CZ288337B6 - Pharmaceutical preparation - Google Patents

Pharmaceutical preparation Download PDF

Info

Publication number
CZ288337B6
CZ288337B6 CZ19974192A CZ419297A CZ288337B6 CZ 288337 B6 CZ288337 B6 CZ 288337B6 CZ 19974192 A CZ19974192 A CZ 19974192A CZ 419297 A CZ419297 A CZ 419297A CZ 288337 B6 CZ288337 B6 CZ 288337B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
volume
pharmaceutical composition
solvent
ethanol
pharmaceutical
Prior art date
Application number
CZ19974192A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ419297A3 (cs
Inventor
Bernhard Freund
Michael Krueger
Bernd Zierenberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7765285&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ288337(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ419297A3 publication Critical patent/CZ419297A3/cs
Publication of CZ288337B6 publication Critical patent/CZ288337B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Description

Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků ve formě stabilních ethanolových roztoků účinných látek pro výrobu aerosolu bez použití hnacího plynu.
Dosavadní stav techniky
Použití dávkovačích aerosolů se stalo v posledních dvaceti letech pevnou součástí při léčení obstruktivních plicních onemocnění, zvláště astmatu. Obvykle se používaly jako hnací plyny fluorochlorované uhlovodíky. Poté co byl zjištěn ozónovou vrstvu poškozující potenciál těchto hnacích plynů bylo vynaloženo zvýšené úsilí o vyvinutí alternativ k těmto aerosolům. Jako jedna alternativa se nabízí vyvinutí rozprašovače, u kterého se vodné roztoky farmakologicky aktivních látek rozprašují za vysokého tlaku tak, že se vzniká mlha inhalovatelných částic. Výhodou těchto rozprašovačů je, že při jejich nasazení lze zcela opustit hnací plyny.
Tyto rozprašovače se popisují například v PCT patentové přihlášce WO 91/14 468. U tam popisovaných rozprašovačů se rozprašují roztoky obsahující účinné látky, o definovaném objemu použitím vysokého tlaku malými tryskami, takže vznikají inhalovatelné aerosoly s výhodnou velikostí částic mezi 1 a 10, s výhodou mezi 2 a 5 pm.
Dosud se vycházelo z toho, že se při dosud používaných dávkovačích aerosolech, obsahujících hnací plyn, získá v aerosolu optimální množství částic pronikajících do plic. Překvapivě bylo nyní zjištěno, že při použití ethanolických roztoků účinných látek v kombinaci s výše uvedenými rozprašovači se mohou získat podstatně lepší inhalace schopná spektra částic, než tomu je obvykle u dávkovačích aerosolů s hnacím plynem.
Podstata vynálezu
Jako rozpouštědlo pro farmaceutické prostředky ve smyslu předkládaného vynálezu neobsahující nitroglycerin jsou vhodné roztoky, které obsahují alespoň 70 % objemových ethanolu v roztoku, s výhodou roztoky s alespoň 85 % objemových, zvláště výhodně roztoky s obsahem ethanolu více než 95 % objemových v roztoku. Údaje koncentrací jsou uváděny v objemových procentech (v/v), přičemž zbytek tvoří voda. Zcela zvláště výhodný je ethanol, který již obsahuje malé množství vody - například 95 % ethanol - takže již není hygroskopický a odpařuje se jako azeotrop.
Dalšími složkami rozpouštědel jsou vedle vody popřípadě další pomocná rozpouštědla, popřípadě může farmaceutický prostředek obsahovat ochucovací látky a další farmakologické pomocné látky. Příklady pro pomocná rozpouštědla jsou látky, obsahující hydroxylové skupiny a jiné polární skupiny, například alkoholy - zvláště izopropylalkohol, glykoly - zvláště propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glykolether, glycerol, polyoxyethylenalkoholy a estery polyoxyethylenu s mastnými kyselinami. Pomocná rozpouštědla jsou vhodná pro to, aby bylo dosaženo zvýšení rozpustnosti pomocných látek a popřípadě účinných látek.
