BG64523B1

BG64523B1 - Двукамерен патрон за пулверизация

Info

Publication number: BG64523B1
Application number: BG105390A
Authority: BG
Inventors: Dieter Hochrainer; Bernd Zierenberg
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date: 1998-10-17
Filing date: 2001-03-29
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2021-03-29
Also published as: EP1119334A1; NZ511646A; AR020831A1; BG105390A; HRP20010273A9; DE59904187D1; PL194220B1; CA2345675A1; DE19847968A1; CN1323186A; SA99200701B1; EG23069A; WO2000023037A8; BR9914608A; AU761858B2; ATE231715T1; HU224244B1; US20050159441A1; JP2002527205A; HK1040049B

Abstract

Изобретението се отнася до устройство, състоящо се от затваряща капачка (3) и контейнер (2) във форма на двукамерен патрон, в който могат да се съхраняват разделено активно вещество и разтворител до използване на устройството в пулверизатор. В капачката (3) е оформена камера (17), съдържаща концентрат от активно вещество, което представлява разтвор или суспензия, с цел складиране. а

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до устройство, състоящо се от затваряща капачка и контейнер във форма на двукамерен патрон, в който може да се съхраняват отделно активно вещество и разтворител до използването на устройството в пулверизатор, както и концентрат на активно вещество без задвижващ газ, в който се намира активното вещество във високо концентриран вид за складиране. Патронът съгласно изобретението служи по-специално като контейнер за лекарствени състави за използване в пулверизатори при създаване на аерозоли за инхалативно или назално (през носа) приложение, по-специално за приложение в пулверизатори без задвижващ газ.

Предшестващо състояние на техниката

Във WO19 91/014468 и във WO 1997/012687, фигури 6а и 6в и съответстващото описание, се описва устройство за даване на дозирано количество на течно лекарствено средство за инхалативно приложение. В такъв пулверизатор разтвор на лекарствено средство посредством високо налягане се пренася и разпръсква в аерозол, достигащ до белите дробове. За целите на приложение може да бъде необходимо разтворите, съдържащи активно вещество, така да се напълнят в контейнерите, че с тях да се затворят само малки количества въздух и газови остатъци. За тази цел подходящи контейнери са разкрити например в РСТ/ЕР19950/03183, на която се позовава настоящото изобретение. Описваните там контейнери са подходящи преди всичко за такива лекарствени средства, които са стабилни за голям интервал от време във воден или етанолов разтвор.

За да се повиши способността за съхранение на активни вещества в разтвор, който се разлага вече след няколко месеца, в DE19615422 е публикуван патрон, който съдържа две камери за отделно съхранение на разтворимо средство и активно вещество в прахообразна форма или пресовано като таблетка. Патронът е оформен по такъв начин, че при поставянето му в устройство за производство на аерозол (инхалатор) камерата, която съдържа активното вещество, се пробива с вкарана тръбичка в инхалатора, при което активното вещество влиза в контакт с разтворителя в контейнера и се разтваря. Макар че този патрон за съхраняване на инхалационни състави в контейнера притежава много предимства, понякога тръбичката на определен инхалатор може да се запуши, когато се прокара през камерата, която съдържа активното вещество. Поради тази причина в камерата не могат да се съхраняват също така суспензии на лекарствени вещества. Допълнително не може да се гарантира, че преработените като твърди вещества активни вещества се разтварят достатъчно бързо в разтворителя, така че желаната концентрация на активно вещество се постига само при забавяне във времето. По този начин може да бъде усложнено едно безпроблемно зареждането на заредения с тръбичката инхалатор.

Техническа същност на изобретението

Изобретението решава преди описаните и известни от предшестващото състояние на техниката проблеми, като е създаден нов дву- или многокамерен патрон (контейнер), в който могат да се съхраняват две или повече съставни части на инхалационен състав отделно една от друга.

По-специално изобретението се отнася до устройство, състоящо се от затваряща капачка и контейнер, което може да се използва като патрон (контейнер) за пулверизатори. В патрона може да се съхраняват отделно поне едно активно вещество и един разтворител за инхалативно или назално (през носа) приложение на определени терапевтични състави, докато патронът се вгради в определен пулверизатор. Като пулверизатори са особено подходящи пулверизаторите с високо налягане и по-специално пулверизаторите с високо налягане от WO1991/014468 и от WO 1997/012687, съгласно фигури 6а и 6в и съответстващото към тях описание. При това патронът е така оформен, че отделно съхраняваните съставки до монтирането на патрона в инхалатора могат да се смесят една с друга, без да се причинява запушване на тръбичката, така че в рамките на найкратко време, за предпочитане в рамките на по-малко от минути и също така в рамките на по-малко от секунди, се образува готово за използване лекарствено средство. В контекста на настоящото изобретение е несъществено дали готовото за използване лекарствено средство е разтвор или суспензия, като при използването на състава става въпрос за течен състав, който посредством един пулверизатор от гореописания вид може да се транспортира в аерозол за инхалативно или назално приложение. За инхалативно приложение посредством описания в началото инхалатор обаче по принцип се предпочитат състави във вид на разтвор пред състави във вид на суспензия.

