DE69911602T2

DE69911602T2 - Druckdosierinhalator und pharmazeutische aerosol formulierungen enthaltend einen beta-agonisten

Info

Publication number: DE69911602T2
Application number: DE69911602T
Authority: DE
Inventors: E. Frank BLONDINO; Michael Brucato; W. Maria BUENAFE
Original assignee: Ivax Research Inc
Current assignee: Ivax Research Holdings Inc
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-18
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2019-06-19
Also published as: HUP0102468A2; DK1306082T3; WO1999065460A2; IL140340A0; ATE260093T1; NO20006466L; CA2335303A1; SK19442000A3; KR20010053025A; EP1306082A1; EP1085856A2; EP1306082B1; PT1306082E; DE69915144T2; CN1154477C; HUP0102468A3; CO5031245A1; JP2002518100A; ATE250409T1; CN1522692A

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Druckdosierinhalatoren und Aerosolformulierungen für eine Inhalationstherapie.
2. Hintergrund der Erfindung
Aus Umweltgesichtspunkten wurden Chlorkohlenwasserstoff- und Fluorchlorkohlenstoff-Treibmittel für Aerosolformulierungen für medizinische Verwendungen größtenteils durch Hydrofluoralkane wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan ("HFA-134a") und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan ("HFA-227ea") ersetzt, die als sicher für eine Verwendung in Druckdosierinhalatoren identifiziert worden sind.
Solche medizinischen Aerosolformulierungen sind im Allgemeinen von dem Lösungs- oder Suspensionstyp. Jeder Typ besteht aus mindestens dem Medikament und dem Treibmittel. Einige Formulierungen umfassen auch ein oder mehrere Adjuvanzien für einen speziellen Zweck, wie ein Co-Lösungsmittel oder Tensid ( EP 0 372 777 ). Herkömmliche Aerosol-Lösungsformulierungen enthalten niedrige Konzentrationen eines Co-Lösungsmittels, das polarer ist als das Treibmittel. Herkömmliche Aerosol-Stispensionsformulierungen enthalten ein Tensid eher als ein Co-Lösungsmittel, basierend auf einer Theorie, dass das Tensid ein Agglomerieren der Partikel und deren Adhäsion an den Wänden des Aerosol-Behälters verhindern und ein Schmieren des Dosierventils ("Sprühkopf') bereitstellen würde ( US-PS 3,014,844 ).
Die EP 0 504 112 beschreibt Aerosolformulierungen, die ein nicht-ionisches Tensid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus monoacetylierten oder diacetylierten Monoglyceriden, und ein Treibmittel umfassen, das keine abspaltende Chloratome enthält.
Die WO 96/19198 beschreibt Aerosolformulierungen, umfassend ein Hydrofluoralkan-Treibmittel und ein Tensid, ausgewählt aus einer C₈-C₁₆-Fettsäure oder einem Salz davon, einem Gallensäuresalz, einem Phospholipid oder einem Alkylsaccharid.
Die WO 97/47286 beschreibt Aerosolformulierungen, die Formoterol oder ein Säure-Additionssalz davon, Ethanol, HFA 134a, HFA 227 oder ein Gemisch davon und gegebenenfalls ein von einem monoacetylierten oder diacetylierten Monoglycerid verschiedenes Tensid umfassen.
Ethanol wurde als ein Co-Lösungsmittel verwendet. Jedoch führt der Stand der Technik (siehe z. B. EP 0 616 525 ) davon weg, Ethanolkonzentrationen größer als 5% für Lösungs-Aerosolformulierungen für β-Agonisten zu verwenden. Historisch wurden Ethanolkonzentrationen größer als 5% nur für auf Steroid basierende Formulierungen mit Hydrofluoralkan-Treibmitteln verwendet.
