ES2205848T3 - Inhaladores dosificadores presurizados y formulaciones farmaceuticas de aerosol que comprenden un beta-agonista. - Google Patents

Inhaladores dosificadores presurizados y formulaciones farmaceuticas de aerosol que comprenden un beta-agonista.

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Abstract

Inhalador dosificador presurizado que comprende un recipiente equipado con una válvula dosificadora y que contiene una formulación de aerosol presurizado, que comprende: (a) partículas de formoterol o una sal con un ácido débil; (b) por lo menos un propelente de fluoroalcano; y (c) un tensioactivo que es capaz de formar una suspensión de dichas partículas de fármaco â-agonista, en el que el tensioactivo es 4-lauril éter de polioxietileno.

Description

Inhaladores dosificadores presurizados y formulaciones farmacéuticas de aerosol que comprende un \beta-agonista.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhaladores dosificadores presurizados y a formulaciones de aerosol para la terapia por inhalación.
2. Antecedentes de la invención
Debido a consideraciones medioambientales, los propelentes clorohidrocarbonados y cloroflorocarbonados para formulaciones de aerosol para usos médicos han sido sustituidos en su mayor parte por hidrofluoroalcanos tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ("HFA-134a") y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano ("HFA-227ea") que se han identificado como seguros para su utilización en inhaladores dosificadores presurizados.
Dichas formulaciones medicinales de aerosol son generalmente de tipo solución o suspensión. Cada tipo se compone, por lo menos, del medicamento y del propelente. Algunas formulaciones también incluyen uno o más adyuvantes con efectos especiales tales como un cosolvente o un tensioactivo (documento EP 0 372777). Las formulaciones convencionales en solución de aerosol contienen bajas concentraciones de un cosolvente más polar que el propelente. Las formulaciones convencionales en solución de aerosol contienen un tensioactivo en lugar de un codisolvente según la teoría de que el tensioactivo evita la aglomeración de las partículas, su adherencia a las paredes del recipiente del aerosol y proporciona la lubricación de la válvula de dispersión ("actuador"). (Documento US nº 3.014.844).
El documento EP 0 504 112 describe formulaciones de aerosol que comprenden un tensioactivo no iónico seleccionado de entre el grupo constituido por monoglicéridos monoacetilados o diacetilados y un propelente que no contiene átomo s de cloro que se separan.
El documento WO 96/19198 describe formulaciones de aerosol que comprenden un propelente de hidrofluoroalcano y un tensioactivo seleccionado de entre un ácido graso de C_{8}-C_{16} o una sal del mismo, una sal biliar, un fosfolípido o un alquil sacárido.
El documento WO 97/47286 describe formulaciones de aerosol que comprenden formoterol o una sal ácida de adición del mismo, etanol, HFA 134a, HFA 227 o una mezcla de los mismos y opcionalmente otro tensioactivo aparte de un monoglicérido monoacetilado o diacetilado.
Se ha utilizado etanol como cosolvente. Sin embargo, las instrucciones anteriores (véase, p. ej.: el documento EP 0 616525) han enseñado a utilizar concentraciones de etanol mayores del 5% para las formulaciones de aerosol en solución para los \beta-agonistas. Históricamente, se han utilizado únicamente concentraciones de etanol mayores del 5% para las formulaciones basadas en esteroides con propelentes de hidrofluoroalcano.
El fármaco \beta-agonista, formoterol ("eformoterol" en Europa) y sus derivados, han demostrado ser difíciles de fórmular en los aerosoles convencionales. Dichas formulaciones han presentado periodos de conservación cortos y necesitan refrigeración. La refrigeración no es conveniente porque muchos pacientes necesitan llevar consigo los botes de aerosol. Queda sin resolver, sin embargo, la necesidad importante de que las formulaciones de aerosol para fármacos \beta-agonistas tal como el formoterol y sus derivados permanezcan química y físicamente estables durante el almacenamiento en las condiciones ambientales de temperatura y de humedad.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un inhalador dosificador presurizado que contiene una formulación estable de formoterol que no necesita la utilización de refrigeración.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una formulación estable de formoterol que es adecuada para su utilización como aerosol, que no requiere la utilización de refrigeración.
Los objetivos anteriores se consiguen sorprendentemente de la forma siguiente.
La invención proporciona un inhalador dosificador presurizado que comprende un recipiente equipado con una válvula dosificadora y que contiene una formulación de aerosol presurizado que comprende:
partículas de formoterol o una sal con un ácido débil;
por lo menos un propelente de fluoroalcano; y
4-lauril éter de polioxietileno.