В рамките на това описание изразите пулверизатор, разпръсквател, инхалатор и разпръсквател с високо налягане, така както и дозиран аерозол и аерозол, се използват като синоними с еднакво значение един спрямо друг, доколкото нищо допълнително не е отбелязано.

Настоящото изобретение е създадено подобно на изобретението от споменатата публикация DE 19615422, върху която тук е направено позоваване в неговото цялостно съдържание. Както в DE19615422, патронът съгласно изобретението включва поне две възможности за съхранение на препаратите, респ. компонентите на препарата: контейнера, патрона и една допълнителна камера, която за предпочитане е оформена в затварящата капачка на патрона. Някои компоненти на препарата за използване се съхраняват в камерата до използването, а останалите компоненти - в контейнера, между които и голямата част от течните компоненти. Течните компоненти съдържат предвидените за използване средства във вид на разтвор или суспензия, респ. най-голямата част от тях, за предпочитане един разтворител и също така допълнителни компоненти, които се разясняват допълнително по-надолу. Под понятието “най-голяма част от тях” се разбира частта от препарата за приложение, който не е вече с активното вещество в камерата. По-нататьк няма да се прави строго разграничение между разтворител и смес на разтворител, т.е. понятието разтворител включва смес на разтворител, доколкото не е отбелязано друго. Обратно, смес на разтвор винаги се състои от поне два течни химически различни компонента.

В камерата могат да се съхраняват фармацевтично стабилно активни вещества по време на дълъг интервал от време, например от няколко месеца или години, по-специално активни вещества, които не могат да се съхраняват в етанолни разтворители за посочения интервал от време фармацевтично стабилно. За предпочитане камерата е изпълнена в затварящия капак, но тя също така може да се намира на едно друго място на патрона, например във вътрешността на контейнера.

От съображения за яснотата по-нататьк в хода на това описание изразът “камера” се използва както за камера, така също е за няколко камери с еднакво оформление в непосредствена близост една до друга, доколкото не е означено нещо друго.

Камерата съдържа поне един, за предпочитане два отвора. Затварящата капачка е така изпълнена, че съдържанието на камерата може да се транспортира във всеки случай през един отвор, изпълнен чрез външно въздействие във вътрешността на камерата, също така, когато херметичната капачка затваря здраво контейнера. Този отвор по-нататьк накратко се нарича вътрешен отвор.

Освен това камерата може да съдържа по избор друг отвор. Посредством този отвор в затворено състояние на патрона се създава връзка между камерата и външната среда, така че например през нея може да се прокара отвън навътре в камерата предмет, такъв като бутало, пробка, тръбичка, капиляр или щифт. Отворът по-нататък се нарича външен. Термините “Вътрешен отвор” и “Външен отвор” служат изключително за разграничаване на понятия и не допускат директно обратно включване в положението или срещуположното ориентиране на отворите. В някои случаи вътрешният отвор може да приеме функцията на външния отвор.

В едно предпочитано примерно изпълнение камерата се характеризира с това, че е затворена с поне едно плътно затварящо отворите (респ. във варианта само с един отвор е същото) подвижно бутало, което за отварянето на камерата може да се придвижва навътре или навън в камерата чрез една външна тръбичка или един външен щифт.

Вътрешният отвор на камерата може да се затвори или посредством подвижен тампон, пробиваема, лесно отстраняема мембрана или друг подвижен уплътнителен елемент. Незадължително изпълненият външен отвор е затворен посредством бутало, което е така оразмерено, че то от една страна плътно затваря камерата и от друга страна обаче, при упражняването на сила, може да се придвижи навътре в камерата.

В едно примерно изпълнение буталото може да бъде кухо отвътре и да притежава един отвор. В този вариант буталото може да запълва цялата камера и в негова вътрешност да се намира активното вещество. Също така буталото е така разположено, че то едновременно плътно затваря външния отвор и вътрешния отвор и вече не са необходими допълнителни елементи, за да се съхранява плътно затворено активното вещество в кухината на буталото.

Ако патронът се постави в инхалатора, се пронизва херметичния капак през оформена в инхалатора тръбичка или щифт и по този начин се отваря директно или индиректно уплътнителният елемент на вътрешния отвор. Той може например да се достигне по такъв начин, че тръбичката, излизайки за предпочитане от уплътнението на място извън камерата, пробива, прониква, отваря или се придвижва. В определени случаи тръбичката може да отвори уплътнителния елемент, също така на едно място вътре в камерата. Уплътнителният елемент може да бъде например запечатващо фолио.

Като алтернатива, при поставяне на патрона в инхалатора, тръбичката може да притисне буталото в камерата, така че с това да се отвори вътрешния отвор, например като уплътнителният елемент или директно се разруши, разкъса или отвори от буталото, или се отвори, поради образуваното в камерата свръхналягане. При това буталото се избутва от тръбичката или изцяло през камерата, докато то се спусне през вътрешния отвор в контейнера, или остава в камерата по такъв начин, че не пречи при изтегляне на течност през тръбичката.

Вместо затварящото външния отвор бутало, може (могат) също така да се включат един или повече еквиваленти на този елемент, въз основа на поставената за решаване задача. Към тях могат да се отнесат запушалки, сфери, жила, пластини или уплътнения от различен вид, такива например като запечатващи фолиа, клемни, щепселни или винтови заключващи приспособления и подобни.

