SK285246B6

SK285246B6 - Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou a stabilný aerosólový prípravok na použitie do tlakových inhalátorov

Info

Publication number: SK285246B6
Application number: SK704-2001A
Authority: SK
Inventors: David Lewis; David Ganderton; Brian Meakin; Paolo Ventura; Gaetano Brambilla; Raffaella Garzia
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2006-09-07
Also published as: AU764696C; CO5170487A1; US20080247965A1; CZ301305B6; TR200704956T2; CZ20011834A3; NO20012516D0; WO2000030608A1; TWI226247B; US20030089369A1; EA200100468A1; IL143294A0; US7223381B2; DE69929358T2; AR021391A1; AU1556300A; EP1523975A3; DZ2947A1; US7347199B1; DK1131051T3

Abstract

Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou obsahujúce účinnú látku v roztoku hnacieho plynu, ktorým je fluorovaný uhľovodík, ko-rozpúšťadlo a voliteľne zložku s malou prchavosťou, vybranú z glycerolu, propylénglykolu a izopropylmyristátu, ktorých časť vnútorných povrchov alebo celé vnútorné povrchy tvorí ušľachtilá oceľ, anodizovaný uhlík, alebo tento povrch je potiahnutý interným organickým obalom a účinná látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z anticholinergík; budezonidu a jeho epimérov; beta-adrenergných agonistov a ich kombinácií.

Description

Vynález sa týka tlakových inhalátorov s odmeranou dávkou (MDI), ktorých časť vnútorného povrchu alebo celý vnútorný povrch tvorí ušľachtilá oceľ, anodizovaný hliník alebo tento povrch je potiahnutý inertným organickým obalom a účinná látka v roztoku hnacieho plynu je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z anticholinergík; budezonidu ajeho epimérov; beta-adrenergných agonistov a ich kombinácií.

Doterajší stav techniky

Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou sú dobre známymi formami na podávanie farmaceutických prostriedkov do respiračného traktu prostredníctvom inhalácie.

Medzi účinné látky bežne dodávané inhaláciou patria bronchodilatátory, ako sú β₂ agonisty a anticholinergiká, kortikostcroidy, anti-leukotriény, anti-alergiká a iné látky, ktoré možno inhalačné úspešne podávať, čím sa zvyšuje terapeutický index a znižujú sa vedľajšie účinky účinnej látky.

MDI používa hnací plyn, aby sa kvapôčky obsahujúce farmaceutický produkt rozptýlili do respiračného traktu ako aerosól.

Mnoho rokov bola v aerosóloch na farmaceutické použitie výhodnými hnacími plynmi používanými skupina chlórfluóruhľovodíkov, ktoré sa bežne nazývajú freónmi alebo CFC, ako je napr. CC1₃F (Freón 11 alebo CFC-11), CC1₂F₂ (Freón 12 alebo CFC-12), a CCIF₂-CCIF₂ (Freón 114 alebo CFC-114).

Nedávno boli chlórfluóruhľovodikové (CFC) hnacie plyny, ako sú Freón 11 a Freón 12 označené za látky spôsobujúce narušovanie ozónovej vrstvy a ich výroba sa zastavila.

Hydrofluóroalkány (HFA), známe tiež ako fluorované uhľovodíky (HFC), neobsahujú žiadny chlór a považujú sa pre ozón za menej deštruktívne a tieto sú navrhnuté ako náhrady za CFC.

HFA a najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3-heptafluór-propán (HFA 227) boli označené za najlepších kandidátov nie-CFC hnacích plynov a bolo opísaných množstvo liekových aerosólových prípravkov používajúcich HFA hnacie systémy.

Mnoho týchto použití, v ktorých sa HFA využívajú ako hnací plyn, navrhuje pridanie jednej alebo viacerých prídavných látok vrátane zlúčenín pôsobiacich ako ko-rozpúšťadlá, povrchovo aktívne látky, vrátane fluorovaných a nefluorovaných povrchovo aktívnych látok, dispergujúce činidlá, vrátane alkylplyetoxylátov a stabilizátorov.

V medzinárodnej prihláške č. PCT/EP98/03533 podanej 10/06/98 žiadateľ opísal prostriedky vo forme roztoku na použitie v aerosólových inhalátoroch, vrátane účinnej látky, hnacieho plynu obsahujúceho hydrofluóralkán (HFA), ko-rozpúšťadlo a ďalej obsahujúce málo prchavú zložku na zvýšenie stredného aerodynamického hmotnostného priemeru (MMAD) aerosólových častíc na ovládanie inhalátora.

Prostriedky na aerosólové podávanie prostredníctvom MDI môžu byť roztokmi alebo suspenziami. Prostriedky v roztoku ponúkajú niekoľko výhod: sú jednoduché z hľadiska výroby, pretože sú úplne rozpustené v hnacom vehikule a sú zbavené problémov s fyzikálnou stabilitou súvisiacich so suspenznými prostriedkami.

