ITMI991712A1 - Inalatori dosati pressurizzati - Google Patents

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Paolo Ventura
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Gaetano Brambilla
David Ganderton
Brian Meakin
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"INALATORI DOSATI PRESSURIZZATI"
L'invenzione si riferisce all'uso di inalatori per aerosol dosati pressurizzati (MDI) aventi parte delle o tutte le superfici interne di alluminio anodizzato o rivestite internamente con un rivestimento organico inerte. L'invenzione si riferisce anche a composizioni da somministrarsi mediante i suddetti MDI.
Gli inalatori per aerosol dosati pressurizzati sono dispositivi ben noti per la somministrazione di prodotti farmaceutici nel tratto respiratorio tramite inalazione.
Tra gli agenti terapeutici comunemente somministrati per via inalatoria sono compresi broncodilatatori quali i β2' agonisti e gli anticolinergici, i corticosteroidi, gli anti-leucotrieni, gli anti- allergici e altri tipi di farmaci che possono essere efficacemente somministrati per inalazione con una riduzione degli effetti collaterali e di conseguenza un miglior indice terapeutico.
Gli inalatori per aerosol dosati pressurizzati utilizzano un propellente per erogare goccioline contenenti il farmaco da somministrare nel tratto respiratorio in forma di aerosol.
Per molti anni i propellenti preferiti utilizzati per aerosol farmaceutici sono stati un gruppo di clorofluorocarburi che vengono comunemente denominati Freon o CFC, come ad esempio CCI3F (Freon 11 o CFC-11), CCI2F2 (Freon 12 o CFC-12), e CCIF2XCIF2 (Freon 114 o CFC-114).
Recentemente i propellenti cloro fluorocarburi ci (CFC) quali Freon Il e Freon 12 sono stati coinvolti nella distruzione dello strato di ozono atmosferico e la loro produzione è in fase di graduale eliminazione.
Gli idrofluoroalcani (HFA), noti anche come idrofluorocarburi (HFC), non contengono cloro, sono considerati meno distruttivi per l'ozono e vengono proposti come sostituti dei CFC.
Gli HFA e in particolare 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano (HFA 227) sono stati riconosciuti come i migliori candidati alla sostituzione dei CFC e varie formulazioni di aerosol farmaceutici che utilizzano questi propellenti sono state descritte in numerose domande di brevetto.
Molte di queste domande basate sull'impiego di HFA come propellenti suggeriscono l'aggiunta di uno o più additivi, quali composti che agiscono da cosolvente, tensioattivi fluorurati e non-fluorarati, agenti disperdenti quali alchil-polietossilati e stabilizzanti.
Nella domanda intemazionale n. PCT/EP98/03533 depositata il 10/06/98 la richiedente descriveva composizioni in soluzione per uso in un inalatore per aerosol, comprendenti un ingrediente attivo, un propellente contenente un idrofluoroalcano (HFA), un cosolvente e comprendenti inoltre un componente a bassa volatilità allo scopo di aumentare il diametro medio aerodinamico di massa (MMAD) delle particelle di aerosol prodotte dall'attivazione dell'inalatore.
Le composizioni per la somministrazione aerosol attraverso MDI possono essere soluzioni o sospensioni. Le composizioni in soluzione offrono numerosi vantaggi: sono convenienti da produrre in quanto gli ingredienti sono completamente sciolti nel veicolo propellente e ovviano ai problemi di stabilità fisica connessi alle composizioni in sospensione.
Il largo impiego di formulazioni in soluzione è eventualmente limitato dalla loro instabilità chimica, che dà luogo alla formazione di prodotti di degradazione. W094/13262 propone l'uso di acidi come stabilizzanti che impediscono la degradazione chimica dell'ingrediente attivo nelle formulazioni in soluzione per aerosol che comprendono HFA. Tra i farmaci scelti è compreso l'ipratropio bromuro, per il quale sono fomiti numerosi esempi di formulazione, in cui l'ingrediente attivo è in combinazione con un acido organico o inorganico.
WO96/32099, WO96/32150, W096/32151 e W096/32345 descrivono inalatori per aerosol dosati per la somministrazione di differenti ingredienti attivi in sospensione nel propellente, in cui le superfici interne dell'inalatore sono rivestite parzialmente o completamente con uno o più polimeri fluorocarburici eventualmente in combinazione con uno o più polimeri non-fluorocarb urici.
Tali applicazioni tuttavia non sono rivolte alla soluzione del problema tecnico della stabilità chimica dell'ingrediente attivo, ma piuttosto si riferiscono a un problema differente, e cioè a quello della adesione di particelle micronizzate dell'ingrediente attivo sospeso sulle superfici interne dell'inalatore come le pareti della bomboletta, le valvole e le chiusure. E' noto anche da Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 195 che le sospensioni di farmaci nel propellente sono frequentemente sottoposte ad adsorbimento delle particelle di farmaco sulle valvole e sulle pareti interne dell'inalatore. In particolare, le proprietà di un rivestimento di resina epossi-fenolica sulle pareti dell'aerosol sono state studiate per risolvere questo problema.