Устройството съгласно изобретението може да се използва като патрон за инхалатори, както за монопрепарати, така също и за комбинация от препарати. В случая на монопрепарати активното вещество за предпочитане се съхранява в един устойчив състав в камерата, а останалите компоненти на лекарствения препарат за използване, между които най-голямата част от течните компоненти, в контейнера.

В случая на комбинация от препарати, активните компоненти могат да се съхраняват като устойчив състав или в една отделна камера, или в различни. Ако използваните активни вещества са с различна устойчивост за съхранение, може чувствителното вещество, както по-горе е описано, да се съхранява в камерата. Другото, стабилно активно вещество, може да се съхранява заедно с намиращия се в контейнера разтвор или суспензия. Естествено, предполага се, че последното е стабилно за определеното време на съхранение от няколко месеца или години.

С това, че чувствителните субстанции могат да се съхраняват в един друг, различен от този за използване състав, докато патронът се закрепи в инхалатора, може да се удължи съществено времето на съхранение на така напълнения патрон в сравнение с това на готов лекарствен препарат. Активно вещество може да се съхранява в камерата като прах, гранулат, във форма таблетка, разтвор или като суспензия. По принцип за съхранение на вещества в камерата се предпочитат галенови препарати, които след смесване с разтворител спомагат за просто и бързо разтваряне на активното вещество в разтворителя. За предпочитане са концентрати на активно вещество, които представят допълнителен аспект на настоящото изобретение.

Концентратът на активно вещество съгласно изобретението съдържа едно или повече активни вещества, които могат да се използват инхалативно и за предпочитане могат да се зареждат за инхалативната терапия. Оттук изобретението се отнася също така до използване на един такъв концентрат на активно вещество в инхалативната терапия.

Концентратът на активно вещество съгласно изобретението посредством разреждане с фармакологично съвместима течност, която съдържа също така помощни или допълнителни вещества, се преобразува в лекарствен препарат (аерозолен препарат), който с помощта на пулверизатор се преобразува в аерозол, годен за инхалиране. Това средство за разреждане при използване на патрона съгласно изобретението се намира за предпочитане в контейнера 2. При това се определя точният състав на средството за разреждане за използване на лекарствения препарат заедно с концентрата на активното вещество.

Концентратът на активно вещество съгласно изобретението засяга течности или суспензии, в които се намира активното вещество, високо концентрирано, разтворено или суспендирано, и те се отличават с това, че в тях активното вещество може да се съхранява за интервал от време от няколко месеца също така до няколко години, без да се влоши фармакологичното качество.

Под понятието “Концентрат на активно вещество” се разбира разтвор или суспензия на едно или повече активни вещества, който се намира високо концентрирано във фармакологично съвместима течност като разтвор или суспензия. За предпочитане са суспензии, тъй като те се оказват особено устойчиви за съхранение.

Под понятието “високо концентриран” се разбира концентрация на активното вещество, която обикновено е много висока, така че съответният разтвор или суспензия да могат да се използват без разреждане по поддържан терапевтично начин за инхалативни цели. В концентрата на активно вещество концентрацията на активно вещество (на активни вещества), която превишава концентрацията на лекарствения препарат за използване, е около 10 пъти до 500 пъти, за предпочитане приблизително 100 до 400 пъти, особено за предпочитане приблизително 250 - 350 пъти. Съгласно изобретението концентрацията на активно вещество в концентрата на акгив но вещество за суспензии се намира между 10 mg/ml и 1000 mg/ml, за предпочитане между 75 mg/ml и 1000 mg/ml, особено за предпочитане между lOOmg'ml и 400 mg/ml и най-вече за предпочитане между 250 mg/ml и 350 mg/ml. При разтвори диапазонът на концентрация за предпочитане е 10 mg/ml и 500 mg/ml, особено за предпочитане между 75 mg/ml и 500 mg/ ml, по-специално за предпочитане между 75 mg/ml и 200 mg/ml и най-вече за предпочитане между 75 mg/ ml и 150 mg/ml. Например формотерол се намира в примерно изпълнение на препарат съгласно изобретението при една концентрация между 10 mg/ml и 500 mg/ml, за предпочитане между 75 mg/ml и 500 mg/ml, особено за предпочитане между 100 mg/ml и 400 mg/ml и най-вече за предпочитане между 250 mg/ml и 350 mg/ml. За инхалация тези препарати след това трябва да се разредят до концентрация около

Бамбутерол	Битолтерол
Кленбутерол	Фенотерол
Ибутерол	Пирбутерол
Репротерол	Салбутерол

-(2-флуор-4-хидроксифенил)-2-[4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]етанол,еритро5'-хидрокси-8'-( 1 -хидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он,

1-(4-амино-3-хлор-5-трифлуорметилфенил)2-терт.-бутиламино)етанол.

Като антихолинергика:

Ипратропиумбромид

Окситропиумбромид

0,9 mg/ml до 1,5 mg/ml. Данните за концентрацията се отнасят до mg свободна основа формотерол за ml концентрат активно вещество.

Като активно вещество (а) могат да се използ5 ват всички субстанции, които са подходящи за инхалативно използване и в него могат да са разтворени или суспензирани предварително определени средства във вид на разтвор или суспензия. При предпочитаните активни вещества става въпрос за бетами10 метика, антихолинергика, антиалергика, левкотични-антагонисти и особено за стероиди, както и за комбинации от активни вещества от тях.