Podíl rozpuštěných účinných látek v hotovém farmaceutickém prostředkuje obecně od 0,001 do 5 %, s výhodou od 0,05 do 3 % zvláště 0,01 až 2 % z celkového prostředku, přičemž údaje jsou v procentech hmotnostních. Maximální koncentrace léčiva závisí na rozpustnosti v rozpouštědle a požadovaném dávkování pro dosažení žádaného terapeutického účinku.
-1CZ 288337 B6
Jako léčiva v nových prostředcích mohou být použity všechny látky, které jsou vhodné pro inhalační použití a které jsou rozpustné v uvedených rozpouštědlech. Jedná se proto zvláště o betamimetika, anticholinergika, antialergika, antagonisty PAF a zvláště o steroidy a jejich účinné kombinace.
Jako příklady jednotlivých látek lze uvést:
tiotropiumbromid, 3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-8,8-dimethyl-,8-azoniabicyklo[3,2,1 ]okt-6-en-bromid
Jako betamimetika:
bambuterol bitolterol karbuterol formoterol
klenbuterol fenoterol hexoprenalin prokaterol
ibuterol pirbuterol salmeterol tolubuterol
reproterol salbutamol sulfonterol terbutalin
l-(2-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-[4(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, eiythro-5'-hydroxy-8'-(l-hydroxy-2-izopropylammobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H}-on, l-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)-2-terc.butyl-amino)ethanol, l-(4-ethoxykarbonylamino-3-kyan-5-fluorfenyl)-2-terc.butylamino)ethanol.
Jako anticholinergika:
ipratropiumbromid oxitropiumbromid trospiumchlorid
Ν-β-fluorethylnortropinestermethobromid kyseliny benzilové
Jako steroidy:
budesonid beklometazon (popřípadě 17,21-dipropionát) dexametazon-21-isonikotinát fluonisolid
Jako antialergika:
dinatriumkromoglykát nedokromil epinastin
Jako antagonisté PAF:
WEB 2086 (4-(chlorfenyl)-9-methyl-2-[3(4-morfolinyl)-3-propanon-l -yl]-6H-thieno-[3,2f] [ 1,2,4]triazo[4,3-a] [1,4] diazepin)
WEB 2170 (6-(2-chlorofenyl)-8,9-dihydro-l-methyl-8-[(4-morfolinyl)karbonyl]-4H,7Hcyklopenta-[4,5]thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin)
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat další pomocné látky, například sojový lecitin a povrchově aktivní látky.
Překvapivě se ukázalo, že přídavek organické nebo anorganické kyseliny, zvláště v kombinaci s komplexotvomou látkou, vede ke zlepšení stability (stability při skladování) farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné látky steroidy, zvláště prostředků obsahujících flunisolid, popřípadě jeho hydráty nebo hemihydráty nebo budenosid a jako rozpouštědlo ethanol.
Jako anorganické kyseliny je možno například uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou nebo fosforečnou; jako příklady organických kyselin je možno jmenovat kyselinu askorbovou, citrónovou, jablečnou, vinnou, maleinovou, jantarovou, fumarovou, octovou, mravenčí, propionovou a další.
Množství kyseliny v hotovém farmaceutickém prostředku se volí v každém případě tak, že hodnota pH roztoku je mezi 2,0 a 7,0, zvláště mezi 3,0 a 4,0.
Ve výhodné formě provedení obsahuje farmaceutický prostředek dále komplexotvomou látku. Jako komplexotvomá látka může být například uvedena kyselina ethylendiamintetraoctová, EDTA, kyselina citrónová, kyselina nitrilotrioctová a její soli. Množství komplexotvomých látek je mezi 0,1 a 3 mg/100 ml, s výhodou mezi 0,2 a 2 mg/100 ml, zvláště mezi 0,9 a 1,1 mg/100 ml, vztaženo na hotový farmaceutický prostředek.
