PL191523B1

PL191523B1 - Kompozycja farmaceutyczna w aerozolu, produkt farmaceutyczny i preparat farmaceutyczny ją zawierające

Info

Publication number: PL191523B1
Application number: PL336885A
Authority: PL
Inventors: Martin J. Oliver; Kanu M. Fatania; John S. Scott; Helgert Muller
Original assignee: 3M Innovatiwe Properties Co; Altana Pharma Ag
Priority date: 1997-05-21
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2006-06-30
Also published as: NO995667D0; PT983058E; KR20010012810A; EP0983058B1; PL336885A1; NO327716B1; IL132738A0; DE69816811T2; JP2016169222A; NO995667L; RS49628B; WO1998052542A1; JP2011102301A; AU726835B2; CA2290521C; IL132738A; ES2205491T3; BG103902A; CN1149073C; US6120752A

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna w aerozolu zawierajaca terapeutycznie skuteczna ilosc zwiazku o wzorze w którym R 1 oznacza 1-butyl, 2-butyl, cykloheksyl lub fenyl i R 2 oznacza acetyl lub izobutanoil, znamienna tym, ze zawiera propelent wybrany sposród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-hepta- fluoropropanu i ich mieszanin, etanol w ilosci wystarczajacej do rozpuszczenia zwiazku o wzorze (I) i ewentu- alnie srodek powierzchniowo czynny. 12. Produkt farmaceutyczny obejmujacy fiolke aerozolowa zaopatrzona w zawór dozujacy oraz kompo- zycje farmaceutyczna, znamienny tym, ze kompozycja jest kompozycja okreslona w zastrz. 1. 20. Preparat farmaceutyczny w aerozolu umieszczony w kanistrze aerozolowym zaopatrzonym w za- wór dozujacy, zawierajacy zwiazek o wzorze: ........ PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w aerozolu, w szczególności zawierająca 16-17-acetal 21-estru pregna-1,4-dieno-3,20-dionu, odpowiednia do podawania inhalacyjnie, produkt farmaceutyczny i preparat farmaceutyczny ją zawierające.

W brytyjskim opisie patentowym nr 2247680 ujawniono 16-17-acetal 21-estrów pregna-1,4-dieno-3,20-dionu i ich zastosowanie w leczeniu zmian zapalnych.

Związki mają budowę ogólną:

gdzie R1 oznacza 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, cykloheksyl lub fenyl; i

R2 oznacza acetyl lub izobutanoil.

Cyklezonid jest 21-izomaślanem cyklicznego 16,17-acetalu z cykloheksanokarboksyaldehydem, 11b,16a,17,21-tetrahydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dionu, o budowie zgodnej ze wzorem (I) bez atomów fluoru, i w którym R1 oznacza cykloheksyl i R2 oznacza izobutanoil. Związek ten określono jako przeciwastmatyczny, a badania farmakokinetyczne wykazują, że będzie on użyteczny w preparatach do inhalacji. Cyklezonid jest tylko umiarkowanie wchłaniany po podaniu doustnym i ma niską aktywność ogólnoustrojową. Stężenie leku w płucach jest wysokie, bardzo wysoki jest metabolizm przez oksydazy wątrobowe, przez co lek ma krótki okres półtrwania w osoczu. Aktywność ogólnoustrojowa cyklezonidu jest trzy razy mniejsza niż budezonidu, ale aktywność przeciwzapalna jest wyższa.

W brytyjskim opisie patentowym nr 2247680 zaproponowano specyficzny preparat aerozolowy pod ciśnieniem, będący nośnikiem cyklezonidu, do inhalacji doustnej i donosowej. Ujawniony preparat składa się z cyklezonidu w postaci zawiesiny cząstek rozdrobnionych do mikronowej wielkości, trójoleinianu sorbitolu jako środka powierzchniowo czynnego i mieszaniny trzech propelentów CFC: trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluorometanu i dichlorodifluorometanu. Jednakże obecnie uważa się, że propelenty CFC (chlorofluorowe pochodne węglowodorów) wywołują degradację ozonu stratosfery i należy stosować takie preparaty w aerozolu do leków, które zawierają tzw. propelenty „przyjazne dla ozonu.