Като примери поотделно могат да се споменат: Тиотропиумбромид,3-[(хидроксиди-2-тиени15 лацетил)окси]-8,8-диметил-8-азониабицикло [3.2.1]окт-6-бромид

Като Бетамиметика:

Карбутерол Хексопреналин Салметерол Субфонтерол

Тропиумхлорид

Бензинова киселина-N- -флуоретилнортро25 пинестерметобромид

Като антиалергика:

Динатриумкромогликат Недокромил Епинастин

5θ Като стероиди:

Формотерол Прокатерол Тутобутерол Тербуталиин

Флунисолид

Сератродаст

Пранлукаст

Бутиксокорт

Дефлазакорт

Флутиказон

Мометазон фуроат

Беклометазол (респ. 17,21-дипропилат)

Беклометазон, Доуглас

Циклометазон

Флуокортин бутал

Дефлазакорт

Циклометазон

Предникарбат

Тиксокортол-пивалат

Лотризон

Депродон

Метилпредзолон-Ацепонат Мометазон

Хидрокортизон-ацепонат

Дексаметазон-21 -изоникотинат

Микофенолат мофетил

Цилеутон

Будезонид

Буцезонид

Промедрол

Типредан

Икометазон енбутат

Клопреднол

Халометазон

Алклометазон

Ализактид

Хидрокортизон-бутиратпропионат Алклометазон-дипропионат Канезтен-НС

Флутиказон-пропионат

Халопредон-ацетат

Мометазон

Улобетазол-пропинат Триамцинолон Мепреднизон Дексаметазон Медризон

Флуоцинолон ацетонид Депродон пропионат Флуоцинонид Дифлупреднат Дексаметазоникотинат Флуокортолонкапронат Триамцинол-Хексацетонид Формеболон Ендризон Халцинонид Клобетазол

Дифлорразон Амцинонид Кортивазол Флуодексан Будезонид Деметекс

9.алфа.-хлоро-6.алфа. флуоро-11.бета. 17.алфа.-дихидрокси- 16.алфа.-метил-3-оксо-1,4-андростадиен-17.бета.-карбоксилна киселина-метилестер-17пропионат.

Салбутамол, тиотропиум и/или формотерол и техните соли, особено формотерол, се образуват в концентрата за предпочитане като суспензии.

Под понятието “фармакологично подходяща течност” в светлината на настоящото изобретение се разбира средство във вид на разтвор или суспензия, което не е втечнен задвижващ газ. За предпочитане това са полярни течности, особено за предпочитане протични течности.

За средство във вид на полярен разтвор или суспензия за концентрат на активно вещество се използват например диметилсулфоксид или съединения, които съдържат хидроксилни групи или други полярни групи, например вода или алкохол - особено етанол, изопропилалкохол, гликол - особено пропиленгликол, полипропиленгликол, гликолетер, глицерол, полиоксиетиленалкохол и полиоксиетиленестер на мазна киселина и други.

Протични течности, които в контекста на изобретението са най-силно предпочитаните средства във вид на разтвор, респ. суспензия, са вода, водни солеви разтвори с една или повече фармакологично съвместима сол (и), етанол или смес от тях. В случая на водни смеси на етанол съотношението на обемите етанол към вода, респ. за воден

Аминоглутетимид Хидрокортизон Флуорометолон Бетаметазон

Флуклоролон ацетонид Параметазон-ацетат Аристокорт-диацетат Мазипредон

Бетаметазон валерат Беклометазон-дипропионат Формокортал

Хлопреднол Клобетазон

Флунизолид Флуазакорт

Хидрокортизон-17-бутират Флуокортин

Бетаметазон дипропионат Бетаметазонадамантоат Трилостан

Клобетазон Тримацинолон Бенетонид солен разтвор се намира между 5:95 и 99:1, за предпочитане между 40:60 и 96:4, особено за предпочитане между 75:25 и 96:4. Особено предпочитано съотношение е между 40:60 и 60:40.

За солен разтвор като разтворител или суспензия, или като съставна част от него особено подходящи соли са такива, които след прилагане не проявяват или проявяват пренебрежимо малко фармакологично въздействие. Солни разтвори се използват за предпочитане при концентрати във вид на суспензия. Посредством добавка на сол възможността на разтваряне на водата за активното (е) вещество (а) явно се намалява, така че се постига стабилизиран ефект на една от суспензиите частици. Също така могат да се използват наситени разтвори. При това количеството сол зависи от точния състав на средството за разтваряне или суспензия и неговата способност да разтваря активното вещество. Например, в една водна суспензия на формотерол в контекста на изобретението концентратът на активно вещество формотерол трябва да е разтворен много малко от 0.5%, за предпочитане много по-малко от 0.1 %, при което данните се отнасят за цялостното количество (тегло) на формотерол. Ако разтвореното количество въпреки това се намира над зададените стойности, може посредством добавка на сол да се сведе под тези стойности.

По правило разтворимостта посредством добавка на сол може да се снижи на половина, в някои случаи на една пета или още по-ниско.

За предпочитане солените разтвори са със съдържание на сол до 50% тегл., особено за предпочитане до 20% тет.

