CZ412499A3

CZ412499A3 - Aerosolové léčivé přípravky

Info

Publication number: CZ412499A3
Application number: CZ19994124A
Authority: CZ
Inventors: Martin J. Oliver; Kanu M. Fatania; John S. Scott; Helgert Muller
Original assignee: Minnesota Mining And Manufacturing Company
Priority date: 1997-05-21
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2000-02-16
Also published as: TR199902863T2; EA002381B1; JP2016169222A; HUP0002691A2; NO327716B1; SK283930B6; HU226694B1; ATE245966T1; ME01631B; CA2290521C; EP0983058B1; SK157699A3; IL132738A0; JP2015024999A; EP0983058A1; KR20010012810A; JP2011102301A; HUP0002691A3; CZ298253B6; CN1257421A

Description

Vynález se týká aerosolových léčivých přípravků a to zejména léčivých přípravků obsahujících pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21-ester, vhodných pro inhalační podání.

Dosavadní stav techniky

V GB-2247680 jsou uvedeny pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21-estery a jejich použití pro léčbu zánětlivých stavů.

Uvedené sloučeniny mají následující obecný vzorec:

F ve kterém Ri znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, cyklohexyl, nebo fenyl; a Rž znamená acetylovou nebo isobutanoylovou skupinu.

Ciklesonid je 11β,16α,17,21-tetrahydropregna-l,4-dien-3,20-dion-cyklický 16,17-acetal s cyklohexankarboxaldehydem,-21-isobutyrat vzorce (I) ale bez atomů fluoru, ve kterém Ri znamená cyklohexy1ovou skupinu a R2 znamená isobutanoylovou skupinu. Tato sloučenina byla hodnocena jako antiastmatikum, a z farmakokinetických studií vyplynul předpoklad jeho vhodného ·· · · · · · ·· ·· · · ·· · · · · · · · · · • · · · ····· • · · · · · · ······ použití ve formě inhalačního přípravku. Po orálním podání se ciklesonid absorbuje jen mírně a vykazuje nízkou systemickou účinnost. Koncentrace léčiva v plících je vysoká, metabolismus jaterními oxidasami probíhá ve vysokém stupni, a poločas léčiva v plasmě je tedy nízký. Systemická účinnost ciklesonidu je třikrát nižší než budesonidu, ale jeho proti zánět 1ivá účinnost je ve srovnání s budesonidem vyšší.

V GB-2247680 je uveden specifický tlakový aerosolový přípravek pro orální a nasální podávání ciklesonidu. Uvedený přípravek obsahuje ciklesonid ve formě suspenze jeho mikronizovaných částic, sorbitantrioleatový povrchově aktivní prostředek, a směs tří CFC propelentů: trichlorfluormethanu, dich1ortetrafluormethanu a dichlord ifluormethanu. Nicméně uvedené CFC propelenty se v současné době pokládají za sloučeniny podněcující degradaci stratosférického ozonu, a vzniká tím potřeba aerosolových směsí vhodných pro použití ve formě léčivých přípravku na základě tak zvaných s ozonem kompatibilních propelentů.

Třída propelentů, u kterých se předpokládá že mají minimální účinky na snižování množství ozonu ve srovnání s konvenčními chlorfluoruhlovodíky zahrnuje fluoruhlovodíky a a uvádí se v mnoha léčivých aerosolových přípravcích využívajících propelentové systémy uvedené například v EP 0372777, W091/04011, WO91/11173, WO91/11495, W091/14422, WO93/11743 a v EP-0553298. Všechny uvedené přihlášky se týkají přípravy tlakových aerosolů určených pro podání léčiv a souvisí s překonáním problémů souvisejících s použitím této nové třídy propelentů, zejména problémů souvisejících se stabilitou farmaceutických přípravku s tímto novým složením.

V těchto přihláškách se například navrhuje přídavek jedné nebo více přísad ze skupiny zahrnující alkoholy, dimethylether, • · · · · · • · • · • · · · · · • · · · · • · ·· · ··· • · · • · · · · ·· ·· povrchově aktivní prostředky ( zahrnující fluorované a nefluorované povrchově aktivní prostředky, karboxylové kyseliny, polyethoxylaty atd).

