KR20010080543A

KR20010080543A - 가압화되고 계량되는 도스흡입기

Info

Publication number: KR20010080543A
Application number: KR1020017006460A
Authority: KR
Inventors: 다비드 루이스; 다비드 간데르톤; 브리안 메아킨; 파올로 벤투라; 가에타노 브람빌라; 라파엘로 가르찌아
Original assignee: 파올로 키에시; 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2001-08-22
Also published as: EA200100468A1; EE04259B1; EP1523975A2; IL143294A; AR021391A1; ATE314838T1; EA004132B1; EE200100276A; EP1674079A2; DZ2947A1; TNSN99220A1; AU764696B2; CA2352484C; IL143294A0; DE69929358T2; US20080247965A1; CN1200690C; NZ527190A; US20030089369A1; EG25278A

Abstract

본 발명은 스텐레스강, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 유기코팅으로 라이닝되는 내부표면의 일부 전부를 구비하는 가압화되고 계랑되는 도스흡입기(MDIs) 및 상기 도스흡입기로 운반되는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

가압화되고 계량되는 도스흡입기{Pressurised metered dose inhalers(MDI)}

본 발명은 내면의 일부 또는 전부가 스텐레스강, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 유기코팅으로 피복된 구조로 이루어지고, 가압화되고 계량되는 도스흡입기 (pressurised metered dose inhalers : MDIs)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 위 도스흡입기(MDIs)로 운반되는 조성물에 관한 것이다.

가압화되고 계량되는 도스흡입기는 흡입으로 기도(respiratory tract)에 약품을 투여하기 위한 잘 알려진 장치이다.

흡입으로 통상 운반된 활성재(active materials)는 β₂동근(agonists)과 콜린 억제성물질(anticholinergics), 코티코스테로이드, 항 류코트리엔(anti-leukotrienes), 항 알러지, 기타 흡입투여가 효과적인 기관지 확장재 (bronchodilators)를 포함한다. 이에 따라 활성재의 치료지수(therapeutic index)는 증가되고 부작용은 감소된다.

MDI는 약제를 함유하는 비말(droplets)을 기도로 방출하기 위해 에어로졸 (aerosol) 즉, 연무질로서 포사제(propellant)를 사용한다.

다년간 약제용 에어로졸(aerosols)로 사용되어 온 바람직한 포사제로서는 통상 프레온 또는 CFCs로 불려온 예컨데CCl₃F(프레온 11 또는 CFC-11), CCl₂F₂(프레온 12 또는 CFC-12) 및 CClF₂-CClF₂(프레온 114 또는 CFC-114)와 같은 일군의 클로로플루오로카본(chlorofluorocarbons)이 있다.

최근에는 프레온 11 및 프레온 12와 같은 클로로플루오로카본(CFC)이 오존층을 파괴하는 것으로 알려져 그 제품들이 단계적으로 제조사용 금지되고 있는 추세이다.

하이드로플루오로카본(HFCs)로도 알려져 있는 하이드로플루오로알캐인즈 (HFAs)는 염소(chlorine)를 함유하고 있지 않고 오존에 덜 파괴적이어서 CFCs의 대체물질로 추천되고 있다.

상기 HFAs와 특히 1, 1, 1, 2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-헵타플루오로프로판(heptafluoropropane : HFA 227)은 비 CFC 포사제(non-CFC propellants)로서는 최고의 물질로 알려져 있으며, HFA 포사제 시스템과 같은 것을 사용하는 다수의 의료용 에어로졸 조합물(medicinal aerosol formulations)이 개시되어 왔다.

많은 이 들 약제들, 즉 HFAs가 포사제로 사용되는 약제들로는 코-솔벤트(co-solvents), 불화 또는 비불화 계면활성제(non-fluorinated surfactants)를 포함하는 표면 활성제(surface active agents), 알킬폴리에톡실레이트(alkylpolyethoxyl ates) 및 안정제를 포함하는 분산제(dispersing agents)등으로 작용하는 화합물을 함유하는 하나 이상의 보조제(adjuvants)를 첨가할 것이 권장되고 있다.

1998년 6월 10일자로 출원된 국제특허출원 PCT/EP98/03533호 에서는, 에어로졸흡입기에 사용되는 용액 조성물(solution composition)은 활성재(active material), 하이드로플루오로알캐인(HFA)를 함유하는 포사제, 코솔벤트 (cosolvent) 및 저휘발성 성분물질로 구성되어 흡입기의 활성화에 대한 에어로졸 입자의 매스미디언 에어로다이나믹 직경(mass median aerodynamic diameter : MMAD)을 증가시키는 것으로 기재되어 있다.