WO 95/17195 descrive composizioni aerosol comprendenti flunisolide, etanolo e propellenti HFA. Nel documento si afferma che i contenitori per aerosol convenzionali possono essere utilizzati per contenere la formulazione e che l’uso di certi contenitori ne aumenta la stabilità chimica e fisica. Si suggerisce inoltre che la formulazione può essere contenuta preferibilmente in bombolette rivestite di resine, quali resine epossidiche (per esempio resine epossi-fenoliche e resine epossi-urea-formaldeide) .
In verità i risultati riportati nelle Tabelle 5, 6 e 8 rispettivamente alle pagine 16 e 19 della domanda di brevetto citata dimostrano che la flunisolide si decompone solo in contenitori di plastica (Tabella 8), e che il recupero di farmaco percentuale nelle formulazioni conservate in contenitori di alluminio, di vetro o di alluminio rivestiti con resina epossi-fenolo-formaldeide è praticamente uguale (Tabella 8). In altre parole, non c'è differenza tra contenitori di alluminio, di vetro o di alluminio rivestiti con resina epossi-fenolo-formaldeide fomiti dà Cebal. Non sono riportati dati per altri tipi di resine epossi-fenoliche.
Si è ora trovato che i problemi di stabilità chimica degli ingredienti attivi in soluzione in propellenti HFA possono essere eliminati conservando e mettendo a disposizione dette formulazioni in inalatori per aerosol dosati aventi parte delle o tutte le loro superfìci metalliche interne costituite da alluminio anodizzato o da alluminio rivestito internamente con rivestimento organico inerte.
L'alluminio anodizzato è il materiale preferito.
La scelta del tipo di resina epossi-fenolica da utilizzare come rivestimento sarà effettuata opportunamente in base alle caratteristiche del'ingrediente attivo.
Le resine epossidiche comunemente utilizzate per rivestire bombolette per aerosol pressurizzati sono prodotte per reazione tra epicloridrina e bisfenolo A (DGEBPÀ). Al variare del grado di polimerizzazione si ottengono resine di diverse caratteristiche.
Altre resine commercialmente diffuse sono le resine fenossiliche costituite da polimeri termoplastici derivati da bisfenoli ed epicloridrina con peso molecolare (PM) di circa 45000, superiore a quello di resine epossidiche convenzionali, che è di circa 8000: queste resine non hanno un gruppo terminale epossido.
Altri tipi di resine multifunzionali sono le resine epossi-fenolo-novolac e le resine epossi-cresolo-novolac, ottenute rispettivamente per reazione di condensati di fenolo-formaldeide (novolac) o di o-cresolo- formaldeide (o-cresolo novolac) con epicloridrina.
Gli inalatori secondo l'invenzione prevengono efficacemente la degradazione chimica dell'ingrediente attivo.
Sorprendentemente, e contrariamente a quanto riportato nella prior art, si è riscontrata una notevole degradazione degli ingredienti attivi quando sono stati utilizzati contenitori in vetro.
Riassunto del'invenzione
Inalatori per aerosol dosati pressurizzati per la somministrazione di una soluzione di un ingrediente attivo in un propellente idrofluorocarburico, un cosolvente ed eventualmente un componente a bassa volatilità caratterizzati dal fatto che parte delle o tutte le superimi interne di detti inalatori consistono di alluminio anodizzato o sono rivestite internamente con rivestimento organico inerte.
Descrizione dettagliata del'invenzione
Gli inalatori per aerosol dosati pressurizzati sono dispositivi noti, che abitualmente consistono di un corpo principale o bomboletta, che agisce da serbatoio per la formulazione aerosol, un tappo di chiusura del corpo principale e una valvola dosatrice situata nel tappo.
Gli MDI sono abitualmente a base di materiali convenzionali quali alluminio, lamiera, vetro, plastica e simili.
Secondo l'invenzione, parte delle o tutte le superfìci interne degli inalatori consistono di alluminio anodizzato o sono rivestite internamente con un materiale organico inerte che consiste di una resina epossi-fenolica commercialmente disponibile.
Ingredienti attivi utilizzabili nelle composizioni aerosol da somministrare tramite gli inalatori dell'invenzione sono tutti quegli ingredienti attivi che possono essere somministrati per inalazione e che si mantengono stabili chimicamente in soluzione in propellenti HFA, condizioni che altrimenti favorirebbero la decomposizione, quando conservati in bombolette di materiali convenzionali e in particolare in bombolette di alluminio.