Nicméně přes různé použité přístupy při formulaci léčiv určených pro použití ve formě inhalačních aerosolů, stále ještě existuje mnoho vážných problémů a nejasností spojovaných s vývojem fyzikálně a chemicky stabilních CFC-prostých přípravků, spolehlivě dodávajících přesnou dávku léčiva majícího správné rozmezí velikosti částic. Zejména je potřebné získat léčivý aerosolový přípravek prostý CFC a obsahující ciklesonid ( nebo sloučeninu podobného molekulového vzorce), který je chemicky a fyzikálně stabilní a je vhodný pro pro transport léčivé složky do respiračního systému pacienta.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní s překvapením zjistili, že oproti dosavadním přístupům známým v oboru využívajících ciklesonid ve formě suspenze, je možné ciklesonid velmi úspěšně zpracovat do formy fyzikálně a chemicky stabilních roztoků obsahujících fluoruhlovodíkové propelenty. Předložený vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce:

CH₂-O-R₂ ch₃ c=o

• · · · · · • · · · · • · · · · • · ·· · ··· • · · kde :

Ri znamená skupinu zahrnující 1-butyl, 2-butyl, cyklohexyl nebo fenyl a

R2 znamená skupinu zahrnující isobutanoyl, a fluoruhlovodíkový propelent, výhodně propelent vybraný ze skupiny zahrnující 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan a jejich směs, spolurozpouštědlo, výhodně ethanol v množství které je účinné k solubilizaci sloučeniny vzorce (I) a případně povrchově aktivní prostředek.

Sloučeniny vzorce (I), výhodně ciklesonid, jsou obecně zastoupeny v koncentraci od 1 do 8 mg/ml, výhodně v koncentraci 1 až S mg/ml.

V těchto přípravcích je zastoupen ethanol, a to obecně v množství od 3 do 25 %, výhodně od 5 do 20 X a ještě výhodněji od 7 do 12 % hmotnostních.

Propelent je výhodně hydrogenfluoralkan, zejména Propellant 134a, Propellant 227 nebo jejich směs, obecně v poměru asi 50 : 50 hmotn./hmotn. Výhodnějším propelentem je Propellant 134a.

Ve složení těchto přípravků může být rovněž zastoupen povrchově aktivní prostředek, ale výhodnější je pokud ho neobsahuje. Výhodné je když tyto přípravky neobsahují další přísady.

Výhodné přípravky obsahují od 1 do 5 mg/ml ciklesonidu, 8 % hmotnostních ethanolu a propellant 134a.

• 4 4 · · 4 4 ··· 4 · · · · • · · · · · • · φ 444444

4 4 4

4444444 44 44

Tyto přípravky lze připravit tak, že do aerosolové lahvičky se vnese potřebné množství léčiva, lahvička se uzavře ventilkem, a přes ventilek se do lahvičky zavede potřebné množství předem smísené směsi propelentu a ethanolu. Potom se lahvička umístí do ultrazvukové lázně aby se zajistilo rozpuštění směsi.

Alternativně lze uvedené přípravky připravit tak že se připraví koncentrát léčiva v ethanolu a tento koncentrát se přidá k předem ochlazenému propelentu v nádobě pro danou vsádku. Vzniklá kompozice se pak rozplni do lahviček.

Tyto kompozice lze rozplňovat do lahviček z plastických hmot, kovu nebo ze skla. Vhodné plastické materiály zahrnují polyethylentereftalat; výhodný kovový materiál je hliník.

Lahvičky jsou opatřené dávkovacím vypouštěcím ventilem umožňujícím například vypuštění 50 μΐ při každém stisku.