La formulación de aerosol es sorprendentemente estable en condiciones hasta aproximadamente 40ºC y una humedad relativa del 75% durante por lo menos aproximadamente cuatro semanas.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 ilustra un cromatograma de fumarato de formoterol formulado como suspensión; y
la Fig. 2 ilustra un cromatograma de fumarato de formoterol después del almacenamiento durante 28 días a 40ºC y una humedad relativa del 75%.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto de forma inesperada que se pueden preparar formulaciones estables de aerosol de suspensiones de partículas de formoterol utilizando formoterol en combinación con 4-lauril éter de polioxietileno (Brij 30).
El término "formoterol" se entiende que en lo sucesivo significa la forma básica de formoterol así como la forma ácida débil de formoterol, a no ser que se indique de otra forma. Una forma ácida débil preferida de formoterol es el fumarato de formoterol.
Se puede utilizar cualquier propelente de fluoroalcano que sea adecuado para su inhalación. Ejemplos de fluoroalcanos adecuados incluyen HFA-134a, HFA-227ea, HFA-125 (pentafluoroetano), HFA-152a (1,1-difluoroetano) y HFA-32 (difluorometano). Se pueden añadir gases hidrocarbonados y/o alifáticos para modificar las características del propelente si se necesita. Preferentemente, la formulación de aerosol está prácticamente exenta de clorofluorocarbonados. Sin embargo, si se desea se pueden utilizar clorofluorocarbonados. El propelente se puede utilizar en cantidades hasta del 99,9% en peso, referidas al peso total de la formulación de aerosol.
La cantidad de formoterol utilizada en la formulación de aerosol dependerá del tipo de fármaco seleccionado. Para el fumarato de formoterol, la concentración utilizada es generalmente el 1% en peso o menos, preferentemente del 0,01% al 0,02% en peso, referida al peso total de la formulación de aerosol.
El tamaño de partícula del formoterol debería ser adecuado para la inhalación por la nariz o por los pulmones. Los tamaños medios de partícula adecuados son 100 \mum y menos, preferentemente 20 \mum y menos y más preferentemente están comprendidos en el intervalo entre 1 y 10 \mum.
El tensioactivo está presente generalmente en una cantidad del 1% en peso o menos.
Una formulación en suspensión preferida comprende HFA-134a en una cantidad mayor del 99% en peso, tensioactivo Brij 30 en una cantidad del 0,002% en peso o mayor y fumarato de formoterol en una cantidad del 1% o menos. Una formulación en suspensión particularmente preferida comprende el 99% en peso de HFA-134a, 0,02% en peso de Brij 30 y 0,02% en peso de fumarato de formoterol. Una formulación particularmente preferida en un bote de 19 ml comprende 12,6 g/bote de HFA-134a,
0,002 g/bote de Brij 30 y 0,002 g/bote de fumarato de formoterol.
Los inhaladores dosificadores presurizados son bien conocidos actualmente en la materia.
Se puede utilizar cualquier inhalador dosificador presurizado que sea adecuado para la aplicación de fármacos a los pulmones o a la nariz de un paciente. Los inhaladores dosificadores presurizados están equipados generalmente con una válvula dosificadora que tiene un diámetro del orificio del atomizador de aproximadamente 460 \mum.
Basándose en la exposición proporcionada en la presente memoria, un experto en la materia será capaz de ajustar la composición del componente para administrar la dosis deseada por la válvula dosificadora seleccionada, sin excesiva experimentación. Por ejemplo, se puede alterar la composición para ajustar la presión de vapor de la formulación. La formulación de aerosol y la válvula dosificadora se seleccionan generalmente para proporcionar una cantidad terapeúticamente eficaz de formoterol para la activación. Un ejemplo de cantidad terapeúticamente eficaz de fumarato de formoterol es 12 \mug por activación.
Los siguientes ejemplos se presentan meramente para ilustrar formas de realización de la invención y no para limitar las reivindicaciones que se apoyan en la memoria completa.
Ejemplos 1 a 3
Se formularon tres aerosoles en suspensión según la presente invención combinando los componentes mostrados en la Tabla 1, utilizando las siguientes etapas:
1. Se pesa el tensioactivo en una botella de vidrio recubierta de plástico o en un bote de aluminio.
2. Se añade el fármaco pesado.
3. Se engarza una válvula en la botella o en el bote.
4. Se añade en la botella o en el bote una cantidad conocida de propelente a través de la válvula.
5. Se somete a ultrasonidos la formulación durante aproximadamente 5 minutos.
Se utilizó un pulsador Bespak BK357, en un bote inhalador dosificador de aluminio de 19 ml, una válvula dosificadora de 63 \mul, excepto que se indique de otra manera.
Se analizaron las propiedades de las formulaciones de aerosol del Ejemplo utilizando uno o más de los siguientes elementos:
aspecto (no debería presentarse ningún signo externo de pérdida o deformación);
la fuga se encuentra en la Farmacopea 23 de los Estados Unidos y en las normas del National Formulary 18;