Výhodným komplexotvomým prostředkem je EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová, zvláště její sůl, jako například dvojsodná sůl). Výhodný farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje 1,667% hmotnostních fluinisolidu v ethanolu (96% objemových) jako rozpouštědle, které obsahuje 0,01 % objemových EDTA jako komplexotvomé látky, a přídavkem kyseliny se nastaví pH mezi 3,0 a 4,0.
Příklady steroidů, které mohou být použity jako účinné látky ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu jsou uvedeny dále:
seratrodast pranlukast butixokort deflazakort flutikason mometazonfuroát beklometazon, douglas cyklometazon fluokortin butyl deflazakort cyklometazon prednikarbát tixokortolpivalát lotrison deprodon methylprednisolonaceponát mometazon hydrokortizonaceponát triamcinolon meprednizon dexametazon medryzon fluocinolon acetonid deprodonpropionát fluocinonid difluprednát dexametazon izonikotinát fluokortolonkapronát triamcinolonhexacetonid mykofenolátmofetil zileuton budesonid promedrol tipredan ikometazonenbutát kloprednol halometazon alklometazon alisaktid hydrokortizonbutyrátpropionát alklometazondipropionát kanesten-HC flutikasonpropionát halopredonacetát mometazonfuroát aminoglutethimid hydrokortizon fluormetholon butametazon fluklorolonacetonid parametazonacetát aristokortdiacetát mazipredon betametazonvalerát beklometazonipropionát formokortal kloprednol
-3CZ 288337 B6
formebolon klobetazon
endrizon flunisolid
halcinonid fluozakort
klobetazol hydrokortizon-17-butyrát
diflorazon fluokortin
amcinonid betametazondipropionát
kortivazol betametazonadamantoát
fluodexan trilostan
budesonid klobetazon
demetex trimacinolonbenetonid
9alfa-chloro-6alfa-fluoro-llbetal7alfa-dihydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-l,4-androstadien17beta-karboxylová kyselina-methylester-17-propionát
Tabulka 1 ukazuje porovnání studie ukládání, která byla za prvé prováděna s prodávaným dávkovacím aerosolem InhacorÝ (flunisolid, dichlormethan, trichlorfluormethan, kryofluoran, sorbitantriolát) = MDI a za druhé s farmaceutickým prostředkem podle vynálezu obsahujícím flunisolid v ethanolu 96 % (v/v) aplikovaným rozprašovačem popsaným ve výše uvedené PCT přihlášce WO 91/14 468 (BENEBR: technická data: objemy aplikovaného farmaceutického přípravku 15 μΐ, tlak přibližně 30 MPa, 2 paprsky vzájemně se srážející ze dvou trysek velikosti 5x8 pm).
Tabulka I: Studie ukládání
BINERK MDI
Plíce (%) 39,7(9,9) 15,3 (5,1)
Náústek (%) 39,9(9,4) 66,9(7,1)
Vydechnutý podíl (%) 10,4 (4,9) 1,4(1,3)
Centrální oblast plic (%) 10,7(2,5) 4,5(1,8)
Střední oblast plic (%) 14,9(3,6) 5,4(1,9)
Periferní oblast plic (%) 14,1 (4,3) 5,4(1,4)
Periferní oblast/Centrální oblast 1,3 (0,2) 1,3 (0,2)
Tabulka zřetelně ukazuje výhodu farmaceutických prostředků podle vynálezu, které byly aplikovány popsaným rozprašovačem.
Příklady provedení vynálezu
Flunisolidhemihydrát, hemihydrát 6a-fluoro-l 1β,16α, 17a,21-tetrahydropregna-l,4—dien-3,2016-acetonidu, má molekulovou hmotnosti 442,5. Při použití v rozprašovači BINEB se pro dávkování rozpustí 250 pg flunisolidu v 15 pl rozpouštědla, takže se získá koncentrace 1,667 % (gram/100 ml). Jako rozpouštědlo se použije 96 % objemových ethanol. Navíc obsahuje hotový farmaceutický prostředek lmg/lOOml dvojsodné soli EDTA. Hodnota pH farmaceutického prostředku se nastaví 0,lN HC1 na pH 4.
