DE69816811T2

DE69816811T2 - Medizinische aerosolformulierungen

Info

Publication number: DE69816811T2
Application number: DE69816811T
Authority: DE
Inventors: J. Martin OLIVER; M. Kanu FATANIA; S. John SCOTT; Helgert Muller
Original assignee: Altana Pharma AG; Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: Takeda GmbH; 3M Co
Priority date: 1997-05-21
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2018-05-19
Also published as: ES2205491T3; HUP0002691A2; JP2015024999A; HK1027027A1; JP2001526685A; JP6178459B2; IL132738A; JP2011102301A; CN1149073C; NO2009024I2; SK283930B6; PT983058E; PL191523B1; CZ412499A3; AU7496298A; WO1998052542A1; PL336885A1; CN1257421A; YU59899A; CA2290521A1

Description

Diese Erfindung betrifft medizinische Aerosolprodukte und insbesondere medizinische Produkte, die einen Pregna-l,4-dien-3,20-dion-16-17-acetal-2l-ester enthalten und zur Verabreichung durch Inhalation geeignet sind.
GB-2247680 offenbart Pregna-l,4-dien-3,20-dion-16-17-acetal-2l-ester und deren Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Die Formeln haben die allgemeine Struktur:
wobei R₁ eine 2-Propyl-, 1-Butyl-, 2-Butyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und R₂ eine Acetyl- oder Isobutanoylgruppe darstellt.
Bei Ciclesonid handelt es sich um 11β,16α,17,21-Tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dioncyclisches 16-17-acetal mit Cyclohexancarboxaldehyd und 21-Isobutyrat mit der Struktur der Formel (I) ohne Fluoratome und in der R1 eine Cyclohexylgruppe und R2 eine Isobutanoylgruppe darstellt. Diese Verbindung wurde der Bewertung als ein antiasthmatisches Mittel unterzogen und die pharmokokinetischen Studien zeigen, dass es in einer Inhalationsformulierung geeignet sein wird. Ciclesonid wird nach oraler Verabreichung nur mäßig absorbiert und hat eine niedrige systemische Wirkung. Die Konzentration des Arzneimittels in den Lungen ist hoch und der Metabolismus durch Leberoxidasen ist sehr hoch, was dem Arzneimittel eine niedrige Plasmahalbwertszeit verleiht. Die systemische Wirksamkeit von Ciclesonid ist dreimal niedriger als diejenige des Budesonids, jedoch ist die antientzündliche Wirksamkeit des erstgenannten höher.
GB-2247680 schlägt eine spezifische unter Druck stehende Aerosolformulierung für die Abgabe von Ciclenosid zur oralen und nasalen Inhalation vor. Die offenbarte Formulierung besteht aus Ciclenosid als eine mikronisierte Suspension von Partikeln, oberflächenaktivem Sorbitantrioleat und einem Gemisch aus drei CFC-Treibmitteln: Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan und Dichlordifluormethan. Jedoch wird nun von diesen CFC-Treibmitteln angenommen, dass sie einen Abbau des stratospärischen Ozons hervorrufen und es besteht der Bedarf, Aerosolformulierungen für Medikamente bereitzustellen, die sogenannte "ozonfreundliche" Treibmittel verwenden.
Eine Klasse von Treibmitteln, von denen angenommen wird, dass sie im Vergleich zu herkömmlichen Chlorfluorkohlenstoffen minimale ozonschädigende Wirkungen haben umfassen Fluorkohlenwasserstoffe und es sind eine Reihe von medizinischen Aerosolformulierungen offenbart, die solche Treibmittelsysteme verwenden, zum Beispiel in: EP 0372777 , WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495, WO91/14422, WO93/11743 und EP-0553298. Diese Anmeldungen betreffen alle die Herstellung von Aerosolen unter Druck für die Verabreichung von Medikamenten und versuchen die Probleme, die mit der Verwendung dieser neuen Klasse von Treibmitteln verbunden sind, zu überwinden, insbesondere die Stabilitätsprobleme, die mit den hergestellten pharmazeutischen Formulierungen verbunden sind. Die Anwendungen schlagen zum Beispiel die Zugabe von einem oder mehreren Adjuvanzien, wie Alkohole, Alkane, Dimethylether, oberflächenaktive Mittel (einschließlich fluorierter und nicht-fluorierter oberflächenaktiver Mittel, Carbonsäuren, Polyethoxylate usw.) vor.