Uważa się, że klasa propelentów mająca minimalne działanie niszczące ozon, w porównaniu do tradycyjnych chlorofluorowych pochodnych węglowodorów, obejmuje fluorowodorowe pochodne węglowodorów, a wiele preparatów leczniczych w aerozolu wykorzystujących takie układy propelentów ujawniono, np. w publikacjach EP 0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495, WO91/14422, WO93/11743 i EP 0553298. Wszystkie te zgłoszenia dotyczą wytwarzania aerozoli ciśnieniowych do podawania leków i prób przezwyciężenia problemów związanych z zastosowaniem tej nowej klasy propelentów, w szczególności problemów związanych ze stabilnością wytworzonych preparatów farmaceutycznych. W zgłoszeniach proponuje się np. dodanie jednego lub więcej środków wspomagających takich jak alkohole, alkany, eter dimetylowy, surfaktanty (obejmujące fluorowane i niefluorowane surfaktanty, kwasy karboksylowe, oksyetylenowane polimery itp.).

Jednakże, pomimo wykorzystania różnych wariantów komponowania leków w aerozolu stosowanych do inhalacji, nadal często napotyka się wiele poważnych trudności i wątpliwości podczas prób opracowania fizycznie i chemicznie stabilnego preparatu, nie zawierającego CFC, który ściśle zapewnia odpowiednią dawkę leku o właściwym wymiarze cząstek. W szczególności, produkt leczniczy w aerozolu nie zawierający CFC, a zawierający cyklezonid (lub podobne cząsteczki) powinien być chemicznie i fizycznie stabilny i odpowiedni do wprowadzania do układu oddechowego pacjenta.

PL 191 523 B1

Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że zamiast obowiązującego dotychczas, zgodnie ze stanem techniki, sposobu przygotowywania cyklezonidu w postaci zawiesiny, cyklezonid można bardzo korzystnie przygotowywać w postaci roztworu, fizycznie i chemicznie stabilnego, w preparatach zawierających propelenty będące fluorowodorowymi pochodnymi węglowodorów.

Aerozolowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze

w którym

R1 oznacza 1-butyl, 2-butyl, cykloheksyl lub fenyl i

R2 oznacza acetyl lub izobutanoil, oraz zawiera propelent wybrany spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu i ich mieszanin, etanol w ilości wystarczającej do rozpuszczenia związku o wzorze (I) i ewentualnie środek powierzchniowo czynny.

Korzystnie, kompozycja jako związek o wzorze (I) zawiera cyklezonid, korzystnie w ilości od1 do 8 mg/ml.

Korzystne jest, gdy kompozycja nie zawiera środka powierzchniowo czynnego.

Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera od 3 do 25% wagowych etanolu, korzystnie od 5 do 20% wagowych etanolu, korzystnie od 7 do 12% wagowych etanolu, korzystnie 8% wagowych etanolu.

Kompozycja farmaceutyczna jako propelent korzystnie zawiera 1,1,1,2-tetrafluoroetan.

Kompozycja farmaceutyczna jako propelent korzystnie zawiera 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym cyklezonid występuje w stężeniu od1do 5 mg/ml w mieszance etanol : 1,1,1,2-tetrafluoroetan w stosunku wagowym 8 : 92.

Produkt farmaceutyczny według wynalazku obejmuje fiolkę aerozolową zaopatrzoną w zawór dozujący oraz kompozycję farmaceutyczną, przy czym kompozycją jest kompozycja określona powyżej. Korzystnie, zawór stanowi zawór dozujący odmierzoną dawkę, składający się z nasadki pierścieniowej posiadającej obrzeże z zamocowaną uszczelką obrzeża do zamocowania fiolki aerozolowej oraz przechodzący przez nią otwór, zbiornika dozującego posiadającego ściany określające jego otoczenie, wewnętrzną komorę dozującą, otwór wlotowy, końcówkę wlotową i końcówkę wylotową, przedłużonego trzonu zaworu posiadającego kanał napełniający, końcówkę napełniającą, końcówkę wylotową i otwór wylotowy;

przy czym końcówka wylotowa zbiornika dozującego jest szczelnie połączona z nasadką pierścieniową zaworu, końcówka wylotowa trzonu zaworu przechodzi przez zarówno szczelinę nasadki pierścieniowej zaworu i końcówkę wylotową zbiornika dozującego i jest szczelnie, lecz przesuwnie połączona z nasadką pierścieniową zaworu;