MDIs를 거치는 에어로졸 투입용 화합물은 용액이나 현탁액으로 구성할 수 있다. 용액성분은 여러가지 장점을 부여한다. 이 들은 포사제 기초제(propellant vehicle)에서 완전히 용해되어 현탁화합물과 관련된 물리적 안정성문제를 제거해 준다. 이 들 약제의 광범위한 사용은 그 화학적 불안정성때문에 제품의 감성(減成)을 일으키므로 그 사용이 제한되고 있다.

국제특허 WO94/13262 에서는 HFAs를 구성하는 에어로졸 용액 조합물(aerosol solution formulations)에 있어 활성재의 화학적 감성(chemical degradation)을 방지하여 주는 안정제로서 산(acids)을 사용할 것을 권고하고 있다. 선정된 약물중에는 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide)가 있는데, 많은 화학성분예가 제공되고 있고, 여기에서 활성재는 유기산 또는 무기산과 결합된다.

국제특허 WO96/32099, WO96/32150, WO96/32151 및 WO96/32345 에는 포사제에서의 현탁물 상에서 서로 다른 활성재의 투여를 위한 계량된 도스량 흡입기가 개시되어 있다. 여기에서 흡입기의 내면은 부분적으로든 전체적으로든 하나 이상의 비 플루오로카본 폴리머(non-fluorocarbon polymers)와 선택적으로 결합하는 하나 이상의 플루오로카본 폴리머로 코팅되어 있다.

상기 응용예들은 그러나 활성재의 화학안정성 상의 기술적 문제보다는 오히려 서로 다른 문제점에 관련되는데, 다시 말해, 흡입기의 예컨데, 깡통벽, 밸브 및 실링제로 이루어지는 내면에 대해 현탁된 활성재의 미세화된 입자의 고착 등과 관련성을 가진다. 1997년도 유럽 제이 팜 바이오팜, 44권 195쪽에 기재되어 알려져 있는 내용을 보면, HFA 포사제에서 약물의 현탁은 자주 흡입기의 밸브 및 내벽 상에 약제입자의 흡수에 대해 다루어지고 있다. 에어로졸 캔(aerosol can)의 에폭시 페놀수지의 성질에 대한 연구가 이러한 문제를 극복하기 위해 이루어져 왔다.

WO95/17195에는 에어로졸 성분에 대해 기술하고 있다. 이 에어로졸 성분은 플루니솔라이드(flunisolide), 에타놀 및 HFA 포사제로 구성되어 있는데, 이 문헌에는 종래의 에어로졸 캐니스터(aerosol canister)가 성분을 하는데 사용가능하고 어떤 용기는 그 화학적·물리적 안정성을 이끄는 것임이 나타나 있다. 위 조성은 에폭시수지(예컨데 에폭시 페놀수지 및 에폭시-우레아-포름알데히드수지)와 같은 수지로 코팅되어 가급적 유리병에 담겨지도록 하는 것이 제안되고 있다.

실제적으로, 인용된 출원 명세서 16, 19페이지의 표 5, 6 및 8에 각각 그 결과가 나타나 있다. 여기에서 플라스틱제 캔(표 8)에서만 플루니솔라이드가 분해된다는 것이 나타나 있다. 그리고 알루미늄, 유리 또는 에폭시-페놀 포름알데히드 수지로 피복된 유리병에 보관된 조성의 약물회수비율(%)은 실질적으로 동일하다(표 8참조). 다시 말하면, 알루미늄, 유리형 Ⅲ 또는 에폭시/페놀-포름알데히드 수지코팅된 알루미늄 유리병들 사이에는 차이가 없다. 다른 에폭시수지의 종류에 대해서는 보고된 데이터가 없다.

HFA 포사제에서 용액상 활성재의 화학안정성문제는 내부 금속표면의 일부 또는 전부가 스텐레스강, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 유기코팅으로 라이닝된 것으로 이루어지는 계량된 도스흡입기를 채용하는 상기 조성의 보관과 운반으로 문제가 없어지게 될 수 있음을 발견하였다.

에어로졸 캔용 재질로는 가급적 양극화 처리된 알루미늄(anodised aluminium )이 바람직하다.

에폭시-페놀수지 코팅의 경우, 적절한 코팅을 선택하는 것은 활성성분요소 (active ingredient)의 특성에 따라 결정된다.