Trotz der unterschiedlichen Ansätze, die bei der Formulierung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Aerosolinhalation angewendet wurden, gibt es noch viele ernste Schwierigkeiten und Unsicherheiten, die oft beim Versuch auftreten, eine physikalisch und chemisch stabile CFC-freie Formulierung zu entwickeln, die zuverlässig eine genaue Arzneistoffdosis mit dem geeigneten Partikelgrößenbereich abgibt. Insbesondere besteht eine Notwendigkeit für ein CFC-freies, medizinisches Aerosolprodukt, das Ciclesonid (oder ähnliche Moleküle) enthält, chemisch und physikalisch stabil ist und für die Abgabe an das Atemsystem eines Patienten geeignet ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Ciclesonid, eher als bei dem Ansatz nach dem Stand der Technik als eine Suspension, sehr vorteilhaft als eine physikalisch und chemisch stabile Lösung in Formulierungen, die Fluorkohlenwasserstofftreibmittel einschließen, formuliert werden kann. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel
wobei R₁ eine 1-Butyl-, 2-Butyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und
R₂ eine Acetyl- oder Isobutanoylgruppe darstellt, und ein Fluorkohlenwasserstofftreibmittel, das vorzugsweise ein aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und einem Gemisch davon ausgewähltes Treibmittel ist, und ein Colösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, in einer Menge, die wirksam ist, die Verbindung der Formel (I) zu lösen, sowie gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel.
Die Verbindung der Formel (I) ist vorzugsweise Ciclesonid und liegt im Allgemeinen in einer Konzentration von 1 bis 8 mg/ml, vorzugsweise 1 bis 5 mg/ml vor.
Die Formulierung umfasst im Allgemeinen 3 bis 25, vorzugsweise 5 bis 20, stärker bevorzugt 7 bis 12 Gewichts-% Ethanol.
Das Treibmittel schließt vorzugsweise ein Fluorwasserstoffalkan ein, insbesondere Propellant 134a, Propellant 227 oder ein Gemisch davon, im Allgemeinen etwa 50 : 50 Gew./Gew. Stärker bevorzugt besteht das Treibmittel aus Propellant 134a.
Die Formulierungen können ein oberflächenaktives Mittel enthalten, sind jedoch vorzugsweise frei von einem oberflächenaktiven Mittel. Die Formulierungen sind vorzugsweise frei von anderen Excipienten.
Bevorzugte Formulierungen bestehen aus 1 bis 5 mg/ml Ciclesonid, 8 Gewichts-% Ethanol und Propellant 134a.
Die Formulierungen können hergestellt werden, indem die erforderliche Menge an Arzneistoff in einen Aerosolbehälter gegeben wird, ein Ventil auf den Behälter gedrückt wird und ein zuvor gemischtes Gemisch des Treibmittel und Ethanol durch das Ventil eingeführt wird. Der Behälter wird in ein Ultraschallbad gebracht, um das Lösen des Arzneistoffs sicherzustellen.
Alternativ können die Formulierungen hergestellt werden, indem ein Arzneimittelkonzentrat mit Ethanol hergestellt wird und dieses Konzentrat zu einem zuvor abgekühlten Treibmittel in einem Dosierungsgefäß gegeben wird. Die erhaltene Formulierung wird in Aerosolgefäß gegeben.
Die Formulierungen können in Plastik-, Metall- oder Glasgefäße gefüllt werden. Geeignete Plastikmaterialien schliessen Polyethylenterephthalat ein; ein bevorzugtes Metall ist Aluminium.
Die Gefäße sind mit einem eine abgemessene Dosis abgebenden Ventil ausgestattet, um z. B. 50 μl bei jeder Betätigung abzugeben. Ein geeignetes kalibiriertes, eine abgemessene Dosis abgebendes Ventil umfasst
einen Ventilring, welcher einen Rand und eine zugehörige Randdichtung zum Kontaktieren mit dem Aerosolbehälter und eine durchführende Öffnung aufweist;
einen Dosiertank, welcher Wände, die ein Äußeres definieren, eine interne Dosierkammer, eine Eingangsöffnung, ein Eingangsende und ein Ausgangsende aufweist;
einen länglichen Ventilstiel, welcher einen Füllkanal, ein Füllende, ein Auslassende und eine Auslassöffnung aufweist;
wobei das Ausgangsende des Dosiertanks in abgedichtetem Kontakt mit dem Ventilring steht, das Auslassende des Ventilstiels durch sowohl die Ventilringöffnung als auch durch das Ausgangsende des Dosiertanks hindurch reicht und in verschiebbarem, abgedichtetem Kontakt mit dem Ventilring steht;
wobei das Füllende des Ventilstiels hindurch reicht und in verschiebbarem Kontakt mit der Eingangsöffnung des Dosiertanks steht, und einen Flaschenentleerer, welcher den Dosiertank und das Füllende des länglichen Ventilstiels umgibt und einen Durchlass zwischen dem Dosiertank und dem Flaschenentleerer definiert, um eine Verbindung zwischen der Eingangsöffnung des Dosiertanks und dem Aerosolbehälter herzustellen;
wobei der Ventilstiel beweglich ist zwischen einer ausgedehnten geschlossenen Stellung, wobei der Füllkanal des Ventilstiels erlaubt, eine offene Verbindung, durch die Eingangsöffnung, zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Dosierkammer herzustellen und wobei das Ausgangsende des Dosiertanks geschlossen ist, und einer zusammengedrückten offenen Stellung, wobei die Eingangsöffnung des Dosiertanks in abgedichtetem Kontakt mit dem Füllende des Ventilstiels steht und die Auslassöffnung des Ventilstiels erlaubt, eine offene Verbindung zwischen dem Inneren und Äußeren der Dosierkammer herzustellen.