el contenido del bote ha de estar comprendido dentro del 10% de la media;
el fármaco en cada recipiente ha de estar comprendido dentro del 25% de la media;
el análisis químico ha de estar comprendido entre el 90,0 y el 110% de la reivindicación de la etiqueta;
peso por dosis medida;
contenido del atomizador y uniformidad del contenido que se encuentra en las normas del Pharmacopeial Forum, vol. 22, nº 6; y
distribución de la magnitud aerodinámica y determinación del agua.
Los resultados de la prueba se presentan en la Tabla 1. Comparando el porcentaje de deposición en la etapa 2, se determinó que las formulaciones que contienen Brij 30 y Tween 20 fueron superiores a las que contienen PEG300. Además, los datos demostraron que la formulación Tween 20 se depositó en una cantidad mayor de fármaco sobre el actuador. Por consiguiente, al minimizar la deposición en este tipo de actuador, Brij 30 fue un tensioactivo más útil en estas formulaciones que Tween 20.
Ejemplos 4 a 7
Se formularon cuatro aerosoles en suspensión según la presente invención, combinando los componentes mostrados en la Tabla 2, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Para determinar la estabilidad de las formulaciones de aerosol en suspensión, los Ejemplos 6 y 7 se mantuvieron durante 1 mes (28 días) a 40ºC y una humedad relativa del 75% que en la presente memoria se consideran como condiciones aceleradas. Las formulaciones de aerosol en suspensión se equilibraron a temperatura ambiente toda la noche antes de la prueba. Se midieron las propiedades de las formulaciones de aerosol en suspensión como en el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 2.
Después de 28 días de almacenamiento, la dosis administrada (por determinación en el atomizador) en los Ejemplos 6 y 7 fue menor que la obtenida con los Ejemplos iniciales 4 y 5, pero no se redujo en el mismo grado que con los ejemplos de la formulación en solución.
Ejemplos 8 a 11
Se formularon cuatro aerosoles en suspensión según la presente invención, combinando los componentes mostrados en la Tabla 3, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Para determinar la estabilidad de las formulaciones de aerosol en suspensión, los Ejemplos 10 y 11 se mantuvieron durante 1 mes (28 días) a 40ºC y una humedad relativa del 75% que en la presente memoria se consideran como condiciones aceleradas. Las formulaciones de aerosol en suspensión se equilibraron a temperatura ambiente toda la noche antes de la prueba. Se midieron las propiedades de las formulaciones de aerosol en suspensión como en el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 3.
Los datos de la muestra demuestran que hubo aproximadamente un 10% de pérdida de fármaco después del almacenamiento en condiciones aceleradas en los Ejemplos 10 y 11, en comparación con los Ejemplos iniciales 8 y 9. Este valor está comprendido dentro de límites aceptables y estaba en el área del 100% en el balance de materiales (contenidos del bote - fármaco por bote). Además, para determinar el tamaño de partícula se empleó el procedimiento aceptado por la USP (impactador de Andersen). Los resultados demostraron que no había inestabilidad química (como el aspecto de un conocido producto de degradación o pérdida del compuesto precursor) o física después del almacenamiento, incluyendo (1) como un aumento del tamaño de partícula (MMAD - diámetro aerodinámico medio de la masa), (2) cambio de distribución (GSD - desviación estándar geométrica), (3) cambio en la dosis de partículas finas, o (4) cambio en la fracción de partículas finas.
\newpage
Ejemplos 12 y 13
Se formularon dos aerosoles en suspensión según la presente invención, combinando los componentes mostrados en la Tabla 4, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se midieron las propiedades de las formulaciones de aerosol en suspensión como en el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 4.
Ejemplo 14
Se preparó una formulación de aerosol en suspensión combinando 99,96% en peso de HFA-134a, 0,02% en peso de fumarato de formoterol y 0,02% en peso de Brij 30, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se obtuvieron los cromatogramas de HPLC del aerosol en suspensión, antes y después del almacenamiento durante 28 días a 40ºC y una humedad relativa del 75%, según las Figs. 1 y 2 respectivamente. En cada Figura, solamente se observó un solo pico, que representa el fármaco intacto. No se halló ningún pico representando los productos de descomposición del fármaco (se esperaba a los 13 minutos aproximadamente). Así pues, el aerosol en suspensión de formoterol presentó una estabilidad a largo plazo.
TABLA 1
1
TABLA 2
2
TABLA 3
3
TABLA 4
4
Aunque la invención se ha descrito con detalle y con referencia a las formas de realización específicas de la misma, es evidente que los expertos en la materia pueden realizar varios cambios y modificaciones en la invención reivindicada, sin apartarse por ello del alcance de la misma.