Široké použitie týchto prípravkov je ohraničené ich chemickou nestabilítou, spôsobujúcou tvorbu degradačných produktov.

WO94/13262 navrhuje použitie kyselín ako stabilizátorov zabraňujúcich chemickej degradácii účinnej látky v prípravkoch aerosólových roztokov obsahujúcich HFA. Medzi vybrané liečivá patri ípratropiumbromid, ktorý sa dodáva v množstve prípravkov, v ktorých je účinná látka v kombinácii s organickou alebo anorganickou kyselinou.

WO96/32099, WO96/32150, WO96/32151 a

WO96/32345 opisujú inhalátory s odmeranou dávkou na podávanie rôznych účinných látok v suspenzii v hnacom plyne, kde vnútorné povrchy inhalátora sú čiastočne alebo úplne obalené jedným alebo viacerými fluóruhľovodíkovými polymérmi voliteľne v kombinácii s jedným alebo viacerými ne-fluóruhľovodikovými polymérmi. Podstatou riešenia opísaného v dokumente WO96/32099 je, že tieto polyméry výrazne redukujú alebo podstatne eliminujú problém adhézie alebo usadzovania albutcrolu (lieku) na stenách inhalátora.

Spomenuté aplikácie teda neriešia technický problém chemickej stability účinnej látky, ale zameriavajú sa na odlišný problém, najmä na ten súvisiaci s adhéziou mikronizovaných častíc suspendovanej účinnej zložky na vnútorné povrchy inhalátora, ako sú steny plášťa, ventily a tesnenia. Je známe aj z Eur. J. Pharm. Biopharm., 1997, 44, 195, že suspenzie liečiv v HFA hnacom plyne sú často vystavené absorpcii častíc liečiva na ventily a vnútorné steny inhalátora. Vlastnosti epoxidovej fenolovej živice obaľujúcej steny aerosólu sa sledovali, kvôli zvládnutiu tohto problému.

WO 95/17195 opisuje aerosólové prostriedky obsahujúce flunizol, etanol a HFA hnacie plyny. Je uvedené v dokumente, že možno použiť bežné aerosólové zásobníky na obsah prostriedku a že určité zásobníky zvyšujú jeho chemickú a fyzikálnu stabilitu. Navrhuje sa, že prostriedok môže byť výhodne v liekovkách zvnútra obalených živicami, ako sú epoxidové živice (napr. fenolové epoxidové živice a živice epoxid-urea-formaldehyd).

Skutočne výsledky uvedené v tabuľkách 5, 6 a 8 , na str. 16 a 19 citovaného použitia, demonštrujú, že flunizolid sa rozkladá iba v plastových nádobách (tab. 8) a že percento dodania liečiva v prostriedkoch uchovávaných v hliníkových, sklenených alebo epoxidovou fenolovou živicou potiahnutých liekovkách je prakticky rovnaký (tab. 8). Inými slovami, nie je žiadny rozdiel medzi liekovkami z hliníka, zo skla typu III alebo hliníkovými liekovkami obalenými epoxidovo/fenolovou živicou obalenými Cebalom. Pre iné druhy epoxidových živíc nie sú známe žiadne údaje.

Teraz sa zistilo, že problémy chemickej stability účinných zložiek v roztoku V HFA hnacích plynov možno eliminovať uchovávaním a dodávaním uvedeného prostriedku v inhalátore s odmeranou dávkou, pri ktorom časť alebo celý vnútorný povrch je kovový, tvorený ušľachtilou oceľou, anodizovaným hliníkom alebo je potiahnutý inertným obalom.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú tlakové inhalátory s odmeranou dávkou, ktoré obsahujú účinnú látku v roztoku hnacieho plynu, ktorým jc fluorovaný uhľovodík, ko-rozpúšťadlo, voliteľne zložku s malou prchavosťou, pričom časť ich vnútorných povrchov alebo ich celé vnútorné povrchy tvorí ušľachtilá oceľ, anodizovaný hliník alebo sú potiahnuté inertným organickým obalom z perfluóralkoxyalkánu, epo xy-fenolovou živicou alebo fluorovaným etylénpropylénpolyétersulfónom, ktoré zabraňujú chemickej degradácii účinnej látky.

Výhodnou látkou na aerosólové plášte je anodizovaný hliník.

V prípade obalu z epoxyfenolovej živice bude výber vhodného obalu voliteľný na základe charakteristík účinnej zložky.

Epoxidové živice s najširším použitím v plášťoch sa vyrábajú reakciou epi-chlórhydrínu a bisfenolu A (DGEBPA). Rozdielnosti v molekulovej hmotnosti a v stupni polymerizácie vyúsťujú pri živiciach do rozdielnych vlastností.

