DE69929358T2

DE69929358T2 - Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren

Info

Publication number: DE69929358T2
Application number: DE69929358T
Authority: DE
Inventors: David Lewis; David Ganderton; Brian Meakin; Paolo Ventura; Gaetano Brambilla; Raffaella Garzia
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2019-11-24
Also published as: EA200100468A1; EE04259B1; EP1523975A2; IL143294A; AR021391A1; ATE314838T1; EA004132B1; EE200100276A; EP1674079A2; DZ2947A1; TNSN99220A1; AU764696B2; CA2352484C; IL143294A0; US20080247965A1; CN1200690C; NZ527190A; US20030089369A1; EG25278A; HK1040063B

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mit Druck beaufschlagten Dosierinhalatoren (MDIs), die eine Zusammensetzung für die Aerosolverabreichung enthalten, die eine Lösung von Budesonid oder Epimeren davon in einem Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel und ein Cosolvens enthält, wobei ein Teil der oder die gesamten Innenoberflächen der Inhalatoren aus Edelstahl oder anodisiertem Aluminium besteht/bestehen oder mit einer inerten organischen Beschichtung, ausgewählt aus einem Perfluoralkoxyalkan, einem Epoxy-Phenol-Harz oder einem fluorierten Ethylen-Propylen-Polyethersulfon, ausgekleidet ist/sind. Die Erfindung betrifft auch mit den MDIs zu verabreichende Zusammensetzungen.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren sind gut bekannte Vorrichtungen zur Verabreichung pharmazeutischer Produkte in die Atemwege mittels Inhalation.
Wirksame Materialien, die üblicherweise mittels Inhalation abgegeben werden, beinhalten Bronchodilatatoren wie β2-Agonisten und Anticholinergika, Corticosteroide, Antileukotriene, Antiallergika oder andere Materialien, die durch Inhalation wirksam verabreicht werden können, wodurch die therapeutische Breite erhöht sowie Nebenwirkungen des aktiven Materials vermindert werden.
Ein MDI verwendet ein Treibmittel, um Tröpfchen, die das pharmazeutische Produkt enthalten, als Aerosol in die Atemwege auszustoßen.
Über viele Jahre wahren die bevorzugten Treibmittel, die in Aerosolen zur pharmazeutischen Verwendung eingesetzt worden sind, eine Gruppe von Chlorfluorkohlenstoffen, die üblicher weise Freon oder CFCs genannt werden, zum Beispiel CCl₃F (Freon 11 oder CFC-11), CCl₂F₂ (Freon 12 oder CFC-12) und CClF₂-CClF₂ (Freon 114 oder CFC-114).
Kürzlich wurden Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel (CFC) wie Freon 11 und Freon 12 mit der Zerstörung der Ozonschicht in Verbindung gebracht und man lässt ihre Produktion auslaufen.
Fluoralkane [(HFAs), auch als Fluorkohlenwasserstoffe (HFCs) bekannt] enthalten kein Chlor, werden als weniger zerstörend gegenüber Ozon erachtet und als Ersatzstoffe für CFCs vorgeschlagen.
HFRs und insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227) wurden als die besten Anwärter für nicht-CFC-Treibmittel anerkannt und es wurde eine Anzahl an medizinischen Aerosolformulierungen offenbart, in denen derartige HFA-Treibmittelsysteme verwendet werden.
Viele dieser Anwendungen, in denen HFAs als Treibmittel verwendet werden, schlagen die Zugabe von einem oder mehreren Zusätzen vor, einschließlich Verbindungen, die als Cosolvenzien wirken, oberflächenaktiver Mittel einschließlich fluorierter und nicht-fluorierter Tenside, Dispergiermittel einschließlich Alkylpolyethoxylaten und Stabilisatoren.
In der internationalen Anmeldung PCT/EP98/03533, angemeldet am 10/06/98 beschrieb der Anmelder Lösungszusammensetzungen zur Verwendung in einem Aerosolinhalator, umfassend ein wirksames Material, ein Treibmittel, das ein Fluoralkan (HFA) enthält, ein Cosolvens und weiterhin ein schwerflüchtige Komponente, um den Massenmittelwert des aerodynamischen Durchmessers (MMAD) der Aerosolpartikel bei Betätigung des Inhalators zu erhöhen.
Zusammensetzungen zur Aerosolverabreichung über MDIs können Lösungen oder Suspensionen sein. Lösungszusammensetzungen bieten mehrere Vorteile: Sie sind bequeme herstellbar, da sie in dem Treibmittelvehikel vollständig gelöst sind, und vermeiden physikalische Stabilitätsprobleme, die mit Suspensionszusammensetzungen verbunden sind.
