BG64112B1 - Фармацевтични препарати за получаване на аерозоли, свободни от пропелант - Google Patents

Фармацевтични препарати за получаване на аерозоли, свободни от пропелант Download PDF

Info

Publication number
BG64112B1
BG64112B1 BG102172A BG10217298A BG64112B1 BG 64112 B1 BG64112 B1 BG 64112B1 BG 102172 A BG102172 A BG 102172A BG 10217298 A BG10217298 A BG 10217298A BG 64112 B1 BG64112 B1 BG 64112B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
active substance
ethanol
solvent
vol
Prior art date
Application number
BG102172A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102172A (bg
Inventor
Bernhard Freund
Michael Krueger
Bernd Zierenberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7765285&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG64112(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of BG102172A publication Critical patent/BG102172A/bg
Publication of BG64112B1 publication Critical patent/BG64112B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични препарати под формата на стабилни етанолови разтвори на активни вещества за получаване на аерозоли, свободни от пропелант.
Предшестващо състояние на техниката
Използването на дозирани аерозоли през последните 20 години представлява неотменима част от терапията на обструктивни белодробни заболявания, по-специално на астма. Като пропеланти се използват обикновено флуорохлоровъглеводороди. След като се установи вредното влияние на тези пропеланти върху озоновия слой, усилията за намиране на алтернатива се умножиха. Една алтернатива представлява разработването на пулверизатори, при които водни разтвори на фармакологично активни вещества се разпрашават под високо налягане така, че се получава аерозол от частички, който може да се инхалира. Предимството на тези пулверизатори се състои в това, че може да се избегне напълно използването на пропеланти.
Такива пулверизатори са описани например в патентна заявка РСТ WO 91/14468, която е цитирана тук. При там описаните пулверизатори, разтворите с определен обем, съдържащи активни вещества, се разпрашават под високо налягане през малки дюзи, така че се образуват аерозоли за инхалиране с предпочитани размери на частичките между 1 и 10 pm, с предпочитане между 2 и 5 pm.
Доскоро се считаше, че при обичайните, съдържащи пропелант дозирани аерозоли, в аерозола се получават оптимум частички, проникващи в белите дробове. Неочаквано беше открито, че при използването на етанолови разтвори на активните вещества в комбинация с по-горе споменатите пулверизатори могат да се получат значително по-добри спектри от частички за инхалиране, в сравнение с обичайните дозиращи аерозоли, съдържащи пропелант.
Като разтворители за лекарствените формулировки в смисъла на настоящото изобретение са подходящи разтвори, които съдържат най-малко 70 % (о/о) етанол, предпочитат се разтвори с най-малко 85% (о/о), особено се предпочитат разтвори със съдържание на етанол над 95% (о/о). Данните за концентрациите са дадени в обемни проценти (о/о), като остатъкът е вода. Най-много се предпочита етанол, който съдържа вече малки количества вода - като например 96%-ен етанол - така, че той да не е повече хигроскопичен и да се изпарява азеотропно.
Други компоненти на разтворителя освен вода са евентуално други съразтворители, също така лекарствената формулировка може да съдържа подобрители на вкуса и други фармакологични помощни вещества. Примери за съразтворители са такива, които съдържат хидроксилни групи или други полярни групи, като например алкохоли - по-специално изопропилов алкохол, гликоли - по-специално пропиленгликол, полиетиленгликол, полипропиленгликол, гликолетер, глицерол, полиоксиетиленови алкохоли и полиоксиетилен-естери на мастни киселини. Съразтворителите са подходящи за повишаване разтворимостта на помощните средства и евентуално на активните вещества.
Количеството на разтвореното лекарствено вещество в готовия фармацевтичен препарат е обикновено между 0,001 и 5% - предимно между 0,05 до 3%, по-специално 0,01 до 2%, при което данните се отнасят до тегловни %. Максималната концентрация на лекарственото вещество зависи от разтворимостта в разтворителя и от дозировката, необходима за постигане на желания лечебен ефект.
