AT409484B - Versiegelter mehrfachdosis-abgabebehälter - Google Patents

Description

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   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Abgabebehälter enthaltend eine unkonservierte, sterile wässerige Lösung eines Inhalationsmedikamentes. 



   Die Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation ist wohlbekannt. Medikamente zur Verabreichung durch Inhalation werden im Allgemeinen entweder als Pulver zur Verabreichung durch Insufflation oder als Aerosolverpackungen oder als Lösungen, beispielsweise wässerige Lösungen, zur Verabreichung durch Zerstäuben formuliert. 



   Die US 3 024 787 A offenbart einen druckbeaufschlagten Abgabebehalter zur direkten Verabreichung eines Medikamentes in eine Körperhöhle, z.B. der Vagina. 



   Die EP 0 260 067 A3 offenbart ein Dosierventil zur Abgabe einer bestimmten Menge an druckbeaufschlagter Flüssigkeit (z. B. einem Aerosoltreibmittel wie Fluorchlorkohlenstoff) aus einem Aerosol. 



   Gemäss der US 3 985 868 A werden Aerosolformulierungen umfassend ein pulverförmiges Medikament und ein Fluorchlorkohlenstofftreibmittel geoffenbart. 



   In der US 3 131 834 A werden einfache Nasen- oder Mundsprayvorrichtungen beschrieben, wobei eine festgelegte Menge an Material aus einem Behälter durch ein Dosierventil freigesetzt wird, wobei das Material durch die Kraft eines Druckgases zerkleinert (d. h. atomisiert) wird. 



   Die EP 0 143 577 A1 offenbart ein Dosierventil zur Abgabe einer druckbeaufschlagten Flüssigkeit, wie einem Aerosoltreibmittel. 



   Die EP 0 274 590 A1 schliesslich offenbart Augentropfen, welche Chlorbutol enthalten. 



   Keines dieser Dokumente betrifft Abgabebehälter enthaltend eine unkonservierte, sterile wässerige Lösung eines Inhalationsmedikamentes. 



   Der erfindungsgemässe Abgabebehälter der eingangs angeführten Art ist dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter ein versiegelter Mehrfachdosis-Abgabebehälter ist, welcher ein Einwegauslassventil aufweist und ein unter Druck stehendes Gas enthält. 



   Lösungen zur Inhalation können entweder als Einzeldosis- oder Mehrfachdosisformulierungen hergestellt werden. Beide Formen leiden unter bestimmten Nachteilen. Eine Einzeldosispackung ist weniger bequem zu verwenden und in der Herstellung teurer und unrentabel. Eine derartige Pakkung weist oft die Form von Glasampullen auf, die jeweils eine Einheitsdosis enthalten. Typischerweise wird die Ampulle unmittelbar vor der Verwendung aufgebrochen und der Inhalt zur Verabreichung in einen Zerstäuber eingebracht. Das Aufbrechen der Ampulle kann zur Bildung von Glasscherben führen, die möglicherweise vom Patienten inhaliert werden. Dies ist selbstverständlich unerwünscht. Eine Mehrfachdosispackung, in der die Lösung als eine Masse verpackt ist, von der Einheitsdosen unmittelbar vor der Verwendung abgegeben werden können, ist demgegenüber wesentlich attraktiver.

   Jedoch wurde bisher gefunden, dass die Formulierung, um die Sterilität der Lösung aufrechtzuerhalten, ein Konservierungsmittel enthalten muss. Dies ist ein ernster Nachteil, da jedes verwendete Konservierungsmittel u. a. die Stabilität der Lösung nachteilig beeinflussen oder, was noch ernster ist, unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen kann. Insbesondere wurde gefunden, dass das im Allgemeinen verwendete Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid unannehmbar sensitivieren, d.h allergische, Wirkungen oder Bronchokonstriktoreigenschaften aufweisen kann, wenn es direkt an die Lunge verabreicht wird. 



   Der Abgabebehälter gemäss der Erfindung ist insofern vorteilhaft, als er eine relativ billige und zweckmässige Form der Verpackung für pharmazeutische Mehrfachdosislösungen vorsieht. Weiterhin ermöglicht der erfindungsgemässe Abgabebehälter die Lagerung und Mehrfachdosierung nicht-konservierter Medikamentlösungen, während er adäquate Sterilität aufrechterhält. Unter "adäquater Sterilität" sind weniger als 50 Mikroorganismen pro g Lösung zu verstehen. 



   Aliquote Teile der im Abgabebehälter enthaltenen Lösung können beispielsweise in einen Zerstäuber zur Verabreichung an einen Patienten übergeführt werden. 



   Der Abgabebehälter kann aus jedem einer Reihe von Materialien hergestellt werden. Geeignete Materialien sind beispielsweise Glas und Kunststoffe, z.B. Polytetrafluorethylen. Vorzugsweise wird jedoch der Abgabebehälter aus Metall, insbesondere aus Aluminium, hergestellt. 