Analogicky s výše uvedeným pokusem byly připraveny prostředky, obsahující jako účinnou látku budesonid.
Byly připraveny následující směsi farmaceutických prostředků, obsahující jako účinnou látku hemihydrát flunisolidu.
-4CZ 288337 B6
Tabulka II
Pokus č. Kombinace Obsah ethanolu % obj. Hodnota pH Množství Na2 EDTA v mg/100 ml
1 1 85 3,6 0
2 A 96 3,6 0
3 B 85 7,0 0
4 AB 96 7,0 0
5 C 85 3,6 1
6 AC 96 3,6 1
7 BC 85 7,0 1
8 ABC 96 7,0 1
Obsah hemihydrátu flunisolidu byl 1666,7 mg/100 ml v prostředku. Hodnota pH roztoku byla pomocí pH meru pH 1162-Radiometer Kopenhagen nastavena pomocí 1N HC1. Vzorky byly naplněny do 5 ml skleněných ampulí a uloženy při 80 °C za nepřístupu světla. Kombinace AC ukázala po 30 dnech skladování nejnižší množství produktů rozkladu.
Další příklady prostředků, které navíc obsahovaly dvojsodnou sůl EDTA jako komplexotvomou látku jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka ΙΠ
Složky I Množství mg/100 ml II Množství mg/100 ml III Množství mg/100 ml IV Množství mg/100 ml
Flunisolid hemihydrát 166 1667 1667 1667
Na2EDTA 1 1 1 1
0,1 N HC1 do pH 3,6 do pH 3,2 dopH4,0 do pH 3,6
Mentol — — - 667
Ethanol 96% do 100 ml do 100 ml do 100 ml do 100 ml
Pomocná látka methanol byla přidána, aby při použití překryla hořkou příchuť steroidů.
Výše uvedené prostředky byly naplněny do 5 ml skleněných ampulí a uloženy při 80 °C. Výhodná je na základě nízkého množství rozkladných produktů směs III.
V tabulce IV jsou příklady farmaceutických prostředků obsahujících budesonid.
Tabulka IV
Složky I Množství mg/100 ml II Množství mg/100 ml III Množství mg/100 ml IV Množství mg/100 ml V Množství mg/100 ml
Budesonid 1333 1333 1333 1333 1333
Na2EDTA 1 — 1 1 -
0,1 N HC1 do pH 3,2 dopH 3,2 do pH 3,6 dopH4,0 do pH 4,0
Ethanol 96% do 100 ml do 100 ml do 100 ml do 100 ml do 100 ml
-5CZ 288337 B6
Po skladování po dobu 3 měsíců při 80 °C v uzavřených skleněných ampulích bylo stanoveno množství rozkladových produktů pomocí HPLC. Nejnižší množství rozkladných produktů měly prostředků měly prostředky IV a V.

Claims (22)

1. Farmaceutický roztok prostý hnacího plynu pro výrobu inhalovatelných aerosolů s podmínkou, že se v nich nepoužívá žádných hnacích plynů, vyznačující se tím , že farmakologicky účinná látka je rozpuštěna v množství od 0,001 do 5,0% hmotnostních z celkového prostředku v rozpouštědle ethanolu s koncentrací alespoň 70% objemových
15 v rozpouštědle, kde zbytek rozpouštědla tvoří voda, s podmínkou, že účinnou látkou není nitroglycerin.
2. Farmaceutický roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmakologicky účinná látka je zvolena ze skupiny betamimetik, anticholinergik a/nebo antialergik.
3. Farmaceutický roztok podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje ethanol s koncentrací alespoň 85 % objemových v rozpouštědle.
4. Farmaceutický roztok podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím , že 25 rozpouštědlo obsahuje ethanol s koncentrací alespoň 95 % objemových v rozpouštědle.
