TWI226247B - Pressurised metered dose inhalers (MDI) - Google Patents
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Description
1226247 五、發明說明（1) · —____ 本發明係關於其内表面之立 Λ ^ ^ 、口丨S分或全部甶不録鋼、陽π 銘所組成，或經惰性有機塗 = ⑽)的使用。本發明亦關於利用該MDI傳送之 加壓配計劑量吸入器係用於經由吸入 道之熟知裝置。 。仅π呼吸 一般藉由吸入而傳送之活性物質包括支氣管擴張劑諸如 /5 2興奮劑及抗膽鹼能劑、皮質類固醇、抗白三烯 過敏劑，及其他可經由吸入有效率地投給，因而提高治療 指數及降低活性物質之副作用的物質。 ” MD I使用拋射劑將含有藥品的液滴以氣溶膠排出至呼吸 道〇 多年來，使用於供醫藥用途用之氣溶膠之較佳的拋射劑 係一群一般稱為Freon或CFC的氯氟碳化物，諸如 CCl3F(Freon 11 或 CFC-11)、CCl2F2(Freon 12 或 CFC-12)、 及CClF「CClF2(Freon 114 或CFC-114)。 近來’氯氟碳化物（CFC)拋射劑諸如Freon 11及Freon 1 2，被認為會破壞臭氧層，及其之製造被逐步淘汰。 氫氟院[(HFA)，亦稱為氫氟碳化物（HFC)]不含氯，且被 認為對臭氧較不具破壞性，而被提出作為CFC之替代物。 HFA及尤其1，ΐ，ι，2-四氟乙烷（HFA 134a)及 1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA 2 27)被認為係非一CFC拋射 劑之最佳候選，且已有人揭示許多使用此種犯A拋射劑系 統之醫藥氣溶膠配方。 使用HF A作為拋射劑之許多此等申請案提出加入一或多
88120515.ptd 第5頁 1226247 五、發明說明（2) --- 種辅助Μ包括作為共溶劑之化合物，表面活性劑包括氣 化及非氣化表面活性劑，分散劑包括烷基聚乙氧化物及安 定劑。 在10/06/98提出申請之國際申請案n〇PCT/EP98 /0 3 533 中’申請人說明一種用於氣溶膠吸入器之溶液組成物，其 包括活性物質、含有氫氟烷（HFA)之拋射劑、共溶劑，及 更包括低揮發性成份，以增加在引動吸入器時之氣溶膠顆 粒之質量中間空氣動力直徑（MMAD)。 供利用M D I氣溶膠給藥用之組成物可為溶液或懸浮液。 溶液組成物提供數項優點：其由於完全溶解於拋射劑賦形 劑中而方便製造’且可排除與懸浮液組成物相關的物理安 定性問題。 此等配方之普遍的使用受限於其會導致生成降解產物之 化學不安定性。 W0 94/13262提出使用酸作為防止在包含HFA之氣溶膠溶 液配方中之活性成份之化學降解的安定劑。在選定的藥劑 中包含 >臭化異丙基阿托品（ipratr〇piUm bromide)，對其 提供許多組成物實例，其中將活性成份與有機或無機酸結 合。 WO96/32099 、W096/32150 、W096/32151 及W096/32345揭 示用於在懸浮液中在拋射劑中投給不同活性成份用之配計 劑里吸入器’其中吸入器之内表面經部分或完全塗布視需 要與一或多種非氟石反聚合物結合之一或多種敗碳聚合物。 然而，該等申請案並未著眼於活性成份之化學安定性的
88120515. ptd 第6頁 1226247 五、發明說明（3) - 技術問題，反之，其係關注不同的問題，即懸浮活性成份 之微粒化顆粒的黏著至吸入器之内表面，諸如罐壁、閥及 封口 。由歐洲藥理生物藥學期刊（Eur. j. pharm·
Biopharm· ) 1 99 7，44，195亦知曉藥物於HFa拋射劑中之 懸浮液經常會發生藥物顆粒之吸收於閥及吸入器之内壁 上。其研究以氣溶膠罐之環氧酚樹脂塗層之性質抑止^ 題。 扣問 W0 9 5/1 71 95說明包含氟尼索萊（flunis〇1 ide)、乙 HFA拋射劑之氣溶膠組成物。在此文件中說明可使用明及 的氣/谷膠罐於容納組成物，且某些容器可增進其化風 理安定性。其建議可將組成物容納於經塗布樹 :， 樹脂（例如’環氧-盼樹脂及環氧—脲_甲_脂） ¾氣 車父佳。 ^开民中 實際上，分別記述於所引述申請案之第16及19 5、δ及8之結果顯示氟尼索萊僅在塑膠罐中分 之表 在儲存於鋁、玻璃或經塗布環氧—酚甲醛樹脂=,)，及 組成物的藥物回收百分比實際上為相同（表8)。^ =中之 甲嗔乂峨瓦之間並無差異。；：其氣/紛〜 脂並無報告數據。 類型之環氧樹 現經發現在溶液中在HFA拋射劑中之活性 定性問題可經由使用其内部金屬表面之部分或刀入的^化學安 鋼、陽極化鋁所組成，或經惰性有機塗層=ζ王部由不銹 吸入器於儲存及傳送該組成物而消除。 $之配計劑量
1226247
作為氣溶膠罐之較佳材料為陽極化鋁。 在環酚樹脂塗層之情況中，適當塗層之選擇將係 據活性成份之特性而適當地決定。 人乂 在罐塗層中被最廣泛使用的環氧樹脂係利用環氧氣& ^ 與雙酚A(DGEBPA)之反應製 "丙燒 生不同性質之樹脂。 t ”子里及“度之變化產 本氧樹脂係衍生自雙盼 要的熱塑性聚合物，其特 氧樹脂的分子量（即8 〇 〇 〇 ) 氧化物官能性。 及環氧氯丙烷之其他在商業上重 徵在於其分子量（MW)較習知之環 高，即約4 5 0 0 0，且缺乏端基環
甲盼他曱V二":U::由將紛-甲酸(可溶可熔)或鄰 環氧-酚-可溶可熔及严，…）鈿合物裱氧丙基化而製得之 根據本發明之吸入有甲：：溶可熔樹脂。 解。 有效地預防活性成份之化學降 々人I 5牙且與在先前姑盖 反，吾人發現當將受測試5關於氟尼索萊所報告者相 類型I I I中時，苴右gs二/性成份之配方儲存於玻璃容器 技响4^、,、八有顯者的降解。
一種用於分配活性成份、、六 々 必需之低揮發性成份中氧氟碳拋射劑、共溶劑及非 特徵在於該吸入器:内=溶液的加壓配計劑量吸入器，其 極化鋁所組<，或：：：部分或全部係由不銹鋼、陽 發明之有機塗層襯裡。
1226247 五 發明說明（5) 加壓配計劑量 _ 膠配方之儲槽的主體^已知裝* ’其通常係由作為氣溶 之配計閥所組成。^ ·、將主體密封之蓋、及裝於蓋中 製=1。通韦係由習知材料諸如銘、錫板、玻璃、塑膠等等 根據本發明，吸入 鋼、陽極化銘所电成：内表面的部分或全部係由不錢 較佳的塗層係由環經惰性有機塗層襯裡。其中-種 不銹，可:::二 活入器Γ之氣溶膠組成物中之 合、黑姿丨儿组 由及入給樂，且在溶液中在HFA拋射劑中 "^ '于女定性之問題，以致當儲存於習知之材料罐， 尤其係銘罐中時會產生分解之任何成份。 材枓罐 發明之MDI傳送之組成物中，氣氧碳抛射劑 係選自HFA 134a、HFA 2 27及其混合物之群較佳。射d 時共為醇：以乙醇較佳。當存在低揮發性成份 二糸k自一兀酵，尤其係丙二醇、聚乙二醇及甘油， 烧醇諸如癸醇，糖醇包括山犁糖* 麥芽糖醇、四氫吱喃甲醇及…m糖酵、乳糖酵及 如飽和叛酸包括月桂酸、肉硬;^油，有機酸： 二山梨酸…其γ酸；糖精、抗壞血酸、環3胺 基％ Kcyclanuc acld)、胺基酸、或阿斯巴甜 (aspartame)，醋例如棕櫚酸抗 酸醋、 醋及生育紛…例如十二燒及十八烧；結缔例寇二