Es hat sich bestätigt, dass das β-Agonist-Arzneimittel Formoterol ("Eformoterol" in Europa) und seine Derivate schwierig in herkömmlichen Aerosolen zu formulieren sind. Solche Formulierungen wiesen kurze Lagerzeiten auf und benötigen Kühlung. Eine Kühlung ist unerwünscht, da viele Patienten die Aerosolbehälter bei sich tragen müssen. Es besteht somit ein wichtiger Bedarf an Aerosolformulierungen für β-Agonist-Arzneimittel wie Formoterol und seine Derivate, die bei Umgebungsbedingungen hinsichtlich Temperatur und Luftfeuchtigkeit chemisch und physikalisch lagerstabil bleiben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung eines Druckdosierinhalators, der eine stabile Formulierung von Formoterol enthält, die kein Kühlen benötigt.
Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung einer stabilen Formulierung von Formoterol, die für eine Verwendung als ein Aerosol geeignet ist, das kein Kühlen benötigt.
Die vorstehenden Aufgaben werden überraschenderweise durch das Nachstehende erreicht.
Die Erfindung stellt einen Druckdosierinhalator bereit, der einen mit einem Dosierventil ausgestatteten Behälter umfasst und eine unter Druck stehende Aerosolformulierung enthält, umfassend:
Partikel von Formoterol oder einem Salz davon mit einer schwachen Säure, mindestens ein Fluoralkan-Treibmittel und Polyoxyethylen-4-laurylether.
Die Aerosolformulierung ist für eine Verwendung in einem Druck-Aerosolbehälter angepasst.
Die Aerosolformulierung ist überraschenderweise unter Bedingungen bis etwa 40°C und etwa 75% relativer Luftfeuchtigkeit für mindestens etwa 4 Wochen stabil.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Chromatogramm von Formoterolfumarat, das als eine Suspension formuliert wurde, und
2 zeigt ein Chromatogramm des Formoterolfumarats nach Lagerung für 28 Tage bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde unerwarteterweise festgestellt, dass stabile Aerosolformulierungen von Suspensionen von Partikeln von Formoterol dadurch gebildet werden können, dass Formoterol zusammen mit Polyoxyethylen-4-laurylether (Brij 30) verwendet wird. Der Begriff "Formoterol" soll hierin nachstehend die basische Form von Formoterol als auch die schwache Säureform von Formoterol bedeuten, wenn nicht anders angegeben. Eine bevorzugte schwache Säureform von Formoterol ist Formoterolfumarat.
Ein jegliches Fluoralkan-Treibmittel, das für eine Inhalation geeignet ist, kann verwendet werden. Beispiele von geeigneten Fluoralkanen umfassen HFA-134a, HFA-227ea, HFA-125 (Pentafluorethan), HFA-152a (1,1-Difluorethan) und HFA-32 (Difluormethan). Kohlenwasserstoff- und/oder aliphatische Gase können zugegeben werden, um die Treibmitteleigenschaften wie benötigt zu modifizieren. Vorzugsweise ist die Aerosolformulierung im Wesentlichen frei von Fluorchlorkohlenstoffen. Jedoch können, falls gewünscht, Fluorchlorkohlenstoffe verwendet werden. Das Treibmittel kann in Mengen von bis zu 99,9 Gew.-% verwendet werden, basierend auf dem Gesamtgewicht der Aerosolformulierung.
Die Menge von in der Aerosolformulierung verwendeten Formoterol wird von dem Typ des ausgewählten Arzneimittels abhängen. Für Formoterolfumarat beträgt die verwendete Konzentration gewöhnlich 1 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 0,01 bis 0,02 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Aerosolformulierung.
Die Partikelgröße von Formoterol sollte für eine Inhalation in die Nase oder Lunge geeignet sein. Geeignete durchschnittliche Partikelgrößen betragen 100 μm und weniger, vorzugsweise 20 μm und weniger und mehr bevorzugt 1 bis 10 μm.
Das Tensid liegt gewöhnlich in einer Menge von 1 Gew.-% oder weniger vor.
