JP3875993B2 - 噴射剤を含まないエアゾールを製造するための新規で安定な医薬調製物 - Google Patents
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Description
最近20年間、定量(metering)エアゾールの使用が、閉塞性肺疾患、特に喘息の治療の確立した要素となってきている。通常、フルオロクロロヒドロカーボンが噴射剤として使用されている。これらの噴射剤ガスのオゾン破壊力が認められたので、代替え物を開発するためにより多くの努力が成されている。1つの代替えは、高圧下で薬理学的に活性のある物質の水溶液をスプレーして吸入することのできる粒子のミストを作るネブライザーの開発である。これらのネブライザーの利点は、いかなる噴射剤ガスも使用する必要がないことである。
幾つかのネブライザーが、例えば国際特許出願WO91/14468に開示されていて、その内容は以下に参照する。その中で記載されているネブライザーにおいて、高圧を用いて小さいノズルを通して活性物質を含む規定容量の溶液がスプレーされて、1〜10、より好ましくは2〜5μの好適な粒度を持つ吸入可能なエアゾールを作る。
これまで、噴射剤ガスを含む慣用の定量エアゾールでは、肺に付着する粒子の至適レベルはエアゾールで得られると思われていた。驚いたことに、例えば上記のネブライザーと組み合わせて活性物質のエタノール溶液を使用することによって、噴射剤ガスを含む定量エアゾールの場合の通常よりも有意に良い吸入可能な粒子のスペクトルを発生させることができることを見出した。
本発明の範囲内にある医薬調製物のための適当な溶剤は、少なくとも70%(v/v)のエタノールを含む溶液であり、好ましくは少なくとも85%(v/v)含む溶液が好ましく、95%(v/v)以上のエタノール含量を有する溶液が特に好ましい。その濃度は容量(v/v)%で示され、残りは水である。最も好ましいのは少量の水をすでに含む例えば96%エタノールで、それはもはや吸湿性ではなく共沸的に蒸発するからである。
水とは別に、溶剤は他の助溶剤を含んでもよく、医薬調製物はまた、香味料及び他の製薬用賦形剤を含んでもよい。助溶剤の例は、水酸基又は他の極性基を含むものであって、例えばアルコール、具体的にイソプロピルアルコール、グリコール、具体的にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。助溶剤は、賦形剤及び場合によっては活性物質の溶解性を増進するのに適当である。
最終の医薬調製物において溶解させる医薬物質の割合は、0.001〜5%、好ましくは0.05〜3%、最も好ましくは0.01〜2%で、これらの数値は重量%を示す。医薬物質の最高の濃度は、溶剤における溶解性、及び所望の治療効果を達成するの必要とされる投薬量に依存する。
この新規な調製物における医薬的に活性な剤としては、吸入により投与するのに適し及び特定の溶剤に溶解する任意の物質を使用することができる。これらとして、具体的にベータ作動薬(betaminetics)、抗コリン作動薬、抗アレルギー薬、PAF拮抗薬及び特にステロイド類、及びそれらの活性物質の組み合わせが挙げられる。
次に具体例を挙げる。
チオトロピウムブロミド、3-[(ヒドロキシ-2-チエニルアセチル)オキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3,2,1]オクト-6-エン-ブロミド
ベータ作動薬として:
バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、フォルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘクソオプレナリン、プロカテロール、イブテロール、ピルブテロール、サルメテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルブタモール、スルフォンテロール、テルブタリン。
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
エリスロ-5'-ヒドロキシ-8'-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチル-アミノ)エタノール、
1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール。
抗コリン作動薬として:
イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、トロスピウムクロライド、N-β-フルオルエチルノルトロピン ベンジレート メトブロミド。
ステロイド類として:
ブデソニド、ベクロメタゾン(又はその17,21-ジプロピオネート)、デクサメタゾン-21-イソニコチネート、フルニソリド
抗アレルギー薬として:
ジソジウムクロモグリケート、ネドクロミル、エピナスチン
PAF−拮抗薬として:
WEB 2086(4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f][1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン)
WEB 2170(6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロペンタ[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン)
本発明の医薬調製物は大豆レシチンのような他の賦形剤又は界面活性物質を含むことができる。
驚いたことに、好ましくは錯体形成剤とともに有機又は無機酸を添加することで、ステロイド含有調製物の安定性(保存寿命)において改良がもたらされることが見出された。これは特に、活性物質としてフルニソリド又はその水和物又はヘミ水和物又はブデノシドを含み、及び溶剤としてエタノールを含む医薬調製物にとって有用であることが見出された。