   Wenn der Abgabebehälter aus Metall besteht, ist dessen Innenfläche vorzugsweise lackiert oder sonstwie beschichtet, um Verunreinigung der Lösung mit Schwermetallen zu verhindern oder zu inhibieren. 



   Das unter Druck stehende Gas kann beispielsweise jedes unter Druck stehende Gas sein, das zur Verwendung als Aerosoltreibmittel geeignet ist. Beispiele geeigneter Gase sind Kohlenwasser- 

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 stoffe, beispielsweise Butane und Pentane, Distickstoffoxid, Kohlendioxid und Dimethylether. Vor- zugsweise ist jedoch das unter Druck stehende Gas Stickstoff. 



   Der Abgabebehälter kann auf jeden Druck gebracht werden, der ausreichend ist, eine exakte Abgabe von aliquoten Teilen der Lösung zu bewirken. Der Druck kann beispielsweise von etwa 30 bis 100 kPa betragen und ist typischerweise 50 bis 80 kPa. 



   Das Einwegauslassventil ist typischerweise von herkömmlicher Konstruktion und weist vor- zugsweise eine Dosierkammer auf. Das Ventil wird vorzugsweise auf den Abgabebehälter auf- gefalzt und mit einer Dichtung, beispielsweise einer Butylkautschukdichtung, versiegelt. Wenn, wie dies bevorzugt wird, das Ventil ein Dosierventil ist, kann das Dosiervolumen typischerweise 0,5 bis 5 ml betragen. Für viele Anwendungen ist ein Dosiervolumen von 2 ml geeignet. Die Dosierkam- mer des Ventils steht vorzugsweise mit dem Inneren des Abgabebehälters durch ein längliches Rohr in Verbindung, das sich zu einem Bereich nahe dem Boden des Abgabebehälters erstreckt. 



  Dies hat den Vorteil, dass der Abgabebehälter in aufrechter Stellung verwendet werden kann. 



  Wenn andererseits kein längliches Rohr vorgesehen ist, kann der Abgabebehälter in umgekehrter Stellung betrieben werden. 



   Das Ventil ist vorzugsweise mit einem Auslassrohr oder Ausguss versehen, um das Überfüh- ren von abgegebener Lösung beispielsweise in einen Zerstäuber zu erleichtern. 



   Das Inhalationsmedikament kann von jeder Arzneimittelklasse sein, die herkömmlicherweise durch Inhalation verabreicht wird, beispielsweise Bronchodilatatoren, Steroide und Antiallergiearz- neimittel, beispielsweise Arzneimittel, die dadurch wirken, dass sie das Freisetzen von Faktoren verhindern oder inhibieren, die die allergische Reaktion vermitteln. Spezifische Arzneimittel der letzteren Kategorie, die erwähnt werden können, sind jene, die unter den allgemeinen Namen Nedocromilnatrium und Natriumcromoglycat bekannt sind. 



   Im Allgemeinen kann die Lösung nach Verfahren hergestellt werden, von denen man weiss, dass sie zum Herstellen von Lösungen des besonderen betreffenden Inhalationsmedikaments ge- eignet sind. Ähnlich kann der Abgabebehälter durch herkömmliche Methoden gefüllt werden, bei- spielsweise durch aseptisches Einführen der Lösung in den Abgabebehälter und dann Unterdruck- setzen unter sterilen Bedingungen. Andererseits kann die sterile Lösung nach dem Unterdruck- setzen in den Abgabebehälter eingebracht werden. Als weitere Alternative können die Lösung und der Abgabebehälter nach Füllen der Lösung in den Abgabebehälter und Unterdrucksetzen sterili- siert werden, beispielsweise durch Gammastrahlung. 



   Obwohl, wie oben angegeben, der Abgabebehälter gemäss der Erfindung die Notwendigkeit eli- minieren kann, dass die Lösung ein Konservierungsmittel enthält, kann, wenn gewünscht, der Lösung trotzdem ein Konservierungsmittel einverleibt werden. 



   Die sterile wässerige Lösung kann 0,1 bis 10 % MasseNol. Natriumcromoglycat und 0,25 bis 0,6 %   Masse/Vol.   Chlorbutol enthalten. 



   Die Lösung kann auch einen wirksamen Anteil eines pharmazeutisch annehmbaren Chelat- bildners oder Sequestriermittels, wie Ethylendiamintetraessigsäure oder Salze hievon, z. B. das Di- natriumsalz hievon (Dinatriumedetat) enthalten. 



   Die Konzentration des Chelatbildners oder Sequestriermittels soll derart sein, dass gewährlei- stet ist, dass kein Ausfallen der Metallsalze der Cromoglycinsäure auftritt. Eine geeignete Konzen- tration kann 0,01 bis 1,0 %   Masse/Vol.,   vorzugsweise 0,04 bis 0,06 %   Masse/Vol.,   z. B. 0,05 %   Masse/Vol.,   betragen. 