캔 코팅에서 가장 널리 사용되는 에폭시수지는 에피클로로하이드린 (epichlorohydrin)과 비스페놀(bisphenol) A(DGEBPA)의 반응으로 만들어진 것이다. 분자중량 및 중합도(polymerisation degree)를 가변시키면 서로 다른 성질을 가진 수지를 만들게 한다.

페녹시수지(phenoxy resin)는 비스페놀 및 에피클로로하이드린으로 부터 추출한 다른 상업적으로 중요한 열가소성 중합체(thermoplastic polymers)로서, 이 들의 분자중량(MWs)은 더욱 높아서, 예컨데 종래의 에폭시수지가 8,000인데 비해 45,000정도로 높고, 말단 에폭시드 기능성(terminal epoxide functionality)이 결핍되어 있다.

다른 다기능 수지로는 페놀-포름알데히드(노보락 novolac) 또는 오-크레솔 -포름알데히드(o-cresol novolac) 농축물의 글리시딜화(glycidylation)로 얻어지는 에폭시-페놀-노보락(epoxy-phenol-novolac)수지와 에폭시-크레솔-노보락수지( epoxy-cresol-novolac resins)를 들 수 있다.

본 발명상의 흡입기는 활성재의 화학적 감성(chemical degradation)을 효과적으로 방지한다.

플루니솔라이드에 관하여 종래기술에서 보고된 바와는 놀랍게도 전혀 다른 사실, 즉 이 들, 시험거친 활성재 조성물이 유리용기류 Ⅲ에 보관 또는 저장되었을 때 상당한 감성이 발생되는 것을 알게 되었다.

발명의 요약

하이드로플루오로카본 포사제, 코-솔벤트 및 선택적으로 된 저휘발성 성분에서의 활성재 살포용액(dispensing solution)에 관한 본 발명상의 가압화되고 계량되는 도스흡입기는 그 내표면의 일부 또는 전부가 스텐레스강, 양극화 처리된 알루미늄 또는 불활성 유기코팅으로 라이닝한 것으로 구성되는 데에 특징을 가진다.

본 발명의 상세한 설명

가압화되고 계량되는 도스흡입기는 잘 알려져 있는 장치로서, 통상 주 몸체 (main body) 또는 캔(can)으로 구성되고, 에어로졸 조성물(aerosol formulation)용 보관용기 또는 저장기로서의 역할을 하고, 또한 주 몸체를 봉하는 캡으로서의 역할과 이 캡에 맞는 계량 밸브(metering valve)로서의 역할을 한다.

MDIs는 통상 알루미늄, 석도강판, 유리, 플라스틱류와 같은 종래의 재료로 만들어진다.

본 발명에 따르면, 흡입기의 내표면의 일부 또는 전부는 스텐레스강판, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 유기물 코팅으로 라이닝된 것으로 구성된다. 그 중 한가지 바람직한 코팅은 에폭시-페놀수지(epoxy-phenol resin)로 구성된 것이다. 스텐레스강은 어떤 종류의 것이라도 사용가능하다. 또한 적절한 에폭시-페놀수지는 상업적으로도 이용가능하다.

본 발명상의 흡입기로 분배해야 할 에어로졸 구성물로 사용되는 활성재는 흡입으로 투입되고, 종래 재료 캔 및 특히 알루미늄 캔에 보관될 때는 분해가 일어나므로 HFA 포사제에서의 용액상 화학안정성문제에 봉착하게 된다.

본 발명의 MDIs로 운반되는 조성물에 있어, 하이드로플루오로카본 포사제는 가급적 HFA 134a, HFA 227 및 이 들의 혼합물의 그룹으로 부터 선택된다.