Fenoxy-živice sú ďalšími komerčne dôležitými termoplastickými polymérmi odvodenými od bisfenolov a epichlórhydrinu, charakteristické tým, že majú vyššie molekulové hmotnosti (MW), t. j. približne 45 000, ako sú molekulové hmotnosti bežných epoxidových živíc, t. j. 8000 a strácajú konečnú epoxidovú funkčnosť.

Ďalšími multifunkčnými živicami sú epoxyfenolnovolakové a epoxid-krezol-novolakové živice získané glycidyláciou fenol-formaldehydových (novolak) alebo okrezol-formaldehydových (o-krezolnovolak) kondenzátov.

Inhalátory podľa tohto vynálezu účinne zabraňujú chemickej degradácii účinnej látky.

Prekvapujúco a v rozpore s tým, čo bolo predtým známe v súvislosti s flunizolidom, zistila sa významná degradácia účinných zložiek, keď ich prípravky boli uchovávané v sklenených zásobníkoch typu III.

Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou sú známymi zariadeniami, zvyčajne tvorenými hlavným nástrojom alebo plášťom, slúžiacim ako zásobník aerosólového prostriedku, vybaveným uzatváracím viečkom hlavného zariadenia a odmemým ventilom umiestneným vo viečku.

MDI sú zvyčajne vyrobené z bežného materiálu, ako je napr. hliník, cínové platne, sklo, plast, a pod.

Podľa vynálezu je Časť alebo všetky vnútorné povrchy inhalátorov tvorené ušľachtilou oceľou, anodizovaným hliníkom alebo sú potiahnuté inertným organickým obalom. Jeden z výhodných obalov tvorí epoxyfenolová živica. Možno použiť akýkoľvek druh ušľachtilej ocele. Vhodné epoxyfenolové živice sú komerčne dostupné.

Účinné zložky, ktoré možno použiť v aerosólových prostriedkoch, ktoré majú byť dávkované inhalátormi podľa vynálezu, predstavujú akúkoľvek zložku, ktorú možno inhalačné podávať a ktorá má problémy s chemickou stabilitou v roztoku vHFA hnacích plynoch, kde sa zvyšuje rozklad pri uchovávaní v zásobníkoch z bežných materiálov, a najmä v hliníkových zásobníkoch.

V prostriedkoch, ktoré sa majú dodávať v MDI podľa vynálezu je fluór-uhľovodíkový hnací plyn výhodne vybraný zo skupiny HFA 134a, HFA 227 a ich zmesi.

Ko-rozpúšťadlom je zvyčajne alkohol, výhodne etanol. Nízko prchavá zložka, ak je prítomná, je vybraná zo skupiny glykolov, najmä propylénglykolu, polyetylén-glykolu a glycerolu, alkanolov, ako sú napr. dekanol (decylalkohol), cukornaté alkoholy zahŕňajúce sorbitol, manitol, laktilol a maltitol, glykofural (tetrahydro-furfurylalkohol) a dipropylénglykol, rastlinné olej, organické kyseliny, ako sú napr. nasýtené karboxylové kyseliny, vrátane kyseliny laurovej, kyseliny myristovej a kyseliny steárovej; nenasýtené karboxylové kyseliny vrátane kyseliny sorbovej a najmä kyseliny olejovej; alebo aspartamové estery, ako sú napr. askorbyl-palmitátové, izopropylmyristátové a tokoferolové estery; alkány, ako sú napr. dodekan a oktadekan; terpény, ako sú napr. mentol, eukalyptol, limonén; cukry, ako sú napr. laktóza, glukóza, cukróza; polysacharidy, ako sú napr. ctyl celulóza, dextran; antioxidanty, ako sú napr. butylovaný hydroxytoluén, butylovaný hydroxyanizol; polyméme látky, ako sú napr. polyvinylalkohol, polyvinylacetát, polyvinylpyrolidón; amíny, ako sú napr. etanolamín, dietanolamín, trietanolamín; steroidy, ako sú napr. cholesterol, estery cholesterolu. Nízko prchavá zložka má tlak pary pri 25 °C nižší ako 0,1 kPa, výhodne nižší ako 0,05 kPa.

Aerosólové prostriedky, ktoré sa majú dodávať pomocou tlakových MDI podľa vynálezu, môžu obsahovať od 0,2 do 2 % hmotn. uvedenej prchavej zložky.

Propylénglykol, polyetylénglykol, izopropylmyristát a glycerol sú zvlášť vhodnými nízko prchavými zložkami.

Úlohou nízko prchavej zložky je modulovanie MMAD aerosólových častíc. Keďže sa používajú vo veľmi nízkych koncentráciách, podstatne neovplyvňujú chemickú stabilitu prostriedkov.

