PT90070B - Processo para a preparacao de uma solucao de cromoglicato de sodio e clorbutol e para a fabricacao de inaladores para a sua aplicacao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, em particular a composições para administração por inalaçao, ao processo para a sua embalagem e â utilização de tais composições para o tratamento de doenças reversíveis obstrutivas das vias respiratórias.
A administração de medicamentos por inalação é bem conhecida. Os medicamentos para administraçao por inalação são formulados geralmente em pós, para administração por insuflação, ou como aerossóis pressurizados, ou como soluções, por exemplo soluções aquosas, para administração por nebulização.
As soluções para inalação podem ser apr£ sentadas como formulações de dose simples ou como formulações de dose múltipla. Ambas as formas de apresentaçao possuem algumas desvantagens. A embalagem de dose simples é de utili. zação menos conveniente e mais dispendiosa e de preparação me nos económica. Tais embalagens assumem frequentemente a forma de ampolas de vidro, contendo cada uma delas uma dose unitária. Tipicamente abre-se a ampola quebrando-a imediatamente antes de se utilizar e transfere-se o seu conteúdo para um nebulizador para administração. Ao quebrar-se a ampola para a abrir é possível que se formem fragmentos de vidro susceptí veis de serem inalados pelo paciente. Este fenómeno é, evi dentemente , indesejável. A julgar pela aparência, a embalagem de dose múltipla em que se embala a solução na forma de uma massa a partir da qual se podem preparar doses unitárias imediatamente antes de utilização, é muito mais atrativa. Todavia sabe-se que para se manter a esterilidade da solução é necessário que a formulação contenha um conservante. Isto representa uma grave desvantagem uma vez que qualquer conservante utilizado pode inter alia afectar desfavoravelmente a estabilidade da solução ou, o que é mais grave, pode provocar efeitos secundários indesejáveis. Em particular, verificou-se que o conservante geralmente utilizado, o cloreto de benzalcónio possui efeitos sensibilizadores inaceitáveis, isto é, efeitos alérgicos, ou possui propriedades broncoconstrictoras quando administrado directamente no pulmão.
A presente invenção ultrapassa ou reduz substancialmente as desvantagens anteriores.
De acordo com a presente invenção propor ciona-se um distribuidor de medicamentos vedado que possui uma válvula de saída direccional contendo um gás pressurizado e uma solução esterilizada de um medicamento para inalaçao.
distribuidor de medicamentos de acordo com a invenção é vantajoso na medida em que proporciona uma forma conveniente e relativamente pouco dispendiosa de embalar soluções farmacêuticas em doses múltiplas. Além disso, o distribuidor permite o armazenamento e o doseamento múltiplo
de soluções não conservadas do medicamento ao mesmo tempo que mantém um grau de esterilização adequado. Por grau de esterilização adequado pretende-se significar menos do que 50 micro-organismos por grama de solução. Dé acordo com um aspecto preferencial da presente invenção proporciona-se consequentemente um dispersor vedado dotado com uma válvula de saí_ da unidireccional, contendo um gás pressurizado e uma solução esterilizada, sem conservante, de um medicamento para inalação.
Por exemplo é possível colocar aliquotas da solução contida no interior do distribuidor num nebulizador para administração a um paciente.
distribuidor de medicamentos pode ser preparado a partir de diversos materiais. Os materiais adequados englobam, por exemplo, vidro e plástico, por exemplo poli-tetrafluoro-etileno. Contudo, é preferível que o distribuidor seja preparado com um metal, especialmente alumínio.
Quando o distribuidor de medicamentos for preparado com um metal a sua superfície interna será pre ferencialmente envernizada ou revestida por outro processo para evitar ou para inibir a contaminação da solução com metais pesados.
gaz pressurizado pode ser, por exemplo, qualquer gás pressurizado adequado para utilização como propulsor para um aerossol. Os exemplos de gases adequados são os hidrocarbonetos, por exemplo butanos e pentanos, óxido n_i troso, e oxido de carbono e éter dimetílico. Contudo, é prefe_ rível que o gaz pressurizado seja o azoto.
O distribuidor de medicamentos pode ser pressurizado a qualquer pressão suficiente para conseguir uma dispersão perfeita de aliquotas da solução. Por exemplo, a pressão pode estar compreendida entre 30 e 100 kPa, e tipicamente está compreendida entre 50 e 80 kPa. A válvula de saí. da unidireccional é tipicamente uma válvula de projecto convencional e engloba preferencialmente uma câmara de calibração. A válvula é preferencialmente fixada sobre o distribuidor de medicamentos e vedada com uma cinta,por exemplo uma conta de borracha de butilo. No caso preferencial em que a válvula utilizada é uma válvula de calibragem, o volume calibrado pode estar tipicamente compreendido entre 0,5 e 5 ml. Para nmi tas aplicações considera-se apropriado um volume calibrado de 2 ml.