Като лекарствени вещества в новите формулировки могат да се използват всички вещества, подходящи за инхалативно приложение и които са разтворими в споменатия погоре разтворител. Имат се предвид по-специално бетамиметици, антихолинергетици, антиалергични средства, PAF-антагонисти и по-специално стероиди, както и комбинация от тях.
Като примери могат да се споменат: тиотропиев бромид, 3-[(хидрокси-2-тиенилацетил)окси] -8,8-диметил-8-азониабицикло [3.2.1]окт-6-ен-бромид
Като бетамиметици:
Бамбутерол Битолтерол Карбутерол Формотерол
Кленбутерол Фенотерол Хексопреналин Прокатерол
Ибутерол Пирбутерол Салметерол Тулобутерил
Репротерол Салбутамол Сулфонтерол Тербуталин
- (2-флуор-4-хидроксифенил) -2- [4-(1бензимидазолил) -2-метил-2-бутил-амино] етанол, еритро-5’-хидрокси-8’-(1-хидрокси-2-изопропиламинобутил) -2Н-1,4-бензоксазин-З- (4Н) он,
- (4-амино-3-хлор-5-трифлуорометилфенил) -2-трет.-бутил-амино) етанол, 1 - (4-етоксикарбониламино-3 -циано-5-флуорофенил) -2(трет.-бутиламино) -етанол.
Като антихолинергетици:
Ипратропиев бромид
Окситропиев бромид
Троспиев хлорид
Ν-β-флуороетилнортропинестерметобромид на бензилова киселина
Като стероиди:
Будезонид
Беклометазон (съответно 17,21-дипропионат)
Дексаметазон-21 -изоникотинат
Флунизолид
Като антиалергични средства:
Динатриев кромогликат
Недокромил
Епинастин
Като PAF-антагонисти:
WEB 2086 (4-(2-хлорофенил)-9-метил-2[3 (4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил] -бН-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин)
WEB2170 (6- (2-хлорофенил) -8,9-дихидро-1 -метил-
8- [ (4-морфолинил)карбонил] -4Н,7Н-циклопента- [4,5]тиено- [3,2-f] [1,2,4]триазоло [4,3а] [1,4]диазепин.
Лекарствените формулировки съгласно изобретението могат да съдържат помощни средства като например соев лецитин, повърхностно активни вещества.
Неочаквано се оказа, че добавката на органична или неорганична киселина, за предпочитане в комбинация с комплексообразувател, води до подобряване на стабилността (ста билност при съхранение) на съдържащи стероиди, по-специално на лекарствени формулировки, съдържащи флунизолид, съответно негов хидрат, съответно полухидрат или будезонид като активно вещество, които като разтворител съдържат етанол.
Като примерни неорганични киселини могат да се споменат: солна, сярна или фосфорна киселина; като примерни органични киселини могат да се споменат: аскорбинова, лимонена, ябълчена, винена, малеинова, янтарна, фумарова, оцетна, мравчена, пропионова киселина и други.
Количеството киселина в готовия фармацевтичен препарат се подбира във всеки един случай така, че pH-стойността на разтвора да бъде между 2,0 и 7,0, по-специално между 3,0 и 4,0.
В един предпочитан вариант лекарствената формулировка съдържа и един комплексообразувател. Като комплексообразуватели могат да се споменат например EDTA, лимонена киселина, нитрилотриоцетна киселина и техните соли. Количеството комплексообразувател е между 0,1 и 3 mg/l00 ml, за предпочитане между 0,2 и 2 mg/100 ml, по-специално между 0,9 и 1,1 mg/100 ml по отношение на готовия фармацевтичен препарат.
Предпочитан комплексообразувател е EDTA (етилендиаминтетраоцетна киселина, съответно нейна сол, като например динатриевата сол). Предпочитаният фармацевтичен препарат съгласно настоящото изобретение съдържа 1,667% флунизолид в етанол (96% о/о) като разтворител, която съдържа 0,01% (о/о) EDTA като комплексообразувател и чрез прибавяне на киселина pH се регулира между 3,0 и 4,0.