Príklady účinných zložiek zahŕňajú: anticholinergiká, ako sú napr. ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, tiotropiumbromid; acetálové kortikosteroidy, ako sú napr. budezonid, ciclezonid, rofleponid, triamcinolonacetonid; ďalšie kortikosteroidy, ako sú napr. flutikazonpropionát, mometazonfuroát; krátko alebo dlhodobo pôsobiace betaadrenergné agonisty, ako sú napr. salbutamol, formoterol, salmeterol, TA 2005 a ich kombinácie. Ak je to možné, účinné zložky môžu byť vo forme racemických zmesí alebo vo forme jednotlivého enantioméru alebo epiméru.

Ako už bolo povedané, WO/13262 uvádza, že problémy chemickej stability liečiv a zvlášť ipratropiumbromidu v prípravkoch aerosólových roztokov možno vyriešiť pridaním kyseliny, či organickej alebo anorganickej k systému HFA hnací plyn/ko-rozpúšťadlo.

Uvádzajú sa príklady prostriedkov obsahujúcich ipratropiumbromid v HFA/etanolových systémoch, ktoré ďalej obsahujú anorganickú kyselinu, ako je napr. kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná alebo sírová alebo organickú kyselinu, ako je napr. kyselina askorbová alebo kyselina citrónová.

V prostriedkoch v roztoku obsahujúcich ipratropiumbromid, hnací plyn obsahujúci hydrofluóralkán, korozpúšťadlo a ďalej obsahujúcich zložku s nízkou prchavosťou sa zistilo, že:

a) pri rôznych kyselinách sa vyskytujú rôzne rýchlosti rozkladu: napr. sa zistilo, že ipratropiumbromid (20 gg/dávka) v prostriedku 13 % hmotn. etanolu, 1,0 % hmotn. glycerolu, 20 gl/zásobník IN kyseliny chlorovodíkovej a HFA 134a do 12 ml/zásobník sa môže rýchlo rozkladať a po 3 mesiacoch uchovávania pri 40 °C je podiel liečiva priemerne 85,0 %;

b) ipratropiumbromid s kyselinami alebo bez kyselín je stabilný v zásobníkoch z ušľachtilej ocele, anodizovaného hliníka alebo v niektorých druhoch zásobníkov potiahnutých epoxyfenolovou živicou;

c) určité druhy materiálov, ako je sklo, obaly navrhnuté v minulosti na zvládnutie fenoménu fyzikálnej absorpcie účinnej látky, ako sú perfluóralkoxyalkány a fluórované etylénpropylénpolyétersulfónové živice alebo určité druhy epoxyfenolových obaľovacích živíc sa ukázali ako úplne nedostatočné a neúčinné z hľadiska prevencie jej chemickej degradácie.

Ďalšou výhodnou účinnou látkou na výrobu prostriedkov v roztoku v systéme HFA/ko-rozpúšťadlo, ktorá má byť dodávaná MDI podľa predkladaného vynálezu, je budezonid.

V minulosti boli opísané HFA/budezonidové prostriedky, v ktorých budezonid je vo forme suspenzie v systéme hnacieho plynu a prostriedok ďalej obsahuje prídavné lát ky, ako najmä určité druhy povrchovo aktívnych látok (EP 504112, WO 93/05765, WO 93/18746, WO 94/21229).

Vo WO 98/13031 sa uvádza, že suspenzné prípravky budezonidu majú tendenciu rýchlej tvorby zrnitých vločiek za dispergovania a redispergovania, čo môže negatívne pôsobiť pri opakovaní dávkovania. Je tu aj tendencia depozície budezonidu zo suspenzie na steny zásobníka.

Kvôli dosiahnutiu stabilných suspenzií sypkého budezonidu je najprv použitý prostriedok obsahujúci zmes HFA hnacích plynov na sledovanie hustoty zmesi hnacieho plynu, ktorá má byť v podstate rovnaká ako hustota budezonidu, do 3 % adjuvansu, akým je napr. etanol a malé množstvá povrchovo aktívnej látky.

V dokumente sa uvádza, že hladiny adjuvansov sú nízke, aby sa zabránilo významnej solubilizácii liečiva, čo vedie k problému chemickej degradácie a častice sa počas uchovávania zväčšujú.

Prostriedky v roztoku podľa predkladaného vynálezu distribuované v inhalátoroch, ktorých vnútorné povrchy sú tvorené ušľachtilou oceľou, anodizovaným hliníkom alebo sú obalené inertnou látkou a výhodne epoxyfenolovou živicou, sú stabilné po dlhý čas a nepodliehajú chemickej degradácii.

Aj v tomto prípade sa zaznamenáva značná degradácia účinnej látky, ak sa používajú sklenené zásobníky.

