DE68928465T2

DE68928465T2 - Druckgasabgabevorrichtung für Inhalationsmedizin

Info

Publication number: DE68928465T2
Application number: DE68928465T
Authority: DE
Inventors: Brindra Paul Singh West Bridgford Nottingham Chawla
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1989-03-09
Publication date: 1998-04-02
Anticipated expiration: 2009-03-10
Also published as: EP0583024B1; GB8819490D0; DE68928465D1; EP0583024A1; IE80598B1; IE950130L

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation, eine Verpackung dafür und die Verwendung derartiger Zusammensetzungen bei der Behandlung reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen.
Die Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation ist wohlbekannt. Medikamente zur Verabreichung auf dem Inhalationsweg werden allgemein entweder als Pulver, zur Verabreichung durch Insufflation oder als unter Druck stehende Aerosole, oder als Lösungen, z.B. wässerige Lösungen, zur Verabreichung durch Vernebelung formuliert.
Lösungen zur Inhalation können entweder als Einzeldosis- oder als Mehrfachdosis-Formulierungen dargereicht werden. Beide Darreichungsformen haben bestimmte Nachteile. Eine Einzeldosis- Verpackung ist weniger praktisch in der Verwendung sowie teurer und unrentabler in der Herstellung. Eine derartige Verpackung hat häufig die Form von Glasampullen, die jeweils eine Einheitsdosis enthalten. Typischerweise wird die Ampulle unmittelbar vor der Verwendung aufgebrochen und der Inhalt zu einem Vernebler zur Verabreichung transferiert. Das Aufbrechen der Ampulle kann zur Bildung von Glassplittern führen, die vom Patienten inhaliert werden könnten. Dies ist klarerweise unerwünscht. Eine Mehrfachdosis-Verpackung, in der die Lösung als Masse verpackt ist, aus der Einheitsdosen unmittelbar vor der Verwendung abgegeben werden können, ist auf den ersten Blick viel attraktiver. Es wurde jedoch bisher gefunden, daß zur Aufrechterhaltung der Sterilität der Lösung die Formulierung ein Konservierungsmittel enthalten muß. Dies ist ein großer Nachteil, da jedes verwendete Konservierungsmittel u.a. die Stabilität der Lösung nachteilig beeinflussen oder, was schwerwiegender ist, unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen kann. Insbesondere wurde gefunden, daß das allgemein verwendete Konservierungsmittel, Benzalkoniumchlorid, unerwünschte sensibilisierende, d.h. allergische, Effekte hat oder Bronchokonstriktor-Eigenschaften aufweist, wenn es direkt an die Lunge verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung überwindet oder mildert die obigen Nachteile wesentlich.
Gemäß der Erfindung ist ein versiegelter Mehrfachdosis- Spender vorgesehen, welcher mit einem Einweg-Auslaßventil versehen ist sowie ein unter Druck stehendes Gas und eine sterile nicht-konservierte Lösung eines Inhalationsmedikaments enthält. Die im ersten Teil von Anspruch 1 angegebenen Merkmale sind bereits aus der EP-0 260 067-A bekannt.
Der erfindungsgemäße Spender ist insofern vorteilhaft, als er eine relativ billige und zweckmäßige Verpackungsform für pharmazeutische Mehrfachdosis-Lösungen vorsieht. Ferner ermöglicht der Spender die Lagerung und Mehrfachdosierung nicht-konservierter Medikamentenlösungen, während eine adäquate Sterilität aufrechterhalten wird. "Adäquate Sterilität" bedeutet weniger als 50 Mikroorganismen pro g Lösung. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird daher ein versiegelter Spender vorgesehen, welcher mit einem Einweg-Auslaßventil versehen ist sowie ein unter Druck stehendes Gas und eine sterile nicht-konservierte Lösung eines Inhalationsmedikaments enthält.
Im Spender enthaltene aliquote Mengen der Lösung können z.B. in einen Vernebler zur Verabreichung an einen Patienten abgegeben werden.
Der Spender kann aus einem beliebigen einer Reihe von Materialien hergestellt werden. Geeignete Materialien schließen beispielsweise Glas und Kunststoffe, z.B. Polytetrafluorethylen, ein. Wir bevorzugen jedoch, daß der Spender aus Metall, insbesondere Aluminium, hergestellt ist.
Wenn der Spender aus Metall besteht, ist die Innenfläche des Spenders vorzugsweise lackiert oder auf andere Weise beschichtet, um eine Verunreinigung der Lösung mit Schwermetallen zu verhindern oder zu inhibieren.
Das unter Druck stehende Gas kann beispielsweise ein beliebiges unter Druck stehendes Gas sein, das zur Verwendung als Aerosol-Treibmittel geeignet ist. Beispiele geeigneter Gase sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Butane und Pentane, Stickstoffoxid, Kohlendioxid und Dimethylether. Wir bevorzugen jedoch, daß das unter Druck stehende Gas Stickstoff ist.