Ein geeignetes Ventil ist im Handel unter dem Handelsnamen SPRAYMISER erhältlich.
Die Erfindung wird nun im Hinblick auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, wobei
1 einen Querschnitt durch ein eine abgemessene Dosis abgebendes Ventil, das für die endungsgemäße Verwendung geeignet ist, darstellt,
2 einen Längsschnitt durch einen erfindungsgemäßen Adapter darstellt, um einen Aerosolbehälter, der mit einem eine abgemessene Dosis abgebenden Ventil ausgestattet ist, anzupassen,
3 eine Vorderansicht des in 2 gezeigten Adapters darstellt und
4 einen genauen Abschnitt des in 2 gezeigten Gebietes X darstellt.
Das in 1 veranschaulichte Ventil umfasst einen Ventilring (2) und eine zugehörige Randdichtung (4) zum Kontaktieren mit dem Aerosolbehälter. Die Randdichtung kann günstigerweise ein Ethyl-Butylen-Copolymer umfassen, z. B. das Copolymer, das im Handel unter dem Handelsnamen FLEXOMER GERS 1085NT erhältlich ist.
Ein Dosiertank (6) hat Wände, die eine Dosierkammer (8) mit einem Eingangsende, das mit einem Tankabschluss (10) assoziiert ist, und ein Auslassende, das mit einem Diaphragma (12) assoziiert ist, definieren. Ein länglicher Ventilstiel (14) mit einem Füllkanal (16), einem Auslassende (18) und einer Auslassöffnung (20) erstreckt sich durch den Ventilring und die Dosierkammer in abgedichtetem Kontakt mit dem Diaphragma (12) und der Tankabdichtung (10).
Die Tankabdichtung und das Diaphragma können günstigerweise ein Butadien-Acrylnitril-Copolymer, z. B. Type DB-218, das im Handel von American Gasket & Rubber Company erhältlich ist, umfassen.
Ein Flaschenentleerer (22) umgibt den Dosiertank (6) und den Ventilring so, dass ein Kapillarkanal (24) zwischen dem Dosiertank und dem Flaschenentleerer definiert wird, um der Aerosolformulierung einen Durchlass aus dem Aerosolbehälter zu dem Einlassende der Dosierkammer zu ermöglichen.
Der Ventilring (14) ist bewegbar zwischen einer ausgedehnten geschlossenen Stellung, wobei der Füllkanal (16) des Ventilstiels erlaubt, eine offene Verbindung, durch die Eingangsöffnung, zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Dosierkammer herzustellen und wobei das Ausgangsende des Dosiertanks verschlossen ist, und einer zusammengedrückten offenen Stellung, wobei die Eingangsöffnung des Dosiertanks in abgedichtetem Kontakt mit dem Füllende des Ventilstiels steht und die Auslassöffnung des Ventilstiels erlaubt, eine offene Verbindung zwischen dem Inneren und Äußeren der Dosierkammer herzustellen. Der Ventilring (14) wird in die ausgedehnte geschlossene Stellung durch die Feder (15) vorgespannt.