88120515. ptd 1226247 五 發明說明（6) 醇、桉樹腦、檸檬格；糖例如乳糖、 s 例如乙基纖維素、葡聚…氧化劑，多糖 :基化羥基©香醚；聚合物質例如聚乙烯醇：聚：：笨、 酉曰、聚乙烯基吡咯啶胺例如乙醇胺、二 酸乙烯 類固醇例如膽固•、膽固醇醋之群： 性：乙 下具有低於。，lkPa之蒸氣壓，以低於〇〇5= 待利胃用本發明之加壓MDI傳送之氣溶膠組成物 至2重里百分比之該低揮發性成份。
丙二醇、聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯及甘油為特佳 揮發性成份。 ^低揮發性成份之功用係要調節氣溶膠顆粒之關⑽。由於 係在極低濃度下使用，因而其並不會實質上地影響組成物 之化學安定性。
活性成份之例子包括：抗膽鹼能劑諸如溴化異丙基阿托 品、>臭化歐克喜托品（oxitropium bromide)、澳化提歐托 品（t iotropi um bromide);縮醛皮質類固醇諸如布德索耐 (budesonide)、赛可索耐（ciclesonide)、羅孚波而才 (rofleponide);切托（chetal)皮質類固醇諸如氟尼索 萊、丙酮縮去炎舒松（triamcinolone acetonide);其他 皮質類固醇諸如丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、呋喃甲酸莫美塔松（mometasone f u r o a t e);短效或長效冷-類腎上腺素能興奮劑諸如舒喘 寧（salbutamol)、佛莫泰羅（formoterol)、薩美特羅
88120515.ptd 第10頁 1226247 五、發明說明（7) (sa 1 meterol )、TA 20 0 5及其組合。當可能時，活性成份 可以外消旋混合物或以單一鏡像異構物或差向異構物之形 態存在。 如前所述，WO 9 4 / 1 3 2 6 2教授藥品，尤其係溴化異丙基 阿托品於氣溶膠溶液組成物中之化學安定性的問題可經由 將酸（可為無機酸或有機酸）加至HFA拋射劑/共溶劑系統 中而解決。
提供更包含無機酸諸如氫氯酸、硝酸、磷酸或硫酸或有 機酸諸如抗壞血酸或檸檬酸之含有溴化異丙基阿托品溶於 H F A 1 3 4 a /乙醇系統中之組成物的例子。 吾人發現在包含溴化異丙基阿托品、含有氫氟烷之拋射 劑、共溶劑及更包含低揮發性成份之溶液組成物中： a )不同的酸會發生不同的分解速率：例如，吾人發現溴 化異丙基阿托品（20微克/劑量）於13% (w/w)乙醇、丨· 〇0/〇 (w/w)甘油、20微升/罐之ιΝ氫氣酸&HFA 134a至12毫升 /罐之組成物中快速地分解，且於在4(rc下儲存3個月後 平均殘留8 5 · 0 %之藥物； b)有或沒有酸之溴化異丙基阿托品在不銹鋼、陽極化鋁 或一些類型之經環氧酚樹脂襯裡的罐中安定； C)令人驚訝地，在先前技藝 理吸收現象之某些種類的材料 諸如全氟烷氧烷及氟化-乙缚一 類的環氧酚塗層，變得完全不 學降解無效。
中提出於克服活性成份之物 ’诸如玻璃、塗層，該塗層 丙烯聚醚砜樹脂，或某些種 令人滿意，且對防止其之化
1226247 五、發明說明（8) 用於製備在待利用根據本發明之MM分配之HFa丘六 系：：j液組成物之另—較佳的活性成份為布德；；蜊 先别已有人說明過HFA /布德索耐組成物，其 耐係1懸浮液存在於拋射劑系統中，且此組成物更包^舌索复 他成伤諸如特殊種類的表面活性劑（Ep 5 〇4丨丨2、㈣ " 93/05765 、W0 93/18746 、W0 94/21229)。 WO 9 8/ 1 3 0 3 1報告布德索耐之懸浮液配方有當 =:口：速:娜粒絮狀物的傾向，其對 再合 =不m德索耐亦有自懸浮液沈積於容器壁上之二 為得到粒狀布德索耐之安定懸浮 包含HFA拋射劑之混人物难& 在先别技藝中使用 與布德索耐之密产目口同物，，及使吉拋身:劑混合物之密度實質上 晋# &、、* k t : 直至3%之輔助劑諸如乙醇及少 里表面活性劑的組成物。 辟汉乂 、容^文：：：：：之輔助劑的量值低’以避免藥物之顯著 定在本發明之溶液組成物中，布德索耐在化學及安 在内表面由不銹鋼、陽極 質，及以塗布環氧_酚科p 14所、、且成或經塗布惰性物 的氣溶膠組成物可長時間曰安又佳之吸入器中分佈之本發明 並且，在此情況中破解。 份之顯著的降解。 坡离谷為時，會發現活性成 同樣地’於含有乙醇及低揮發性成份之HFA拋射劑中之
1226247 五、發明說明（9) ' 氟尼索萊和右布德索财（dexbudesonide)(布德索耐之22R- 差向異構物）之溶液當儲存於内表面由陽極化鋁所組成或 經塗布環氧-酚樹脂之吸入器中時安定。當使用玻璃容器 時’會發現氟尼索萊之明顯的降解。 亦經發現低揮發性成份亦可作為共溶劑，因而增加藥物 在配方中之溶解度，及增加物理安定性及/或可減低共溶-劑之需要量。 ^ 以下的實施例進一步說明本發明。在實施例及表中，不 同類型的環氧酚樹脂以括號中之數目指示，其對應於·· (1 )由Ceba 1所塗布之經環氧—酚塗漆之鋁藥瓶 (2) 由Pres spa rt所塗布之經環氧-酚塗漆之鋁藥瓶 (3) 由Nussbaum & Guhl所塗布之經環氧—酚塗漆之鋁荜 瓶 (4) 由Presspart所塗布之經環氧-酚塗漆之鋁藥瓶， 同於（2) 實施例1 將含有4· 8耄克之溴化異丙基阿托品（2()微克/劑量）、 13/ (w/w)乙醇、：[· 0% (w/w)甘油及hfa 134& 至12 毫升 / · 罐之組成物为佈於不銹鋼、陽極化鋁、標準的鋁罐或具有 不同内塗層之罐中，並在不同條件下儲存。 | 結果記述於表1及表2。 矛J用HPLC測得之殘留於組成物中之藥物百分比顯示不銹 鋼及陽極化銘罐以及經環氧—紛樹脂⑴、⑺及⑷塗布之 罐可有 >欠防止溴化異丙基阿托品之化學降解，而不同於玻·