Като соли могат да се използват както неорганични, така също и органични соли. За предпочитане са неорганичните соли, такива като натриев хлорид, алкални или амониеви халогенни соли. Особено за предпочитане е натриев хлорид. Като органични соли например са подходящи натриеви, калиеви или амониеви соли на следните киселини: аскорбинова, цитронова, ябълкова, винена, малеинова, янтарена, фумарова, мравчена и/или пропионова киселина.

Към разтворителя или суспензията могат да се добавят косолвенти. Косолвентите са подходящи за повишаване разтворимостта на спомагателните вещества и също така на активното вещество (на активните вещества).

Предпочитани косолвенти са такива, които съдържат хидроксилни групи или други полярни групи, например алкохол, особено изопропилалкохол, гликол, особено пропиленгликол, полиетиленгликол, полипропиленгликол, гликол етер, глицерол, полиоксиетилен алкохол и полиоксиетилен-е етери на мастна киселина.

Към концентрата на активно вещество могат да се добавят също така други спомагателни или допълнителни вещества.

Под помощни или добавъчни вещества в тази връзка се разбират всяко фармакологично съвместимо или терапевтично целесъобразно вещество, което не е активно, но заедно с активното (те) вещество (а) може да се преработи във фармакологично подходящ разтворител или суспензия, за да се подобрят качествените характеристики на концентрата на активното вещество или на получавания посредством разреждане подходящ за инхалативно употреба лекарствен препарат. Преимуществено тези вещества не проявяват или в контекста на целената терапия не проявяват заслужаващо внимание въздействие или нежелано фармакологично въздействие. Към спомагателните и допълнителните вещества се причисляват например повърхностно активни вещества за стабилизиране на суспензии, други стабилизатори, комплексообразуващи, антиоксиданти и/или консервиращи вещества, които удължават срока на използване на готовите лекарствени препарати, придаващи вкус вещества, витамини и/или известни от предшестващото състояние на техниката добавъчни вещества.

Като повърхностно активни субстанции мо же да се използва концентрат на активно вещество, например соллецитин, олеинова киселина, сорбитанестер, както и сорбитантриолеат или други известни от предшестващото състояние на техниката повърхностно активни вещества (сърфактанти) в обичайна концентрация.

Оказва се, че добавката на една органична или неорганична киселина, за предпочитане в комбинация с комплексообразувател, води до подобряване на стабилността (стабилността при съхранение) на някои лекарствени средства, които съдържат етанол като разтворител, особено съдържащи стероиди лекарствени средства. Това е валидно особено за лекарствени препарати, които съдържат формотерол, флунисолид, респ. неговия хидрат или хемихидрат или буденозид като активно вещество.

Примери за тези относително предпочитани неорганични киселини са: солна, азотна, сярна и/ или фосфорна киселина.

Примери за особено подходящи органични киселини са: аскорбинова, лимонена, ябълкова, винена, малеинова, янтарена, фумарова, оцетна, мравчена и/или пропионова киселина и други. Предпочитани киселини са солната киселина и/или фумарова киселина.

Концентрацията на киселината се избира така, че концентратът на активно вещество да има една стойност на pH от 2,0 до 7,0, за предпочитане между 4,0 и 6,0 и особено за предпочитане между

4,5 и 5,5.

Като комплексообразуватели, които могат да се използват самостоятелно или в комбинация с една киселина, са например EDTA (Етилендиаминчетириоцетна киселина, респ. една сол от нея, такава като например динатриева сол), лимонена киселина, нитрило триоцетна киселина и техните соли. Предпочитан комплексообразувател е EDTA.

Могат да се поставят консервиращи вещества, за да се предпази концентрата преди смесване с патогенни микроорганизми. Като консервиращи вещества са подходящи познатите от предшестващото състояние на техниката, особено бензалови хлориди или бензолни киселини, респ. бензоата, такъв като натриев бензоат.

Като антиоксиданти са подходящи известните фармакологично съвместими антиоксиданти, особено витамини или провитамини, каквито съществуват в човешкия организъм, например аскорбинова киселина или витамин Е.

Ако активното вещество или активните вещества се намират в концентрата на активно вещество съгласно изобретението като суспензия, части ците се преработват за предпочитане в една големина на частицата до 20 pm, за предпочитане до 10 pm и особено за предпочитане до 5 pm.

Предпочитани концентрати на активно вещество съдържат само едно или две активни вещества, като особено предпочитани са концентрати на активно вещество с едно активно вещество.

Като концентрат на активно вещество наймного се предпочитат суспензии.

Концентратът на активно вещество съгласно изобретението има предимството, че активното вещество може така да се преработи, че то да остане стабилно за много дълъг период от време. При това не е необходимо, без оглед на концентрацията на активното вещество на съединението, концентратът да съответствува на готовия лекарствен препарат. Например, концентратът може да се отклонява значително по своята pH-стойност от pH-стойността на готовия за използване лекарствен препарат, когато по този начин има възможност за стабилен разтвор или суспензия на активно вещество.

