoglutetimida
Hidroeortisona
Fluorometolona
Betametasona
Aeetonida de fluclorolona
Acetato de para metasona
Diacetato de aristocort
Mazipredona
Valerato de betametasona
Dipropionato de beclometasona
Formocortal
Cloprednol
Clobetason
FlunisolidaHalcinonida FluazacortClobetasol Hidrocortisona-17-butiratoDiflorasona FlucortinaAmcinonida Dipropionato de betametasonaCortivazol Adamantoato de betametasonaFluodexano TriiostanoBudesonida ClobetasonaDemetex Benetonida de trimacinolona
Metiléster-17-propionato de ácido 9a-cloro-6a-flúor-1ip,17a-diidróxi~16a-metii-3-oxo-1,4-androstadieno-17p-carboxílico.
A tabela 1 mostra uma comparação de um estudo de deposiçãoque foi conduzido por um lado com um aerossol regulador padrão comercialda Inhacort® (Flunisolida, diclorometano, triclorofluorometano, criofluorano,triolato de sorbitano) = MDI, e por outro lado com a preparação farmacêuticade acordo com a invenção contendo Flunisolida em etano 96% (v/v), que foiconduzido com um nebulizador como no pedido PCT WO 91/14468 mencio-nado acima (BINEB®; dados técnicos: o volume da preparação de drogaadministrado de 15 μΙ, pressão aproximada de 300 bar, 2 jatos espremidospara fora de duas aberturas de bocais medindo 5x8 μιτι).
Tabela 1
Tabela 1: Estudo de deposição.
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A tabela mostra claramente a vantagem da preparação farma-cêutica de acordo com a invenção que foi administrada com o nebulizadordescrito.Exemplos:
O hemiidrato de flunisolida hemiidrato-6a-flúor-113,16a,17a,21-tetraidropregna-1,4-dieno-3,20-16 acetonida apresenta um peso molecularde 442,5. Quando usado em BINEB, 250 μ9 de Flunisolida são dissolvidos,por dosagem, em 15 μΙ de solução de modo a fornecer uma concentraçãode 1,667% (g/100 ml).
O etanol 96% é usado como solvente. Além disso, a preparaçãofarmacêutica finalizada contém 1 mg/100 ml de EDTA dissódico. O valor depH da preparação farmacêutica é ajustado para o pH 4 usando HCI 0,1 N.
Analogamente ao experimento acima, formulações contendoBudesonida como substância ativa foram preparadas.
As misturas das preparações farmacêuticas que estão a seguir,foram preparadas contendo hemiidrato de flunisolida como substância ativa.
Tabela Il
<table>table see original document page 8</column></row><table>
O conteúdo de hemiidrato de flunisolida foi de 1.666,7 mg/100ml. O pH da solução foi ajustado usando HCI 1 N e foi determinado usandoum ρΗ-metro, PH-1162-Radiômetro da Copenhagen. As amostras foramtransferidas para dentro de ampolas de vidro de 5 ml e armazenadas a80°C, afastadas da luz. A combinação AC mostrou a menor quantidade deproduto de decomposição depois de 30 dias de armazenamento.
Exemplos adicionais de formulações que contêm adicionalmenteEDTA dissódico como agente de formação de complexo são mostrados natabela III.
Tabela Ill
<table>table see original document page 9</column></row><table>
O mentol auxiliar foi adicionado a fim de mascarar o saboramargo do esteróide onde necessário.
As formulações descritas acima foram acondicionadas em am-polas de vidro de 5 mL e armazenadas a 80°C. A preparação preferida, porconta da quantidade pequena do produto de decomposição, é a preparação III.
A tabela IV mostra alguns exemplos de formulações para Budenosida.Tabela IV
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Depois de 3 meses de armazenamento a 80°C em ampolas devidro seladas, a quantidade do produto de decomposição foi determinadapor HPLC. As formulações IV e V mostraram as menores quantidades doproduto de decomposição.

Claims (22)