Nelle composizioni da somministrarsi tramite MDI dell'invenzione il propellente idrofluorocarburico è scelto di preferenza nel gruppo di HFA 134a, HFA 227 e loro miscele.
Il cosolvente è abitualmente un alcol, di preferenza etanolo. Il componente a bassa volatilità è scelto nel gruppo di glicoli, in particolare glicole propilenico, glicole polietilenico e glicerolo; alcanoli come il decanolo (alcol decilico); polioli compresi sorbitolo, mannitolo, latti tolo e maltitolo, glicofurolo (tetraidrofurfurilalcol) e glicole dipropilenico; oli vegetali; acidi organici, per esempio acidi carbossilici saturi compresi acido laurico, acido miristico e acido stearico; acidi carbossilici insaturi, compresi acido sorbi co, e in particolare acido oleico; saccarina, acido ascorbico, acido ciclammico, amminoacidi o aspartame; esteri, per esempio ascorbil palmitato e tocoferolo; alcani, per esempio dodecano e ottadecano; terpeni, per esempio mentolo, eucaliptolo, limonene; zuccheri, per esempio lattosio, glucosio, saccarosio; polisaccaridi, per esempio etilcellulosa, destrano; antiossidanti, per esempio idrossitoluene butilato, idrossianisolo butilato; materiali polimerici, per esempio alcol polivinilico, polivinilacetato, polivinilpirrolidone; ammine, per esempio etanolammina, dietanolammina, trietanolammina; steroidi, per esempio colesterolo, esteri di colesterolo. Il componente a bassa volatilità ha una tensione di vapore a 25 °C inferiore a 0,1 kPa, di preferenza inferiore a 0,05 kPa.
Glicole propilenico, glicole polietilenico e glicerolo sono componenti a bassa volatilità particolarmente preferiti.
Le composizioni aerosol possono contenere da 0,2 a 2% in peso di detto componente a bassa volatilità.
Esempi di ingredienti attivi comprendono ipratropio bromuro, budesonide, flunisolide, salbutamolo, formoterolo, loro isomeri ottici e loro associazioni.
Come indicato in precedenza, WO 94/13262 insegna che i problemi di stabilità chimica dei farmaci, e in particolare del'ipratropio bromuro in composizioni in soluzione per aerosol, possono essere risolti mediante l'aggiunta di un acido, organico o inorganico, al sistema propellente HF A/cosolvente.
Vengono fomiti esempi di composizioni di ipratropio bromuro in sistemi HFA 134a/etanolo contenenti inoltre un acido inorganico quale acido cloridrico, nitrico, fosforico o solforico o un acido organico quale acido ascorbico o acido citrico.
Abbiamo trovato che in composizioni in soluzione comprendenti ipratropio bromuro, un propellente contenente un idrofluoroalcano, un cosolvente e comprendenti inoltre un componente a bassa volatilità:
l ipratropio bromuro anche in assenza di acidi è stabile in bombolette di alluminio anodizzato o rivestite internamente con resina epossi-fenolica.
Sorprendentemente il vetro e alcuni tipi di rivestimento risultano del tutto insoddisfacenti nella prevenzione della degradazione chimica.
Un altro ingrediente attivo preferito per la preparazione di composizioni in soluzione in un sistema HF A/cosolvente da somministrarsi mediante MDI secondo la presente invenzione è il budesonide.
In precedenza sono state descritte composizioni di HFA/budesonide, in cui il budesonide è presente in sospensione nel sistema propellente e la composizione comprende ulteriormente ingredienti addizionali, come tipi particolari di tensioattivi (EP 504112, WO 93/05765, WO 93/18746, WO 94/21229).
In WO 98/13031 si riporta che formulazioni di budesonide in sospensione tendono a formare rapidamente particelle grossolane per dispersione e ridispersione, il che può influire negativamente sulla riproducibilità del dosaggio. Inoltre il budesonide tende anche a depositarsi dalla sospensione sulle pareti del contenitore.
Nella tecnica precedente, per ottenere sospensioni stabili di budesonide particellato, è stata impiegata una miscela di propellenti HFA per regolare la densità della miscela propellente così da renderla sostanzialmente uguale a quella del budesonide, fino al 3% di un adiuvante quale l'etanolo e piccole quantità di tensioattivo.
Nel documento si afferma che i livelli di adiuvanti sono bassi per evitare una significativa solubilizzazione del farmaco, che porta a problemi di degradazione chimica e di aumento della dimensione di particelle durante la conservazione.
Nelle composizioni in soluzione della presente invenzione budesonide è chimicamente e fisicamente stabile.
Le composizioni aerosol dell'invenzione, distribuite in inalatori di alluminio anodizzato o di alluminio con le superfici interne rivestite con un materiale inerte, quale ad esempio una resina epossi-fenolica, sono stabili a lungo termine e non subiscono degradazione chimica.