Концентратът на активно вещество съгласно изобретението е като тези, които обикновено не са подходящи за директна медицинска употреба, особено за инхалативно приложение. Както е описано, използването на концентрат на активно вещество се състои в това той да се преобразува в лекарствен препарат (аерозолен препарат). При това под понятието “Лекарствен препарат” се разбира препарат на лекарствено средство, който е подходящ за инхалативно приложение и при който едно лекарствено средство или смес от лекарствени средства може да се използва в необходимата и/или препоръчвана концентрация.

Лекарственият препарат за предпочитане е от такъв вид, че той може да се използва посредством подходящ пулверизатор.

Предпочитана характеристика за превръщане на концентрата на активно вещество в лекарствен препарат с възможност за използване представлява разреждането на концентрата на активно вещество съгласно изобретението посредством фармакологично подходящ разтвор или суспензия.

За да се получи подходящ за използване лекарствен препарат, концентратът на активно вещество се разрежда дотолкова, че се създава готовият да инхалиране лекарствен препарат. Готовото за използване лекарствено средство определя заедно с концентрата на активно вещество в камерата 17 точният състав на средството за разреждане в контейнера 2.

Примери за препарати, които са подходящи за използване, са публикувани във WO 1997/001329, върху които се основава инхалативното доставяне. Ако такива препарати трябва да се използват в контекста на настоящето изобретение, концентратът на активно вещество в камерата 17 и средството за разреждане в контейнера 2 се избират така, че те, когато се смесят едно с друго, образуват един препарат съгласно WO 1997/001329 или негов аналог. В такъв състав с възможност за използване има съставка на разтвореното лекарствено вещество в готовия лекарствен препарат между 0.001 и 5%, за предпочитане между 0.05 и 3%, особено 0.01 и 2%, при което данните се означават в тегловни %. В случая на разтвори като готов лекарствен препарат максималната концентрация на лекарственото вещество е зависима от разтворимостта в разтворителя и от необходимото дозиране за постигане на желаното терапевтично въздействие.

Като разтвор или суспензия за готовите, т.е. за подходящите за инхалативно или назално приложение лекарствени препарати по смисъла на настоящето изобретение, между другото стремежът е към водни разтвори или водни солени разтвори, за предпочитане водни разтвори, които могат да съдържат етанол. За предпочитане са разтвори с поне 30 % (ν/ ν) етанол, особено с поне 50 % (ν/ν). Особено за предпочитане са разтвори с етанолно съдържание от над 95 % (ν/ν). Данните за концентрация се привеждат в обемни проценти (ν/ν), при което остатъкът е вода, респ. воден солен разтвор. Най-вече особено за предпочитане е етанол, който вече съдържа ниски количества вода - например 96 % етанол, 4 % вода (ν/ν -така че той вече не е хигроскопичен и се изпарява азеотропно.

Годният за използване лекарствен препарат определя заедно с концентрата на активното вещество на камерата 17 точният състав на изпарителното средство в контейнера 2.

Годният за използуване лекарствен препарат за предпочитане се приготвя най-напред с поставянето на патрона в инхалатора, тъй като по този начин компонентите на камерата 17 се смесват с тези на контейнера 2. Трябва да се отбележи, че отделните компоненти или вещества за инхалиране на средството за изпаряване са определени, както са посочени във връзка с концентрата на активно вещество, доколкото тези компоненти или вещества за инхалиране са описани там или доколкото не отбелязано нещо друго.

За целта на разреждането преимуществени разтвор и суспензия са течностите без задвижващо средство, за предпочитане полярни, особено за предпочитане протичните течности.

Особено предпочитани разреждащи средства са вода, водни солни разтвори с една или повече фармакологично съвместима сол (соли), етанол или една смес от тях, особено предпочитани са смеси вода-етанол. В случая на водни етанолови смеси обемното съотношение етанол към вода, респ. воден солен разтвор, е такова, че готовият за използване лекарствен препарат е състав с поне 30 % (v/v) етанол, особено за предпочитане с поне 50 % (v/v). Особено предпочитани са лекарствените препарати със съдържание на етанол над 95 % (v/v), при което остатъкът е вода, респ. воден солен разтвор. Особено за предпочитане е етанолът, който съдържа ниски количества вода - например 96 % (v/v) еганол, така че той вече не е хигроскопичен и се изпарява азеотропно.

Не е необходимо разреждащото средство да е идентично с разтвора или суспензията на концентрата на активно вещество. Също така последният може също така да съдържа един или малко компоненти на средството за разреждане.

Споменатите във връзка с концентрата съгласно изобретението косолвенти и/или помощни или добавъчни вещества и/или активни вещества могат да се намират също така или само в средството за разреждане разтворени, или суспензирани.

Предпочитани примерни изпълнения на средството за разреждане съдържат средство за консервиране и/или комплексообразувател.

Също така в средството за разреждане може да съществува една буферна субстанция, такава като например тринатриев сулфат, динатриев хидроген фосфат, натриев дихидроген фосфат Na-EDTA, EDTA, смеси от тях, между другото известни от предшестващото състояние на техниката. За предпочитане са натриев дихидрогенфосфат, динатриев хидрогенфосфат, тринатриев хидрогенфосфат, калиев дихидрогенфосфат, калиев хидрогенфосфат, трикалиев хидрогенфосфат и смеси от тях. След това буферните субстанции са особено от полза, когато способният за съхранение съгласно изобретението концентрат на активно вещество притежава една стойност на pH, която ясно се отличава от желаната за използването, например когато тя се повишава стабилността на активното вещество поради складирането. В този случай буферната субстанция се поставя в средството за разреждане в една такава концентрация, че след смесване на активния концентрат със средството за разреждане, един годен за използване аерозолен препарат показва желаната рНстойност, за предпочитане между 2,0 и 7,0, особено за предпочитане между 4,0 и 6,0 и най-вече за пред почитане между 4,5 и 5,5.