코-솔벤트(co-solvent)로는 통상 알콜, 에타놀이 사용된다. 저휘발성 성분으로서는, 글리콜, 특히 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤(glycerol)과 데카놀(decyl alcohol)과 같은 알카놀(alkanols), 소비톨(sobitol), 마니톨 (mannitol), 락티톨(lactitol), 말티톨(maltitol)을 포함하는 슈가알콜, 글리코푸랄(glycofural : tetrahydro-furfurylalcohol), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 채소유(vegetable oils) 그리고 유기산(organic acid)을 들 수 있다. 이 유기산으로서는 라우닌 산(lauric acid), 미리스틴 산(myristic acid), 스테아린 산(stearic acid)을 포함하는 포화 카복실산과 같은 유기산(organic acid)과 소르빈산(sorbic acid), 특히 올레인산과 같은 불포화 카복실산과 같은 유기산을 들 수 있고, 또한 사카린, 아스코르빈산(ascorbic acid), 시클라민산(cyclamic acid), 아미노산 또는 아스파르탐(aspartame), 에스테르 예컨데 아스코르빌 팔미테이트 (ascorbyl palmitate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 토코페롤 에스테르(tocopherol esters), 알캐인스(alkanes) 예컨데 도데칸(dodecane), 옥타데칸(octadecane) ; 테르펜(terpenes), 예컨데 멘톨(menthol), 유카립톨 (eucalypt ol), 리모네네(limonene) ; 설탕류(sugars) 예컨데 락토스, 글루코스, 슈크로스 ; 폴리사카라이드(polysaccharides) 예컨데 에틸셀루로즈, 덱스트란(dextran) ; 안티옥시던츠(antioxidants) 예컨데 부틸화 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole) ; 중합체 재료(polymeric materials) 예컨데 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) ; 아민(amines) 예컨데 에타놀라민(ethanolamine), 디에타놀라민(diethanolamine), 트레이타놀라민 (triethanolamine) ; 스테로이드(steroids) 예컨데 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르(cholesterol esters)등을 들 수 있다.

저휘발성 성분은 25℃에서 0.1kPa 보다 낮고, 그 중에서도 특히 0.05kPa 보다 낮은 증기압을 갖는다.

본 발명상의 가압화된 MDIs로 운반되는 에어로졸 성분은 상기 저휘발성 성분요소를 0.2∼2중량% 함유한다.

프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 글리세롤(glycerol)이 특히 저휘발성 성분으로 채택되고 있다.

저휘발성 성분의 기능은 에어로졸 입자의 MMAD를 변조(modulate)하는 것이다. 매우 낮은 농도에서 사용되기 때문에, 실질적으로 조성물의 화학안정성에 영향을 미치지는 않는다.

활성제의 예로서는 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)와 같은 콜린억제(anticholinergics) ; 부데소나이드(budesonide), 시클레소나이드(ciclesonide ), 로플레포나이드(rofleponide)와 같은 아세탈 코르티코스테로이드(acetal corticosteroids) ; 플루니솔라이드(flunisolide), 트리아시놀론 아세토나이드 (triamcinolone acetonide)와 같은 체탈 코르티코스테로이드 (chetal corticosteroids ) ; 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 모메타손 푸로에트(mometasone furoate) 와 같은 다른 코르티코스테로이드 ; 살부타몰 (salbutamol), 포르모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol), TA2005 및 이들의 조합으로 되는 짧고 길게 작용하는 베타 아드레날린성의 애고니스트(beta-adrenergic agonists)등을 포함한다. 활성재는 가능한 경우 라세미화 혼합물 (racemic mixture)의 형태로 또는 단일 에난티오머(enantiomer) 또는 에피머 (epimer)의 형태로 나타난다.

전술한 바와 같이, WO94/13262는 약물의 화학적안정성, 특히 에어로졸 용액 성분에서의 이프라트로피움 브로마이드 상의 문제점은 산을 가하므로써 다시 말해, 무기산이든 유기산이든 산을 HFA 포사제/코솔벤트 시스템에 가하므로써 해결될 수 있음을 보여주고 있다.

HFA 134a/에타놀 시스템에서 이프라트로피움 브로마이드를 함유하는 성분예로서는 또한 염산, 질산, 인산 또는 황산과 같은 무기산과 아스코르빈산 또는 구연산과 같은 유기산을 함유하는 것을 들 수 있다.

본 발명자들은 이프라트로피움 브로마이드, 하이드로플루오로알캐인 (hydrofluoroalkane)을 함유하는 포사제, 코솔벤트 및 저휘발성 성분요소를 갖는용액에서 다음 사항을 알게 되었다.

a) 상이한 분해율(decomposition rate)은 서로 다른 산으로 생겨난다. 예를 들면, 13%(w/w) 에타놀의 성분에서의 이프라트로피움 브로마이드(20㎍/도스)와 1.0%(w/w) 글리세롤과 염산 및 HFA 134a를 20㎕/can에서 12㎖/can으로 급속히 분해하고 40℃에서 석달 보관한 후에는 평균적으로 약물(drug)의 85.0%가 남게 되었다.

b) 스텐레스강, 양극화된 알루미늄 또는 에폭시 페놀수지로 라이닝한 여러 종류의 캔에서는 산의 유무와 관계없이 이프라트로피움 브로마이드는 안정되어 있다.

c) 놀랍게도 어떤 종류의 재료, 예컨데 유리, 활성재의 물리적 흡수현상을 극복하기 위한 종래 기술상의 코팅, 예컨데 페르플루오로알콕시알캐인 (perfluoroalkoxyalkanes)과 플루오리네이티드-에틸렌-프로필렌 폴리에테르 슬폰수지(fluorinated-ethylene-propylene polyether sulfone resins), 또는 어떤 종류의 에폭시 페놀코팅은 그 화학적 감성을 방지하는데 아주 불만족스럽고 비효율적인 것임이 판명되었다.