無機酸の例として、例えば塩酸、硫酸又はリン酸が挙げられ、有機酸の例としてアスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸などが挙げられる。
最終の医薬調製物における酸の量は、すべての場合において塗布のpHが2.0〜7.0、特に3.0〜4.0であるように選択される。
好ましい実施態様では、医薬調製物はまた錯体形成剤を含む。錯体形成剤の例は、EDTA、クエン酸、ニトリロトリ酢酸及びそれらの塩を含む。錯体形成剤の量は最終の医薬調製物に基いて0.1〜3mg/100ml、好ましくは0.2〜2mg/100ml、特に0.9〜1.1mg/100mlである。
好ましい錯体形成剤はEDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸又は二ナトリウム塩といったその塩)である。本発明の好ましい医薬調製物は、溶剤としてエタノール(96%v/v)中に1.667%のフルニソリドを含み、錯体形成剤として0.01%(v/v)のEDTAを含み、酸の添加によりpH3.0〜4.0に調製されている。
本発明の医薬調製物において活性物質として使用できるステロイド類の例は:
セラトロダスト、マイコフェノレートモフェチル、プランルカスト、ジロイトン、ブチキソコート、ブデソニド、デフラザコート、フルチカゾン、プロメドロール、モメタゾンフロエート、チプレダン、ベクロメタゾン、ドーグラス、イコメタゾンエンブテート、シクロメタゾン、クロプレドノール、フルオコルチンブチル、ハロメタゾン、デフラザコート、アルクロメタゾン、シクロメタゾン、アリサクチド、プレドニカルベート、ヒドロコルチゾンブチレート、チクソコルトールピヴァレート、アルクロメタゾンジプロピオネート、ロトリゾン、カネステン−HC、デプロドン、フルチカゾンプロピオネート、メチルプレドニソロン−アセポネート、ハロプレドンアセテート、モメタゾン、モメタゾンフロエート、ヒドロコルチゾンアセポネート、モメタゾンアミノグルテチミド、ウロベタゾールプロピオネート、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニソン、フルオロメトロン、デクサメタゾン、ベタメタゾン、メドリソン、フルクロルロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、パラメタゾンアセテート、デプロドンプロピオネート、アリストコートジアセテート、フルオシノニド、マジプレドン、ジフルプレドネート、ベタメサゾンバレレート、デキサメタゾンイソニコチネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルオコルトロンカプロネート、フォルモコルタール、トリアムシノロンヘキサアセトニド、クロプレドノール、フォルメボロン、クロベタゾン、エンドリソン、フルニソリド、ハルシノニド、フルアザコート、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、ジフロラゾン、フルコルチン、アムシノニド、ベタメタゾンジプロピオネート、クロチヴァゾール、ベタメタゾンアダマントエート、フルオデキサン、トリイソタン、ブデソニド、クロベタゾン、デメテックス、トリマシノロンベネトニド、
9α−クロロ−6α−フルオロ−11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-1,4-アンドロタジエン-17β-カルボン酸メチルエステル-17-プロピオネートである。
表1は、標準の市販の定量エアゾールであるインハコート(登録商標、Inhacort、フルニソリド、ジクロロメタン、トリクロロフルオロメタン、クリオフルオラン、ソルビタントリオレート)=MDIと、96%(v/v)エタノール中にフルニソリドを含有する本発明の医薬調製物で上記の国際特許出願WO91/14468に記載されているネブライザー(BINEB 登録商標;技術データ:薬剤調製物の投与用量15μl、圧力約300バール、5×8μmの2つのノズル開口から出る2ジェット)を用いて実施される沈積試験の比較を示す。
表は明らかに、記載されたネブライザーで投与した本発明の医薬調製物の利点を示している。
実施例:
フルニソリドヘミ水和物−6α−フルオロ−11β,16α,17α,21−テトラヒドロプレグナ−1,4-ジエン-3,20-16アセトニド ヘミハイドレートは分子量442.5を有する。BINEBで使用した場合、投薬量15μlの溶液当たり250μgのフルニソリドを溶解させて1.667%(g/100ml)の濃度を与える。
96%エタノールを溶剤として使用する。加えて、最終の医薬調製物は1mg/100mlの二ナトリウム−EDTAを含む。医薬調製物のpH値は0.1NのHClを使用してpH4に調整する。
上記の実験と同様にして、活性物質としてブデソニドを含む処方を調製した。
医薬調製物の次の混合物を作り、それは活性物質としてフルニソリド−ヘミ水和物を含有する。
フルニソリド−ヘミ水和物の含量は、1.666,7mg/100mlであった。その溶液のpHを1NのHClを使用して調整しpHメーター(pH1162ラジオメーター コペンハーゲン)を使用して測定した。サンプルを5mlのガラスのアンプルに移して遮光して80℃で保存した。組み合わせACが、30日保存後、分解生成物の最も低い量を示した。
錯体形成剤として二ナトリウムEDTAを更に含む処方の更なる例を表IIIに示す。
助剤であるメントールはステロイドの若い風味を隠すために必要に応じて加えた。
上記の処方を5mlのガラスのアンプルに包装して80℃で保存した。好ましい調製物は分解生成物が少量である理由から調製物IIIである。
表IVはブデソニドの処方の幾つかの例を示す。
シールしたガラスのアンプルにおける80℃での3ヶ月の保存後、分解生成物の量をHPLCで測定した。処方IV及びVは最も少量の分解生成物を示した。
Claims (29)
- 肺へ投与する噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、ベータ作動薬、抗コリン作動薬、抗アレルギー薬、PAF拮抗薬、ステロイド及びそれらの組み合わせから選ばれる該活性物質が0.001〜5.0重量%の量で、少なくとも70%(v/v)のエタノールを含み残りが水である噴射剤ガスを含まない溶剤に溶解している、医薬調製物。