Claims (14)

1. Inhalador dosificador presurizado que comprende un recipiente equipado con una válvula dosificadora y que contiene una formulación de aerosol presurizado, que comprende:
(a)
partículas de formoterol o una sal con un ácido débil;
(b)
por lo menos un propelente de fluoroalcano; y
(c)
un tensioactivo que es capaz de formar una suspensión de dichas partículas de fármaco \beta-agonista, en el que el tensioactivo es 4-lauril éter de polioxietileno.
2. Inhalador según la reivindicación 1, en el que dicha válvula dosificadora es adecuada para proporcionar dosis medidas de formoterol o de su sal en una cantidad de 12 \mug por cada actuación de dicha válvula dosificadora.
3. Inhalador según la reivindicación 1, en el que dicho fluoroalcano comprende 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
4. Inhalador según la reivindicación 1, en el que la formulación está prácticamente exenta de clorofluorocarbonados.
5. Inhalador según la reivindicación 1, en el que el propelente (b) está presente en una cantidad hasta del 99,9% en peso.
6. Inhalador según la reivindicación 1, en el que la sal de formoterol es fumarato de formoterol.
7. Inhalador según la reivindicación 6, en el que el fumarato de formoterol está presente en una cantidad del 1% en peso o menos, referida al peso total de dicha formulación de aerosol.
8. Inhalador según la reivindicación 7, en el que el fumarato de formoterol está presente en una cantidad comprendida entre 0,01 y 0,02% en peso, referida al peso total de dicha formulación de aerosol.
9. Inhalador según la reivindicación 1, 6 ó 7, en el que la formulación comprende (a) fumarato de formoterol en una cantidad de hasta el 1% en peso, comprendiendo dicho tensioactivo 4-lauril éter de polioxietileno en una cantidad del 1% en peso o menos, y propelente (b) en una cantidad hasta del 99,9% en peso, referidos todos los pesos al peso total de dicha formulación de aerosol.
10. Inhalador según la reivindicación 1, en el que el formoterol o su sal presenta un tamaño de partícula medio menor de 100 \mum.
11. Inhalador según la reivindicación 10, en el que el formoterol o su sal presenta un tamaño de partícula medio menor de 20 \mum.
12. Inhalador según la reivindicación 11, en el que el formoterol o su sal presenta un tamaño de partícula medio comprendido entre 1 \mum y 10 \mum.
13. Inhalador según la reivindicación 1, en el que el 4-lauril éter de polioxietileno está presente en una cantidad comprendida entre el 0,002% y el 1% en peso, referida al peso total de dicha composición de aerosol.
14. Inhalador según la reivindicación 1, en el que la formulación comprende fumarato de formoterol en una cantidad del 0,02% en peso, 0,02% en peso de 4-lauril éter de polioxietileno y el propelente (b) es HFA-134a en una cantidad del 99,9% en peso, referidos todos los pesos al peso total de dicha formulación de aerosol.
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