końcówka napełniająca trzonu zaworu przechodzi przez i jest przesuwnie połączona z otworem wlotowym zbiornika dozującego, zaś element opróżniający butelkę otaczający zbiornik dozujący i końcówkę napełniającą przedłużonego trzonu zaworu określa kanał napełniający pomiędzy zbiornikiem dozującym i elementem opróżniającym butelkę, umożliwiając łączność pomiędzy otworem wlotowym zbiornika dozującego i fiolką aerozolową; oraz trzon zaworu jest osadzony przesuwnie pomiędzy wydłużoną pozycją zamkniętą, w której kanał napełniający trzonu zaworu umożliwia swobodną łączność, przez otwór wlotowy, pomiędzy wnętrzem i otoczeniem komory dozującej, i w której końcówka wylotowa zbiornika dozującego jest zamknięta, a pozycją otwartą po ściśnięciu, w której otwór wlotowy zbiornika dozującego jest szczelnie połączony

PL 191 523B1 z końcówką napełniającą trzonu zaworu i otworem opróżniającym trzonu zaworu umożliwiając swobodną łączność pomiędzy wnętrzem i otoczeniem komory dozującej.

Produkt farmaceutyczny obejmuje ponadto nasadkę posiadającą trzon do umieszczenia fiolki aerozolowej, nieruchomą dyszę dopasowującą końcówkę opróżniającą trzonu zaworu i ustnik. Korzystnie, nieruchoma dysza ma otwór wylotowy skierowany do ustnika, przy czym otwór wylotowy ma średnicę w zakresie 0,20 do 0,33 mm, korzystnie około 0,28 mm, zaś długość w zakresie 0,30 do 0,60 mm, korzystnie 0,50 mm.

Aerozolowy preparat farmaceutyczny według wynalazku umieszczony jest w kanistrze aerozolowym zaopatrzonym w zawór dozujący, zawierający związek o wzorze:

w którym:

R1 oznacza 1-butyl, 2-butyl, cykloheksyl lub fenyl i

R2 oznacza acetyl lub izobutanoil;

charakteryzuje się tym, że zawiera propelent wybrany spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu i ich mieszanin oraz etanol jako współrozpuszczalnik w ilości wystarczającej do rozpuszczenia związku o wzorze (I).

Preparaty można wytwarzać przez dodanie wymaganej ilości leku do fiolki aerozolowej, zamocowanie na fiolce zaworu przez obciśnięcie i wprowadzenie przez zawór uprzednio przygotowanej mieszanki propelentu i etanolu. Fiolkę umieszcza się w łaźni ultradźwiękowej, aby zapewnić solubilizację leku.

Alternatywnie, preparaty można wytwarzać przygotowując koncentrat leku z etanolem i dodając ten koncentrat do uprzednio schłodzonego propelentu w naczyniu dozującym. Uzyskanym preparatem napełnia się fiolki.

Preparaty można umieszczać w plastikowych, metalowych lub szklanych fiolkach. Odpowiednie materiały plastikowe obejmują tereftalan polietylenu; korzystnym metalem jest glin.

Fiolki są zaopatrzone w zawór dozujący odmierzoną dawkę np. każdorazowo dozujący 50 ml. Odpowiedni zawór dozujący jest dostępny w handlu pod nazwą handlową SPRAYMISER.

Wynalazek w korzystnym przykładzie wykonania został przedstawiony na rysunku, na którym fig.1 przedstawia przekrój poprzeczny, przez zawór dozujący odmierzoną dawkę, odpowiedni do zastosowania według wynalazku, fig. 2 przedstawia przekrój podłużny przez nasadkę dopasowującą fiolkę aerozolową zaopatrzoną w zawór dozujący odmierzoną dawkę, zgodnie z wynalazkiem, fig. 3 przedstawia widok z przodu łącznika pokazanego na fig. 2, i fig. 4 przedstawia szczegółowy przekrój obszaru X pokazanego na fig. 2.

Zawór zilustrowany na fig.1 składa się z króćca zaworu 2 z zamocowaną uszczelką kryzy 4 łączącą fiolkę aerozolową. Uszczelka kryzy 4 może dogodnie zawierać kopolimer etylenobutylenowy np. kopolimer sprzedawany przez firmę Union Carbide pod nazwą handlową FLEXOMER GERS 1085NT.

Dozujący zbiornik 6 posiada ściany ograniczające komorę dozującą B posiadającą końcówkę wlotową 18 połączoną z uszczelką zbiornika 10 i końcówkę wylotową połączoną z membraną 12. Przedłużony trzon zaworu 14 posiadający kanał napełniający 16, końcówkę wylotową i otwór opróżniający 20 i przechodzi przez nasadkę pierścieniową 2 zaworu i komorę dozującą 8 w szczelnym połączeniu z membraną 12 i uszczelką zbiornika 10.