5. Farmaceutický roztok podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že navíc obsahuje jedno nebo více farmakologicky neškodných adjuvans a/nebo příchutí.
30
6. Farmaceutický roztok podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že účinnou látkou je tiotropium nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
7. Farmaceutický roztok podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že účinnou látkou je 3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-8,8-dimethyl-8-azoniabi-cyklo[3,2,l]-
35 okt-6-en nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
8. Farmaceutický roztok podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že účinnou látkou je ipatropiumbromid, oxitropiumbromid nebo trospiumchlorid.
40
9. Farmaceutický roztok podle nároku 1, vy z n ač uj ící se tím, že účinnou látkou je steroid.
10. Farmaceutický roztok podle nároku 9, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje ethanol s koncentrací alespoň 85 % objemových v rozpouštědle.
11. Farmaceutický roztok podle nároku 9, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje ethanol s koncentrací alespoň 95 % objemových v rozpouštědle.
12. Farmaceutický roztok podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje ethanol 50 s koncentrací alespoň 96 % objemových v rozpouštědle.
13. Farmaceutický roztok podle některého z nároků 9ažl 2, vyznačující se tím, že navíc obsahuje jedno nebo více farmakologicky neškodných adjuvans a/nebo příchutí a/nebo komplexotvomou látku.
-6CZ 288337 B6
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že komplexotvomou látkou, pokud je přítomna, je kyselina ethylendiamintetraoctová nebo její sůl.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že množství komplexotvomé látky, pokud je přítomna, je v rozmezí 0,1 až 5 mg/100 ml roztoku.
16. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 9až 15, vyznačující se tím, že hodnota pH prostředkuje nastavena na hodnotu mezi 3,2 a 4,5.
17. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 9až 16, vyznačující se tím, že účinnou látkou je fluinisolid nebo budesonid.
18. Farmaceutický prostředek prostý hnacího plynu podle nároku 1 pro použití při výrobě inhalovatelného dávkovacího aerosolu bez hnacích plynů, vyznačující se tím, že obsahuje na 100ml ethanolu skoncentrací 96% objemových a 4% objemové vody, 1,667g hemihydrátu flunisolidu a 1 mg dvoj sodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové, přičemž hodnota pH farmaceutického prostředkuje nastavena na 4,0.
19. Farmaceutický prostředek prostý hnacího plynu podle nároku 1 pro použití při výrobě inhalovatelného dávkovacího aerosolu bez hnacích plynů, vyznačující se tím, že obsahuje na 100 ml ethanolu s koncentrací 90 % objemových a 10 % objemových vody, 1,667 g hemihydrátu flunisolidu a 1 mg dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové, přičemž hodnota pH farmaceutického prostředkuje nastavena na 4,0.
20. Farmaceutický prostředek prostý hnacího plynu podle nároku 1 pro použití při výrobě inhalovatelného dávkovacího aerosolu bez hnacích plynů, vyznačující se tím, že obsahuje na 100ml ethanolu skoncentrací 96% objemových a 4% objemové vody, 1,333 g budesonidu a 1 mg dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové, přičemž hodnota pH farmaceutického prostředkuje nastavena na 4,0.
21. Farmaceutický prostředek prostý hnacího plynu podle nároku 1 pro použití při výrobě inhalovatelného dávkovacího aerosolu bez hnacích plynů, vyznačující se tím, že obsahuje na 100 ml ethanolu s koncentrací 90 % objemových a 10 % objemových vody, 1,333 g budesonidu a 1 mg dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové, přičemž hodnota pH farmaceutického prostředku je nastavena na 4,0.
22. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž21,vyznačující se tím, že je ve formě aerosolu s velikostí částic 1 až 10 pm.