1226247 五、發明說明（10) 璃罐或其他測試塗層。 實施例2 研究不同酸對實施例1之組成物之化學安定性的影響。 將檸檬酸、抗壞血酸及氫氯酸以表3所記述之量加至配 方中。 於在經環氧-酚樹脂（4)塗布之罐中在4〇 °c下儲存j、2及-5個月後，測試組成物之安定性。 實施例3 將含有12亳克之布德索耐（5〇微克/劑量）、1 3%或15% (w/w)乙醇、1· 3% (w/w)甘油於HFA 134a中至12毫升/罐 之組成物分佈於不銹鋼、陽極化鋁、標準的鋁、玻璃罐或f 具有不同内塗層之罐中，並在不同條件下儲存。 結果記述於表4及表5。 利用HPLC測得之殘留於組成物中之藥物百分比顯示不 ★、陽極化鋁及惰性塗層相對於標準的鋁或玻璃罐對活性 it=化學安定性的有利影響。對不銹鋼、陽極化鋁罐及 1 %氧-盼或全氧烷氧烷塗層得到最佳的結果。 足應例4 (將含有以毫克之右布德索耐（ 2 00微克/劑量）、15% 、 :W)乙醇、l 3% (w/w)甘油於HFA 134a中至12毫升^/罐jk 疒級成物分佈於經環氧—酚塗漆的鋁罐中，並在4〇它下儲省i 利用HPLC測得 比為9 5 · 4 % (兩試 之於8個月後殘留於組成物中之 驗之平均值）。 藥物百分
1226247 五、發明說明（11) 差向異構分佈之控制顯示沒有自2 2 R至2 2 S差向異構物之 轉移。 复jfe例5 將含有7 · 2、1 2、1 6 · 8毫克之右布德索耐（分別相當於 30、50及70微克/劑量）、乙醇、〇· 9 (w/w)PEG 40 0或肉 豆蔻酸異丙酯（I PM)於HF A 227中至12毫升/罐之組成物分 佈於陽極化鋁罐中，並在5 〇 °C下儲存7 0天。結果記述於表 利用HPLC測得之殘留於組成物中之藥物百分比顯示陽極
化链罐對活性成份之化學安定性的有利影響。差向異構分 佈之控制顯示沒有自22R至2 2S差向異構物之轉移。 實施例6 測疋依照實施例4及5製備得之右布德索耐KHFA i34a或 HFA 227中之溶液組成物之細顆粒劑量（FpD :具有低於4· 7 微米之空氣動力直徑之顆粒的重量）。 貝驗係使用女德森串級衝擊器（Anderserl Cascade mpactor)進行，及所得數據係1〇擊的平均。 牯;：Ϊ t ί 7及8中之結果顯示本發明之右布德索耐配方的 特二 '非吊低的劑量及非常高的細顆粒劑量。 盆：吝提口供在指定大小範圍内之顆粒質量的直接測量，且 〆、人產〇口的效力密切相關。 實施例7
1226247 五、發明說明（12) --- 分佈於陽極化鋁、玻璃罐或具有不同内塗層之罐中，並 50 °C下儲存4 1天。 結果記述於表9。 利用HPLC測得之殘留於組成物中之藥物百分比顯示胃極 化鋁及環氧-酚樹脂之惰性塗層相對於玻璃罐 之化學安定性的有利影響。 成切 實施例8 曰 及微粒化布德索耐於乙醇、甘油 研究溴化異丙基阿托 及其混合物中之溶解度 試驗係於室溫下進行。 a) 在乙醇中之溶解度 、，力8 · 5克之無水乙醇稱重至燒瓶中。在磁石攪拌器下 少置地加入活性成份（溴化異丙基阿托品或布德索耐），直 再1生，谷解為止（即得到飽和溶液）。將燒瓶攪拌約40 :;掊ί Ϊ其在分析之前沈降隔•，以使系統平衡。使燒 瓶保持岔封，以避免蒸發。 二後，所彳于洛液過濾，並根據習知之分析程序測試活性 艰* 之量〇 b) 在乙醇/甘油混合物中之溶解度 量的乙醇及甘油稱重至燒瓶巾，並利用 為混合直至得到均勻相為止。 欖件 克溴化異丙基阿托品於乙醇中之溶解度為42. 48毫克/ 解度數據 溴化異丙基阿托品於乙醇/甘油混合物中之溶
88120515.ptd 第16頁
1226247 五、發明說明（13) 列於表1 0。 微粒化布德索耐於乙醇中之溶解度為3丨· 了 5 6毫克/克。 微粒化布德索耐於乙醇/甘油混合物中之溶解度數 於表1 1。 數據顯示兩種測試活性成份皆相當可溶解於乙醇中 即使當加入低百分比之甘油時，其溶解度亦將增加。且 溶解度之增加在HFA拋射劑之存在下亦可維持。 表1 ·於將貫施例1之組成物在不同類型之罐中在4 〇。 儲存8個月後，溴化異丙基阿托品（I PBr)之回收百八C下 _ 夂類型 - ~" — 焱 ©TdTI~~ 二酚樹脂(4 ) 全氟烷氧烷 Rr? ^ 〇 7 氟化-乙烯-丙稀/聚醚硬（Xy!ari 8840(R)) 不銹鋼 9 6 標準鋁 ^ 一 -——-—·———- ............... ...4 0 表2 :於將實施例1之組成物同類型 儲存30及60天，或在40 °C下儲存96天後，濞化里 C下 品（I PBr)之回收百分比（兩試驗上平均值） 一 土阿托 ^^型 —"""—— -~~----H目對於t = 0 g 留 τρΒ ^ ^ ^~ 在5〇°C下在50°c下在40v天 環氧酚樹脂 99 89 〇〇 r υ C下 5 93· 5
88120515.ptd 第17頁 1226247 五、發明說明（14) (1) (90) (89.5) (94. 5) 環氧酚樹脂 97. 5 90 88. 5 89 (2) (92) (90.5) (91) 環氧盼樹脂 98. 5 56. 5 46 52. 5 (3) (57. 5) (47) (53. 5) 陽極化鋁 94 89 87 90. 5 (95) (92.5) (96. 5) 玻璃類型I I I * - 48. 5 41. 5 47 (-） (-） (-） *根據歐洲藥典（E u r Pharmacopoe i a)第3版， 補編1 9 9 9 表3 ··於將加入不同酸之實施例1之組成物在經環氧-酚 (4)塗布之罐 中儲存後 ，溴化異丙基阿托品（IPB r)之回收 百分比（兩試驗之平均值） 酸 殘留IPBr % (相對於t = 0之殘 留 IPBr °/〇) t = 0 t = 1月 t = 2月 t = 5月 在40 °C下 在4 0 °C下 在40 °C下 擰檬酸 98 98 99 94 (0.6% w/w) (100) (101) (96) (0.3% w/w) 99 99 100 97 (100) (101) (98) (0. 07% w/w) 99 98 99 96 (99) (100) (97) 抗壞血酸 119 113 112 110
88120515.ptd 第18頁 1226247 五、發明說明（15) (95) (94) (92) 氫氣酸 101 100 104 96 (4//1-1N) (99) (102) (95) (10 // 1 -1N) 101 98 98 97 (97) (97) (96) (20 β 1-1Ν) 100 95 98 97 (95) (98) (97) 無 97 97 98 95 (100) (101) (98) 不：4 ·於册漯々乜1夕1J ό之殂风狀V丄υ /〇 〇鮮）在不同 中在4 0 °c下儲存7個月後，布德索耐之回收百分 殘留布德索耐
97 68 100 罐之類型 _ 環氧-齡樹脂（4 ) 氟化-乙烯-丙烯/聚醚砜（Xylan 8840(R)) 不銹鋼 崔呂 曹 —- 表5 :於將實施例3之組成物（15% 〜、ss 中在5〇t下儲存33及73天後，布神在不同類型之罐 布‘索耐之回收百分比(兩 罐之類型 (相對於t = 0之綠囟女# ,