Die verbreitete Verwendung dieser Formulierungen ist durch ihre chemische Instabilität begrenzt, die zur Bildung von Abbauprodukten führt.
Die WO 94113262 schlägt die Verwendung von Säuren als Stabilisatoren vor, die den chemischen Abbau des Wirkstoffs in HFA-umfassenden Aerosol-Lösungsformulierungen verhindern. Die ausgewählten Medikamente umfassen Ipratropiumbromid, für das viele Zusammensetzungsbeispiele angegeben sind, bei denen der Wirkstoff in Kombination mit einer organischen oder anorganischen Säure vorliegt.
Die WO 96/32099, die WO 96/32150, die WO 96/32151 und die WO 96/32345 beschreiben Dosierinhalatoren zur Verabreichung verschiedener Wirkstoffe, die als Suspension in dem Treibmittel vorliegen, wobei die Innenoberflächen des Inhalators teilweise oder vollständig mit einem oder mehreren Fluorkohlenstoffpolymeren beschichtet sind, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren.
Die EP 642 992 beschreibt vorzugsweise aus Aluminium hergestellte Suspensionsaerosolzerstäuber.
Die WO 98/24420 betrifft die Verwendung von Polyestern zur Lösung der „Quellprobleme" von Kunststoffteilen von Dosieraerosolzerstäubern.
Die WO 92/11236 beschreibt ein Suspensionsaerosol eines LTD4-Antagonisten, das mittels eines Sorbitantriesters stabilisiert wird.
Die US 4,835,145 beschreibt das Verfahren der Herstellung von Budesonid.
Diese Anmeldungen behandeln jedoch nicht das technische Problem der chemischen Stabilität des Wirkstoffs, sondern betreffen vielmehr ein anderes Problem, nämlich das der Haftung von mikronisierten Partikeln an den Innenoberflächen des Inhalators, wie den Behälterwandungen, Ventilen und Dichtungen. Es ist aus Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 195 bekannt, dass Suspensionen von Arzneistoffen in HFA-Treibmittel häufig einer Absorption der Arzneistoffpartikel an den Ventilen und an den innenliegenden Wandflächen des Inhalators unterliegen. Um dieses Problem zu umgehen, wurden die Eigenschaften einer Epoxy-Phenol-Harz-Beschichtung der Aerosolbehälter untersucht.
Die WO 95/17195 beschreibt Aerosolzusammensetzungen, die Flunisolid, Ethanol und HFA-Treibmittel umfassen. In diesem Dokument ist beschrieben, dass herkömmliche Aerosolbehälter zur Aufnahme der Zusammensetzung verwendet werden können und dass bestimmte Behälter deren chemische und physikalische Stabilität erhöhen. Es wird vorgeschlagen, dass die Zusammensetzung vorzugsweise in Behältern enthalten ist, die mit Harzen wie Epoxyharzen (zum Beispiel Epoxy-Phenol-Harzen und Epoxy-Harnstoff-Formaldehyd-Harzen) beschichtet sind.
Die in den Tabellen 2, 3 bzw. 5 auf den Seiten 16 und 19 der zitierten Anmeldung angegebenen Ergebnisse zeigen tatsächlich, dass sich Flunisolid nur in Kunststoffbehältern zersetzt (Tabelle 5) und dass die prozentuale Arzneistoffrückgewinnung in Zusammensetzungen, die in Aluminium-, Glas- oder Epoxy-Phenol-Formaldehyd-Harz-beschichteten Behältern aufbewahrt worden sind, praktisch identisch ist (Tabelle 5). Mit anderen Worten: Es besteht kein Unterschied zwischen Aluminium-, Glas Typ III- oder Epoxy/Phenol-Formaldehyd-Harzbeschichteten Aluminiumbehältern, die von Cebal beschichtet worden sind. Es sind keine Daten für andere Epoxyharztypen angegeben.
Es wurde nunmehr gefunden, dass die chemischen Stabilitätsprobleme von Budesonid oder Epimeren davon in Lösung in HFA-Treibmitteln durch Lagern und Abgeben dieser Zusammensetzung unter Verwendung von Dosierinhalatoren ausgeschlossen werden können, bei denen ein Teil der oder die gesamten Metallinnenoberflächen aus Edelstahl oder anodisiertem Aluminium besteht/bestehen oder mit einer inerten organischen Beschichtung, ausgewählt aus einem Perfluoralkoxyalkan, einem Epoxy-Phenol-Harz oder einem fluorierten Ethylen-Propylen-Polyethersulfon, ausgekleidet ist/sind.
Das bevorzugte Material für die Aerosolbehälter ist anodisiertes Aluminium.