A câmara de calibração de válvula comuni ca preferencialmente com o interior do distribuidor de remédios através de um tubo alongado que se prolonga até uma região próximo do fundo do distribuidor de medicamentos. Isto possui a vantagem de se poder utilizar o distribuidor de medicamentos na posição vertical. Em alternativa, quando não existir tubo alongado, o distribuidor de medicamentos deve ser manipulado em posição invertida.
Preferencialmente a válvula estará dotada com um tubo de saída ou com um bico de descarga para facilitar a transferência da solução do distribuidor de medicamen tos por exemplo para um nebulizador.
medicamento para inalação pode pertencer a qualquer classe de fármacos convenientemente administra dos por inalação, por exemplo broncodilatadores, esteróides e fármacos anti-alérgicos, por exemplo fármacos cuja função consista em evitar ou inibir a libertação de factores que indirectamente originem uma reacção alérgica. Os fármacos espe cíficos da última categoria que é possível referir englobam os conhecidos pelos nomes genéricos de nedocromil de sódio e cromoglicato de sódio.
Geralmente é possível preparar a solução por métodos conhecidos adequados para a preparação de soluções do medicamento particular para inalação. De modo idêntico, é possível encher o distribuidor de medicamentos por métodos convencionais, por exemplo introduzindo assepticamente a solução no distribuidor e pressurizando-o depois sob condiçoes esterilizadas. Em alternativa é possível introduzir a solução esterilizada no distribuidor após a pressurização. Como alternativa adicional é possível esterilizar a solução e o distribuidor por exemplo, por irradiação com raios gama, depois de se encher o distribuidor com a solução e após a pressurização .
Apesar de o distribuidor de acordo com a presente invenção poder eliminar a necessidade de a solução conter um conservante, tal como anteriormente referido, é pos_ sível apesar de tudo, se desejado, incluir um conservante na solução.
Uma solução particularmente preferida pa ra utilização em conjunto com o distribuidor da presente in vençao, é aquela que contém cromoglicato de sódio e clorbutol. Esta solução é particularmente vantajosa na medida em que, em bora contenha um conservante, pode ser administrada directamen te ao pulmão de um paciente sem qualquer efeito broncodilata dor ou sensibilizador significativo.
A concentração de clorbutol na solução deverá ser tal que iniba o desenvolvimento bacteriano na fórmu laçao. Descobriu-se que as concentrações aceitáveis de clorbu tol são superiores a 0,25% p/v, mas o limite superior da con centração de clorbutol está próximo de 0,6 £ p/v.
A concentração de cromoglicato de sódio na solução pode estar compreendida entre 0,1 e 10%, de prefe rência entre 0,5 e 5% e mais preferencialmente pode ser de 1 ou 2% p/v.
Deste modo, de acordo com um aspecto preferencial da presente invenção, proporciona-se um distribuidor de medicamentos vedado dotado com uma válvula de saída direc cional, contendo um gaz pressurizado de uma solução aquosa esterilizada constituída por 0,1 a 10% p/v de cromoglicato de só dio e por 0,25 a 0,6% p/v de clorbutol.
A solução pode conter também uma propor çao eficaz de um agente quelífero ou de segregação farmaceuticamente aceitável, tal como etileno-diamina, ácido tetra-acétã. co ou respectivos sais, por exemplo o seu sal de di-sódio (ed£ tato de di-sódio). i
A concentração do agente quelífero ou de ί ! segregação deve ser tal que garanta que não haja precipitação j ; de sais metálicos de ácido cromoglícico. Considera-se que ' ’’ uma concentração é adequada se estiver entre 0,01 e 1,0% p/v ' de preferência entre 0,04 e 0,06% p/v, por exemplo 0,05 % ii P/v.
A formulação pode conter também tampões, por exemplo di-hidrogeno-ortofosfato de sódio (fosfato ácido de sódio BP), hidrogeno-fosfato de di-sódio (fosfato de sódio BP), citrato de sódio/ácido cítrico, e ácido bórico/borato de sódio.
De preferência a formulação possui um pH compreendido entre 3,0 e 6,0, mais preferencialmente entre 4,0 e 5,0.