CZ19974192A 1995-06-27 1996-06-21 Pharmaceutical preparation CZ288337B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19523207 1995-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ419297A3 CZ419297A3 (cs) 1998-06-17
CZ288337B6 true CZ288337B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=7765285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19974192A CZ288337B6 (en) 1995-06-27 1996-06-21 Pharmaceutical preparation

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6491897B1 (cs)
EP (1) EP0835098B1 (cs)
JP (1) JP3875993B2 (cs)
KR (1) KR100392280B1 (cs)
CN (1) CN1086575C (cs)
AR (1) AR002614A1 (cs)
AT (1) ATE223203T1 (cs)
AU (1) AU721566B2 (cs)
BG (1) BG64112B1 (cs)
BR (1) BR9609307B1 (cs)
CA (1) CA2225601C (cs)
CZ (1) CZ288337B6 (cs)
DE (2) DE59609627D1 (cs)
DK (1) DK0835098T3 (cs)
EE (1) EE03509B2 (cs)
EG (1) EG23912A (cs)
ES (1) ES2183001T3 (cs)
HU (1) HU223072B1 (cs)
IL (1) IL122752A (cs)
MX (1) MX9800125A (cs)
MY (1) MY116535A (cs)
NO (1) NO315452B1 (cs)
NZ (1) NZ312662A (cs)
PE (1) PE11098A1 (cs)
PL (1) PL186196B1 (cs)
PT (1) PT835098E (cs)
RU (1) RU2223750C2 (cs)
SA (1) SA96170213B1 (cs)
SI (1) SI0835098T1 (cs)
SK (1) SK282468B6 (cs)
TR (1) TR199701711T1 (cs)
TW (1) TW537903B (cs)
UA (1) UA62917C2 (cs)
WO (1) WO1997001329A1 (cs)
ZA (1) ZA965411B (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9504265D0 (en) * 1995-03-03 1995-04-19 Medeva Plc Corticosteroid-containing pharmaceutical composition
EE03509B2 (et) * 1995-06-27 2015-02-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Stabiilsed ravimikompositsioonid kandegaasita aerosoolide saamiseks
US20030215396A1 (en) 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
DE19808295A1 (de) 1998-02-27 1999-11-11 Boehringer Ingelheim Int Behälter für eine medizinische Flüssigkeit
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DE19940713A1 (de) 1999-02-23 2001-03-01 Boehringer Ingelheim Int Kartusche für eine Flüssigkeit
GB9904281D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-21 Reneuron Ltd Transplantation
DE19954516A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
US8820316B2 (en) * 2000-02-11 2014-09-02 Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd Drug delivery apparatus
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
NZ526024A (en) * 2000-10-31 2005-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalative propellant-free solution formulation containing a tiotropium salt
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10111843A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
DE10136555A1 (de) 2001-07-27 2003-02-13 Boehringer Ingelheim Int Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren
US20040019073A1 (en) * 2002-04-11 2004-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt
US20040166065A1 (en) * 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US7040314B2 (en) 2002-09-06 2006-05-09 Philip Morris Usa Inc. Aerosol generating devices and methods for generating aerosols suitable for forming propellant-free aerosols
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7849850B2 (en) * 2003-02-28 2010-12-14 Battelle Memorial Institute Nozzle for handheld pulmonary aerosol delivery device
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
DE102004001451A1 (de) 2004-01-08 2005-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteiles
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
GB0427568D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Resolution Chemicals Ltd Particle-size reduction apparatus, and the use thereof
JP5577021B2 (ja) 2005-02-17 2014-08-20 アボット・ラボラトリーズ 動物における障害を治療および予防するための薬剤組成物の経粘膜投与
NZ556376A (en) * 2005-02-25 2010-01-29 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent
WO2007020227A1 (de) 2005-08-15 2007-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von betamimetika