Roztoky flunizolidu a dexbudezonidu (22R epimér budezonidu) analogicky obsahujúce v HFA hnacom plyne etanol a nízko prchavú zložku sú stabilné, ak sa uchovávajú v inhalátoroch s vnútornými povrchmi, ktoré tvoria anodizovaný hliník alebo sú obalené epoxyfenolovou živicou. Zrejmá degradácia sa pozorovala pri použití sklenených zásobníkov.

Zistilo sa tiež, že zložka s nízkou prchavosťou môže pôsobiť ako ko-rozpúšťadlo, čo zvyšuje rozpustnosť liečiva v prípravku a zvyšuje fyzikálnu stabilitu a/alebo dovoľuje možnosť zníženia množstva požadovaného ko-rozpúšťadla.

Nasledovné príklady ďalej ilustrujú vynález. V príkladoch a v tabuľkách sú rôzne typy epoxyfenolových živíc označené zodpovedajúci číslami v zátvorkách:

1. epoxifenolom nalakované alumíniové zásobníky obalené Cebalom

2. epoxifenolom nalakované alumíniové zásobníky obalené Presspartom

3. epoxifenolom nalakované alumíniové zásobníky obalené Nussbaum & Guhl

4. epoxifenolom nalakované alumíniové zásobníky obalené Presspartom odlišným ako (2)

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Prostriedok obsahujúci ipratropiumbromid (20 pg/dávka), 13 % hmotn. etanolu, 1,0 % hmotn. glycerolu a HFA 134a do 12 ml/zásobník sa distribuoval v zásobníkoch z ušľachtilej ocele, s anodizovaným hliníkom, v štandardných alumíniových zásobníkoch alebo v zásobníkoch s rozličnými vnútornými obalmi a uchovával sa za rôznych podmienok.

Výsledky sú uvedené v tab. 1 a tab. 2.

Percento liečiva, ktoré zostalo v prípravku, merané HPLC, ukazuje, že zásobníky z ušľachtilej ocele a zásobníky z anodizovaného hliníka, ako aj zásobníky potiahnuté epoxyfenolovými živicami (1), (2) a (4) sú účinné z hľadiska prevencie chemickej degradácie ipratropiumbromidu, na rozdiel od sklenených zásobníkov alebo iných testovaných zásobníkov.

Príklad 2

Sledoval sa účinok rôznych kyselín na chemickú stabilitu prípravku z príkladu I. K prípravkom sa pridala kyselina citrónová, askorbová a chlorovodíková v množstvách uvedených v tab. 3.

Stabilita prostriedkov sa testovala po 1, 2 a 5 mesiacoch uchovávania pri 40 °C v zásobníkoch obalených epoxyfenolovou živicou.

Príklad 3

Prostriedky obsahujúce budezonid (50 pg/dávka), 13 % alebo 15 % hmotn. etanolu, 1,3 % hmotn. glycerolu v HFA 134a do 12 ml/zásobník sa distribuovali v zásobníkoch z ušľachtilej ocele, s anodizovaným hliníkom, v štandardných alumíniových zásobníkoch alebo v zásobníkoch s rozličnými vnútornými obalmi a uchovával sa za rôznych podmienok.

Výsledky sú uvedené v tab. 4 a tab. 5.

Percento liečiva, ktoré zostalo v prípravku, merané HPLC, poukazuje na pozitívny účinok ušľachtilej ocele, anodizovaného hliníka a inertného obalu v porovnaní so štandardnými zásobníkmi z hliníka alebo zo skla. Najlepšie výsledky sa dosiahli v zásobníkoch z ušľachtilej ocele, s anodizovaným hliníkom a v zásobníkoch potiahnutých epoxyfenolovými živicami alebo perfluóralkoxy-alkánovými obalmi.

Príklad 4

Prostriedok obsahujúci ipratropiumbromid (20 pg/dávka), 13 % hmotn. etanolu, 1,0 % hmotn. glycerolu a HFA 134a do 12 ml/zásobník sa distribuoval v zásobníkoch nalakovaných epoxyfenolovými živicami a uchovával sa pri 40 °C. Percento liečiva, ktoré zostalo v prípravku, merané HPLC, bolo 95,4 % (priemerná hodnota vzťahujúca sa na obidva testy).

Kontrola epimémej distribúcie ukázala, že nedošlo k žiadnemu prenosu z epiméru 22R na epimér 22S.

Príklad 5

Prostriedky obsahujúce 7,2, 12, 16,8 mg dexbudezonidu (zodpovedajúce 30, 50 a 70 pg/dávka), etanol 0,9 % hmotn., PEG 400 alebo izopropylmyristát (IPM) v HFA 227 do 12 ml zásobníka boli distribuované v zásobníkoch a uchovávali sa 70 dní pri 50 °C. Výsledky sú uvedené v tab. 6.