본 발명에 따라 MDIs에 의해 분배되어야 할 HFA/코솔벤트 시스템에서 용액성분의 제조를 위해 바람직한 또 다른 활성재는 부데소나이드(budesonide)이다.

앞서 HFA/부데소나이드 성분은 기재된 바 있지만, 부데소나이드는 포사제 시스템에 현탁물로 나타나고, 그 성분은 계면활성제의 특수종류와 같은 추가적인 제제로 이루어진다(유럽특허 504112, WO93/05765, WO93/18746, WO94/21229).

WO98/13031호에서 보고된 바에 따르면, 부데소나이드의 현탁 조성물(suspension formulations)은 투약효율에 악영향을 미치는 분산 및 재분산 (redispersion)상의 거친 덩어리상(coarse flocs)을 급속히 형성하려는 경향을 갖는다. 또한, 부데소나이드는 현탁물로 용기의 벽에 침착(deposit)하려는 경향을 보인다.

따라서, 부데소나이드의 미립자(particulate)의 안정된 현탁물을 얻기 위하여, 종래기술에서는 소량의 계면활성제와 에타놀과 같은 보조제(adjuvant)를 3%까지는 부데소나이드의 밀도와 실질적으로 같게 되게 포사제 혼합물의 밀도에 맞추어 HFA 포사제의 혼합물을 함유하는 조성을 채용한다.

이 문헌에서는 보조제의 레벨이 약제의 상당한 용해를 피하기 위해 낮고, 이에 따라 화학적 감성(chemical degradation)과 저장상의 입자크기 증가를 유도한다는 것이 설명되어 있다.

본 발명상의 용액성분에는 부데소나이드가 화학적, 물리적으로 안정되어 있다.

흡입기에 분포되어 있는 본 발명의 에어로졸 성분은 그 흡입기 내부표면이 스텐레스강, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 재료로 코팅된 것으로 구성되고, 또한 특히 에폭시-페놀수지로 구성되어 있는 내표면을 가지는 흡입기이기 때문에, 장기간 안정되고 화학적 감성을 일으키거나 하지 않는다.

다만, 활성재의 상당한 감성이 유리용기를 사용할 때에는 관측되었다.

이와 비슷하게 플루니솔라이드와 덱스부데소나이드(dexbudesonide)(부데소나이드의 22R-에피머(epimer))용액은, 에타놀과 저휘발성 성분을 함유하는 HFA 포사제에서, 양극화된 알루미늄 또는 에폭시-페놀수지로 코팅된 것으로 구성되는 내표면을 가진 흡입기에 보관할 경우에는 안정된다. 그러나 플루니솔라이드의 감성이 유리용기를 사용한 경우에는 명백히 관측되었다.

낮은 휘발성 성분(low volatility component) 또한 코솔벤트(co-solvent)와 같은 역할을 하므로써 조성물에서의 약물용해성을 증가시키고 물리적인 안정성을 증가시키고 또는 필요로 하는 코솔벤트의 량을 감소시키기 위한 가능성을 허용하기도 하는 것을 알게 되었다.

다음에도 본 발명을 뒷받침한다. 서로 다른 형의 에폭시 페놀수지가 실시예 및 표에서 다음에 상응하는 것으로 다수 지적되고 있다.

(1)세발(cebal)에 의해 코팅된 에폭시-페놀 락카처리한 알루미늄 약병

(Epoxy-phenol lacquered aluminium vials)

(2)프레스파트(Presspart)에 의해 코팅된 에폭시-페놀 락카처리한 알루미늄

약병

(3)누스바움 및 굴(Nussbaum & Guhl)에 의해 코팅된 에폭시-페놀 락카처리한

알루미늄 약병

(4)프레스파트, 등(2)에 의해 코팅된 에폭시-페놀 락카처리한 알루미늄 약병

실시예 1

4.8㎎의 이프라트로피움 브로마이드(20㎍/도스) 13%(w/w) 에타놀, 1.0%(w/w) 글리세롤 및 HFA 134a 12㎖/can을 함유하는 성분을 스텐레스강, 양극화된 알루미늄, 표준 알루미늄 캔 또는 서로 다른 내부코팅을 가진 캔에 나누어 분배하고 이어여러가지 조건으로 보관하였다.