US20070086957A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Thierry Bouyssou Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases
EP2018224B1 (en) 2006-02-14 2019-03-06 EField Innovations LLC Dissociated discharge ehd sprayer with electric field shield
DE102006023756A1 (de) * 2006-05-20 2007-11-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ethanolhaltige Aerosolformulierung für die Inhalation
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2355808A4 (en) * 2008-10-23 2012-04-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc ARFORMOTEROL AND TIOTROPIUM COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
JP5763053B2 (ja) 2009-05-18 2015-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アダプタ、吸入器具及びアトマイザ
WO2011064163A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5715640B2 (ja) 2009-11-25 2015-05-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
US9943654B2 (en) 2010-06-24 2018-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP6745225B2 (ja) 2014-05-07 2020-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 容器、表示デバイス、及びネブライザ
PL3139979T3 (pl) 2014-05-07 2023-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Jednostka, nebulizator i sposób
ES2874029T3 (es) 2014-05-07 2021-11-04 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
EP3220852A1 (en) 2014-11-20 2017-09-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Container for an inhaler
CN111939143A (zh) * 2019-05-16 2020-11-17 鲁南制药集团股份有限公司 一种布地奈德溶液型气雾剂及其制备方法
KR102278414B1 (ko) 2019-12-03 2021-07-16 한전케이피에스 주식회사 벨트 교체용 공구
WO2022023515A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Chemo Research , S.L. Combination therapy for inhalation administration

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632504A (cs) 1962-05-24
DE1952320C3 (de) 1969-10-17 1981-02-26 Licentia Patent-Verwaltungs-Gmbh, 6000 Frankfurt Vorrichtung zum Abdichten von zwei koaxial ineinander gelagerten um- oder gegenläufigen Wellen bei Wasserfahrzeugen
MX3864E (es) * 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
JPS5529524A (en) * 1978-08-21 1980-03-01 Toyo Aerosol Kogyo Kk Powdery aerosol composition
JPS599539B2 (ja) 1979-11-13 1984-03-03 日本化薬株式会社 ニトログリセリン水溶液及びその製造法
US4289764A (en) * 1979-12-04 1981-09-15 Drythanol Ltd. Steroid compositions
DE3109783A1 (de) 1981-03-13 1982-10-07 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Mit wasser zu einer etwa isotonischen nitroglycerinloesung aufloesbare zubereitung und derartige nitroglycerinloesung
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
DE3246081A1 (de) 1982-12-13 1984-06-14 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt Nitroglycerin-spray
JPS6183117A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Sumitomo Chem Co Ltd エアゾ−ル剤
US4615699A (en) 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
DE3544692A1 (de) 1985-12-18 1987-06-19 Bayer Ag Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung
AU6907687A (en) * 1986-02-18 1987-08-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Composition for treatment of asthmatic conditions using phenoxymethyl quinolines
JPH0645538B2 (ja) * 1987-09-30 1994-06-15 日本化薬株式会社 ニトログリセリンスプレー剤
HU199678B (en) * 1988-07-08 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing aerosols containing nitroglicerol
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5136124A (en) 1988-12-14 1992-08-04 International Business Machines Corporation Method of forming conductors within an insulating substrate
GB8829478D0 (en) 1988-12-16 1989-02-01 Harris Pharma Ltd Formulations
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
IT1243379B (it) 1990-07-27 1994-06-10 Giuliani Spa Composizione farmaceutica adatta alla somministrazione rettale di principi attivi che esplicano un'azione di medicazione a livello del colon prevalentemente di tipo topico
MX9203481A (es) * 1990-10-18 1992-07-01 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones.