Vhodný dávkovači vypouštěcí ventil obsahuje ventilový nákružek mající lem spojený s těsnící obrubou pro spojení s aerosolovou lahvičkou, a průchozí otvor;

dávkovači zásobník se stěnami vymezujícími vnější a vnitřní prostor dávkovači komory, vstupní otvor, vstupní konec a výstupní konec;

podlouhlé vřeteno ventilu, který má plnící kanál, plnící konec a výpustný konec a výpustný otvor;

přičemž vnější konec dávkovacího zásobníku je těsně spojen s ventilovým nákružkem, a výpustný konec vřetena ventilu prochází jak otvorem ventilového nákružku tak • ·· · • · · · · • · · · · • · · · · ··· • · ·· ·· ·· výstupním koncem dávkovacího zásobníku tak, že je těsně kluzným způsobem spojen s ventilovým nákružkem;

a přičemž plnící konec ventilového vřetena prochází v kluzném uložení vstupním otvorem dávkovacího zásobníku a odvaděčem obsahu nádobky obklopujícím dávkovači zásobník a plnící konec podlouhlého vřetena ventilu, s vymezením průchodu mezi dávkovacím zásobníkem a odvaděčem obsahu nádobky umožňujícím spojení mezi vstupním otvorem dávkovacího zásobníku a aerosolovou nádobkou;

a kde vřeteno ventilu se může pohybovat mezi nestlačenou uzavřenou polohou, při které plnící kanál vřetena ventilu umožňuje otevřené spojení pomocí vstupního otvoru s vnitřním a vnějším prostorem dávkovacího zásobníku a kdy výstupní konec dávkovacího zásobníku je uzavřen, a stlačenou otevřenou polohou, při které vstupní otvor dávkovacího zásobníku je utěsněn spojením s plnícím koncem vřetena ventilu a výstupní otvor vřetena ventilu otevřen pro spojení s vnějším a vnitřním prostorem dávkovacího zásobníku.

Vhodný obchodně dostupný ventil je ventil značky SPRAYMISER.

Popis obrázků na připojených nákresech

Vynález je dále popsán pomocí připojených obrázků, kde:

Obrázek 1 znázorňuje příčný řez dávkovacím vypouštěcím ventilem vhodným pro použití podle vynálezu;

Obrázek 2 znázorňuje podélný příčný řez adaptérem pro lahvičku obsahující aerosol opatřenou dávkovacím vypouštěcím • · 9 9··· 999 ·

9 9 · 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9····· • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9999999 ·· 99 ventilem podle vynálezu;

Obrázek 3 znázorňuje čelní pohled na adaptér znázorněný na obrázku 2; a

Obrázek 4 podrobně znázorňuje oblast X znázorněnou na obrázku 2.

Ventil znázorněný na obrázku 1 obsahuje ventilový nákružek 2 spojený s těsnící obrubou 4 pro spojení s lahvičkou obsahující aerosol. Těsnící obruba 4 výhodně obsahuje ethylen-butylenový kopolymer, například kopolymer obchodně dostupný od firmy Union Carbide pod obchodním názvem FLEXOMER GERS 1085NT.

Dávkovači zásobník 6. má stěny vymezující dávkovači komoru 8 obsahující vstupní konec spojený s těsněním zásobníku 10 a výstupní konec spojený s diafragmou 1 2. Podlouhlé vřeteno ventilu 14 zahrnuje plnící kanál 16, výstupní konec 18 a výstupní otvor 20 procházející nákružkem ventilu a dávkovači komorou v utěsněném uspořádání s diafragmou 12 a těsněním zásobníku 10.

Těsnění zásobníku a diafragma mohou výhodně obsahovat butadien-akyrylonitrilový kopolymer, například typ DB-218 obchodně dostupný od American Gasket & Rubber Company.

Okolo dávkovacího zásobníku 6 a vřetena ventilu je umístěn odvaděč obsahu nádobky 22 tak, že vymezuje kapilární kanálek umístěný mezi dávkovacím zásobníkem a odvaděčem obsahu nádobky, a tím je umožňuje průchod aerosolového přípravku z lahvičky obsahující aerosol do vstupního konce dávkovacího zásobníku.

• · ···« ·· * ··<

• 4 • · ♦·

Vřeteno ventilu 14 se může pohybovat v rozmezí mezi uvolněnou uzavřenou polohou, při které plnící kanálek 1 6 vřetena ventilu umožňuje spojení přes vstupní otvor mezi vniřním a vnějším prostorem dávkovaciho zásobníku a kdy výstupní konec dávkovaciho zásobníku je uzavřen, a mezi stlačenou otevřenou polohou, při které vstupní otvor dávkovaciho zařízení je v utěsněném uspořádání s plnícím koncem vřetena ventilu a výstupní otvor vřetena ventilu je otevřen a spojen s vnitřním a vnějším prostorem dávkovaciho zásobníku. Vřeteno ventilu 14 je pružinou 15 udržováno v nestlačené poloze.