Pode tornar-se a formulação isotónica com fluídos fisiológicos por incorporação de um agente de tonicida de adequado, por exemplo cloreto de sódio.
As formulações esterilizadas convencio reis de cromogllcato de sódio são separadas fazendo uma solução de concentração dupla do conservante, por exemplo cloreto de benzalcónico, uma solução de concentração dupla de cromoglíca to de sódio e misturando as duas. Descobriu-se contudo que este processo convencional para a preparação não é adequado para as soluções aquosas de cromoglicato de sódio e de clorbu tol. Por outro lado descobriu-se que é possível obter resultados satisfatórios dissolvendo o clorbutol em água destilada a uma temperatura compreendida entre 20-60QC num recipiente vedado ou tapado e misturando a solução resultante com o cromoglicato de sódio sólido.
É preferível que o clorbutol seja dissolvi, do a uma temperatura compreendida entre 45-55QC, mais preferen cialmente a uma temperatura próxima de 502C.
A solução de cromoglicato de sódio e de clorbutol é útil, inter alia, para o tratamento de doenças ob_s tructivas reversíveis das vias respiratórias, incluindo a asma alérgica extrínseca e a asma intrínseca (na qual não é pos^ sível demonstrar qualquer sensibilidade a um antígeno extrínse^ co) .
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se a utilização de cromoglicato de sódio e de clorbutol para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças obstructivas reversíveis das vias respira tórias.
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se o método para o tratamento das doenças obstructivas reversíveis das vias respiratórias, consistindo o referido processo em administrar a um paciente que sofra ou que seja susceptivel de vir a sofrer de tal doença, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma solução de cromoglicato de sódio e de clorbutol.
Pode administrar-se uma aliquota de solu ção fornecida pelo distribuidor de medicamentos na forma de uma nuvem aspergida que se pode produzir por técnicas conheci, das, utilizando por exemplo um nebulisador convencional.
A dosagem que se administra variará com o medicamento para inalação particular utilizado e com o estado que se pretender tratar e com a sua gravidade. Contudo, de um modo geral, considera-se satisfatória uma dose de ingre diente activo compreendida entre 15 e 30 mg, por exemplo 20mg, no caso do cromoglicato de sódio. A dose diária total pode ser administrada desde uma a quatro doses divididas.
Os volumes unitários adequados que se administram estão compreendidos entre 1 e 4 ml, por exemplo cerca de 2 ml. 0 volume unitário administra-se preferencialmente 4 vezes por dia ou conforme necessário para o paciente.
De preferência as formulações são embala das num distribuidor de medicamentos de doses múltiplas conten do entre 30 e 300 ml de solução. É preferível que as formula ções sejam embaladas em volumes de 60 ml, 12o ml ou 240 ml.
Ilustra-se a invenção com os exemplos sej guintes, sem contudo a limitar.
EXEMPLO 1
Formulação 1
Cromoglicato de sódio 1,00% p/v
Clorbutol 0,50
Edetato de di-sódio 0,05
Adicionou-se 80 ml de água destilada a 0,5 g de clorbutol num balão volumétrico. Vedou-se o balão e colocou-se num banho
de água submetido a ultrasons durante um dia a uma temperatura entre 25-40QC. Adicionou-se a esta solução 1 g de cromogli cato de sódio e 0,05 g de edetato de di-sódio e ajustou-se o volume para 100 ml com água destilada.
Formulação 2
Cromoglicato de sódio l,00Z p/v
Clorbutol 0,50
Preparou-se esta formulação de acordo com o método utilizado anteriormente para a formulação 1.
Estabilidade
Fez-se o armazenamento das formulações 1 e 2 a 42C, 25QC e 372C e procedeu-se à sua análise com inter valos de 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, dois meses e três me ses, utilizando cromatográfia líquida de elevado rendimento (HPLC). Descobriu-se que as formulações eram estáveis a e£ sas temperaturas e durante esses períodos de tempo.
Exemplo 2
Com aliquotas de uma massa da Formulação 1, preparada conforme descrito no exemplo 1, procedeu-se ao enchimento, por um processo esteri-lizado, de latas de alumínio revestidas por epoxi e dotadas com válvulas de calibração (Lablabo, Montrouge, France) com um volume calibrado de 2 ml. Utilizou-se latas de 3 dimensões diferentes com capacidades de aproximadamente 60, 120 e 240 ml. As latas foram pressurizadas com azoto a uma pressão próxima de 70 kPa.