1. Preparação farmacêutica para a produção de aerossóis inaláveisisentos de gás propelente para administração nos pulmões na forma de umasolução de substância ativa, caracterizada pelo fato de que a dita substânciaativa é selecionada dentre betamiméticos, anticolinérgicos, antialérgicos, anta-gonistas de PAF1 esteróides e combinações das ditas substâncias ativas emquantidades de 0,001 a 5,0% em peso, opcionalmente em conjunto com flavo-rizantes e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis, dissolvida em um sol-vente isento de gás propelente que consiste em pelo menos 70% em volumede etanol, o restante sendo água e, opcionalmente, co-solventes, sendo que adita preparação farmacêutica é administrada com um nebulizador que nebulizaa solução pelo uso de pressões elevadas através de bocais.
2. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a substância ativa é selecionada dentre osbetamiméticos, anticolinérgicos e/ou antialérgicos.
3. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou-2, caracterizada pelo fato de que o solvente contém pelo menos 85% porvolume de etanol.
4. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, caracterizada pelo fato de que o solvente contém pelo menos 95% porvolume de etanol.
5. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o solvente contém, emadição à substância ativa, um ou mais excipientes ou flavorizantes farmaco-logicamente aceitáveis.
6. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que o solvente contém pelo menos 85% por volu-me de etanol, e a preparação contém um agente complexante.
7. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que o solvente contém pelo menos 96% por volu-me de etanol, e o agente complexante é EDTA ou um sal deste.
8. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a substância ativa é obrometo de tiotrópio ou um sal de ácido deste.
9. Preparação farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a substância ativa é 3-((hidroxidi-2-tienilacetil(óxi)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo (3,2,1)oct-6-eno ouum ácido de adição de ácido deste.
10. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a substância ativa ébrometo de ipatrópio, brometo de oxitrópio ou cloreto de trópio.
11. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, 3,-4 ou 5, caracterizada pelo fato de que a substância ativa é um esteróide, e apreparação farmacêutica contém um ácido orgânico ou inorgânico.
12. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que o solvente contém pelo menos 96% por volu-me de etanol.
13. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 11ou 12, caracterizada pelo fato de que a preparação farmacêutica contém umagente complexante.
14. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que o agente complexante é EDTA ou um sal deste.
15. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 11,-12, 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a quantidade de agente com-plexante está entre 0,1 e 5 mg/100 mL de solvente.
16. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que o pH da solução éajustado entre 3,2 e 4,5.
17. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11 a 16, caracterizada pelo fato de que a substância ativa éflunisolida ou budesonida.
18. Preparação farmacêutica para a produção de aerossóis ina-láveis isentos de gás propelente, na forma de uma solução de substânciaativa, caracterizada pelo fato de que contém, como solvente, 96% por volu-me de etanol e 4% por volume de água, e de que contém, por 100 mL desolvente, 1,667 g de hemi-hidrato de flusolida e 1 mg de EDTA dissódico, e opH da qual é ajustado para 4,0, sendo que a dita preparação farmacêutica éadministrada com um nebulizador que nebuliza a solução pelo uso de pressõeselevadas através de bocais.
19. Preparação farmacêutica para a produção de aerossóis ina-láveis isentos de gás propelente na forma de uma solução de substânciaativa, caracterizada pelo fato de que contém, como solvente, 90% por volu-me de etanol e 10% por volume de água, e de que contém, por 100 mL desolvente, 1,667 g de hemi-hidrato de flunisolida e 1 mg de EDTA dissódico, eo pH da qual é ajustado para 4,0, sendo que a dita preparação farmacêutica éadministrada com um nebulizador que nebuliza a solução pelo uso de pressõeselevadas através de bocais.
20. Preparação farmacêutica para a produção de aerossóis ina-láveis isentos de gás propelente na forma de uma solução de substânciaativa, caracterizada pelo fato de que o solvente consiste em 96% por volumede etanol e 4% por volume de água, e de que contém, por 100 mL de sol-vente, 1,333 g de budenosida e 1 mg de EDTA dissódico, e o pH da qual éajustado para 4,0, sendo que a dita preparação farmacêutica é administradacom um nebulizador que nebuliza a solução pelo uso de pressões elevadasatravés de bocais.
21. Preparação farmacêutica para a produção de aerossóis ina-láveis isentos de gás propelente na forma de uma solução de substânciaativa, caracterizada pelo fato de que o solvente consiste em 90% por volu-me de etanol e 10% por volume de água, e de que contém, por 100 mL desolvente, 1,333 g de budesonida e 1 mg de EDTA dissódico, e o pH da qualé ajustado para 4,0, sendo que a dita preparação farmacêutica é administradacom um nebulizador que nebuliza a solução pelo uso de pressões elevadasatravés de bocais.
22. Aerossol, caracterizado pelo fato de que consiste em partícu-las inaláveis, com tamanhos de 1 a 10 mícrons, que podem ser produzidaspor nebuiização de uma preparação farmacêutica na forma de uma soluçãode substância ativa, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a-21, através de um inalador que nebuliza a solução sob pressão elevada emdois jatos esguichados através de duas aberturas de bocais.
BRPI9609307-2A 1995-06-27 1996-06-21 preparação farmacêutica para produção de aerossóis inaláveis isentos de propelentes para administração nos pulmões, bem como aerossol compreendendo a mesma. BR9609307B1 (pt)

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