Eine bevorzugte Suspensionsformulierung umfasst HFA-134a in einer Menge größer als 99 Gew.-%, Brij 30-Tensid in einer Menge von 0,002 Gew.-% oder mehr und Formoterolfumarat in einer Menge von 1% oder weniger. Eine besonders bevorzugte Suspensionsformulierung umfasst 99 Gew.-% HFA-134a, 0,02 Gew.-% Brij 30 und 0,02 Gew.-% Formoterolfumarat. Eine besonders bevorzugte Formulierung in einem 19 ml-Behälter umfasst 12,6 g/Behälter HFA-134a, 0,002 g/Behälter Brij 30 und 0,002 g/Behälter Formoterolfumarat.
Druckdosierinhalatoren sind gut bekannt. Jeder Druckdosierinhalator, der für eine Applikation von Arzneimitteln an die Lungen oder Nase eines Patienten geeignet ist, kann verwendet werden. Druckdosierinhalatoren sind gewöhnlich mit einem Dosierventil ausgestattet, das einen Sprühöffnungsdttrchmesser von etwa 460 μm aufweist.
Basierend auf der hierin bereitgestellten Offenbarung wird der Fachmann fähig sein, die Komponentenzusammensetzung anzupassen, um eine gewünschte Dosis für das ausgewählte Dosierventil abzugeben, ohne dass ein unangemessenes Experimenticren erforderlich ist. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung verändert werden, um den Gasdruck der Formulierung anzupassen. Die Aerosolformulierung und das Dosierventil werden gewöhnlich ausgewählt, um eine therapeutisch wirksame Menge von Formoterol pro Aktivierung bereitzustellen. Ein Beispiel einer therapeutisch wirksamen Menge von Formoterolfumarat beträgt 12 μg pro Aktivierung.
Die nachstehenden Beispiele werden lediglich dargestellt, um bestimmte erfindungsgemäße Ausführungsformen zu veranschaulichen, und nicht, um die Ansprüche zu begrenzen, die durch die gesamte Beschreibung gestützt sind.
Beispiele 1–3
Drei erfindungsgemäße Suspensions-Aerosole wurden dadurch formuliert, dass die in Tabelle 1 gezeigten Komponenten unter Verwendung der nachstehenden Schritte vereinigt wurden:

1. Abwiegen des Tensids in eine mit Plastik beschichtete Glasflasche oder einen Aluminiumbehälter.
2. Zusetzen des abgewogenen Arzneimittels.
3. Anpressen eines Ventils auf die Flasche oder den Behälter.
4. Zusetzen einer bekannten Menge an Treibmittel durch das Ventil in die Flasche oder den Behälter.
5. Beschallen der Formulierung für etwa 5 Minuten.

Ein Presspart, 19 ml Aluminium-Druckdosierinhalator-Behälter mit einem Bespak BK357, 63 μl-Dosierventil wurde verwendet, wenn nicht anders angegeben.
Die Eigenschaften der Beispiel-Aerosolformulierungen wurden mittels eines oder mehrerer der nachstehenden Parameter getestet:
Aussehen (keine äußeren Anzeichen eines Leckens oder einer Deformation sollten vorhanden sein);
Lecken, um die United States Pharmacopeia 23- und National Fomulary 18-Standards zu erfüllen;
der Behälterinhalt soll innerhalb von 10% des Mittelwerts liegen; das Arzneimittel pro Behälter soll innerhalb von 25% des Mittelwerts liegen; der chemische Test soll innerhalb von 90,0–110% des auf dem Etikett Geforderten liegen;
Gewicht pro abgemessener Dosis;
Einheitssprühgehalt und Gleichförmigkeit des Gehalts, um die Standards von Pharmacopeial Forum, Bd. 22, Nr. 6, zu erfüllen; und
aerodynamische Größenverteilung und Wasserbestimmung.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Durch einen Vergleich der prozentualen Ablagerung in Stufe 2 wurde bestimmt, dass Formulierungen mit Brij 30 und Tween 20 gegenüber denjenigen überlegen waren, die PEG 300 enthielten. Zusätzlich zeigten die Daten, dass die Tween 20-Formulierung eine größere Menge an Arzneimittel an den Sprühkopf ablagerte. Um eine Ablagerung dieses Typs an dem Sprühkopf zu minimieren, war somit Brij 30 ein geeigneteres Tensid in diesen Formulierungen als Tween 20.