Uma vez cheias as latas foram submetidas a um programa de ensaio de estabilidade ã temperatura de 4QC/ humidade relativa ambiente e ã temperatura de 25QC/humidade relativa ambiente tendo-se armazenado também latas de 120 ml ã temperatura de 40QC/humidade relativa de 75Z. Algumas latas foram também submetidas a um ciclo de variações entre 42C e 40QC para simular as alterações a que podem ser submetidas
durante o manuseamento e o transporte. Fez-se o teste de diversos parâmetros antes do armazenamento, incluindo:
1. Aspecto/odor.
2. pH.
3. Contagem microbiana e ausência de agentes patogénicos.
4. Concentração de cromoglicato de sódio.
5. Concentração das substâncias associadas ao cromogli. cato de sódio.
6. Concentração de clorbutol.
7. Concentração de edetato de di-sódio.
8. Pressão.
Também se fez o teste das amostras submetidas ao ciclo de variações, das amostras armazenadas a 40QC /HR a 75Z durante 1, 2 e 3 meses e das amostras armazenadas a 252C/HR ambiente até ao máximo de 5 meses.
Todos os resultados dos testes iniciais e subsequentes estavam dentro das respectivas especificações com a execução da presença de uma pequena quantidade de preci pitado as amostras armazenadas a 402C/HR de 75£ decorridos 3 meses. Este precipitado é provavelmente ácido cromogllcico formado devido ã temperatura e devido ã diminuição do pH em consequência da decomposição de uma pequena quantidade de clor butol a temperaturas elevadas decorridos 3 meses de armazenagem.
Exemplo 3
Encheu-se uma lata para aerossol dotada com uma válvula de calibragem com uma solução esterilizada aquosa de cromoglicato de sódio a 1,OZ p/v e pressurizou-se com azoto.
Armazenou-se a lata de aerossol no ambien te do laboratório durante um período de 23 dias.
Em cada dia pesou-se um grama de amostra da solução da lata e adicionou-se a uma aliquota de 10 ml de água de peptona esterilizada, filtrou-se através de uma membrana filtrante esterilizada, lavou-se com 100 ml de tampão fosfato USP de pH
7,2 e transferiu-se para agar de triptona de soja (para as bactérias) ou para agar de extracto de malte (para as leveduras e fungos).
Fez-se a incubação das placas bacterianas a 302C 3 dias e fez-se a incubação das placas fúngicas a 252C durante 7 dias. Após a incubação procedeu-se à contagem de quaisquer micro-organismos que se estivessem a desenvolver sobre os filtros.
Os resultados foram os seguintes:
a) Contaminaçao bacteriana
Contou-se 2 bactérias na amostra extraída no 21 dia e uma bactéria na amostra extraída no 92 dia. Nos outros casos não houve observação de micro-organismos .
b) Contaminação por leveduras e fungos
Contou-se um micro-organismo nas amostras extraídas ao 82, 21 e 222 dias. Nos outros casos não houve observação de micro-organismos.
Estes resultados indicam que ao longo das 3 semanas de ensaios não houve proliferação de quaisquer micro-organismos que podem ter contaminado a solução de cromoglicato de sódio.
Claims (2)
- - lê Processo para a preparação de uma solução aquosa de cromoglicato de sódio e clorbutol caracterizado por se dissolver o clorbutol em ãgua destilada a uma temperatura compreendida entre 20 e 602C num recipiente tapado ou vedado e adicionar-se, misturando, a solução resultante com cromogli. cato de sódio sólido.
- - 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução não estar conservada.- 3â Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a solução incluir 0,1 a 10Z P/V de cromoglicato de sódio e 0,25 a 0,6^ P/V de clorbutol.- 4ê Processo para a fabricação de um inalador vedado provido de uma válvula de saída unidireccional e conten do gás pressurizado a uma solução esterilizada de um medicamen to para inalaçao, caracterizado por se introduzir a solução e o gás no inalador.- 5ê Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se introduzir a solução e o gás no inalador sob condições esterilizantes.- 6ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se esterilizar o inalador após a introdução da solução e do gás.- 7ê Processo de acordo com qualquer das rei11 vindicações de 4 a 6, caracterizado por o inalador ser de alumínio envernizado ou revestido para evitar ou inibir conta minaçao da solução.- 8ê Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 4 a 7, caracterizado por o gás pressurizado ser azoto.A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na Grã-Bretanha em 22 de Março de 1988 e em 16 de Agosto de 1988, sob os n°s. 88/06818 e 88/19490, respectivamente.Lisboa, 21 de Março de 1989 β AGENTE OFICIAL »A FROFftlEOABE INOUSTWlâ,
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