Die 2 bis 4 veranschaulichen zur erfindungsgemäßen Anwendung den Press-und-Atme-Adapter für einen Aerosolbehälter, der mit einem Abgabeventil ausgestattet ist. Der Adapter umfasst einen Körperteil (30) und und ein Mundstück (32). Eine Mehrzahl an Rippen (34) sind im Körperteil (30) angeordnet, um den Aerosolbehälter (nicht gezeigt) in der richtigen Position festzulegen und zu unterstützen. Das abgebende Ende des länglichen Ventilstiels des eine abgemessene Dosis abgebenden Ventils ist innerhalb des Düsenblocks (36) angeordnet. Der Adapter ist aus Polypropylen oder Polyethylen mit hoher Dichte hergestellt. Um jedoch eine gute Abdichtung zwischen dem Ventilring (14) und der Zentralöffnung (38) sicherzustellen, wird Polyethylen mit hoher Dichte bevorzugt.
Wie in 4 gezeigt, umfasst der Düsenblock (36) eine Zentralöffnung (38) mit einer erweiterten Öffnung (40), um den Ventilring aufzunehmen. Der Ventilring wird hineingeschoben bis er an den Rand (42) anstößt. Bei der Anwendung führt der Patient das Mundstück in den Mund ein und drückt die Basis des Aerosolbehälters nieder während er inhaliert. Die relative Bewegung zwischen dem länglichen Ventilstiel und dem Dosiertank verursacht, dass die Auslassöffnung in den Dosiertank hineintritt und dessen Inhalte unter Druck durch das Auslassende des länglichen Ventilstiels zur der Eintrittskammer (44) in dem Düsenblock (36) abgegeben wird und durch Öffnung (46) heraustritt. Eine Fahne von Tröpfchen einatembarer Größe wird zur Inhalation durch den Patienten von der Öffnung (46) in das Mundstück (32) gelenkt.
Es wurde gefunden, dass die Dimensionen der Öffnung (46) eine tiefgreifende Wirkung auf die einatembare Fraktion der aus dem Mundstück des Adapters abgegebenen Formulierung haben können. Sowohl die Strahllänge "l" als auch der Durchmesser "d" der Öffnung (46) beeinflussen die Verabreichung der Formulierung an die Lunge. Dies wird häufig durch einen "in vitro"-Test bewertet, der einen Andersen Cascade Impactor, wie er in der U.S. Pharmacopoiea beschrieben ist, verwendet. Eine einatembare Dosis nach Anderson (Anderson Respirable Dose) ist als das Gewicht des Arzneistoffs definiert, der bei einer einzelnen Betätigung des Inhalators an die Platten 3 bis 7 und den Filter des Impaktors abgegeben wird. Die optimalen Dimensionen sind auch von der einzelnen, abzugebenden Formulierung abhängig. Im Allgemeinen steigt die Medikamentenabgabe mit steigendem Öffnungsdurchmesser "d" und steigender Strahllänge "l". Die einatembare Dosis nach Anderson jedoch steigt mit der Abnahme des Öffnungsdurchmessers "d"
Die Auswahl von besonderen Dimensionen der Düsenöffnungen ermöglicht eine einatembare Dosis nach Anderson von mehr als 120 Mikrogramm, die für ein Produkt erreicht werden kann, das 200 Mikrogramm Ciclesonid pro Betätigung aus dem Ventil abgibt, ohne die medizinische Abgabe (Medical Delivery) wesentlich herabzusetzen. So kann der Patient möglicherweise aus einem höheren als üblichem Anteil an abgegebenem Arzneistoff, der die Lungen erreicht, den Nutzen ziehen, ohne dass sich der Arzneistoff übermäßig an dem Bedienteil aufbaut oder das Produkt wegen der Regelbedingungen knapp wird.
Für Formulierungen, die 5 bis 10 Gewichts-% Ethanol, insbesondere 8 Gewichts-% Ethanol enthalten, wurde gefunden, dass bei einem Öffnungsdurchmesser "d" in einem Bereich von 0,20 bis 0,33 mm, vorzugsweise etwa 0,28 mm und einer Strahllänge "l" in einem Bereich von 0,30 bis 0,60 nun, vorzugsweise 0,50 mm gute einatembare Dosen erreicht werden.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
In jedem Beispiel ist der prozentuale Anteil an Ethanol in dem Ethanol/Treibmittel-Gemisch in Klammern angegeben.
Alle Formulierungen aus den Beispielen 1 bis 15 waren klare, farblose Lösungen, in denen Ciclesonid vollständig gelöst war.
Die Beispiele 13 bis 15 waren Gegenstand von Stabilitätsversuchen über mehrere Monate und es wurde bewiesen, dass sie physikalisch und chemisch stabil sind.