Der Spender kann unter einen beliebigen Druck gesetzt werden, der ausreicht, um zu einer genauen Abgabe aliquoter Mengen der Lösung zu führen. Der Druck kann beispielsweise von etwa 30 bis 100 kPa betragen und ist typischerweise 50 bis 80 kPa.
Das Einweg-Auslaßventil hat typischerweise eine herkömmliche Ausbildung und enthält vorzugsweise eine Dosierkammer. Das Ventil ist vorzugsweise auf den Spender gepreßt und mit einer Dichtung, z.B. einer Dichtung aus Butylkautschuk, versiegelt. Wenn, wie es bevorzugt wird, das Ventil ein Dosierventil ist, kann das Dosiervolumen typischerweise 0,5 bis 5 ml betragen. Für viele Anwendungen ist ein Dosiervolumen von 2 ml geeignet.
Die Dosierkammer des Ventils steht vorzugsweise mit dem Inneren des Spenders über ein längliches Rohr in Verbindung, das in eine Zone nahe dem Boden des Spenders reicht. Dies hat den Vorteil, daß der Spender in aufrechter Position verwendet werden kann. Wenn kein längliches Rohr vorgesehen ist, kann der Spender alternativ dazu in umgekehrter Position betrieben werden.
Das Ventil ist vorzugsweise mit einem Auslaßrohr oder einer Tülle versehen, um den Transfer abgegebener Lösung beispielsweise zu einem Vernebler zu erleichtern.
Das Inhalationsmedikament kann eine beliebige Arzneimittelklasse sein, die herkömmlich auf dem Inhalationsweg verabreicht wird, z.B. Bronchodilatatoren, Steroide und antiallergische Arzneimittel, beispielsweise Arzneimittel, die durch die Prävention oder Inhibition der Freisetzung von die allergische Reaktion vermittelnden Faktoren wirken. Spezifische Arzneimittel der letzteren Kategorie, die angegeben werden können, schließen die unter den Freinamen Nedocromil-Natrium und Natrium-Cromoglykat bekannten ein.
Allgemein kann die Lösung durch Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie zur Herstellung von Lösungen des bestimmten betreffenden Inhalationsmedikaments geeignet sind. Ähnlich kann der Spender durch herkömmliche Verfahren gefüllt werden, z.B. indem die Lösung aseptisch in den Spender eingeführt wird und dann unter sterilen Bedingungen unter Druck gesetzt wird. Alternativ dazu kann die sterile Lösung in den Spender nach der Druckbeaufschlagung eingeführt werden. Als weitere Alternative können die Lösung und der Spender sterilisiert werden, z.B. durch γ-Strahlung, nachdem die Lösung in den Spender gefüllt und unter Druck gesetzt wird.
Die Konzentration von Natrium-Cromoglykat in der Lösung kann im Bereich von 0,1 bis 10 %, vorzugsweise 0,5 bis 5 % und bevorzugter etwa 1 oder 2 %, M/V liegen.
Die Lösung kann auch eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Chelatisierungs- oder Sequestrierungsmittels enthalten, wie Ethylendiamintetraessigsäure oder ihre Salze, z.B. ihr Dinatriumsalz (Dinatriumedetat).
Die Konzentration des Chelatisierungs- oder Sequestrierungsmittels sollte derart sein, daß sichergestellt wird, daß keine Ausfällung von Metallsalzen von Cromoglycinsäure auftritt. Eine geeignete Konzentration kann 0,01 bis 1,0 % M/V und vorzugsweise 0,04 bis 0,06 % M/V, z.B. 0,05 % M/V, betragen.
Die Formulierung kann auch Puffer enthalten, z.B. Natriumdihydrogenorthophosphat (Natriumsäurephosphat BP), Dinatriumhydrogenphosphat (Natriumphosphat BP), Natriumcitrat/Citronensäure, und Borsäure/Natriumborat.
Die Formulierung hat vorzugsweise einen pH im Bereich von 3,0 bis 6,0, bevorzugter 4,0 bis 5,0.
Die Formulierung kann isotonisch mit physiologischen Flüssigkeiten gemacht werden, indem ein geeignetes Tonizitätsmittel, z.B. Natriumchlorid, eingeschlossen wird.
Eine aliquote Menge der Lösung, die aus dem Spender abgegeben wird, kann als vernebelte Wolke verabreicht werden, die durch bekannte Techniken, z.B. unter Verwendung eines herkömmlichen Verneblers, erzeugt werden kann.
Die zu verabreichende Dosis variiert mit dem bestimmten verwendeten Inhalationsmedikament und mit dem zu behandelnden Zustand sowie seinem Schweregrad. Allgemein ist jedoch für Natrium-Cromoglykat eine Gesamttagesdosis von aktivem Bestandteil im Bereich von 15 bis 30 mg, z.B. 20 mg, zufriedenstellend. Die Gesamttagesdosis kann in 1 bis 4 geteilten Dosen verabreicht werden.
Geeignete Einheitsvolumina, die zu verabreichen sind, liegen im Bereich von 1 bis 4 ml, z.B. etwa 2 ml. Das Einheitsvolumen wird vorzugsweise 4-mal täglich oder gemäß dem Bedarf des Patienten verabreicht.
Die Formulierungen werden vorzugsweise in einem Mehrfachdosis-Spender verpackt, der 10 bis 300 ml Lösungen enthält. Wir bevorzugen, daß die Formulierungen in Volumina von 60 ml, 120 ml oder 240 ml verpackt werden.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt.