Im Fall einer Epoxy-Phenol-Harzbeschichtung wird die Auswahl einer geeigneten Beschichtung vorteilhafterweise auf der Grundlage der Eigenschaften des Wirkstoffs getroffen.
Die bei Behälterbeschichtungen am häufigsten verwendeten Epoxyharze werden durch Umsetzen von Epichlorhydrin und Bisphenol A (DGEBPA) hergestellt. Variationen des Molekulargewichts und des Polymerisationsgrads führen zu Harzen mit verschiedenen Eigenschaften.
Phenoxyharze sind andere kommerziell wichtige thermoplastische Polymere, die von Bisphenolen und Epichlorhydrin abgeleitet sind. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass ihre Mole kulargewichte (MWs) höher sind, d.h. etwa 45.000, als diejenigen herkömmlicher Epoxyharze, d.h. 8.000, und dass sie keine endständige Epoxidfunktionalität aufweisen.
Andere multifunktionelle Harze sind Epoxy-Phenol-Novolak- und Epoxy-Kresol-Novolak-Harze, die durch Glycidylierung von Phenol-Formaldehyd-(Novolak) bzw. von o-Kresol-Formaldehyd-Kondensaten (o-Kresolnovolak) erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalatoren verhindern wirksam den chemischen Abbau des Wirkstoffs.
Überraschenderweise und im Gegensatz zu der Offenbarung des Standes der Technik bzgl. Flunisolid haben wir einen beträchtlichen Abbau der geprüften Wirkstoff gefunden, wenn deren Formulierungen in Glasbehältern vom Typ III gelagert wurden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren zur Abgabe einer Lösung von Budesonid oder Epimeren davon in einem Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel, einem Cosolvens und gegebenenfalls einer schwerflüchtigen Komponente, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil der oder die gesamten Inneroberflächen des Inhalators aus Edelstahl oder anodisiertem Aluminium besteht/bestehen oder mit einer inerten organischen Beschichtung, ausgewählt aus einem Perfluoralkoxyalkan, einem Epoxy-Phenol-Harz oder einem fluorierten Ethylen-Propylen-Polyethersulfon, ausgekleidet istlsind.
DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren sind bekannte Vorrichtungen, die üblicherweise aus einem Hauptkörper oder -behälter, der als Reservoir für die Aerosolformulierung dient, einer Kappe, die den Hauptkörper abdichtet, und einem Dosierventil, das in die Kappe eingepasst ist, bestehen.
MDIs werden gewöhnlich aus einem herkömmlichen Material wie Aluminium, Weißblech, Glas, Kunststoff und dergleichen hergestellt.
Erfindungsgemäß besteht ein Teil der oder bestehen die gesamten Innenoberflächen des Inhalators aus Edelstahl oder anodisiertem Aluminium oder ist/sind mit einer inerten organischen Beschichtung ausgekleidet. Eine der bevorzugten Beschichtungen besteht aus Epoxy-Phenol-Harz. Es kann eine beliebige Art von Edelstahl verwendet werden. Geeignete Epoxy-Phenol-Harze sind käuflich.
In den mit den erfindungsgemäßen MDIs abzugebenden Zusammensetzungen ist das Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel vorzugsweise aus der Gruppe aus HFA 134a, HFA 227 und Gemischen davon ausgewählt.
Das Cosolvens ist üblicherweise ein Alkohol, vorzugsweise Ethanol. Die schwerflüchtige Komponente, falls vorhanden, ist aus der Gruppe von Glykolen, insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol und Glycerin, Alkanolen wie Decanol (Decylalkohol), Zuckeralkoholen einschließlich Sorbit, Mannit, Lactit und Maltit, Glycofural (Tetrahydrofurfurylalkohol) und Dipropylenglykol, pflanzlichen Ölen, organischen Säuren wie zum Beispiel gesättigten Carbonsäuren einschließlich Laurinsäure, Myristinsäure und Stearinsäure; ungesättigten Carbonsäuren einschließlich Sorbinsäure und insbesondere Ölsäure; Saccha rin, Ascorbinsäure, Cyclaminsäure, Aminosäuren oder Aspartam, Estern wie zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Isopropylmyristat und Tocopherolester; Alkanen wie zum Beispiel Dodecan und Octadecan; Terpenen wie zum Beispiel Menthol, Eukalyptol, Limonen; Zuckern wie zum Beispiel Laktose, Glucose, Saccharose; Polysacchariden wie zum Beispiel Ethylcellulose, Dextran; Antioxidationsmitteln wie zum Beispiel butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol; polymeren Materialien wie zum Beispiel Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon; Aminen wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin; Steroiden wie zum Beispiel Cholesterin, Cholesterinestern ausgewählt. Die schwerflüchtige Komponente hat einen Dampfdruck bei 25°C von weniger als 0,1 kPa, vorzugsweise weniger als 0,05 kPa.