Примери за стероиди, които могат да се използват като активно вещество в лекарствената формулировка съгласно изобретението, са:
сератродаст микофенолаг мофетил
пранлукаст зилеутон
бутиксокорт будезонид
дефлазакорт промедрол
флутиказон
мометазон фуроат трипредан
беклометазон, дъглас икометазон енбутат
цикпометазон клопреднол
фпукортин бутил халометазон
дефлазакорт алклометазон
циклометазон ализактид
предникарбат хидрокортизонбутиратпропионат
тиксокортол-пивалат алклометазон-дипропионат
лотризон канестен-нс
депродон флутиказон-пропионат
метилпреднизолон-ацепонат халопредон-ацетат
мометазон мометазон-фуроат
хидрокортизон-ацепонат мометазон
улобетазол-пропионат аминоглутетимид
триамцинолон хидрокортизон
мепреднизон флуорометолон
дексаметазон бетаметазон
медризон флуклоролон ацетонид
флуоцинолон ацетонид параметазон-ацетат
депродон пропионат аристокорт-диацетат
флуоцинонит мезипредон
дифлупреднат бетаметазое валерат
дексаметазонизоникотинат беклометазон-дипропионат
флуокортолонкапронат формокортал
триамцинолон-хексацетонид клопреднол
формеболон клобетазон
ендризон флунизолид
халцинонид флуазакорт
клобетазол хидрокортизон-17-бутират
дифлоразон флуокортин
амцинонид бетаметазон дипропионат
кортивазол бетаметазонадамантоат
флуодексан трилостан
будезонид клобетазон
деметекс тримацинолон бенетонид
Метилестер-17-пропионат на 9а-хлоро6а-флуоро-1 Ιβί 7а-дихидрокси-16а-метил-3-оксо-1,4-андростадиен-17 β-карбоксилна киселина.
На таблица 1 е представено сравнително изследване на отлагането, което е проведе- 5 но от една страна с намиращ се в търговската мрежа дозиран аерозол Inhacort® (флунизолид, дихлорометан, трихлорофлуорометан, криофлуоран, сорбитантриолат) = MDI и от друга страна с лекарствената формулировка съгласно изобретението, съдържаща флунизолид в 96% (о/о) етанол, като се използва пулверизатор съгласно гореспоменатата РСТ-заявка WO 91 /14468 количество на приложения фармацевтичен препарат 15 μΐ, налягане около 300 bar, 2 лъча от дюза с два отвора с размери 5x8 μιη).
Таблица Т: Изследване на отлагането.
BINEB® MDI
бял дроб (%) 39.7 (9.9) 15.3 (5.1)
мундщук (%) 39.9 (9.4) 66.9(7.1)
ексхалирана част (%) 10.4 (4.9) 1.4(1.3)
централна зона на белия дроб (%) 10.7 (2.5) 4.5 (1.8)
средна зона на белия дроб (%) 14.9 (3.6) 5.4(1.9)
периферна зона на белия дроб (%) 14.1 (4.3) 5.4 (1.4)
периферна зона/централна зона 1.3 (0.2) 1.3 (0.2)
Таблицата показва еднозначно предимството на лекарствената формулировка съгласно изобретението, приложена с описания пулверизатор.
Примери за изпълнение на изобретението
Флунизолид полухидрат-ба-флуоро-ΙΙβ, 16а, 17а,21 -тетрахидро-прегна-1,4-диен-3,20-16ацетонид хемихидрат има молекулно тегло 442,5. При прилагането в ΒΙΝΕΒ за една дозировка се разтварят 250 pg флунизолид в 15 μΐ разтворител, при което се получава концен25 трация от 1,667% (g/100 ml).
Като разтворител се използва 96%-ен етанол. Готовата лекарствена форма съдържа допълнително 1 mg/100 ml динатриев EDTA. pH-стойността на лекарствената формулировка се наглася с 0,1 N НС1 на pH 4.
Аналогично на горния опит се приготвят формулировки, които съдържат будезонид като активно вещество.