그 결과는 표 1, 표 2와 같았다.

조성물에 남아 있는 약물비율 퍼센트를 HPLC로 측정한 바, 에폭시-페놀수지 (1)(2)(4)코팅된 캔은 물론 스텐레스강, 양극화 알루미늄 캔이 유리캔 또는 다른 시험코팅과 달리 이프라트로피움의 화학적 감성을 방지하는데 효과적이다.

실시예 2

실시예 1 성분의 화학적안정성에 미치는 서로 다른 산의 효과를 연구하였다. 여기에서는 구연산, 아스코르빈산과 염산을 표 3에 보고한 량으로 조성물에 가하였다.

에폭시-페놀수지(4) 코팅된 캔에서 40℃로 각기 1, 2, 5개월간 보관한 후에 성분 안정성을 테스트하였다.

실시예 3

HFA 134a에서 12㎖/캔(can)으로 12㎎의 부데소나이드(50㎍/도스), 13% 또는 15%(w/w) 에타놀, HFA 134a에서 12㎖/can으로의 1.3%(w/w) 글리세롤이 서로 다른 내부코팅을 가진 스텐레스강, 양극화된 알루미늄, 표준 알루미늄, 유리캔 또는 캔에 배분되었다. 그리고 여러가지 조건하에 보관하였다.

그 결과는 표 4, 표 5와 같다.

HPLC에 의해 측정된 조성물에서 남아 있게 된 약물은, 표준 알루미늄 또는 유리캔에 관한 활성재의 화학적안정성에 비해 스텐레스강, 양극화된 알루미늄 및 불활성 코팅이 보다 바람직한 효과를 나타낸다. 가장 좋은 결과는 스텐레스강, 양극화된 알루미늄 캔에의 이용 및 에폭시-페놀 또는 퍼플루오로알콕시알캐인 코팅 물(perfluoroalkoxyalkane coatings) 사용으로 얻어진다.

실시예 4

48㎎의 덱스부데소나이드(dexbudesonide) 200㎍/도스, 15%(w/w) 에타놀, 1.3%(w/w) 글리세롤을 HFA 134a에서 12㎖캔(can)에 담은 조성물을 에폭시 페놀 락카처리한 알루미늄 캔에 분배하고 이를 40℃에서 보관하였다.

8개월 후, HPLC로 측정결과 조성물에 남아있던 약물 성분은 95.4%였다(2 시험치의 평균값).

에피머 분배(epimeric distribution)의 제어는 22R로 부터 22S 에피머 (epimer)로의 변환이 없음을 보여준다.

실시예 5

HFA 227에서 12㎖캔(can)으로 각기 7.2, 12, 16.8㎎을 가진 덱스부데소나이드(각각 30, 50 및 70㎍/도스에 상응하는), 에타놀, 0.9(w/w) 피이지(PEG) 400 또는 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)(IPM)를 함유하는 성분을 알루미늄 양극화 캔에 분배하고 이를 50℃에서 70일간 보관하였다. 그 결과는 표 6과 같았다.

HPLC에 의해 측정된 결과 조성물에 남아있는 약물 비율은 양극화된 알루미늄 캔이 활성재의 화학적안정성에 미치는 효과가 바람직한 것임을 보여준다. 에피머 분배의 제어는 22R로 부터 22S 에피머로의 변환이 없음을 나타낸다.

실시예 6

HFA 134a 또는 HFA 227에서의 덱스부데소나이드 용액 성분의 미세입자 도스(PPD : 4.7㎛보다 낮은 공기 역학적 직경을 가지는 입자의 중량) 량은 실시예 4 및 실시예 5에 따라 제조되는 것으로, 정해졌다.

그 실험은 앤더슨 카스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor)를 사용하여 행해졌으며, 얻어진 데이터는 10숏트(shots)로 부터의 평균치였다.

표 7, 표 8에서 보고되어 있는 결과를 보면, 본 발명상의 덱스부데소나이드 조성물은 매우 낮은 도스량과 매우 높은 미세입자 도스에 의해 특징지워지는 것이 나타나 있다.

FPD는 특정크기 범위내에 있는 입자의 질량의 직접측정을 가져다 주며 제품의 효율에 밀접히 관련되어 있다.