88120515.ptd 第19頁 殘留布德索耐 ^ 京耐 T^3 3 天^— 1226247 五、發明說明（16) 環氧酚樹脂 99. 3 97. 0 95. 4 (1) (97.7) (96. 1) 環氧酚樹脂 99. 5 96. 6 95· 6 (2) (97.0) (96. 1) 環氧酚樹脂 99.3 96· 6 95. 9 (3) (97.2) (96. 5) 陽極化1呂 99. 9 99. 2 97. 7 (99.3) (97. 8) 玻璃類型I I I * — 86.15 80. 4 (-） (-) *根據歐洲藥典第3版， 補編1 9 9 9 此等結果經證實將相同配方於3 0 °C 下儲存直至7個月。 表6 ··於將實施例5之組成物在陽極 存7 0天後，右布德索耐之回收百分比
、40 °C、45 °C 及50 °C 化鋁罐中在5 0 °C下儲 (兩試驗之平均值） 低揮發性成份 0.9% (w/w) 配計劑量 乙醇 (// g ) % ( w/w) 殘留右布德索耐％ (相對於t = 0之殘留 右布德索耐 ％) 70天 t = 0天 30 5 50 8 PEG 400 95. 8 95. 8 (100) IPM 98.1 96.8 (98. 7) PEG 400 99. 0 98. 0
88120515.ptd 第20頁 1226247 五、發明說明（17) (98. 9) 70 7 IPM PEG 400 IPM 98. 0 95· 7 100. 4 99. 4 (101) 93.75 (98. 0) 96. 3 (96. 0) IPM 二 肉豆籙酸異丙 酯 表7 : 含有下列成份之溶於HFA ： 1 3 4 a中之右布德索耐溶 液配方之細顆粒劑量（F P D)值： 右布德索耐1 4. 4毫克 /罐（60微克/擊） 乙醇 8% (w/w) 低揮發性化合物 0.9% (w/w) HFA 134a 至1 2 毫升 / 罐（閥室體積: 二6 3微升） MMAD 二 2. 0微米 低揮發性 FPD FPF 配計劑量 傳送劑量 化合物 (β g) (°/〇) ( (# g) IPM 39. 9 73. 6 57.9 54. 2 IPM 39. 4 77. 4 53. 2 50. 9 IPM 二 肉豆蔻酸異丙酯 FPF 二 細顆粒比率（細顆粒劑量/ 傳送劑量X 100) FPD =具有低於4. 7微米之空氣動力直徑之顆粒的重量 配計劑量係由傳送劑量及引動器殘留之總和而得。 傳送劑量係不包括引動器傳送之劑量。
88120515.ptd 第21頁 1226247 五、發明說明（18) 表8 :含有下列成份之溶於HFA 22 7中之右布德索耐溶液 配方之細顆粒劑量（FPD)值： 右布德索财15. 12毫克/罐（63微克/擊） 乙醇 7% (w/w) 低揮發性化合物 0.9% (w/w) HFA 22 7至12毫升/罐（閥室體積=63微升）
MMAP 二 2. 0 微米 低揮發性 化合物
Tpm PEG 400 IPM =肉豆蔻酸異丙酯 FPF =細顆粒比率（細顆粒劑量/傳送劑 FPD =具有低於4. 7微米之空氣動力直徑之 配計劑量係由傳送劑量及引動器殘留之油而a重量 傳送劑量係不包括引動器傳送之劑量。、、’'"矛而付。 表9 :於將實施例7之組成物在類 儲存41天後，氟尼索萊之回收、1之罐中在50 t —罐一之類型--均值） 殘留氟尼索萊 — 索萊 ％) 環氧齡樹脂 98 4 t = 93 天 (1) 99· 2 101.4 環氧酚樹脂 10 1 〇 (101) (103) 1 · y 99. 7 101.9
88120515. ptd 1226247
五、發明說明（19) (2) 環氧酚樹脂 (3) 陽極化鋁 玻璃類型I I I * 101.7 101.6 (97.8) (100) 99. 2 101.2 ( 97. 5 ) ( 99. 6 ) 1 0 0.4 1 0 0. 7 ( 98.8 ) ( 99. 1 ) - 97. 5 (-） *根據歐洲藥典第3版 ，補編1 9 9 9 表1 〇 :溴化異丙基阿托品於乙醇/ 度 /甘油混合物中之溶解 乙醇（％ ) 甘油（％) 溴化異丙基阿托品 溶解度（mg/g) 100 0 42. 8 92. 6 7. 4 74. 0 91 . 9 8. 1 74. 7 91 . 3 8. 7 90. 5 88. 4 11.6 98. 0 82.6 17. 4 115.6 71 . 4 28. 6 196.7 60 40 271.6 40 60 3 0 7. 2 21.1 78. 9 2 6 5· 7 0 100 73.4 表11 :微粒化布德索耐於乙醇/甘油混合物中之溶解度 ·-
88120515.ptd 第23頁 1226247 五、發明說明（20) :醇（％) 甘油（％) 布德索耐溶解度 (mg/g) 100 0 31.756 92. 5 7. 5 36.264 91. 9 8.1 36.277 91. 3 8. 7 37.328 87· 7 12.3 38.364 83.3 16.7 37.209 71· 4 28. 6 35.768 60 40 28.962 39. 9 60.1 14.840 21· 1 78. 9 3.990 0 100 0.214
88120515.ptd 第24頁 1226247
IliBl 88120515.ptd 第25頁
Claims (1)
1226247
案號 88120515 六、申請專利範圍 ι· -種加壓配計劑量吸入器，包含活性成份 容劑及非必需之低揮發性成份中之溶液 被在於该吸入器之内表面的部分或全部係由不銹鋼、陽極 化紹所組成，或經惰性有機塗層概裡，其中，該共溶劑係 為乙醉以及該拋射劑係選自HFA 22 7、HFA 134&及其混合 物。 〇 2_如申請專利範圍第】項之加壓配計劑量吸入器，其 中，該活性成份係選自冷2興奮劑、類固醇或抗膽鹼能劑 及其組合。 3 ·如申請專利範圍第2項之加壓配計劑量吸入器，其 中’ 4 /舌性成伤係為溴化異丙基阿托品（丨P r a t r 〇 P丨u m bromide)、>臭化歐克喜托品（oxitropium bromide)、漠化 提歐托品（tiotropium bromide)、丙酮縮去炎舒松 (triamcinolone acetonide)、丙酸氟替卡松 (f lut icasone propionate)、呋喃曱酸莫美塔松 (mome t asone furoate)、布德索而才（budesonide)、赛可索 耐（ciclesonide)、羅孚波耐（rofleponide)及其差向異構 物0 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之加壓配計劑量吸 入器，其中，包含選自甘油、聚乙二醇及肉豆蔻酸異丙酯 之低揮發性成份。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之加壓配計劑量吸 入器，其中，該惰性有機塗層係為全氟烷氧烷、環氧-酚 樹脂或I化-乙稀-丙稀聚驗礙。