Claims

Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel:
wobei: R₁ eine 1-Butyl-, 2-Butyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und R₂ eine Acetyl- oder Isobutanoylgruppe darstellt, und ein Treibmittel, welches ausgewählt ist aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und einem Gemisch davon, und Ethanol in einer Menge, welche wirksam ist, um die Verbindung der Formel (I) aufzulösen und gegebenenfalls ein grenzflächenaktives Mittel.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) Ciclesonid ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, welches kein grenzflächenaktives Mittel enthält.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, in welchem das Mittel 3 bis 25 Gew.-% Ethanol umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 4, in welchem das Mittel 5 bis 20 Gew.-% Ethanol umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 5, in welchem das Mittel 7 bis 12 Gew.-% Ethanol umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 6, in welchem das Mittel 8 Gew.-% Ethanol umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 2, welches 1 bis 8 mg/ml Ciclesonid umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 9, bestehend aus Ciclesonid in einer Konzentration von 1 bis 5 mg/ml in einem Gemisch von Ethanol : 1,1,1,2-Tetrafluorethan mit einem Gewichtsverhältnis von 8 : 92.
Pharmazeutisches Produkt umfassend einen Aerosolbehälter, welcher mit einem Abgabeventil ausgestattet ist und eine Formulierung gemäß Anspruch 1 enthält.
Pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 12, wobei das Ventil ein Dosier-Abgabeventil ist.
Pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 13, wobei das Ventil umfasst: einen Ventilring, welcher einen Rand und eine zugehörige Randdichtung zum Kontaktieren mit dem Aerosolbehälter und eine durchführende Öffnung aufweist; einen Dosiertank, welcher Wände, die die Außenseite definieren, eine interne Dosierkammer, eine Eingangsöffnung, ein Eingangsende und ein Ausgangsende aufweist; einen länglichen Ventilstiel, welcher einen Füllkanal, ein Füllende, ein Auslassende und eine Auslassöffnung aufweist; wobei das Ausgangsende des Dosiertanks in abgedichtetem Kontakt mit dem Ventilring steht, das Auslassende des Ventilstiels durch sowohl die Ventilringöffnung als auch durch das Ausgangsende des Dosiertanks hindurch reicht und in verschiebbarem, abgedichtetem Kontakt mit dem Ventilring steht; wobei das Füllende des Ventilstiels hindurch reicht und in verschiebbarem Kontakt mit der Eingangsöffnung des Dosiertanks steht, und einen Flaschenentleerer, welcher den Dosiertank und das Füllende des länglichen Ventilstiels umgibt und einen Durchlass zwischen dem Dosiertank und dem Flaschenentleerer definiert, um eine Verbindung zwischen der Eingangsöffnung des Dosiertanks und dem Aerosolbehälter herzustellen; wobei der Ventilstiel beweglich ist zwischen einer ausgedehnten geschlossenen Stellung, wobei der Füllkanal des Ventilstiels erlaubt, eine offene Verbindung, durch die Eingangsöffnung, zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Dosierkammer herzustellen und wobei das Ausgangsende des Dosiertanks geschlossen ist, und einer zusammengedrückten offenen Stellung, wobei die Eingangsöffnung des Dosiertanks in abgedichtetem Kontakt mit dem Füllende des Ventilstiels steht und die Auslassöffnung des Ventilstiels erlaubt, eine offene Verbindung zwischen dem Inneren und Äußeren der Dosierkammer herzustellen.
Pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 14, weiterhin umfassend einen Adapter mit einem Körper, der den Aerosolbehälter enthält, einen Düsenabschnitt zur Aufnahme des Auslassendes des Ventilstiels und ein Mundstück.
Pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 15, wobei der Düsenabschnitt eine zum Mundstück hin orientierte Ausgangsöffnung aufweist, wobei die Ausgangsöffnung einen Durchmesser im Bereich von 0,20 bis 0,33 mm aufweist.
Pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 16, wobei die Ausgangsöffnung einen Durchmesser von etwa 0,28 mm aufweist.
Pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 17, wobei die Ausgangsöffnung eine Düsenlänge im Bereich von 0,30 bis 0,60 mm aufweist.
Pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 18, wobei die Ausgangsöffnung eine Düsenlänge von 0,50 mm aufweist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung, welche in einem Aerosolkanister enthalten ist, der mit einem Abgabeventil ausgestattet ist, wobei die Formulierung umfasst: eine Verbindung der Formel:
wobei R₁ eine 1-Butyl-, 2-Butyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und R₂ eine Acetyl- oder Isobutanoylgruppe darstellt; ein Fluorkohlenwasserstofftreibmittel; und ein Hilfslösungsmittel in einer Menge, welche wirksam ist, um die Verbindung der Formel (I) aufzulösen.