실시예 7

HFA 134a에서 12㎖캔(can)으로 60㎎의 플루니솔라이드(250㎍/도스), 15%(w/w) 에타놀, 1%(w/w) 글리세롤을 담은 조성물을 양극화된 알루미늄, 유리캔 또는 서로 다른 내부코팅을 가진 캔에 배분하고 50℃로 41일간 보관하였다.

그 결과는 표 9에서와 같았다.

HPLC로 측정결과 조성물에 남아있는 약물 비율로 보면 유리캔에 비해 활성재의 화학적안정성에 미치는 양극화된 알루미늄 및 에폭시-페놀수지로의 불활성 코팅이 바람직한 효과를 보여주고 있다.

실시예 8

에타놀, 글리세롤 및 이 들의 혼합물에서의 이프라트로피움 브로마이드 및미세화된 부데소나이드의 용해성을 조사하였다. 이 시험은 상온에서 행하였다.

a)에타놀에서의 용해성

약 8.5g의 순 에타놀을 플라스크속으로 평량하여 넣었다. 활성재(이프라트로피움 브로마이드 또는 부데소나이드)를 소량 첨가하고, 자기교반하여 더 이상 분해가 일어나지 않을 때까지(즉, 포화용액이 얻어질 때까지) 계속하였다. 이 플라스크를 약 40분간 교반하고 분석에 앞서 밤새 정치되도록 방치하고, 시스템을 평형되게 하였으며, 플라스크는 밀봉하여 휘발을 방지하였다.

이렇게 해서 얻어진 용액은 종래의 공정과 같이 여과하고 활성재의 량에 대해 시험에 붙였다.

b)에타놀/글리세롤 혼합물에서의 용해도

에타놀과 글리세롤의 소요량을 플라스크속으로 평량하고, 균일상이 얻어질 때까지 자기교반으로 혼합하였다.

에타놀에서의 이프라트로피움 브로마이드의 용해도는 42.48㎎/g이다. 에타 놀/글리세롤 혼합물에서의 이프라트로피움 브로마이드의 용해도 데이터는 표 10에 기재된 바와 같다. 에타놀에서 미세화된 부데소나이드의 용해도는 31.756㎎/g이었다.

에타놀/글리세롤 혼합물에서 미분화된 부데소나이드의 용해도는 표 11에서 기재된 바와 같다. 이 데이터는 시험을 거친 활성재 양쪽 모두가 에타놀에 오히려 용해가능하다는 것을 보여주고, 또한 이 들의 용해도는 글리세롤이 소량첨가되어도 증가됨을 나타내고 있다. 용해도의 증가는 또한 HFA 포사제의 존재로도 유지된다.

표 1 : 서로 다른 형태의 캔(can)에 실시예 1의 조성물을 40℃로 8개월간

보관한 후에 회수한 이프라트로피움 브로마이드(IPBr)의 백분율

표 2 : 서로 다른 형의 캔에서 40℃로 96일 동안 또는 50℃에서 30일 및 60

일간 실시예 1의 조성물의 보관후에 회수된 이프라트로피움 브로마이

드(IPBr) 백분율

* 유럽 파르마코포에이어 전문지에 3회 간행공급 1999년도에 따름.

표 3 : 에폭시-페놀(4)코팅된 캔(두가지 시험 평균치)에서 서로 다른 산이

첨가되고, 실시예 1의 조성물을 보관한 후 회수된 이프라트로피움 브

로마이드(IPBr) 백분율

표 4 : 서로 다른 형의 캔에서 40℃로 7개월간 실시예 3(13% 에타놀)의 성분

을 보관한 후 회수된 부데소나이드 백분율

표 5 : 서로 다른 종류의 캔에서 50℃로 33일 및 73일간 실시예 3(15% 에타

놀)의 조성물 보관후 회수된 부데소나이드 백분율(두가지 시험 평균

치)

* 유럽 제약지인 파라마코포에이어 3회 간행 공급분 1999년도에 따름.

이 들 결과는 30℃, 40℃, 45℃, 및 50℃에서 7개월간 동일 조성물을 보관한것으로 확인되었다.