Die mit den erfindungsgemäßen, mit Druck beaufschlagten MDIs abzugebenden Aerosolzusammensetzungen können 0,2 bis 2 Gew.-% der schwerflüchtigen Komponente enthalten.
Propylenglykol, Polyethylenglykol, Isopropylmyristat und Glycerin sind besonders bevorzugte schwerflüchtige Komponenten.
Die Funktion der schwerflüchtigen Komponente ist es, den MMAD der Aerosolpartikel anzupassen. Wird sie in sehr niedrigen Konzentrationen verwendet, beeinflusst sie die chemische Stabilität der Zusammensetzungen nicht wesentlich.
Wie vorstehend erwähnt, lehrt die WO 94/13262, dass Probleme der chemischen Stabilität von Medikamenten und insbesondere von Ipratopiumbromid in Aerosollösungszusammensetzungen durch Zugabe von entweder einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure zu dem HFA-Treibmittel/Cosolvens-System gelöst werden können.
Es werden Beispiele von Zusammensetzungen angegeben, die Ipratropiumbromid in HFR 134a/Ethanol-Systemen enthalten, die weiterhin eine anorganische Säure wie Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor- oder Schwefelsäure oder eine organische Säure wie Ascorbin- oder Zitronensäure enthalten.
Bislang wurden HFA/Budesonid-Zusammensetzungen beschrieben, in denen Budesonid in Suspensionen in dem Treibmittelsystem vorliegt und die Zusammensetzung weiterhin zusätzliche Inhaltsstoffe wie bestimmte Arten von Tensiden umfasst (EP 504 112, WO 93/05765, WO 93/18746, WO 94/21229).
In der WO 98/13031 wird berichtet, dass Suspensionsformulierungen von Budesonid dazu neigen, bei der Dispersion und Redispersion rasch grobe Flocken zu bilden, was die Reproduzierbarkeit der Dosierung negativ beeinflussen kann. Budesonid neigt auch dazu, sich aus der Suspension an den Wandflächen des Behälters abzusetzen.
Um stabile Suspensionen von teilchenförmigem Budesonid zu erhalten, wird im Stand der Technik eine Zusammensetzung verwendet, die ein Gemisch aus HFA-Treibmitteln, dass so gewählt ist, dass die Dichte des Treibmittelgemisches im Wesentlichen mit der Dichte von Budesonid übereinstimmt, sowie bis zu 3% eines Zusatzes wie Ethanol und geringe Mengen eines Tensids enthält.
In diesem Dokument ist angegeben, dass die Mengen der Zusätze niedrig sind, um eine signifikante Solubilisierung des Arzneistoffs zu vermeiden, was zu chemischem Abbau und einem Anstieg der Partikelgröße bei der Lagerung führt.
In den erfindungsgemäßen Lösungszusammensetzungen ist Budesonid chemisch und physikalisch stabilisiert.
Die erfindungsgemäßen Aerosolzusammensetzungen, die in Inhalatoren gefüllt werden, deren Innenoberflächen aus Edelstahl oder anodisiertem Aluminium bestehen oder mit einem inerten Material und vorzugsweise mit einem Epoxy-Phenol-Harz beschichtet sind, sind über lange Zeiträume stabil und unterliegen keinem chemischen Abbau.
Auch in diesem Fall wurde bei der Verwendung von Glasbehältern ein beträchtlicher Abbau des Wirkstoffs bemerkt.
Entsprechend sind Dexbudesonidlösungen (das 22R-Epimer von Budesonid) in einem HFA-Treibmittel stabil, das Ethanol und eine schwerflüchtige Komponente enthält, wenn sie in Inhalatoren gelagert werden, deren Innenoberflächen aus anodisiertem Aluminium bestehen oder mit Epoxy-Phenol-Harz beschichtet sind.
Es wurde auch gefunden, dass die schwerflüchtige Komponente auch als ein Cosolvens wirken kann und somit die Löslichkeit des Arzneistoffs in der Formulierung erhöht und die physikalische Stabilität erhöht und/oder die Möglichkeit bietet, die Menge des erforderlichen Cosolvens zu verringern.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer. In den Beispielen und Tabellen sind die verschiedenen Typen von Epoxy-Phenol-Harzen mit Zahlen in Klammern angegeben, entsprechend:

(1) Epoxy-Phenol-lackierte Aluminiumbehälter, beschichtet von Cebal
(2) Epoxy-Phenol-lackierte Aluminiumbehälter, beschichtet von Presspart
(3) Epoxy-Phenol-lackierte Aluminiumbehälter, beschichtet von Nussbaum & Guhl
(4) Epoxy-Phenol-lackierte Aluminiumbehälter, beschichtet von Presspart, von (2) verschieden.

Beispiel 1
Zusammensetzungen, die 12 mg Budesonid (50 μg/Dosis), 13% oder 15% (W/W) Ethanol, 1,3% (W/W) Glycerin enthielten, wobei mit HFA 134a auf 12 ml/Behälter aufgefüllt wurde, wurden in Edelstahl-, anodisierten Aluminium-, Standardaluminium- oder Glasbehältern oder in Behälter mit unterschiedlichen Innenbeschichtungen gefüllt und bei verschiedenen Bedingungen gelagert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 angegeben.
Der mittels HPLC bestimmte prozentuale Anteil des Arzneistoffs, der in den Zusammensetzungen zurückblieb, zeigt den vorteilhaften Effekt von Edelstahl, anodisiertem Aluminium sowie der inerten Beschichtungen auf die chemische Stabilität des Wirkstoffs gegenüber Standardaluminium- oder Glasbehältern. Die besten Ergebnisse wurden mit Edelstahl- und anodisierten Aluminiumbehältern sowie mit Epoxy-Phenol- oder Perfluoralkoxyalkan-Beschichtungen erhalten.
Beispiel 2
Eine Zusammensetzung, die 48 mg Dexbudesonid (200 μg/Dosis), 15% (W/W) Ethanol und 1,3% (W/W) Glycerin enthielt, wobei mit HFA 134a auf 12 ml/Behälter aufgefüllt wurde, wurde in Epoxy-Phenol-lackierte Aluminiumbehälter gefüllt und bei 40°C gelagert.
Der mittels HPLC bestimmte prozentuale Anteil des Arzneistoffs, der nach acht Monaten in der Zusammensetzung zurückblieb, betrug 95,4 Durchschnittswert aus zwei Prüfungen).
Die Kontrolle der Epimerenverteilung zeigte, dass es keinen Übergang vom 22R- zum 22S-Epimer gibt.
Beispiel 3
Zusammensetzungen, die 7,2, 12 und 16,8 mg Dexbudesonid (entsprechend 30, 50 bzw. 70 μg/Dosis), Ethanol, 0,9% (W/W) PEG 400 oder Isopropylmyristat (IPM) enthielten, wobei mit HFA 227 auf 12 ml/Behälter aufgefüllt wurde, wurden in Behälter aus anodisiertem Aluminium gefüllt und 70 Tage lang bei 50°C gelagert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Der mittels HPLC bestimmte prozentuale Anteil des Arzneistoffs, der in der Zusammensetzung zurückblieb, zeigt die vorteilhafte Wirkung von Behältern aus anodisiertem Aluminium auf die chemische Stabilität des Wirkstoffs. Die Kontrolle der Epimerenverteilung zeigte, dass es keinen Übergang vom 22R- zum 22S-Epimer gibt.
Beispiel 4