Uszczelka zbiornika i membrana mogą dogodnie zawierać kopolimer butadienowoakrylonitrylowy np. typu DB-218, sprzedawany przez firmę American Gasket & Rubber Company.

Element opróżniający 22 butelkę otacza zbiornik dozujący 6 i trzon zaworu 14 tak, aby kapilarny kanał napełniający 24 mieścił się pomiędzy zbiornikiem dozującym 6 i elementem opróżniającym 22 butelkę, umożliwiając przemieszczanie się preparatu aerozolowego z fiolki aerozolowej do końcówki wlotowej komory dozującej 8.

PL 191 523 B1

Trzon zaworu 14 przesuwa się pomiędzy wydłużoną pozycją zamkniętą, w której kanał napełniający 16 trzonu zaworu umożliwia swobodną łączność, przez otwór wlotowy, pomiędzy wnętrzem i otoczeniem komory dozującej, i w którym końcówka wylotowa zbiornika dozującego jest zamknięta, a pozycją otwartą po ściśnięciu, w której otwór wlotowy zbiornika dozującego jest szczelnie połączony z końcówką napełniającą trzonu zaworu i otworem opróżniającym trzonu zaworu, umożliwiając swobodną łączność pomiędzy wnętrzem i otoczeniem komory dozującej. Trzon zaworu 14 przesuwa się do wydłużonej pozycji zamkniętej z zastosowaniem sprężyny 15.

Figury od 2 do 4 przedstawiają nasadkę do fiolki aerozolową zaopatrzoną w zawór dozujący odpowiedni do zastosowania według wynalazku. Nasadka zawiera trzon 30 i ustnik 32. Trzon 30posiada rozbudowane użebrowanie 34 w celu umocowania i podparcia fiolki aerozolowej (nie pokazanej) we właściwej pozycji. Końcówka dozująca przedłużonego trzonu zaworu dozującego odmierzoną dawkę jest umieszczona w nieruchomej dyszy 36. Nasadka jest wykonana z polipropylenu lub polietylenu o wysokiej gęstości. Jednakże, w celu zapewnienia dobrej szczelności pomiędzy trzonem zaworu 14 i szczeliną centralną 38 korzystny jest polietylen o wysokiej gęstości.

Jak pokazano na fig. 4 nieruchoma dysza 36 zawiera szczelinę centralną 38 posiadającą otwarte rozszerzenie 40 dopasowujące trzon zaworu. Trzon zaworu wciska się aż do oparcia o występ 42. Przy stosowaniu, pacjent umieszcza ustnik w ustach i dociska podstawę fiolki aerozolowej jednocześnie robiąc wdech. Ruch względny pomiędzy przedłużonym trzonem zaworu i zbiornikiem dozującym powoduje wprowadzenie otworu opróżniającego do zbiornika dozującego, a jego zawartość jest dozowana pod ciśnieniem przez końcówkę opróżniającą przedłużonego trzonu zaworu do komory 44 w nieruchomej dyszy 36 i wydostaje się przez otwór 46. Chmura kropelek o rozmiarze inhalacyjnym jest kierowana z otworu 46 do ustnika 32 i wdychana przez pacjenta.

Stwierdzono, że wymiary otworu 46 mogą znacząco wpływać na frakcję inhalacyjną preparatu dozowaną z ustnika nasadki. Zarówno długość dyszy „l jak i średnica „d otworu 46 wpływają na przedostawanie się preparatu do płuc. Często wpływ ten szacuje się metodą próby „in vitro, w której stosuje się Andersen Cascade Impactor, taki jak opisany w Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki (U.S. Pharmacopoiea). Dawkę inhalacyjną Andersena (Andersen Respirable Dose) definiuje się jako masę leku naniesioną na 3 do 7 płytek i filtr młynu udarowego z pojedynczego zastosowania inhalatora. Optymalne wymiary zależą także od rodzaju dozowanego preparatu. Na ogół, transport leku zwiększa się wraz ze zwiększaniem średnicy „d otworu i zwiększaniem długości „l dyszy. Jednakże, dawka inhalacyjna Andersena zwiększa się ze zmniejszeniem średnicy „d otworu.