% liečiva zostávajúceho v prostriedku, ako bolo stanovené HPLC, poukazuje na priaznivý účinok zásobníkov z anodizovaného hliníka na chemickú stabilitu účinnej látky. Kontrola epimémej distribúcie ukázala, že nedošlo k žiadnemu transferu z 22R na 22S epimér.

Príklad 6

Stanovila sa dávka jemných častíc (FPD: hmotnosť častíc s aerodynamickým priemerom menším ako 4,7 pm) prostriedkov dexbudezonidu v roztoku v HFA 134a alebo HFA 227, vyrobených v príkladoch 4 a 5.

Experimenty sa uskutočnili s použitím kaskádového impaktora a získané údaje sú priemernými hodnotami z 10 stlačení.

Výsledky uvedené v tab. 7 a 8 ukazujú, že dexbudezonidové prípravky podľa vynálezu sú charakteristické veľmi nízkou dávkou a veľmi vysokou dávkou jemných častíc.

FPD poskytuje priame meranie hmotnosti častíc v špecifikovanom rozmedzí veľkosti častíc a úzko súvisí s účinnosťou produktu.

Príklad 7

Prostriedok obsahujúci 60 mg flunizolidu (250 gg/dávka), 15 % hmotn. etanolu, 1 % hmotn. glycerolu vHFA 134a do 12 ml/zásobník, bol distribuovaný v zásobníkoch z anodizovaného hliníka alebo v zásobníkoch s rôznymi vnútornými obalmi a uchovával sa 41 dní pri 50 °C. Výsledky sú uvedené v tab. 9.

% liečiva zostávajúceho v prostriedku, stanovené HPLC, poukazuje na priaznivý účinok anodizovaného hliníka a inertného obalu epoxyfenolovými živicami na chemickú stabilitu účinnej látky v porovnaní so skleneným zásobníkom.

Príklad 8

Sledovala sa rozpustnosť ipratropiumbromidu a mikronizovaného budezonidu v etanole, glycerole a ich zmesiach.

Testy sa uskutočňovali pri izbovej teplote.

a) Rozpustnosť v etanole

Do nádoby sa odvážilo približne 8,5 g absolútneho etanolu. Pridala sa účinná látka (ipratropiumbromid alebo buTabuľka 1 dezonid) v malých množstvách, za miešania magnetickým miešačom, kým nebolo zmiešanie úplné (t. j. vznikol nasýtený roztok). Banka sa miešala približne 40 min. a nechala sa stáť cez noc pred analýzou, aby sa dosiahol rovnovážny stav. Banka bola zazátkovaná, aby sa zabránilo odparovaniu.

Potom sa vzniknutý roztok odfiltroval a testoval sa na množstvo účinnej látky, podľa štandardného analytického postupu.

b) Rozpustnosť v zmesiach etanol/glycerol

Do banky sa navážili požadované množstvá etanolu a glycerolu a miešali sa magnetickým miešačom, kým nevznikla homogénna fáza.

Rozpustnosť ipratropiumbromidu v etanole je 42,48 mg/g.

Údaje o rozpustnosti ipratropiumbromidu v zmesiach etanol/glycerol sú uvedené v tab. 10.

Rozpustnosť mikronizovaného budezonidu v etanole je 31,756 mg/g.

Údaje o rozpustnosti mikronizovaného budezonidu v zmesiach etanol/glycerol sú uvedené v tab. 11.

Dáta ukazujú, že obidve testované látky sú viac rozpustné v etanole a ich rozpustnosť sa ešte zvyšuje po pridaní malých percentuálnych množstiev glycerolu.

Zvýšenie rozpustnosti sa zachováva aj v prítomnosti HFA hnacích plynov.

Percento ipratropiumbromidu (IPBr) zistené po uchovávaní prostriedku z príkladu 1 8 mesiacov pri 40 °C v zásobníkoch rôznych druhov

Typ obalu	% reziduálneho IPBr
Epoxyfenolová živica (4)	96
Perfluóralkoxyalkán	57
Fluorovaný etylénpropylén/ Polyétersulfón (Xylan 8840 ^(R))	78
Ušľachtilá oceľ	96
Štandardný hliník	46

Tabuľka 2

Percento ipratropiumbromidu (IPBr) po uchovávaní prostriedku z príkladu 1 po 30 a 60 dňoch pri 50 °C alebo po 96 dňoch pri 40 °C v zásobníkoch rôznych typov (priemerné hodnoty sa vzťahujú na 2 testy)

Typ obalu	% reziduálneho IPBr (% reziduálneho IPBr vzťahujúce sa na t=0)
	t=0	t=30 dni	t=60 dni	t=96 dni
		pri 50 ^eC	pri 50 “C	pri 40 °C
epoxyfenolová živica	99	89	88,5	93,5
(1)		(90)	(89,5)	(94,5)
epoxyfenolová živipa	97,5	90	88,5	89
(2)		(92)	(90,5)	(91)
epoxyfenolová živica	98,5	56,5	46	52,5
(3)		(57,5)	(47)	(53,5)
anodizovaný hliník	94	89	87	90,5
		(95)	(92,5)	(96,5)
sklo typu ΙΙΓ		48,5 (-)	4f,5 H	47 (·)