Die Feinteilchendosis (FPD: Gewicht von Teilchen mit einem aerodynamischen Durchmesser von weniger als 4,7 μm) von Dexbudesonid-Lösungszusammensetzungen in HFA 134a oder HFA 227, die gemäß den Beispielen 2 und 3 hergestellt worden sind, wurde bestimmt.
Die Experimente wurden unter Verwendung des Andersen Kaskadenimpaktors durchgeführt und die erhaltenen Daten sind Mittelwerte aus 10 Stößen.
Die in Tabelle 4 und 5 angegebenen Ergebnisse zeigen, dass erfindungsgemäße Dexbudesonid-Formulierungen durch eine sehr niedrige Dosis und eine sehr hohe Feinpartikeldosis gekennzeichnet sind.
Die FPD ist ein direktes Maß der Masse der Partikel innerhalb des spezifizierten Größenbereichs und hängt eng mit der Wirksamkeit des Produkts zusammen.
Beispiel 5
Die Löslichkeit von mikronisiertem Budesonid in Ethanol, Glycerin und deren Gemischen wurde untersucht.
Die Prüfungen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
a) Löslichkeit in Ethanol
Etwa 8,5 g absolutes Ethanol wurden in einen Kolben eingewogen. Der Wirkstoff wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer in kleinen Mengen zugesetzt, bis keine weitere Auflösung mehr stattfand (d.h., eine gesättigte Lösung wurde erhalten). Der Kolbeninhalt wurde etwa 40 Minuten lang gerührt und zum Absetzen vor der Analyse über Nacht stehen gelassen, um das System ins Gleichgewicht zu bringen. Der Kolben wurde verschlossen aufbewahrt, um Verdunstung zu vermeiden.
Die erhaltene Lösung wurde dann filtriert und bezüglich der Menge an Wirkstoff nach dem herkömmlichen Analyseverfahren geprüft.
b) Löslichkeit in Ethanol/Glycerin-Gemischen
Die erforderlichen Mengen an Ethanol und Glycerin wurden in einen Kolben eingewogen und mittels eines Magnetrührers vermischt bis eine homogene Phase erhalten wurde.
Die Löslichkeit von mikronisiertem Budesonid in Ethanol beträgt 31,756 mg/g.
Löslichkeitsdaten von mikronisiertem Budesonid in Ethanol/Glycerin-Gemischen sind in Tabelle 6 angegeben.
Die Daten zeigen, dass der geprüfte Wirkstoff in Ethanol ziemlich gut löslich ist und dass seine Löslichkeit zunimmt, selbst wenn kleine prozentuale Anteile Glycerin zugesetzt werden.
Die Zunahme der Löslichkeit bleibt auch in Gegenwart von HFA-Treibmitteln erhalten. TABELLE 1: Prozentualer Anteil an Budesonid, der nach Lagerung der Zusammensetzung aus Beispiel 1 (13% Ethanol) für sieben Monate bei 40°C in Behältern verschiedener Typen zurückgewonnen wurde.
TABELLE 2: Prozentualer Anteil an Budesonid, der nach der Lagerung der Zusammensetzung aus Beispiel 1 (15% Ethanol) für 33 und 73 Tage bei 50°C in Behältern verschiedener Typen zurückgewonnen wurde (Durchschnittswerte aus zwei Prüfungen).