Na obrázcích 2 až 4 je znázorněn adaptér umožňující slačení a vdechnutí z nádobky obsahující aerosol opatřené vypouštěcím ventilem vhodným pro použití podle vynálezu.

Tento adaptér obsahuje základní část 30 a náústek 32. Základní část 30 obsahuje více žeber 34 sloužících k umístění a zachycení lahvičky s aerosolem (není znázorněna) ve správné poloze. Vypouš těc í konec podlouhlého vřetena ventilu dávkovaciho vypouštěcího ventilu je tak umístěn v bloku trysky 36. Adaptér je vyrobený z polypropylenu nebo z vysokohustotního polyethylenu. Nicméně k zajištění dokonalého těsnění mezi vřetenem ventilu 14 a centrální štěrbinou 38 je výhodné použití vysokohustotního polyethylenu.

Jak je znázorněno na obrázku 4, blok trysky 36 obsahuje centrální štěrbinu 38 mající rozšířený konec 40 pro vstup ventilového vřetena. Vřeteno ventilu se zasune až dosáhne zarážky 42. Při aplikaci, pacient vsune náústek do úst, stlačí lahvičku s aerosolem a vdechuje. Vzájemný posun podlouhlého vřetena ventilu a dávkovaciho zásobníku způsobí, že výpustný otvor se dostane do dávkovaciho zásobníku a jeho

4444

4 • 4

4

4 • 4

44 » 4 9 9 » 4 4 4

494 444 obsah se převede pod tlakem výpustným koncem podlouhlého vřetena ventilu do vstupní komůrky 44 bloku trysky 36 a ven přes otvor 46. Shluk kapiček respirovatelné velikosti je pak veden z otvoru 46 do náústku 32 a je pacientem inhalován.

Bylo zjištěno, že rozměry otvoru 46 mohou mít pronikavý vliv na respirovatelnou frakci přípravku dávkovanou z náústku adaptéru. Jak délka trysky 1 tak průměr d otvoru 46 ovlivňují transport přípravku do plic. Ten se často hodnotí pomocí in vitro testu kaskádovým odlučovačem podle Andersona, který je popsaný v U.S.Pharmacopoiea. Respirovatelná dávka podle Andersona je definovaná jako hmotnost léčiva dopraveného na plochy 3 až 7 a filtr odlučovače při jednom stlačení inhaleru. Optimální rozměry také závisí na konkrétním složení přípravku určeném k podávání. Obecně se transport léčiva zvyšuje se zvyšujícím se průměrem otvoru d a se zvyšující se délkou trysky 1. Nicméně respirovatelná dávka podle Andersona se zvyšuje se snižujícím se průměrem otvoru d.

Výběr specifických rozměrů otvorů trysky umožňuje dosažení respirovatelné dávky podle Andersona větší než 120 mikrogramů u přípravku poskytujícího stisknutím ventilu dávku 200 mikrogramů ciklesonidu, bez významného úbytku od medikované dávky. Z toho má potenciální prospěch pacient, a to vzhledem k vyššímu podílu léčiva z dané dávky který dosáhne plic než je obvyklé, bez nadměrného hromadění léčiva v aplikačním systému nebo dalšími vlastnostmi neodpovídajícími požadavkům regulačního orgánu.

U přípravků obsahujících od 5 do 10 % hmotnostních ethanolu, zejména 8 % hmotnostních ethanolu bylo zjištěno, že vhodné respirovatelné dávky jsou dosažitelné když průměr otvoru d je v rozmezí 0,20 až 0,33 mm, výhodně je asi 0,28 ·»··

444 4 4 44 4

4 4 4 4 4

4 4 444 444 • 4 4 4

4444444 44 44 mm, a délka trysky je asi 0,50 mm.

je v rozmezí 0,30 až 0,60 mm, výhodně

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále popsán následujícími příklady:

V každém příkladě je procentuální obsah ethanolu ve směsi ethanol/propelent uveden v závorkách.