Приготвят се следните смеси на лекарствени формулировки, които съдържат флунизолид-полухидрат като активно вещество.
Таблица II.
пример № комбинация съдържание на етанол в % (о/о) pH к-во динатриев EDTA в mg/100 ml
1 1 85 3.6 0
2 А 96 3.6 0
3 В 85 7.0 0
4 АВ 96 7.0 0
5 С 85 3.6 1
6 АС 96 3.6 1
7 ВС 85 7.0 1
8 АВС 96 7.0 1
Съдържанието на флунизолид полухид- pH-метър, pH 1162-Radiometer Kopenhagen.
рат е 1666,7 mg/100 ml. pH-стойността на раз- Пробите се поставят в 5 ml стъклени ампули и твора се наглася с 1 N НС1 и се определя с се съхраняват при 80°С при отсъствие на свет5 лина. Комбинацията АС показва след 30 дена най-малкото количество продукт на разлагане.
Други примери на формулировки, които съдържат допълнително динатриев EDTA като комплексообразувател, са представени в таблица III.
Таблица III.
компоненти I количество в mg/100 ml II количество в mg/100 ml III количество в mg/100 ml IV количество в mg/100 ml
флунизолид полухидрат 1667 1667 1667 1667
динатриев EDTA 1 1 1 1
0.1NHC1 до pH 3.6 до pH 3.2 до pH 4.0 до pH 3.6
ментол - - -
етанол 96% до 100 ml до 100 ml до 100 ml до 100 ml
Помощното вещество ментол се прибавя, за да се маскира при необходимост горчивият вкус на стероида.
По-горе описаните формулировки се поставят в 5 ml стъклени ампули и се съхраняват при 80°С. Въз основа на малкото количество продукт на разлагане се предпочита формулировката III.
В таблица IV са представени примери за формулировки с буденозид.
Таблица IV.
компоненти I количество в mg/100 ml II количество в mg/100 ml III количество в mg/100 ml IV количество в mg/100 ml V количество в mg/100 ml
будезонид 1333 1333 1333 1333 1333
динатриев EDTA 1 - 1 1 -
0.1 NHC1 до pH 3.2 до pH 3.2 до pH 3.6 до pH 4.0 до pH 4.0
етанол 96% до 100 ml до 100 ml до 100 ml до 100 ml до 100 ml
След съхраняване в продължение на 3 месеца при 80°С в затворени стъклени ампули се определя количеството продукт на разлагане с метода на HPLC-(високоефективна течна хроматография). Формулировките IV и V показват най-малкото количество продукт на разлагане.

Claims (25)

1. Фармацевтичен препарат за получаване на аерозоли за инхалиране в белите дробове, свободни от пропелант, под формата на разтвор на активното вещество, характеризиращ се с това, че активно вещество от групата на бетамиметици, антихолинергетици, антиалергични средства, PAF-антагонисти, стероиди, както и комбинации на споменатите актив- ни вещества в количество от 0,001 до 5,0% тегл., евентуално заедно с подобряващи вкуса вещества и/или фармакологично приемливи помощни вещества, разтворено в разтворител, свободен от пропелант, който се състои от наймалко 70% (о/о) етанол и останалата част от вода, както и евентуално от съразтворители.
2. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активното вещество е избрано от групата на бетамиметици, антихолинергетици и/или антиалергични средства.
3. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа най-малко 85% об. етанол.
4. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа най-малко 95% об. етанол.
5. Фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че разтворът освен активното вещество съдържа и едно или няколко фармакологично приемливи помощни средства или подобрители на вкуса.
6. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа най-малко 85% об. етанол и фармацевтичният препарат съдържа един комплексообразувател.
7. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа най-малко 96% об. етанол и комплексообразувателят е EDTA или негова сол.
8. Фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че активното вещество е тиотропиев бромид или негова киселинноприсъединителна сол.
9. Фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че активното вещество е 3-[(хидрокси-2-тиенилацетил)окси]-8,8-диметил-8-азониабицикло [3.2.1] окт-6-ен или негова киселинноприсъединителна сол.
10. Фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че активното вещество е ипратропиев бромид, окситропиев бромид или троспиев хлорид.
11. Фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите 1, 3, 4 или 5, характеризиращ се с това, че активното вещество е стероид и фармацевтичният състав съдържа органична или неорганична киселина.
12. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа най-малко 96% об. етанол.
13. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 11 или 12, характеризиращ се с това, че фармацевтичният препарат съдържа комплексообразувател.
14. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че комплексообразувателят е EDTA или негова сол.
15. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 11, 12, 13 или 14, характеризиращ се с това, че количеството на комплексообразувателя е между 0,1 и 5 mg/100 ml разтворител.
16. Фармацевтичен препарат съгласно претенции от 11 до 15, характеризиращ се с това, че pH-стойността на разтвора е нагласена на 3,2 до 4,5.
17. Фармацевтичен препарат съгласно претенции от 11 до 16, характеризиращ се с това, че активното вещество е флунизолид или будезонид.
18. Фармацевтичен препарат за получаване на свободни от пропелант аерозоли за инхалиране под формата на разтвор на активното вещество, характеризиращ се с това, че разтворителят се състои от 96% об. етанол и 4% об. вода и че на 100 ml разтворител съдържа 1,667 g флунизолид полухидрат и 1 mg динатриев EDTA и pH-стойността е нагласена на 4,0.
19. Фармацевтичен препарат за получаване на свободни от пропелант аерозоли за инхалиране под формата на разтвор на активното вещество, характеризиращ се с това, че разтворителят се състои от 90% об. етанол и 10% об. вода и че на 100 ml разтворител съдържа 1,667 g флунизолид полухидрат и 1 mg динатриев EDTA и pH-стойността е нагласена на 4,0.
20. Фармацевтичен препарат за получаване на свободни от пропелант аерозоли за инхалиране под формата на разтвор на активното вещество, характеризиращ се с това, че разтворителят се състои от 96% об. етанол и 4% об. вода и че на 100 ml разтворител съдържа 1,333 g будезонид и 1 mg динатриев EDTA и pH-стойността е нагласена на 4,0.
21. Фармацевтичен препарат за получаване на свободни от пропелант аерозоли за инхалиране под формата на разтвор на активното вещество, характеризиращ се с това, че разтворителят се състои от 90% об. етанол и 10% об. вода и че на 100 ml разтворител съдържа 1,333 g будезонид и 1 mg динатриев EDTA и pH-стойността е нагласена на 4,0.
22. Използване на фармацевтичен препарат под формата на разтвор, където едно фармакологично активно вещество е разтворено в количество от 0,001 до 5,0% тегл., евентуално заедно с подобряващи вкуса вещества и/или фармакологично приемливи помощни ве щества в разтворител, свободен от пропелант, който се състои най-малко от 70% об. етанол и останалата част от вода, както и евентуално от съразтворители, за директно получаване на проникващи в белите дробове аерозоли за ин- 5 халиране, свободни от пропелант.
23. Използване съгласно претенция 22, при което фармацевтичният препарат е един фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите от 1 до 21.
24. Използване съгласно претенция 22 или 23, при което фармацевтичният препарат се използва в пулверизатор, който разпраша ва разтвора под високо налягане в две струи, излизащи от две малки дюзи, така че се образуват свободни от пропелант аерозоли за инхалиране, с размери на частичките между 1 и 10 цт.
25. Аерозол, характеризиращ се с това, че се състои от частици с размер от 1 до 10 цт, който може да се получи чрез разпрашаване на фармацевтичен препарат под формата на разтвор на активно вещество съгласно една от претенциите от 1 до 21 с инхалатор, който разпрашава разтвора под високо налягане в две струи, излизащи от две малки дюзи.