Wybór poszczególnych wymiarów otworu dyszy umożliwia uzyskanie dawki inhalacyjnej Andersena większej niż 120 mikrogramów dla produktu dozującego przez zawór, jednorazowo 200 mikrogramów cyklezonidu, bez znaczącego zmniejszenia transportu leku. Tak więc pacjent potencjalnie otrzymuje korzystniejszą niż zazwyczaj proporcję dozowanego leku w płucach, bez nadmiernego rozbudowywania opakowania produktu, lub produkt nie sprosta klauzulom przepisów.

Dla preparatów zawierających od 5 do 10% wagowych etanolu, szczególnie 8% wagowych etanolu stwierdzono, że dobre dawki inhalacyjne osiąga się przy średnicy „d otworu w zakresie 0,20 do 0,33 mm, korzystnie około 0,28 mm i długości „l dyszy w zakresie 0,30 do 0,60 mm, korzystnie 0,50 mm.

Wynalazek zostanie zilustrowany przykładami, w których procentowa zawartość etanolu w mieszance etanol/propelent jest podana w nawiasach, a zastosowane oznaczenia handlowe odnoszą się odpowiednio do następujących propelentów:

P134a - 1,1,1,2-tetrafluoroetan,

P227 - 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.

P r z y k ł a d 1

	mg/ml
Cyklezonid	1,000
Etanol (5%)	67,800
P227	1287,200
	1356,000

PL 191 523B1

P r z y k ł a d 2

	mg/ml
Cyklezonid	5,000
Etanol (5%)	67,800
P227	1283,200
	1356,000

	mg/ml
Cyklezonid	1,000
Etanol (20%)	244,800
P227	978,200
	1224,000

	mg/ml
Cyklezonid	5,000
Etanol (20%)	244,800
P227	974,200
	1224,000

	mg/ml
Cyklezonid	1,000
Etanol (7%)	82,740
P134a	1098,260
	1182,000

PL 191 523 B1

P r z y k ł a d 6

	mg/ml
Cyklezonid	5,000
Etanol (7%)	82,740
P134a	1094,260
	1182,000

	mg/ml
Cyklezonid	1,000
Etanol (20%)	220,800
P134a	882,200
	1104,000

	mg/ml
Cyklezonid	5,000
Etanol (8%)	220,800
P134a	878,200
	1104,000

	mg/ml
Cyklezonid	1,000
Etanol (8%)	102,160
P227	586,920
P134a	586,920
	11277,000

PL 191 523B1

P r z y k ł a d 10

	mg/ml
Cyklezonid	5,000
Etanol (8%)	102,160
P227	584,920
P134a	584,920
	11277,920

P r z y k ł a d 11

	mg/ml
Cyklezonid	1,000
Etanol (12%)	126,500
P227	568,750
P134a	568,750
	1265,000

P r z y k ł a d 12

	mg/ml
Cyklezonid	5,000
Etanol (12%)	126,500
P227	566,750
P134a	566,750
	1151,000

P r z y k ł a d 13

	mg/ml
Cyklezonid	1,000
Etanol	94,800
P134a	1090,200
	1186,000

PL 191 523 B1

P r z y k ł a d 14

	mg/ml
Cyklezonid	2,000
Etanol	94,7200
P134a	1089,280
	1186,000

P r z y k ł a d 15

	mg/ml
Cyklezonid	4,000
Etanol	94,5600
P134a	1087,440
	1186,000

P r z y k ł a d 16

	mg/ml
Cyklezonid	4,000
Kwas oleinowy	0,237
Etanol	94,541
P134a	1087,222
	1186,000

Wszystkie preparaty z przykładów od 1 do 15 były klarownymi, bezbarwnymi roztworami, w których cyklezonid był całkowicie rozpuszczony.

Przykłady od 13 do 15 stanowiły przedmiot kilkumiesięcznych badań stabilności i okazały się fizycznie i chemicznie stabilne.

Wynalazek opisano w odniesieniu do korzystnych preparatów i składników, zrozumiałym jednak jest, że wynalazek obejmuje także ewentualne inne składniki, takie jak środki smakowe, środki konserwujące czy dodatkowe składniki aktywne.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna w aerozolu zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze w którym