В едно предпочитано примерно изпълнение лекарственият препарат съдържа един комплексообразувател, който се избира със споменатия във връзка с концентрата на активно вещество комплексообразувател. Количеството на комплоксообразувателя възлиза до 100 mg/100 ml, за предпочитане до 50 mg/100 ml. Предпочитан комплексообразувател е EDTA. Предпочитан лекарствен препарат съдържа например в един годен за използване лекарствен препарат 1,667 тегловни % флунисолид, 0.01 mg/100 ml EDTA и етанол (96 % v/v) като разтворител. Посредством добавка на киселина (солна киселина) се настройва pH между 3.0 и 4.0, за предпочитане 4.0.

Ако средството за разреждане съдържа едно или повече активни вещества, то може да съдържа за стабилизиране органична или неорганична киселина, за предпочитане в комбинация с един комплексообразувател, особено при лекарствени средства, съдържащи стероиди. Това е валидно особено за лекарствени препарати, които съдържат формотерол, флунисолид, респ. хидрат или хемихидрат или буденосолид като активно вещество.

Както е споменато, готовият за използване лекарствен препарат определя заедно с концентрата на активно вещество точния състав на средството за разреждане.

Предпочитани лекарствени препарати съдържат едно или две активни вещества, особено за предпочитане са лекарствени препарати с едно активно вещество.

Годният за съхранение концентрат на активно вещество и получаваният посредством разреждане годен за използване лекарствен препарат не съдържа задвижващо средство.

За предпочитане смесването се осъществява при температура на околната среда и нормално налягане. Предимство на концентрата на активно вещество се състои в това, че той посредством разреждане в рамките на много кратък интервал от време, например в рамките на няколко минути или също така в рамките на няколко секунди може да се преработи в терапевтично ефективен и/или подходящ за използване в пулверизатор препарат. При това смесването може да се осъществи от пациентите, които по правило не притежават фармацевтично умение.

Като алтернатива на досега описаното разделяне на отделните компоненти на подходящия за употреба лекарствен препарат с цел инхалация, може също така в контейнера 2 да се съхрани активното вещество, за предпочитане като годен за съхра нение разтвор или суспензия, която незадължително съответства на готовия за използване лекарствен препарат. Концентрацията на активното вещество в този случай вече съответства на концентрация на гореописания годен за използуване лекарствен препарат (плюс/минус/10% тегл.). Камерата 17 тогава съдържа допълнителни спомагателни или добавъчни вещества, за предпочитане гореспоменатите, за да се произведе готов за използване лекарствен препарат. Тези вещества тогава могат да се поставят като прах, таблети, суспензии или разтвори.

Активно вещество може да се съхранява като разтвор или суспензия в контейнер 2 при стойност на pH, която е кисела или основна, както тази на подходящия за използване лекарствен препарат. В този случай камерата 17 съдържа например буферни субстанции, за предпочитане гореописаните. Тогава при поставяне на патрона в инхалатора необходимата за използване pH-стойност се създава посредством смесване на веществото за инхалация в камерата 17 със състава в контейнера 2. Като активно вещество в контейнера 2 може да се съхранява течен състав с тиотропиен бромид при стойност на pH по-малка или равна на 3,0. В камерата 17 в такъв случай се намират буферни субстанции, такива като споменатите по-горе, например натриев или калиев ди- и монохидрогенфосфат, в такова количество, че при смесването на тези 5 буферни субстанции с тиотропен състав се настройва стойност на pH от 3,0 до 7,0, за предпочитане 3,0 до 4,0. Тези данни представляват само избор на възможностите на състава за тиотропен бромид и не са задължително идентични за други от споменатите активни вещества. Също така в контейнера 2 може да се съхранява като суспензия активното вещество и в камерата 17 едно фармакологично съвместим разтворител, така че при смесване се получава разтворен препарат.

Предпочитаните обеми на препаратите в камерата 17 и в контейнера 2 се задават предварително точно посредством обема на камерата 17 и на контейнера 2. С оглед на складиране в гореспоменатия патрон в предпочитано примерно изпълнение количеството на концентрата на активно вещество, годно за складиране, се избира така, че то съответства на обем от 0.001 до около 0,05 ml, за предпочитане от 0,001 до 0,02 ml.

Посочените по-горе примери показват ясно, че в настоящия двукамерен патрон различните компоненти на един годен за използване препарат от активно вещество, до поставянето на патрона в ин халатора по предназначение, могат да се съхраняват отделно. При това не е задължително така съхраняваните компоненти да са пригодени за използване. Съществено е само, че складираните компоненти при поставяне на патрона в инхалатора по предназначение така да се смесят един с друг, че да се получи желаният за използване препарат.

Пояснения за приложените фигури

По-нататък изобретението се разяснява поподробно с помощта на конкретни примерни изпълнения.