Anche in questo caso si è riscontrata invece una sensibile degradazione dell’ ingrediente attivo quando è stato utilizzato un contenitore in vetro.
Analogamente è stato dimostrato che flunisolide in soluzione in un propellente costituito da HFA, etanolo ed un additivo di bassa volatilità quale ad esempio glicerolo è stabile nel tempo quando conservata in contenitori di alluminio anodizzato o di alluminio rivestito internamente con resine epossifenoliche. Si è riscontrata invece una sensibile degradazione dell’attivo quando è stato utilizzato un contenitore in vetro.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
ESEMPIO 1
Una composizione contenente 4,8 mg di ipratropio bromuro (20 μg/dose), 13% (p/p) di etanolo, 1,0% (p/p) di glicerolo e HFA 134a (12 ml/bomboletta) è stata distribuita in bombolette di alluminio anodizzato o in bombolette aventi i rivestimenti interni riportati in Tabella 1. Le bombolette sono state conservate per 60 giorni a 50° C o per 96 giorni a 40° C.
La percentuale di farmaco rimanente nella composizione, determinata via HPLC, dimostra che le bombolette di alluminio anodizzato, come pure quelle di alluminio rivestito con resine epossi-fenoliche (1) e (2), sono efficaci nel prevenire la degradazione chimica dell'ipratropio bromuro, al contrario di bombolette in vetro o in alluminio rivestito da resine epossifenoliche ( 3) _
ESEMPIO 2
Una composizione contenente 12 mg di budesonide (50 pg/dose), 15% (p/p) di etanolo, 1,3% (p/p) di glicerolo in HFA 134a (12 ml/bomboletta) è stata distribuita in bombolette di alluminio anodizzato o aventi i rivestimenti interni riportati in Tabella 2. Le bombolette sono state conservate per 73 giorni a 50°C.
La percentuale di farmaco rimanente nelle composizioni, determinata via HPLC, dimostra l'effetto favorevole del'alluminio anodizzato e del rivestimento inerte sulla stabilità chimica dell'ingrediente attivo rispetto al vetro.
ESEMPIO 3
Una composizione contenente 60 mg di flunisolide (250 pg/dose), 15% (p/p) di etanolo, 1% (p/p) di glicerolo in HFA 134a (12 ml/bomboletta) è stata distribuita in bombolette di alluminio anodizzato o aventi rivestimenti interni riportati in Tabella 3. Le bombolette sono state conservate per 41 giorni a 50°C.
La percentuale di farmaco rimanente nelle composizioni, determinata via HPLC, dimostra l’effetto favorevole dell’alluminio anodizzato e del rivestimento inerte con resine epossi-fenoliche rispetto al vetro _
TABELLA 1: Percentuale di ipratropio bromuro (IPBr) rimanente dopo conservazione per 30 o 60 giorni a 50°C o per 96 giorni a 40°C della composizione del'esempio 1 in differenti bombolette (valori medi riferiti a 2 prove).
* secondo Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999.
TABELLA 2: Percentuale di budesonide rimanente dopo conservazione per 33 o 73 giorni a 50°C della composizione dell'esempio 2 in differenti bombolette (valori medi riferiti a 2 prove).
* secondo Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999.
TABELLA 3: Percentuale di flunisolide rimanente dopo conservazione per 41 giorni a 50°C della composizione dell'esempio 3 in differenti bombolette.
* secondo Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Inalatori per aerosol dosati pressurizzati contenenti una soluzione di ingrediente attivo in un propellente idrofluorocarburico, un cosolvente ed eventualmente un componente a bassa volatilità caratterizzati dal fatto che parte delle o tutte le superfici interne di detti inalatori consistono di alluminio anodizzato o di alluminio rivestito internamente con un rivestimento organico inerte.
  2. 2. Inalatori per aerosol dosati pressurizzati secondo la rivendicazione 1, in cui gli ingredienti attivi sono scelti tra P2-agonisti, steroidi o agenti anti-colinergici e loro associazioni.
  3. 3. Inalatori per aerosol dosati pressurizzati secondo la rivendicazione 2, in cui l'ingrediente attivo è ipratropio bromuro, budesonide o suoi epimeri o flunisolide.
  4. 4. Inalatori per aerosol dosati pressurizzati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, contenenti glicerolo come componente a bassa volatilità.
  5. 5. Inalatori per aerosol dosati pressurizzati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui il cosolvente è l'etanolo.
  6. 6. Inalatori per aerosol dosati pressurizzati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il propellente è scelto tra HFA 227, HFA 134a e loro miscele.
  7. 7. Inalatori per aerosol dosati pressurizzati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il rivestimento organico inerte è una resina epossifenolica.
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