* gemäß Eur. Pharmacopoiea, 3. Auflage, Suppl. 1999

Diese Ergebnisse wurden dadurch bestätigt, dass die gleiche Formulierung bis zu sieben Monate lang bei 30°C, 40°C, 45°C und 50°C gelagert wurde. TABELLE 3: Prozentualer Anteil an Dexbudesonid, der nach Lagerung der Zusammensetzungen aus Beispiel 3 für 70 Tage bei 50°C in Behältern aus anodisiertem Aluminium zurückgewonnen wurde (Durchschnittswerte aus zwei Prüfungen).

IPM: = Isopropylmyristat

Dexbudesonid 14,4 mg/Behälter	(60 μg/Stoß)
Ethanol	8% (W/W)
schwerflüchtige Verbindung	0,9% (W/W)

IPM: = Isopropylmyristat
FPF: = Feinteilchenanteil (Feinteilchendosis/abgegebene Dosis × 100)
FPD: = Gewicht von Teilchen mit einem aerodynamischen Durchmesser von weniger als 4,7 μm

Die Dosis ergibt sich aus der Summe der abgegebenen Dosis und dem Rückstand in der Betätigungseinrichtung.
Die abgegebene Dosis ist die von der Betätigungseinrichtung abgegebene Dosis. TABELLE 5: Feinteilchendosiswerte (FPD) einer Dexbudesonid-Lösungsformulierung in HFA 227, enthaltend:

Dexbudesonid 15,12 mg/Behälter (63 μg/Stoß)

Ethanol 7% (W/W)

schwerflüchtige Verbindung 0,9% (W/W)

aufgefüllt mit HFA 227 auf 12 ml pro Behälter (Ventilkammervolumen = 63 μl)
MMAD = 2,0 μm

Die Dosis ergibt sich aus der Summe der abgegebenen Dosis und dem Rückstand in der Betätigungseinrichtung.
Die abgegebene Dosis ist die von der Betätigungseinrichtung abgegebene Dosis.
TABELLE 6: Löslichkeit von mikronisiertem Budesonid in Ethanol/Glycerin-Gemischen

Claims

Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren, enthaltend eine Zusammensetzung für die Rerosolverabreichung, enthaltend eine Lösung von Budesonid oder Epimeren davon, ein Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel und ein Cosolvens, wobei ein Teil der oder die gesamten Innenoberflächen der Inhalatoren aus Edelstahl oder anodisiertem Aluminium bestehtlbestehen oder mit einer inerten organischen Beschichtung, ausgewählt aus einem Perfluoralkoxyalkan, einem Epoxy-Phenol-Harz oder einem fluorierten Ethylen-Propylen-Polyethersulfon, ausgekleidet ist/sind.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach Anspruch 1, die des Weiteren einen β2-adrenergen Agonisten enthalten.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach Anspruch 2, wobei der β2-Agonist ausgewählt ist aus Salbutamol, Formoterol, Salmeterol oder TA 2005.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die des Weiteren eine schwerflüchtige Komponente mit einem Dampfdruck bei 25°C von unter 0,1 kPa enthalten.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach Anspruch 4, wobei die schwerflüchtige Komponente ausgewählt ist aus Glycerin, Polyethylenglykol und Isopropylmyristat.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Cosolvens Ethanol ist.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Treibmittel ausgewählt ist aus HFA 227, HFA 134a und deren Gemischen.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei ein Teil der oder die gesamten Inneroberflächen mit einem Epoxy-Phenol-Harz beschichtet ist/sind.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei ein Teil der oder die gesamten Innenoberflächen mit einem Perfluoralkoxyalkan oder einem fluorierten Ethylen-Propylen-Polyethersulfon beschichtet ist/sind.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei ein Teil der oder die gesamten Innenoberflächen aus anodisiertem Aluminium besteht/bestehen.
Mit Druck beaufschlagte Dosierinhalatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei ein Teil der oder die gesamten Innenoberflächen aus Edelstahl besteht/bestehen.
Verwendung der mit Druck beaufschlagten Dosierinhalatoren nach den Ansprüchen 1–11 zur Verhinderung des chemischen Abbaus des aktiven Ingredienz.