' podľa Eur liekopisu 3 vyd. Suppl. 1999

Tabuľka 3

Percento ipratropiumbromidu (IPBr) po uchovávaní prostriedku z príkladu 1 po pridaní rôznych kyselín v zásobníkoch obalených epoxidovo fenolovou živicou (priemerné hodnoty sa vzťahujú na 2 testy)

kyselina	% reziduálneho IPBr (% reziduálneho IPBr vzťahujúce sa na t=0)
	t=0	1=1 mesiac	1=2 mesiace	t=3 mesiace
		pri 40 C	pri 40 ^CC	pri 40 'C
citrónová
(0,6 % hmotn.)	98	98	99	94
		(100)	(101)	(96)
(0,3 % hmotn.)	99	99	100	97
		(100)	(101)	98
(0,07 % hmotn.)	99	98	99	96
		(99)	(100)	(97)
askorbová	119	113	112	110
		(95)	(94)	(92)
chlorovodíková
(4pl-1N)	101	100	104	96
		(99)	(102)	(95)
(10 μΙ- 1N)	101	98	98	97
		(97)	(97)	(96)
(20 μΙ-1Ν)	100	95	98	97
		(95)	(98)	(97)
žiadna	97	97	98	95
		(100)	(101)	(96)

Tabuľka 4

Percento budezonidu zachované po uchovávaní prostriedku z príkladu 3(13% etanol) počas 7 mesiacov pri 40 °C v zásobníkoch rôznych typov

Typ obalu	% reziduálneho budezonidu
Epoxyfenolová živica (4)	100
Fluorovaný etylénpropylén/ Polyétersulfón (Xylan 8840^(R:j	93,5
Ušľachtilá oceľ	97
Hliník	68
Perfluóralkoxyalkán	100

Tabuľka 5

Percento budezonidu po uchovávaní prostriedku z príkladu 3 (15 % etanol) 33 a 73 dní pri 50 °C v zásobníkoch rôznych typov (priemerné hodnoty sa vzťahujú na 2 testy)

Typ obalu	% reziduálneho IPBr (% reziduálneho IPBr vzťahujúce sa na t=0)
	t=0	t=33 dní	t=73 dni
epoxyfenolová živica	99,3	97,0	95,4
(1)		(97,7)	(96.1)
epoxyfenolová živica	99,5	96,6	95,6
(2)		(97,0)	(96,1)
epoxyfenolová živica	99,3	96,6	95,9
(3)		(97,2)	(96,5)
anodizovaný hliník	99,9	99,2	97,7
		(99,3)	(97,8)
sklo typu III*	-	86,15	80,4
		(-)	(-)

* podľa Eur Liekopisu 3 vyd. Suppl. 1999

Tieto výsledky sa potvrdili uchovávaním toto istého prípravku do 7 mesiacov pri 30 °C, 40 °C, 45 °C a 50 °C.

Tabuľka 6

Percento dexbudezonidu po uchovávaní prostriedkov z príkladu 5 70 dní pri 50 °C v zásobníkoch s anodizovaným hliníkom (priemerné hodnoty sa vzťahujú na 2 testy)

Odmeraná dávka (P9>	Etanol % hmotn.	Prostriedok s malým objemom 0,9 % hmotn.
30	5	PEG 400
		IPM
50	8	PEG 400
		IPM
70	7	PEG 400
		IPM

% reziduálneho dexbudezonidu (% reziduálneho dexbudezonidu vzťahujúce sa na t=0)

t = 0 dni	t= 70 dní
95,8	95,8
	(100)
98,1	96,8
	(98,7)
99,0	98,0
	(98,9)
98,0	99,4
	(101)
95,7	93,75
	(98,0)
100,4	96,3
	(96,0)

IPM - izopropylmyristát

Tabuľka 7

Hodnoty dávky jemných častíc prípravku s obsahom dexbudezonidu v roztoku v HFA 134a obsahujúcom: dexbudezonid 14,4 mg/zásobník (60 gg/stlačenie) etanol 8 % hmotn.

máloprchavá zlúčenina 0,9 % hmotn.

HFA 134a do 12 ml zásobníka (objem ventilovej komôrky = 60 gl)

MMAD = 2,0 gm

Máloprchavá zlúčenina	FPD (Mg)	FPF (%)	Odmeraná dávka (Mg)	Dodaná dávka (Mg)
IPM	39,9	73,6	57,9	54,2
IPM	39,4	77,4	53,2	50,9

IPM = izopropylmyristát

FPF = frakcia jemných častíc (dávka jemných častíc/dodaná dávka x 100)

FPD = hmotnosť častíc s aerodynamickým priemerom menším ako 4,7 gm

Odmeraná dávka je daná súčtom dodanej dávky a zvyšku v regulátore dávky Dodaná dávka je dávka dodaná z regulátora.