WO1992006675A1 (en) * 1990-10-18 1992-04-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation comprising beclomethasone 17,21 dipropionate
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DK0656206T3 (da) * 1991-06-10 2001-10-08 Schering Corp Aerosolformuleringer uden chlorfluorcarbonforbindelser
DE4123663A1 (de) * 1991-07-17 1993-01-21 Schwabe Willmar Gmbh & Co Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer
IL103238A (en) * 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
US5736124A (en) * 1991-12-12 1998-04-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
DE4203306A1 (de) 1992-02-06 1993-08-12 Ig Spruehtechnik Gmbh Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin
GB9202519D0 (en) 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5224183A (en) * 1992-07-23 1993-06-29 Alcatel Network Systems, Inc. Multiple wavelength division multiplexing signal compensation system and method using same
SK280911B6 (sk) * 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
DE4340057A1 (de) 1993-11-24 1995-06-01 Falk Pharma Gmbh Budesonid-Arzneimittel zur Verbesserung der enteralen Flüssigkeitsresorption, insbesondere nach postoperativen Zuständen
DE4446891A1 (de) * 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
EE03509B2 (et) 1995-06-27 2015-02-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Stabiilsed ravimikompositsioonid kandegaasita aerosoolide saamiseks
US5958378A (en) * 1996-07-03 1999-09-28 Research Development Foundation High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide
US6039932A (en) * 1996-09-27 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt

Also Published As

Publication number Publication date
CA2225601A1 (en) 1997-01-16
DK0835098T3 (da) 2002-10-07
EP0835098B1 (de) 2002-09-04
EE03509B2 (et) 2015-02-16
ES2183001T3 (es) 2003-03-16
JPH11508547A (ja) 1999-07-27
BR9609307A (pt) 1999-07-06
TW537903B (en) 2003-06-21
SI0835098T1 (en) 2003-02-28
SA96170213B1 (ar) 2006-03-06
EE03509B1 (et) 2001-10-15
PT835098E (pt) 2002-12-31
MY116535A (en) 2004-02-28
NO976084D0 (no) 1997-12-23
UA62917C2 (en) 2004-01-15
CN1189096A (zh) 1998-07-29
WO1997001329A1 (de) 1997-01-16
US8062626B2 (en) 2011-11-22
DE19625027A1 (de) 1997-01-02
CN1086575C (zh) 2002-06-26
BG102172A (en) 1998-10-30
ZA965411B (en) 1996-12-27
US20020141944A1 (en) 2002-10-03
NO976084L (no) 1997-12-23
TR199701711T1 (xx) 1998-05-21
CZ419297A3 (cs) 1998-06-17
KR19990028408A (ko) 1999-04-15
EE9700371A (et) 1998-06-15
EP0835098A1 (de) 1998-04-15
US20030165435A1 (en) 2003-09-04
HUP9901710A2 (hu) 1999-10-28
IL122752A (en) 2001-07-24
AU721566B2 (en) 2000-07-06
US6491897B1 (en) 2002-12-10
PE11098A1 (es) 1998-03-17
IL122752A0 (en) 1998-08-16
US20060127322A1 (en) 2006-06-15
KR100392280B1 (ko) 2003-11-19
ATE223203T1 (de) 2002-09-15
SK282468B6 (sk) 2002-02-05
AR002614A1 (es) 1998-03-25
HUP9901710A3 (en) 2000-06-28
PL324243A1 (en) 1998-05-11
US20080102037A1 (en) 2008-05-01
HU223072B1 (hu) 2004-03-01
NZ312662A (en) 2001-03-30
NO315452B1 (no) 2003-09-08
JP3875993B2 (ja) 2007-01-31
CA2225601C (en) 2003-10-14
BG64112B1 (bg) 2004-01-30
RU2223750C2 (ru) 2004-02-20
SK176497A3 (en) 1998-06-03
BR9609307B1 (pt) 2010-03-09
PL186196B1 (pl) 2003-11-28
MX9800125A (es) 1998-03-31
EG23912A (en) 2007-12-30
DE59609627D1 (de) 2002-10-10
AU6414496A (en) 1997-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100392280B1 (ko) 추진제비함유흡입성에어로졸을제조하기위한안정한추진제비함유약제학적용액
KR100496723B1 (ko) 추진제 기체를 포함하지 않는 에어로졸을 제조하기 위한 신규한 수성 약제학적 제형
US6890517B2 (en) Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
CZ296966B6 (cs) Farmaceutický prostredek
AU3257000A (en) New, stable medicinal compositions for generating propellant-free aerosols
MXPA99005660A (en) New aqueous medicament preparations for the production of propellent gas-free aerosols

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160621