Beispiele 4–7
Vier erfindungsgemäße Suspensions-Aerosole wurden dadurch formuliert, dass die in Tabelle 2 gezeigten Komponenten unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens vereinigt wurden. Um die Stabilität der Suspensions-Aerosolformulierungen zu bestimmen, wurden die Beispiele 6 und 7 1 Monat (28 Tage) bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten, die hierin als beschleunigte Bedingungen angesehen werden. Die Suspensions-Aerosolformulierungen wurden bei Raumtemperatur über Nacht vor einem Testen äquilibriert. Die Eigenschaften der Suspensions-Aerosolformulierungen wurden wie in Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Nach 28-tägiger Lagerung war die abgegebene Dosis (nach einer Einheitsspraybestimmung) in den Beispielen 6 und 7 niedriger als diejenige, die mit den anfänglichen Beispielen 4 und 5 erhalten wurde, aber sie war nicht um den gleichen Grad vermindert wie mit den Lösungsformulierungsbeispielen.
Beispiele 8–11
Vier erfindungsgemäße Suspensions-Aerosole wurden dadurch formuliert, dass die in Tabelle 3 gezeigten Komponenten unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens vereinigt wurden. Um die Stabilität der Suspensions-Aerosolformulierungen zu bestimmen, wurden die Beispiele 10 und 11 1 Monat (28 Tage) bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten, die hierin als beschleunigte Bedingungen betrachtet werden. Die Suspensions-Aerosolformulierungen wurden bei Raumtemperatur über Nacht vor einem Testen äquilibriert. Die Eigenschaften der Suspensions-Aerosolformulierungen wurden wie in Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Die Testdaten zeigen, dass ein etwa 10%iger Arzneimittelverlust nach Lagerung unter beschleunigten Bedingungen in Beispielen 10 und 11 relativ zu den Anfangsbeispielen 8 und 9 auftrat. Dieser Wert liegt innerhalb annehmbarer Grenzen und befand sich in dem Bereich einer 100%igen Stoffbilanz (Behälterinhalt – Arzneimittel pro Behälter). Zusätzlich wurde das von der USP anerkannte Verfahren zur Bestimmung der Partikelgröße (Andersen-Impaktor) verwendet. Die Ergebnisse zeigten, dass keine chemische (wie ein Auftreten eines bekannten Abbauprodukts oder ein Verlust an Ausgangsverbindung) oder physikalische Instabilität nach Lagerung auftrat, einschließlich (1) einer Zunahme der Partikelgröße (MMAD – mittlerer aerodynamischer Massendurchmesser), (2) Verteilungsveränderitng (GSD – geometrische Standardabweichung), (3) Änderung der Feinpartikeldosis oder (4) Änderung der Feinpartikelfraktion.
Beispiele 12 und 13
Zwei erfindungsgemäße Suspensions-Aerosole wurden dadurch formuliert, dass die in Tabelle 4 gezeigten Komponenten unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens vereinigt wurden. Die Eigenschaften der Suspensions-Aerosolformulierungen wurden wie in Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Beispiel 14
Eine Suspensions-Aerosolformulierung wurde dadurch gebildet, dass 99,96 Gew.-% HFA-134a, 0,02 Gew.-% Formoterolfumarat und 0,02 Gew.-% Brij 30 unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens vereinigt wurden. HPLC-Chromatogramme des Suspensions-Aerosols vor und nach Lagerung für 28 Tage bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit wurden als 1 bzw. 2 erhalten. In jeder Figur wurde nur ein einziger Peak, der dem intakten Arzneimittel entspricht, beobachtet. Keine Peaks, die Abbauprodukten des Arzneimittels entsprechen (bei etwa 13 Minuten erwartet), wurden gefunden. Somit wies das Formoterol-Suspensions-Aerosol eine Langzeitstabilität auf.