BG102172A 1995-06-27 1998-01-09 Фармацевтични препарати за получаване на аерозоли, свободни от пропелант BG64112B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19523207 1995-06-27
PCT/EP1996/002700 WO1997001329A1 (de) 1995-06-27 1996-06-21 Neue stabile arzneimittelzubereitung zur erzeugung treibgasfreier aerosole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102172A BG102172A (bg) 1998-10-30
BG64112B1 true BG64112B1 (bg) 2004-01-30

Family

ID=7765285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102172A BG64112B1 (bg) 1995-06-27 1998-01-09 Фармацевтични препарати за получаване на аерозоли, свободни от пропелант

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6491897B1 (bg)
EP (1) EP0835098B1 (bg)
JP (1) JP3875993B2 (bg)
KR (1) KR100392280B1 (bg)
CN (1) CN1086575C (bg)
AR (1) AR002614A1 (bg)
AT (1) ATE223203T1 (bg)
AU (1) AU721566B2 (bg)
BG (1) BG64112B1 (bg)
BR (1) BR9609307B1 (bg)
CA (1) CA2225601C (bg)
CZ (1) CZ288337B6 (bg)
DE (2) DE59609627D1 (bg)
DK (1) DK0835098T3 (bg)
EE (1) EE03509B2 (bg)
EG (1) EG23912A (bg)
ES (1) ES2183001T3 (bg)
HU (1) HU223072B1 (bg)
IL (1) IL122752A (bg)
MX (1) MX9800125A (bg)
MY (1) MY116535A (bg)
NO (1) NO315452B1 (bg)
NZ (1) NZ312662A (bg)
PE (1) PE11098A1 (bg)
PL (1) PL186196B1 (bg)
PT (1) PT835098E (bg)
RU (1) RU2223750C2 (bg)
SA (1) SA96170213B1 (bg)
SI (1) SI0835098T1 (bg)
SK (1) SK282468B6 (bg)
TR (1) TR199701711T1 (bg)
TW (1) TW537903B (bg)
UA (1) UA62917C2 (bg)
WO (1) WO1997001329A1 (bg)
ZA (1) ZA965411B (bg)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9504265D0 (en) * 1995-03-03 1995-04-19 Medeva Plc Corticosteroid-containing pharmaceutical composition
EE03509B2 (et) * 1995-06-27 2015-02-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Stabiilsed ravimikompositsioonid kandegaasita aerosoolide saamiseks
US20030215396A1 (en) 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
DE19808295A1 (de) 1998-02-27 1999-11-11 Boehringer Ingelheim Int Behälter für eine medizinische Flüssigkeit
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DE19940713A1 (de) 1999-02-23 2001-03-01 Boehringer Ingelheim Int Kartusche für eine Flüssigkeit
GB9904281D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-21 Reneuron Ltd Transplantation
DE19954516A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
US8820316B2 (en) * 2000-02-11 2014-09-02 Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd Drug delivery apparatus
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
NZ526024A (en) * 2000-10-31 2005-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalative propellant-free solution formulation containing a tiotropium salt
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10111843A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
DE10136555A1 (de) 2001-07-27 2003-02-13 Boehringer Ingelheim Int Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren
US20040019073A1 (en) * 2002-04-11 2004-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt
US20040166065A1 (en) * 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US7040314B2 (en) 2002-09-06 2006-05-09 Philip Morris Usa Inc. Aerosol generating devices and methods for generating aerosols suitable for forming propellant-free aerosols
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7849850B2 (en) * 2003-02-28 2010-12-14 Battelle Memorial Institute Nozzle for handheld pulmonary aerosol delivery device
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
DE102004001451A1 (de) 2004-01-08 2005-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteiles
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
GB0427568D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Resolution Chemicals Ltd Particle-size reduction apparatus, and the use thereof
JP5577021B2 (ja) 2005-02-17 2014-08-20 アボット・ラボラトリーズ 動物における障害を治療および予防するための薬剤組成物の経粘膜投与
NZ556376A (en) * 2005-02-25 2010-01-29 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent
WO2007020227A1 (de) 2005-08-15 2007-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von betamimetika
US20070086957A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Thierry Bouyssou Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases
EP2018224B1 (en) 2006-02-14 2019-03-06 EField Innovations LLC Dissociated discharge ehd sprayer with electric field shield
DE102006023756A1 (de) * 2006-05-20 2007-11-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ethanolhaltige Aerosolformulierung für die Inhalation
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2355808A4 (en) * 2008-10-23 2012-04-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc ARFORMOTEROL AND TIOTROPIUM COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
JP5763053B2 (ja) 2009-05-18 2015-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アダプタ、吸入器具及びアトマイザ
WO2011064163A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5715640B2 (ja) 2009-11-25 2015-05-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
US9943654B2 (en) 2010-06-24 2018-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP6745225B2 (ja) 2014-05-07 2020-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 容器、表示デバイス、及びネブライザ
PL3139979T3 (pl) 2014-05-07 2023-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Jednostka, nebulizator i sposób
ES2874029T3 (es) 2014-05-07 2021-11-04 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
EP3220852A1 (en) 2014-11-20 2017-09-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Container for an inhaler
CN111939143A (zh) * 2019-05-16 2020-11-17 鲁南制药集团股份有限公司 一种布地奈德溶液型气雾剂及其制备方法
KR102278414B1 (ko) 2019-12-03 2021-07-16 한전케이피에스 주식회사 벨트 교체용 공구
WO2022023515A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Chemo Research , S.L. Combination therapy for inhalation administration

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632504A (bg) 1962-05-24
DE1952320C3 (de) 1969-10-17 1981-02-26 Licentia Patent-Verwaltungs-Gmbh, 6000 Frankfurt Vorrichtung zum Abdichten von zwei koaxial ineinander gelagerten um- oder gegenläufigen Wellen bei Wasserfahrzeugen
MX3864E (es) * 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
JPS5529524A (en) * 1978-08-21 1980-03-01 Toyo Aerosol Kogyo Kk Powdery aerosol composition
JPS599539B2 (ja) 1979-11-13 1984-03-03 日本化薬株式会社 ニトログリセリン水溶液及びその製造法
US4289764A (en) * 1979-12-04 1981-09-15 Drythanol Ltd. Steroid compositions
DE3109783A1 (de) 1981-03-13 1982-10-07 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Mit wasser zu einer etwa isotonischen nitroglycerinloesung aufloesbare zubereitung und derartige nitroglycerinloesung
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
DE3246081A1 (de) 1982-12-13 1984-06-14 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt Nitroglycerin-spray
JPS6183117A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Sumitomo Chem Co Ltd エアゾ−ル剤
US4615699A (en) 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
DE3544692A1 (de) 1985-12-18 1987-06-19 Bayer Ag Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung
AU6907687A (en) * 1986-02-18 1987-08-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Composition for treatment of asthmatic conditions using phenoxymethyl quinolines
JPH0645538B2 (ja) * 1987-09-30 1994-06-15 日本化薬株式会社 ニトログリセリンスプレー剤
HU199678B (en) * 1988-07-08 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing aerosols containing nitroglicerol
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5136124A (en) 1988-12-14 1992-08-04 International Business Machines Corporation Method of forming conductors within an insulating substrate
GB8829478D0 (en) 1988-12-16 1989-02-01 Harris Pharma Ltd Formulations
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
IT1243379B (it) 1990-07-27 1994-06-10 Giuliani Spa Composizione farmaceutica adatta alla somministrazione rettale di principi attivi che esplicano un'azione di medicazione a livello del colon prevalentemente di tipo topico
MX9203481A (es) * 1990-10-18 1992-07-01 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones.