Příklad 1 mg/ml ciklesonid ethanol (5 %) P227

1,000

67,800

1287,200

1356,000

Příklad 2 mg /ml ciklesonid ethanol (5 %) P227

5,000

67,800

1283,200

1356,000 ] 1 ·· ai ·· ·

Příklad 3 mg/ml ·» ·· 9· • · · · 9 · • · · · · • · ··9 9 9 9 • · · 9999 99 99 ciklesonid ethanol (20 %) P227

1,000

244,800

978,200

1224,000

Příklad 4 mg/ml ciklesonid ethanol (20 %) P227

5,000

244,800

974,200

1224,000

Příklad 5 mg/ml ciklesonid ethanol (7 %) P134a ,000 82,740 1098,260

1182,000

Příklad 6

9M99

9 9

9 9 · 9

9 9

9 • ·· 99 99 · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 «

9 9 999 999

9 9 9

9 9999 *9 99 mg/ml

ciklesonid	5,000
ethanol (7 %)	82,740
P134a	1094,260

1182,000

Příklad 7 mg/ml ciklesonid ethanol (20 %) PÍ 34a

1,000

220,800

882,200

1104,000

Příklad 8 mg/ml ciklesonid ethanol (8 %) P134a

5,000

220,800

878,200

1104,000 • · · · · ·

Příklad 9 mg/ml ··· ··· • · • · · · ciklesonid ethanol (8 %) P227 P134a

1,000

102,160

586,920

1277,000

Příklad 10 mg/ml ciklesonid ethanol (8 %) P227 P134a

5,000

102,160

584,920

1277,000

Příklad 11 ·· · ·· I • <

• · · · mg/ml ciklesonid 1,000 ethanol (12 %) 126,500 P227 586,750 P134a 586,750

1265,000

Příklad 12 mg/ml ciklesonid ethanol (120i) P227

PÍ 34a

5,000

126,500

566,750

1151,000 • · · · · · • 4

4

Příklad 13 mg/ml

4 4 • 44

4 4

4 444 444

4 4

4444 44 44 ciklesonid ethanol

P134a

1,000

94,800

1090,200

1186,000

Příklad 14 mg/ml ciklesonid ethano1 P134a

2,000

94,7200

1089,280

1186,000

Příklad 15 mg/ml ciklesonid ethanol

P134a

4,000

94,5600

1087,440

1186,000 • · · · • ·

Příklad 16 mg/ml • · · · · · • · ·· ·· ciklesonid kyselina olejová ethano1 P134a

4,000

0,237

94,541

1087,222

1186,000

Všechny přípravky o složení podle příkladů 1 až 15 obsahovaly čiré, bezbarvé roztoky, ve kterých byl cyklesonid zcela rozpuštěn.

Přípravky podle příkladů 13 až 15 byly podrobeny stabilitním studiím trvajícím několik měsíců, a bylo ověřeno že jsou fyzikálně a chemicky stabilní.

Přestože vynález je popsán pomocí výhodných formulací a přísad, je třeba chápat, že není těmito výhodnými provedeními omezen. Pracovníkům v oboru bude naopak zřejmé, že tyto přípravky mohou zahrnovat případně různé jiné přísady, jako jsou látky korigující vůni a chuť, konzervační prostředky, další aktivní složky a podobně přičemž stále představují předložený vynález.

• · · · • ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce :

ve kterém:

Ri znamená skupinu zahrnující 1-butyl, 2-butyl, cyklohexyl nebo fenyl a

R2 znamená acetylovou nebo isobutanoylovou skupinu, a propelent vybraný ze skupiny zahrnující 1,1,1,2-tetra-flurethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan a jejich směs, a ethanol v množství účinném k rozpuštění sloučeniny vzorce (I) a případně povrchově aktivní prostředek.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce (I) je ciklesonid.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že neobsahuje povrchově aktivní prostředek.

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · ·· · · • 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 « 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 · 9 9

99 99 » 9 9 9

I 9 9 9 • 9 9 9 9 9
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje od 3 do 25 % hmotnostních ethanolu.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 vyznačující se tím, že obsahuje od 5 do 20 % hmotnostních ethanolu.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 vyznačující se tím, že obsahuje od 7 do 12 % hmotnostních ethanolu.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 vyznačující se tím, že obsahuje 8 % hmotnostních ethanolu.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 8 mg/ml ciklesonidu.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se t í m , že propelent je

1,1,1, 2-tetrafluorethan.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že propelent je

1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím, že obsahuje ciklesonid v koncentraci 1 až 5 mg/ml ve směsi ethanol : 1,1,1,2-tetrafluorethan v hmotnostním poměru 8 : 92.

« · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 · • 4 4 4 · • · 4 4 · 444

4 4 4 •444 44 44
12. Farmaceutický přípravek vyznačující se t í m , že zahrnuje aerosolovou lahvičku opatřenou vypouštěcím ventilem, která obsahuje kompozici podle nároku 1
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12 vyznačující se tím, že uvedený ventil je dávkovači vypouštěcí ventil.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedený ventil obsahuje ventilový nákružek mající lem spojený s těsnící obrubou pro spojení s aerosolovou lahvičkou, a průchozí otvor;

dávkovači zásobník se stěnami vymezujícími vnější a vnitřní prostor dávkovači komory, vstupní otvor, vstupní konec a výstupní konec;

podlouhlé vřeteno ventilu, který má plnící kanál, plnící konec a výpustný konec a výpustný otvor;

přičemž vnější konec dávkovacího zásobníku je těsně spojen s ventilovým nákružkem, a výpustný konec vřetena ventilu prochází jak otvorem ventilového nákružku tak výstupním koncem dávkovacího zásobníku tak, že je těsně kluzným způsobem spojen s ventilovým nákružkem;

a přičemž plnící konec ventilového vřetena prochází v kluzném uložení vstupním otvorem dávkovacího zásobníku a odvaděčem obsahu nádobky obklopujícím dávkovači zásobník a plnící konec podlouhlého vřetena ventilu, s vymezením průchodu mezi dávkovacím zásobníkem a odvaděčem obsahu nádobky umožňujícím spojení mezi vstupním otvorem dávkovacího φφ · φ φ · · φ · φ φ • · · φ φ · φ · φ φ φφ φ φ · φ φφφφφφ φφφ · « φ φ φφ φ ΦΦΦΦΦΦΦ φφ φφ zásobníku a aerosolovou nádobkou;

a kde vřeteno ventilu se může pohybovat mezi nestlačenou uzavřenou polohou, při které plnící kanál vřetena ventilu umožňuje otevřené spojení pomocí vstupního otvoru s vnitřním a vnějším prostorem dávkovacího zásobníku a kdy výstupní konec dávkovacího zásobníku je uzavřen, a stlačenou otevřenou polohou, při které vstupní otvor dávkovacího zásobníku je utěsněn spojením s plnícím koncem vřetena ventilu a výstupní otvor vřetena ventilu otevřen pro spojení s vnějším a vnitřním prostorem dávkovacího zásobníku.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14 vyznačující se tím, že navíc obsahuje adaptér, obsahující základní těleso adaptéru pro uchycení lahvičky s aerosolem a blok trysky který je přizpůsoben pro připojení výstupního konce vřetena ventilu, a náústek.
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15 vyznačující se tím, že blok trysky má výstupní otvor směřující přímo do náústku, a výstupní otvor má průměr v rozmezí 0,20 až 0,33 mm.

17. Farmaceut i cký přípravek podle nároku 16 v y z n a č u j í o í s e t í m , že výstupní otvor má průměr as i 0,28 mm. 18. Farmaceut i cký přípravek podle nároku 17 v y z n a č u j í c í se tím , že výstupní otvor má

délku trysky v rozmezí 0,30 až 0,60 mm.
19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že výstupní otvor má • · · · · · ► · · · » · · · ·· · ·· · • · • · ·· délku trysky 0,50 mm.
20. Farmaceutická aerosolová kompozice vyznačuj í c se t í m , že je obsažena v nádobce opatřené vypouštěcím ventilem, a tím že tato kompozice obsahuje:

sloučeninu vzorce :

kde:

Ri znamená skupinu zahrnující 1-butyl, 2-butyl, cyklohexyl nebo fenyl a F2 znamená skupinu zahrnující acetyl nebo isobutanoyl;

fluoruhlovodíkový propelent; a spolurozpouštěd1 o v množství účinném k rozpuštění sloučeniny vzorce (I).