Tabelle 4
Obwohl die Erfindung genau und hinsichtlich spezifischer Ausführungsformen davon beschrieben wurde, wird dem Fachmann ersichtlich sein, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen an der beanspruchten Erfindung vorgenommen werden können, ohne deren Umfang zu verlassen.

Claims

Druckdosierinhalator, der einen mit einem Dosierventil ausgestatteten Behälter umfasst und eine unter Druck stehende Aerosol-Formulierung enthält, umfassend: (a) Partikel von Formoterol oder einem Salz davon mit einer schwachen Säure, (b) mindestens ein Fluoralkan-Treibmittel und (c) ein Tensid, das zur Ausbildung einer Suspension der Partikel des β-Agonist-Arzneimittels fähig ist, wobei das Tensid Polyoxyethylen-4-laurylether ist.
Inhalator gemäß Anspruch 1, wobei das Dosierventil geeignet ist, Dosismengen von Formoterol oder seinem Salz von 12 μg pro Betätigung des Dosierventils bereitzustellen.
Inhalator gemäß Anspruch 1, wobei das Fluoralkan 1,1,1,2-Tetrafluorethan umfasst.
Inhalator gemäß Anspruch 1, wobei die Formulierung im Wesentlichen frei von Fluorchlorkohlenwasserstoffen ist.
Inhalator gemäß Anspruch 1, wobei das Treibmittel (b) in einer Menge von bis zu 99,9 Gew.-% vorhanden ist.
Inhalator gemäß Anspruch 1, wobei das Formoterol-Salz Formoterol-Fumarat ist.
Inhalator gemäß Anspruch 6, wobei Formoterol-Fumarat in einer Menge von 1 Gew.-% oder weniger, basierend auf dem Gesamtgewicht der Aerosol-Formulierung, vorhanden ist.
Inhalator gemäß Anspruch 7, wobei Formoterol-Fumarat in einer Menge von 0,01 bis 0,02 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Aerosol-Formulierung, vorhanden ist.
Inhalator gemäß Anspruch 1, 6 oder 7, wobei die Formulierung (a) Formoterol-Fumarat in einer Menge von bis zu 1 Gew.-% umfasst, das Tensid Polyoxyethylen-4-laurylether in einer Menge von 1 Gew.-% oder weniger umfasst und das Treibmittel (b) in einer Menge bis zu 99,9 Gew.-% umfasst, wobei alle Gewichte auf dem Gesamtgewicht der Aerosol-Formulierung basieren.
Inhalator gemäß Anspruch 1, wobei Formoterol oder sein Salz eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 100 μm aufweist.
Inhalator gemäß Anspruch 10, wobei Formoterol oder sein Salz eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 20 μm aufweist.
Inhalator gemäß Anspruch 11, wobei Formoterol oder sein Salz eine durchschnittliche Partikelgröße von 1 μm bis 10 μm aufweist.
Inhalator gemäß Anspruch 1, wobei Polyoxyethylen-4-laurylether in einer Menge von 0,002 bis 1 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Aerosol-Zusammensetzung, vorhanden ist.
Inhalator gemäß Anspruch 1, wobei die Formulierung Formoterol-Fumarat in einer Menge von 0,02 Gew.-% und 0,02 Gew.-% Polyoxyethylen-4-laurylether umfasst, und das Treibmittel (b) HFA-134a in einer Menge von 99,9 Gew.-% ist, wobei alle Gewichte auf dem Gesamtgewicht der Aerosol-Formulierung basieren.