WO1992006675A1 (en) * 1990-10-18 1992-04-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation comprising beclomethasone 17,21 dipropionate
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DK0656206T3 (da) * 1991-06-10 2001-10-08 Schering Corp Aerosolformuleringer uden chlorfluorcarbonforbindelser
DE4123663A1 (de) * 1991-07-17 1993-01-21 Schwabe Willmar Gmbh & Co Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer
IL103238A (en) * 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
US5736124A (en) * 1991-12-12 1998-04-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
DE4203306A1 (de) 1992-02-06 1993-08-12 Ig Spruehtechnik Gmbh Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin
GB9202519D0 (en) 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5224183A (en) * 1992-07-23 1993-06-29 Alcatel Network Systems, Inc. Multiple wavelength division multiplexing signal compensation system and method using same
SK280911B6 (sk) * 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
DE4340057A1 (de) 1993-11-24 1995-06-01 Falk Pharma Gmbh Budesonid-Arzneimittel zur Verbesserung der enteralen Flüssigkeitsresorption, insbesondere nach postoperativen Zuständen
DE4446891A1 (de) * 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
EE03509B2 (et) 1995-06-27 2015-02-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Stabiilsed ravimikompositsioonid kandegaasita aerosoolide saamiseks
US5958378A (en) * 1996-07-03 1999-09-28 Research Development Foundation High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide
US6039932A (en) * 1996-09-27 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt

Also Published As

Publication number Publication date
CA2225601A1 (en) 1997-01-16
DK0835098T3 (da) 2002-10-07
EP0835098B1 (de) 2002-09-04
EE03509B2 (et) 2015-02-16
ES2183001T3 (es) 2003-03-16
JPH11508547A (ja) 1999-07-27
BR9609307A (pt) 1999-07-06
TW537903B (en) 2003-06-21
SI0835098T1 (en) 2003-02-28
SA96170213B1 (ar) 2006-03-06
EE03509B1 (et) 2001-10-15
PT835098E (pt) 2002-12-31
MY116535A (en) 2004-02-28
NO976084D0 (no) 1997-12-23
UA62917C2 (en) 2004-01-15
CN1189096A (zh) 1998-07-29
WO1997001329A1 (de) 1997-01-16
US8062626B2 (en) 2011-11-22
DE19625027A1 (de) 1997-01-02
CN1086575C (zh) 2002-06-26
BG102172A (bg) 1998-10-30
ZA965411B (en) 1996-12-27
CZ288337B6 (en) 2001-05-16
US20020141944A1 (en) 2002-10-03
NO976084L (no) 1997-12-23
TR199701711T1 (xx) 1998-05-21
CZ419297A3 (cs) 1998-06-17
KR19990028408A (ko) 1999-04-15
EE9700371A (et) 1998-06-15
EP0835098A1 (de) 1998-04-15
US20030165435A1 (en) 2003-09-04
HUP9901710A2 (hu) 1999-10-28
IL122752A (en) 2001-07-24
AU721566B2 (en) 2000-07-06
US6491897B1 (en) 2002-12-10
PE11098A1 (es) 1998-03-17
IL122752A0 (en) 1998-08-16
US20060127322A1 (en) 2006-06-15
KR100392280B1 (ko) 2003-11-19
ATE223203T1 (de) 2002-09-15
SK282468B6 (sk) 2002-02-05
AR002614A1 (es) 1998-03-25
HUP9901710A3 (en) 2000-06-28
PL324243A1 (en) 1998-05-11
US20080102037A1 (en) 2008-05-01
HU223072B1 (hu) 2004-03-01
NZ312662A (en) 2001-03-30
NO315452B1 (no) 2003-09-08
JP3875993B2 (ja) 2007-01-31
CA2225601C (en) 2003-10-14
RU2223750C2 (ru) 2004-02-20
SK176497A3 (en) 1998-06-03
BR9609307B1 (pt) 2010-03-09
PL186196B1 (pl) 2003-11-28
MX9800125A (es) 1998-03-31
EG23912A (en) 2007-12-30
DE59609627D1 (de) 2002-10-10
AU6414496A (en) 1997-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64112B1 (bg) Фармацевтични препарати за получаване на аерозоли, свободни от пропелант
KR100496723B1 (ko) 추진제 기체를 포함하지 않는 에어로졸을 제조하기 위한 신규한 수성 약제학적 제형
US7470422B2 (en) Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
CZ296966B6 (cs) Farmaceutický prostredek
AU3257000A (en) New, stable medicinal compositions for generating propellant-free aerosols
MXPA99005660A (en) New aqueous medicament preparations for the production of propellent gas-free aerosols