1226247 _案號88120515_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 6. 士口申請專利範圍第1至3項中任一項之加壓配計劑量吸 入器，其中，該内表面之部分或全部經塗布環氧酚樹脂。 7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之加壓配計劑量吸 入器，其中，該内表面之部分或全部係由陽極化鋁所組 成0
\\八326\總檔\88\88120515\88120515(替換)，2.ptc 第27頁
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| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
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| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
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| DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| SI1273292T1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
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| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| US20040126325A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-07-01 | David Lewis | Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
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| KR101113003B1 (ko) | 2003-03-20 | 2012-02-24 | 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 추진제로 하이드로-플루오로-알칸을 사용하는 계량 흡입기용 제형 |
| EP1915985A1 (en) | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| GB0311701D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Karib Kemi Pharm Liited | Improved metered dose inhaler product |
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| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| WO2005041931A2 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Schering Corporation | Pharmaceutical aerosol compositions |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| UA88894C2 (ru) * | 2004-02-27 | 2009-12-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Стабильные фармацевтические композиции в виде растворов для ингаляторов с дозатором, которые находятся под давлением |
| WO2006002840A2 (de) | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosolsuspensionsformulierungen mit tg 227 ea oder tg 134 a als treibmittel |
| AU2006218177B2 (en) | 2005-02-25 | 2012-04-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent |
| US20090298802A1 (en) * | 2005-03-30 | 2009-12-03 | Sequeira Joel A | Pharmaceutical Compositions |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| US8227027B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-07-24 | Presspart Gmbh & Co. Kg | Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container |
| US20130005822A1 (en) | 2010-03-15 | 2013-01-03 | Rubin Bruce K | Aerosolized dapsone as a therapy for inflammation of the airway and abnormal mucociliary transport |
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| TWI399202B (zh) | 2011-03-17 | 2013-06-21 | Intech Biopharm Ltd | 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法 |