   Die Formulierungen können auch Puffer enthalten, beispielsweise Natriumdihydrogenortho- phosphat (Natriumsäurephosphat BP), Dinatriumhydrogenphosphat (Natriumphosphat BP), Natri- umcitrat/Citronensäure und Borsäure/Natriumborat. 



   Die Formulierung hat vorzugsweise einen pH im Bereich von 3,0 bis 6,0, bevorzugter 4,0 bis 5,0. 



   Die Formulierung kann mit physiologischen Flüssigkeiten durch Einarbeiten eines geeigneten Tonizitätsmittels, z. B. Natriumchlorid, isotonisch gemacht werden. 



   Ein aliquoter Teil der vom Abgabebehälter abgegebenen Lösung kann als zerstäubter Nebel verabreicht werden, der durch bekannte Techniken, beispielsweise unter Verwendung eines her- kömmlichen Zerstäubers, gebildet werden kann. 



   Die zu verabreichende Dosierung variiert je nach dem besonderen verwendeten Inhalations- medikament und mit dem zu behandelnden Zustand und seiner Schwere. Jedoch ist im Allgemei- 

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 nen für Natriumcromoglycat eine tägliche Gesamtdosis des aktiven Bestandteiles im Bereich von 15 bis 30 mg, z. B. 20 mg, zufriedenstellend. Die tägliche Gesamtdosis kann in 1 bis 4 unterteilten Dosen gegeben werden. 



   Zu verabreichende geeignete Einheitsvolumina liegen im Bereich von 1 bis 4 ml, z.B. etwa 2 ml. Das Einheitsvolumen wird vorzugsweise 4-mal am Tag verabreicht oder wie es der Patient erfordert. 



   Die Formulierungen werden vorzugsweise in einem Mehrfachdosisabgabebehälter verpackt, der 10 bis 300 ml Lösung enthält. Vorzugsweise werden die Formulierungen in Volumina von 60 ml, 120 ml oder 240 ml verpackt. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel: 
Ein mit einem Dosierventil versehener Aerosolkanister wurde mit steriler wässeriger 1,0 %   Masse/Vol.   Natriumcromoglycatlösung gefüllt und mit Stickstoffgas unter Druck gesetzt. 



   Der Aerosolkanister wurde 23 Tage in einem offenen Laboratorium gelagert. Jeden Tag wurde eine 1 g-Probe der Lösung aus dem Kanister in eine aliquote Menge von 10 ml von sterilem Pep- tonwasser eingewogen, durch ein steriles Membranfilter filtriert, mit 100 ml USP Phosphatpuffer pH 7,2 gewaschen und entweder auf Tryptonsoja-Agar (für Bakterien) oder Malzextrakt-Agar (für Hefen und Schimmelpilze) übertragen. 



   Bakterienplatten wurden 3 Tage bei 30 C inkubiert und die Pilzplatten 7 Tage bei 25 C inku- biert Nach der Inkubation wurden die auf den Filtern wachsenden Mikroorganismen gezählt. 



   Die Ergebnisse waren wie folgt: a) Bakterienverunreinigung 
In der am Tag 21 genommenen Probe wurden 2 Bakterien gezählt und in der Probe vom Tag 9 1. Sonst wurden keine Mikroorganismen festgestellt. b) Verunreinigung mit Hefen und Schimmelpilzen 
In den Proben vom Tag 8, Tag 21 und Tag 22 wurde 1 Mikroorganismus gezählt. Sonst wurden keine Mikroorganismen festgestellt. 



   Diese Ergebnisse zeigen, dass es während des Untersuchungszeitraumes von 3 Wochen kei- ne Proliferation von irgendwelchen Mikroorganismen gab, die die Natriumcromoglycatlösung ver- unreinigen hätte können 
PATENTANSPRÜCHE: 
1 Abgabebehälter enthaltend eine unkonservierte, sterile wässerige Lösung eines Inhalati- onsmedikamentes, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter ein versiegelter Mehrfach- dosis-Abgabebehälter ist, welcher ein Einwegauslassventil aufweist und ein unter Druck stehendes Gas enthält.

Claims (1)

1. 2. Abgabebehälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er aus Aluminium be- steht und zum Verhindern oder Inhibieren von Verunreinigung der Lösung lackiert oder sonstwie beschichtet ist.

   3. Abgabebehälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das unter Druck stehende Gas Stickstoff ist.

   4. Abgabebehälter nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er unter einem Druck von 30 bis 100 kPa steht.

   5. Abgabebehälter nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Einwegauslassventil ein Dosierventil mit einem Dosiervolumen von 0,5 bis 5 ml ist.

   6. Abgabebehälter nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, <Desc/Clms Page number 4> dass das Inhalationsmedikament ein Antiallergiearzneimittel ist, das dadurch wirkt, dass es die Freisetzung von Faktoren verhindert oder inhibiert, die die allergische Reaktion vermit- teln.

   7. Abgabebehälter nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Antiallergiearznei- mittel Nedocromil-Natrium oder Natrium-Cromoglycat ist.