Tabuľka 8

Hodnoty dávky jemných častíc prípravku obsahujúceho dexbudezonid v roztoku v HFA 134a obsahujúcom: dexbudezonid 15,2 mg/zásobník (63 gg/stlačenie) etanol 7 % hmotn.

máloprchavá zlúčenina 0,9 % hmotn.

HFA 227 do 12 ml zásobníka (objem ventilovej komôrky = 63 gl)

MMAD = 2,0 gm

Máloprchavá zlúčenina	FPD (Mg)	FPF (%)	Odmeraná dávka (Mg)	Dodaná dávka (Mg)
IPM	45,0	75,5	63,9	59,7
IPM	48,5	78,9	65,5	61,5

IPM = izopropylmyristát

FPF = frakcia jemných častíc (dávka jemných častíc/dodaná dávka x 100) FPD = hmotnosť častíc s aerodynamickým priemerom menším ako 4,7 gm Odmeraná dávka je daná súčtom dodanej dávky a zvyšku v regulátore dávky Dodaná dávka je dávka dodaná z regulátora.

Tabuľka 9

Percento flunizolidu po uchovávaní prostriedku z príkladu 7 41 dní pri 50 °C v zásobníkoch rôznych typov (priemerné hodnoty sa vzťahujú na 2 testy)

Typ obalu	% reziduálneho flunizolidu (% reziduálneho flunizolidu vzťahujúce sa na t=0)
	1=0	t=41 dni	t=93 dní
epoxyfenolová živica	98,4	99,2	101,4
(D		(101)	(103)
epoxyfenolová živica	101,9	99,7	101,9
(2)		(97,8)	(100)
epoxyfenolová živica	101,7	99,2	101,2
(3)		(97,5)	(99,6)
anodizovaný hliník	101,6	100,4	100,7
		(98,8)	(99,1)
sklo typu III*	-	-	97,5

* podlá Eur Liekopisu 3 vyd. Suppl. 1999

Tabuľka 10

Rozpustnosť ipratropiumbromidu v zmesiach etanol/glycerol

Etanol (%)	Glycerol (%)	Rozpustnosť ipratrapiurrbromidu (mg/g)
100	0	42,8
92,6	7,4	74,0
91,9	8,1	74,7
91.3	8,7	90,5
88,4	11,6	98,0
82,6	17,4	114,6
71,4	28,6	196,7

60	40	271,6
40	60	307,2
21,1	78,9	266,7
0	100	73,4

Tabuľka 11

Rozpustnosť mikronizovaného budezonidu v zmesiach etanol/glycerol

Etanol (%)	Glycerol (%)	Rozpustnosť ipratropiumbromídu (mg/g)
100	0	31,756
92,5	7,54	36,264
91,9	8,1	36,277
91,3	8,7	37,328
87,7	12,3	38,364
83,3	16,7	37,209
71,4	28,6	35,768
60	40	28,962
39,9	60,1	14,840
21,1	73,9	3,990
0	100	0,214

Claims

1. Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou, obsahujúce účinnú látku v roztoku hnacieho plynu, ktorým je fluorovaný uhľovodík, ko-rozpúšťadlo a voliteľne zložku s malou prchavosťou, vybranú z glycerolu, propylénglykolu a izopropylmyristátu, vyznačujúce sa tým, že časť ich vnútorných povrchov alebo ich celé vnútorné povrchy tvorí ušľachtilá oceľ, anodizovaný hliník, alebo sú potiahnuté inertným organickým obalom a účinná látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z anticholinergík; budezonidu a jeho epimérov; beta-adrenergných agonistov a ich kombinácií.

2. Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že anticholinergikom je ipratropiumbromid, oxitropiumbromid alebo tiotropiumbromid, v racemickej zmesi alebo vo forme jednotlivého enantioméru alebo epiméru.

3. Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že betaadrenergným agonistom je salbutamol, formoterol, salmeterol alebo TA 2005, v racemickej zmesi alebo vo forme jednotlivého enantioméru alebo epiméru.

4. Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že beta-adrenergným agonistom je TA 2005 v kombinácii s anticholinergikom alebo budezonidom a jeho epimérmi.

5. Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa t ý m , že ko-rozpúšťadlom je etanol.

6. Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa t ý m , že hnací plyn je vybraný z HFA 227, HFA 134a a ich zmesí.

7. Tlakové inhalátory s odmeranou dávkou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa t ý m , že inertným organickým obalom je perfluóralkoxyalkán, epoxyfenolová živica alebo fluorovaný etylénpropylénpolyétersulfón.