| GB201108039D0 (en) * | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
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| KR101313993B1 (ko) * | 2012-07-24 | 2013-10-01 | 한국화학연구원 | 약물 흡입 장치 |
| DE102013214601B3 (de) * | 2013-07-25 | 2014-05-22 | Aptar Radolfzell Gmbh | Gehäuse für eine Inhalationsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Mediums |
| US10034866B2 (en) * | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| US10610512B2 (en) * | 2014-06-26 | 2020-04-07 | Island Breeze Systems Ca, Llc | MDI related products and methods of use |
| SG10202109116YA (en) | 2014-09-08 | 2021-09-29 | Becton Dickinson Co | System and method for preparing a pharmaceutical compound |
| CN106620976B (zh) * | 2016-12-28 | 2020-01-07 | 四川普锐特医药科技有限责任公司 | 一种丙酸氟替卡松定量吸入气雾剂 |
| US10231948B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-03-19 | Jason Ty Nguyen | Metered dose inhaler compositions, systems, and methods |
| AU2019285374A1 (en) * | 2018-06-13 | 2021-01-28 | Puff-Ah Pty Ltd | Apparatus for use in delivering respiratory drugs |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US154013A (en) * | 1874-08-11 | Improvement in carriage-lamps | ||
| US220718A (en) * | 1879-10-21 | Improvement in street-car warmers | ||
| BE555319A (zh) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
| US3361306A (en) * | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| CA882187A (en) | 1968-03-13 | 1971-09-28 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft | Thermoplastic-elastic moulding compounds |
| US3622053A (en) * | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
| US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4584320A (en) * | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| IE67185B1 (en) | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
| EP0468022B1 (de) | 1990-02-14 | 1994-12-28 | systec POS-Technology GmbH | Transportwagen mit münzschloss |
| IT1244441B (it) * | 1990-09-13 | 1994-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol |
| EP0563048A1 (en) | 1990-12-19 | 1993-10-06 | Smithkline Beecham Corporation | Aerosol formulations |
| US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| DK0585379T3 (da) | 1991-05-21 | 1999-06-21 | Abbott Lab | Aerosol-inhalationsindretning |
| ATE179338T1 (de) * | 1991-08-29 | 1999-05-15 | Broncho Air Medizintechnik Ag | Medizinisches gerät zur inhalation von dosier- aerosolen |
| IL103238A (en) | 1991-09-25 | 1995-07-31 | Fisons Plc | Pressed aerosol preparations |
| US5219882A (en) | 1991-10-24 | 1993-06-15 | Emil Bisaccia | Treatment methods for lymes disease and associated debilitating conditions |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| EP1086688B1 (en) | 1991-12-18 | 2004-03-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Suspension aerosol formulations |
| DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| PL177078B1 (pl) * | 1992-12-09 | 1999-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Preparaty roztworów aerozolowych |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| WO1994014490A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Bernhard Hugemann | Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel |
| WO1994021228A1 (en) | 1993-03-17 | 1994-09-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid |
| ES2122261T3 (es) | 1993-03-17 | 1998-12-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester. |
| US5899201A (en) * | 1993-05-26 | 1999-05-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol actuator |
| US6596260B1 (en) * | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| DE69424181T2 (de) * | 1993-12-20 | 2000-10-19 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul | Flunisolide aerosolformulierungen |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CZ288146B6 (en) | 1994-12-22 | 2001-05-16 | Astra Ab | Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use |
| GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| BR9604978A (pt) | 1995-04-14 | 1998-06-09 | Glaxo Wellcome Inc | Inalador com dose medida |
| CN1186473A (zh) | 1995-04-14 | 1998-07-01 | 葛兰素惠尔康公司 | 二丙酸氯地米松计定剂量吸入器 |
| EP1157749B1 (en) * | 1995-04-14 | 2007-09-19 | SmithKline Beecham Corporation | Proces for preparing a metered dose inhaler |
| AP979A (en) * | 1995-04-14 | 2001-06-28 | Glaxo Wellcome Inc | Metered dose imhaler for salmeterol. |
| US5637505A (en) * | 1995-05-19 | 1997-06-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Method to prepare dye-based reference material |
| GB9526392D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| WO1998001147A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
| AU3811897A (en) | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Oglios Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| KR20000069275A (ko) * | 1996-12-04 | 2000-11-25 | 새들러 테리 아이언 | 약학 조성물과 그 투여를 위한 장치 |
| US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| AUPO429396A0 (en) * | 1996-12-20 | 1997-01-23 | Solsearch Pty Ltd | Solar energy collector system |
| DK1014943T3 (da) * | 1997-02-05 | 2002-10-14 | Jago Res Ag | Medicinske aerosolformuleringer |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
| US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| JP4023832B2 (ja) | 1997-06-12 | 2007-12-19 | パック・ホールディング・エス・ア | 炭化水素含有及び／又はハロゲン化廃棄物を処理するプロセス |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| NZ504021A (en) * | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
| US6045784A (en) * | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| ATE253896T1 (de) | 1998-06-18 | 2003-11-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zwei oder mehrere wirkstoffe enthaltende pharmazeutische aerosolformulierungen |