R1 oznacza 1-butyl, 2-butyl, cykloheksyl lub fenyl i

R2 oznacza acetyl lub izobutanoil, znamienna tym, że zawiera propelent wybrany spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,-3,3,3-heptafluoropropanu i ich mieszanin, etanol w ilości wystarczającej do rozpuszczenia związku o wzorze (I) i ewentualnie środek powierzchniowo czynny.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek o wzorze (I) zawiera cyklezonid.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera od 1 do 8 mg/ml cyklezonidu.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że nie zawiera środka powierzchniowo czynnego.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 3 do 25% wagowych etanolu.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera od 5 do 20% wagowych etanolu.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera od 7 do 12% wagowych etanolu.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera 8% wagowych etanolu.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako propelent zawiera 1,1,1,2-tetrafluoroetan.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako propelent zawiera 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera cyklezonid w stężeniu od1 do 5 mg/ml w mieszance etanol : 1,1,1,2-tetrafluoroetan w stosunku wagowym 8 : 92.
12. Produkt farmaceutyczny obejmujący fiolkę aerozolową zaopatrzoną w zawór dozujący oraz kompozycję farmaceutyczną, znamienny tym, że kompozycją jest kompozycja określona w zastrz. 1.
13. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że zawór stanowi zawór dozujący odmierzoną dawkę.
14. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że zawór składa się z nasadki pierścieniowej (2} posiadającej obrzeże z zamocowaną uszczelką obrzeża (4) do zamocowania fiolki aerozolowej oraz przechodzący przez nią otwór, zbiornika dozującego posiadającego ściany określające jego otoczenie, wewnętrzną komorę dozującą (8), otwór wlotowy, końcówkę wlotową i końcówkę wylotową, przedłużonego trzonu zaworu posiadającego kanał napełniający, końcówkę napełniającą, końcówkę wylotową (18) i otwór wylotowy;

przy czym końcówka wylotowa zbiornika dozującego jest szczelnie połączona z nasadką pierścieniową (2) zaworu, końcówka wylotowa (18) trzonu zaworu (14) przechodzi przez zarówno szczeliPL 191 523 B1 nę nasadki pierścieniowej (2) zaworu i końcówkę wylotową zbiornika dozującego i jest szczelnie, lecz przesuwnie połączona z nasadką pierścieniową (2) zaworu;

przy czym końcówka napełniająca trzonu zaworu jest przesuwnie połączona i przechodzi przez otwór wlotowy zbiornika dozującego, zaś element opróżniający (22) butelkę otaczający zbiornik dozujący i końcówkę napełniającą przedłużonego trzonu zaworu określa kanał napełniający (24) pomiędzy zbiornikiem dozującym i elementem opróżniającym (22) butelkę, umożliwiając łączność pomiędzy otworem wlotowym zbiornika dozującego i fiolką aerozolową;

przy czym trzon zaworu (14) jest osadzony przesuwnie pomiędzy wydłużoną pozycją zamkniętą, w której kanał napełniający (24) trzonu zaworu umożliwia swobodną łączność, przez otwór wlotowy, pomiędzy wnętrzem i otoczeniem komory dozującej (8), i w której końcówka wylotowa (18) zbiornika dozującego jest zamknięta, a pozycją otwartą po ściśnięciu, w której otwór wlotowy zbiornika dozującego jest szczelnie połączony z końcówką napełniającą trzonu zaworu i otworem opróżniającym (20) trzonu zaworu (14) umożliwiając swobodną łączność pomiędzy wnętrzem i otoczeniem komory dozującej.
15. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 14, znamienny tym, że ponadto obejmuje nasadkę posiadającą trzon (30) do umieszczenia fiolki aerozolowej, nieruchomą dyszę (36) dopasowującą końcówkę opróżniającą trzonu zaworu i ustnik (32).
16. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 15, znamienny tym, że nieruchoma dysza (36) ma otwór wylotowy (46) skierowany do ustnika (32), zaś otwór wylotowy ma średnicę w zakresie 0,20 do 0,33 mm.
17. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że otwór wylotowy ma średnicę około 0,28 mm.
18. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 17, znamienny tym, że otwór wylotowy dyszy ma długość w zakresie 0,30 do 0,60 mm.
19. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 18, znamienny tym, że otwór wylotowy dyszy ma długość 0,50 mm.
20. Preparat farmaceutyczny w aerozolu umieszczony w kanistrze aerozolowym zaopatrzonym w zawór dozujący, zawierający związek o wzorze:

w którym:

R1 oznacza 1-butyl, 2-butyl, cykloheksyl lub fenyl i

R2 oznacza acetyl lub izobutanoil, znamienny tym, że zawiera propelent wybrany spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu i ich mieszanin oraz etanol jako współrozpuszczalnik w ilości wystarczającej do rozpuszczenia związku o wzorze (I).