- さらに香味料及び/又は薬理学的に許容される賦形剤が溶剤に溶解している、請求項1記載の医薬調製物。
- 溶剤がさらに助溶剤を含む請求項1又は2記載の医薬調製物。
- 該活性物質がベータ作動薬、抗コリン作動薬及び/又は抗アレルギー薬から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該溶剤が少なくとも85%(v/v)のエタノールを含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該溶剤が少なくとも95%(v/v)のエタノールを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該溶剤が活性物質に加えてさらに1種またはそれ以上の薬理学的に許容できる佐剤又は香味料を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該溶剤が少なくとも85%(v/v)のエタノールを含み、該医薬調製物が錯体形成剤を含む、請求項7記載の医薬調製物。
- 該溶剤が少なくとも96%(v/v)のエタノールを含み、該錯体形成剤がEDTA又はその塩である、請求項8記載の医薬調製物。
- 該活性物質がチオトロピウムブロミド又はその酸付加塩である、請求項1〜9のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該活性物質が3-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3,2,1]オクト-6-エン又はその酸付加塩である、請求項1〜9のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該活性物質がイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド又はトロスピウムクロライドである、請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該活性物質がステロイドであって、該医薬調製物が有機酸又は無機酸を含む請求項1、2、3、5、6又は7のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該溶剤が少なくとも96%(v/v)のエタノールを含む、請求項13記載の医薬調製物。
- 該医薬調製物が錯体形成剤を含む、請求項13又は14記載の医薬調製物。
- 該錯体形成剤がEDTA又はその塩である、請求項15記載の医薬調製物。
- 該錯体形成剤の量が溶液の0.1〜5mg/100mlである、請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 溶液のpH値が3.2〜4.5に調製されている、請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 該活性物質がフルニソリド又はブデソニドである、請求項13〜18のいずれか1項記載の医薬調製物。
- 噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、溶剤として96%(v/v)のエタノールと4%(v/v)の水を含み、溶剤100ml当たり1.667gのフルソニリドヘミ水和物及び1mgの二ナトリウムEDTAを含み、該医薬調製物のpH値が4.0に調製されている医薬調製物。
- 噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、溶剤として90%(v/v)のエタノールと10%(v/v)の水を含み、溶剤100ml当たり1.667gのフルソニリドヘミ水和物及び1mgの二ナトリウムEDTAを含み、該医薬調製物のpH値が4.0に調製されている医薬調製物。
- 噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、溶剤として96%(v/v)のエタノールと4%(v/v)の水を含み、溶剤100ml当たり1.333gのブデソニド及び1mgの二ナトリウムEDTAを含み、該医薬調製物のpH値が4.0に調製されている医薬調製物。
- 噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、溶剤として90%(v/v)のエタノールと10%(v/v)の水を含み、溶剤100ml当たり1.333gのブデソニド及び1mgの二ナトリウムEDTAを含み、該医薬調製物のpH値が4.0に調製されている医薬調製物。
- 溶液形態の医薬調製物の使用であって、請求項1記載の薬理学的に活性な物質が0.001〜5.0重量%の量で、少なくとも70%(v/v)のエタノールを含み残余が水である噴射剤ガスを含まない溶剤中に溶解している医薬調製物の、肺へ投与する噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを直接製造するための使用。
- さらに香味料及び/又は薬理学的に許容される賦形剤が溶剤中に溶解している、請求項24記載の使用。
- 溶剤がさらに助溶剤を含んでいる、請求項24又は25の使用。
- 該医薬調製物が請求項1〜23のいずれか1項記載の医薬調製物である、請求項24〜26のいずれか1項記載の使用。
- 該医薬調製物が、高圧下で2つの小さなノズル開口から噴出される2ジェットで溶液を霧状にする吸入器中に使用されて、粒径が1〜10μmの吸入可能な噴射剤を含まないエアゾールを作る、請求項24〜27のいずれか1項記載の使用。
- 粒径1〜10μmを有する吸入可能な粒子からなるエアゾールであって、請求項1〜23のいずれか1項記載の活性物質の溶液の形態である医薬調製物を、高圧下で2つの小さなノズル開口から噴出される2ジェットで該溶液を霧状にする吸入器によって霧状にすることによって製造できるエアゾール。
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