Beispiel 1:

Ein Aerosol-Behälter, ausgestattet mit einem Dosierventil, wurde mit steriler wässeriger 1,0 % M/V Natrium-Cromoglykat-Lösung gefüllt und mit Stickstoffgas unter Druck gesetzt.
Der Aerosol-Behälter wurde im offenen Labor während eines Zeitraums von 23 Tagen aufbewahrt. Jeden Tag wurde eine 1 g Probe der Lösung aus dem Behälter in eine 10 ml aliquote Menge von sterilem Peptonwasser abgewogen, durch ein steriles Membranfilter filtriert, mit 100 ml USP-Phosphatpuffer, pH 7,2, gewaschen und entweder auf Trypton-Sojaagar (für Bakterien) oder Malzextraktagar (für Hefen und Schimmel) transferiert.
Bakterienplatten wurden 3 Tage lang bei 30ºC inkubiert, und die Pilzplatten wurden 7 Tage lang bei 25ºC inkubiert. Nach der Inkubation wurden jegliche auf den Filtern wachsenden Mikroorganismen gezählt.
Die Ergebnisse waren wie folgt:

a) Bakterienverunreinigung

2 Bakterien wurden in der am Tag 21 entnommenen Probe und 1 in der Probe vom Tag 9 gezählt. Ansonsten wurden keine Mikroorganismen festgestellt.

b) Hefe- und Schimmelverunreinigung

1 Mikroorganismus wurde in den Proben vom Tag 8, Tag 21 und Tag 22 gezählt. Ansonsten wurden keine Mikroorganismen festgestellt.
Diese Ergebnisse zeigen, daß während der dreiwöchigen Tests keine Proliferation irgendwelcher Mikroorganismen stattfand, welche die Natrium-Cromoglykat-Lösung verunreinigt haben können.

Claims

1. Versiegelter Mehrfachdosis-Spender, welcher mit einem Einweg-Auslaßventil versehen ist sowie ein unter Druck stehendes Gas und ein Inhalationsmedikament enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Inhalationsmedikament in Form einer sterilen nicht- konservierten wässerigen Lösung vorliegt.

2. Spender nach Anspruch 1, welcher aus Aluminium hergestellt ist, das lackiert oder auf andere Weise beschichtet ist, um eine Verunreinigung der Lösung zu verhindern oder zu inhibieren.

3. Spender nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das unter Druck stehende Gas Stickstoff ist.

4. Spender nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welcher unter einen Druck von 30 bis 100 kPa gesetzt ist.

5. Spender nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Einweg-Auslaßventil ein Dosierventil mit einem Dosiervolumen von 0,5 bis 5 ml ist.

6. Spender nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Inhalationsmedikament ein antiallergisches Arzneimittel ist, das durch die Prävention oder Inhibition der Freisetzung von die allergische Reaktion vermittelnden Faktoren wirkt.

7. Spender nach Anspruch 6, wobei das antiallergische Arzneimittel Nedocromil-Natrium oder Natrium-Cromoglykat ist.