표 6 : 양극화된 알루미늄 캔에서 50℃로 70일간 실시예 5의 성분을 보관한

후 회수된 덱스부데소나이드 백분율(두가지 시험 평균치)

IPM = 이소프로필 미리스테이트

표 7 : HFA 134a에서의 덱스부데소나이드 용액 약제의 미립자 도스(FPD)의

값은

덱스부데소나이드 14.4㎎/can(60㎍/숏트)

에타놀 8 %(w/w)

저휘발성 화합물 0.9%(w/w)

HFA 134a에서 12㎖캔(can)으로 (밸브실체적 = 63㎕)

MMAD = 2.0㎛

IPM = 이스프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)

FPF = 미립자 점유율(미립자 도스량/운반된 도스량 ×100)

FPD = 공기역학적 직경이 4.7㎛보다 적은 입자의 중량

계량된 도스량은 운반된 도스량(delivered dese)과 액츄에이터 잔존물(actuator residue)의 합계로 주어진다. 운반된 도스량은 예컨데 액츄에이터에 운반된 도스량이다.

표 8 : 덱스부데소나이드 15.12㎎/캔can(63㎍/숏트(shot))

에타놀 7 %(w/w)

저휘발성 화합물 0.9%(w/w)

HFA 227에서 12㎖캔(can)으로 (밸브실체적 = 63㎕)

MMAD = 2.0㎛

을 포함하는 HFA 227에서의 덱스부데소나이드 용액 약제의 미립자 도스(FPD)의

값

IPM = 이스프로필 미리스테이트

FPF = 미립자 편(fraction)(미립자 도스/운반도스 ×100)

FPD = 4.7㎛보다 작은 공기역학적 직경을 가진 입자의 중량

계량된 도스량(metered dese)은 운반된 도스량 및 액츄에이터 잔존물(actuator residue)의 합계로 주어진다.

운반도스량은 도스운반된 액츄에이터(dose delivered ex actuator)이다.

표 9 : 서로 다른 형의 캔에서 50℃로 41일간 실시예 7의 성분을 보관한 후

회수된 플루니솔라이드 백분율(두가지 시험 평균치)

* 유럽 제약지인 파라마코포에이어 3회 간행 공급분 1999년도

표 10 : 에타놀/글리세롤 혼합물에서의 이프라트로피움 브로마이드 용해도

표 11 : 에타놀/글리세롤 혼합물에서의 미세화 한 부데소나이드의 용해도

Claims

하이드로플루오로카본 포사제(hydrofluorocarbon propellant), 코솔벤트(co-solvent) 및 선택적으로 되는 저휘발성 성분에서의 활성재(active ingredient)의 용액을 담는 도스량 흡입기는 이 흡입기의 내부표면의 일부 또는 전부가 스텐레스강, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 유기코팅(inert organic coating)으로 라이닝되어 있는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는 도스흡입기(pressurized metered dose inhalers)
제 1 항에 있어서, 상기 활성재는 β₂애고니스트(agonists), 스테로이드 또는 항 콜린성 제제(anti-cholinergic agents) 및 이 들의 조합으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는 도스흡입기
제 2 항에 있어서, 상기 활성재는 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 플루니솔라이드(flunisolide), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 부데소나이드 (budesonide), 시클레소나이드(ciclesonide), 로플레포나이드 (rofleponide) 및 이 들의 에피머(epimers)로 되는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는 도스흡입기
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 저휘발성 성분은 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)로 부터 선택되는 성분으로 담겨지는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는 도스흡입기
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트는 에타놀로 되는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는 도스흡입기
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 포사제(propellant) 는 HFA 227, HFA 134a 및 이 들의 혼합물로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는 도스흡입기
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 불활성 유기코팅은 페르플루오로알콕시알캐인(perfluoroalkoxyalkane), 에폭시-페놀수지 또는 플루오리네이티드-에틸렌-프로필렌-폴리에테르 슬폰(fluorinated-ethylene-propylene polyether sulfone)으로 되는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는 도스흡입기
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 내부표면의 일부 또는 전부는 에폭시 페놀수지로 코팅되는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는도스흡입기
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 내부표면의 일부 또는 전부는 양극화된 알루미늄으로 구성되는 것을 특징으로 하는 가압화되고 계량되는 도스흡입기
상기 제 1 항∼9 항중 어느 하나의 항에서 청구된 가압화 계량되는 도스흡입기에서 선택적으로 사용을 위한 저휘발성 성분과, 하이드로플루오로카본 포사제, 코-솔벤트에서 활성재로 구성되는 안정된 에어로졸 용액 조성물(Stabilized aerosol solution formulation)
상기 코-솔벤트로서 에타놀과 하이드로플루오로카본 포사제에서 덱스부데소나이드의 공기역학적 용액 약제는 또한, 글리세롤, 이소프로필 미리스테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 부터 선택되는 저휘발성 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 에어로졸 용액 조성물(Aerosol solution formulation)