| US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| US6585958B1 (en) | 1998-07-24 | 2003-07-01 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| ES2193726T3 (es) | 1998-08-04 | 2003-11-01 | Jago Res Ag | Formulaciones de aerosol medicinales. |
| ES2178479T3 (es) | 1998-10-17 | 2002-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Concentrado de principio activo con formoterol, apto para el almacenamiento. |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US6086379A (en) * | 1998-10-20 | 2000-07-11 | Research Foundation Of State University Of New York | System and method for training a swimmer |
| RO122660B1 (ro) | 1998-11-13 | 2009-11-30 | Skypepharma Ag | Pulbere inhalabilă uscată |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| AU3409399A (en) | 1999-03-05 | 2000-09-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| WO2001047493A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| WO2001089480A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| SI1273292T1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| PT1480615E (pt) | 2002-03-01 | 2010-06-16 | Chiesi Farma Spa | Formulação superfina de formoterol |
| EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| US6808684B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-10-26 | International Flavors & Fragrance Inc. | Fragrance material |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
1999
- 1999-11-22 DZ DZ990247A patent/DZ2947A1/xx active
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- 1999-11-24 EG EG149899A patent/EG25278A/xx active
- 1999-12-13 SA SA99200825A patent/SA99200825B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-22 IL IL143294A patent/IL143294A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 NO NO20012516A patent/NO330194B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 BG BG105532A patent/BG65596B1/bg unknown
- 2001-05-22 MA MA26204A patent/MA26764A1/fr unknown
-
2002
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- 2002-09-17 US US10/244,519 patent/US7223381B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 US US10/290,225 patent/US20030089369A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-03 US US10/612,072 patent/US7740463B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-18 US US11/060,564 patent/US20050142071A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-07 CY CY20061100154T patent/CY1105356T1/el unknown
- 2006-11-22 IL IL179491A patent/IL179491A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-31 US US12/023,315 patent/US8142763B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-04 US US12/132,852 patent/US20080247965A1/en not_active Abandoned
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- 2011-01-11 US US13/004,204 patent/US20110100361A1/en not_active Abandoned
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