Фигура 1 показва аксиален разрез по надлъжната ос на патрон 1 съгласно изобретението, състоящ се от контейнер 2 за разтворител и затваряща капачка 3, при което по същество са показани само признаците за затваряне. Другите характеристики на затварящата капачка 3 се описват по-подробно в следващите фигури 3 до 11.

Фигура 2 показва примерно изпълнение за капачката 3 с алтернативна техника за затваряне, при което аналогично на фигура 1 в подробности са показани само признаците за затваряне. Контейнерът 2 само е загатнат.

Фигура 3 показва примерно изпълнение на капачка 3 с камера 17, бутало 21 и една направляваща тръба 16 в аксиален разрез.

Фигури от 4а до 4g показват различни примерни изпълнения на бутало 21 в аксиален разрез.

Фигура 5 показва примерно изпълнение на капачка 3 с кухо бутало 21 в аксиален разрез.

Фигура 6 показва друго примерно изпълнение на капачка 3 с едно кухо бутало 21 в аксиален разрез.

Фигура 7 показва друго примерно изпълнение на капачка 3 с кухо бутало 21 в аксиален разрез.

Фигура 8 показва друго примерно изпълнение на капачка 3 с кухо бутало 21 в аксиален разрез.

Фигура 9 показва изпълнение на затваряща капачка 3 с бутало 21, водеща тръба 16 и камера 17, в която са оформени две отделения, в аксиален разрез.

Фигура 10 показва примерно изпълнение на затваряща капачка 3 без точно написвана направляваща шина за тръбичката 15 в аксиален разрез.

Фигура 11 показва примерно изпълнение на затваряща капачка 3, при която камерата 17 прите-жава само един отвор, който е затворен с буталото 21.

Фигура 12 показва примерно изпълнение с една разкъсвана камера 17 в щуцера 7.

Примери за изпълнение на изобретението

Фигура 1 показва аксиален разрез по надлъжната ос на патрон 1 съгласно изобретението, състоящ се от контейнер 2 за разтворител и затваряща капачка 3. На чертежа са показани само такива характеристики на капачката, които са необходими за затварянето на контейнера. На другите характеристики на капачката 3 се обръща по-подробно внимание на следващите фигури.

Контейнерът 2 съгласно изобретението се състои от корпус 4 и леко деформируема вътрешна торба 5. Вътрешната 5 торба облицова вътрешната стена на корпуса 4, но върху участък от гърлото 2 и напречното ребро 6 несъединен твърдо с корпуса 4. Предимството на така закрепената, леко деформируема вътрешна торба, се състои в това, че от нея през тръбичката може да се изтегли течност, без в нейната вътрешност да се образува подналягане, което противодейства на по-нататъшно изтегляне и, че вътрешната торба по време на изтеглянето на течността не се смачква неблагоприятно. По-нататък, особено в следващите патентни претенции, няма да се прави разлика по-подробно между “Контейнер” 2, “Корпус” 4 и “вътрешна торба” 5, но ще се използва изключително понятието “Контейнер” 2.

Капачката 3 притежава устройство, тук във форма на потопен щуцер 7, посредством който, по време на процеса на затваряне, една част от съдържанието от контейнера 2 се изтласква. За предпочитане щуцерът е такъв, че когато капачката затваря твърдо гърлото на контейнера, той не контактува или контактува само така с вътрешната повърхност на гърлото на контейнера 2, че в затворено положение на патрона съществува хлабина между вътрешната повърхност на контейнера 2 и щуцера 7, която позволява по време на процеса на затваряне да се освободи газ или течност от вътрешността на контейнера 2 покрай щуцера. Като алтернатива щуцерът 7 може да притежава също така по цялата си дължина вертикално ориентирани една или повече резки, през които по време на процеса на затваряне може да се освободи газ или течност от вътрешността на контейнера 2 (не е показано). В този случай външният диаметър на щуцера 7 може да съответства на вътрешния диаметър на гърлото на контейнера.

В затворено положение капачката 3 затваря контейнера 2 плътно, така че вече не може да излиза навън газ или течност от вътрешността на контейнера 2.

Един ориентиран вътрешно фланец 8 в долния край на главата на затварящата капачка 3 се фик сира в затворено положение под цилиндричен пръстен 9, преминаващ по външната страна на гърлото на контейнера. В затворено положение междинното пространство между плоската част на затварящата капачка 3 и горния ръб на гърлото на контейнера, който в дадения случай е предвиден за по-добро уплътнение с един обиколен ръб 10, е изпълнено посредством уплътнителен пръстен 11 и по този начин се уплътнява вътрешното пространство на контейнера 2. Вътрешният диаметър на уплътнителния пръстен 11 целесъобразно се избира така, че той приляга стегнато в щуцера 7. Посредством един или повече обезвъздушителни отвори 12 в главата на затварящата капачка 3 може по време на процеса на затваряне да се освободи от вътрешността на контейнера 2 измествана среда (газ, въздух или течност). Обезвъздушителният отвор (и) 12 може (могат) да се намира на други места на патрона, приблизително странично в цилиндричната част на капачката.

Фиг. 2 показва едно примерно изпълнение в аксиален напречен разрез, при което затварящата капачка 3 се затваря посредством втулка 13 от алуминий, която се споява. На чертежа отново са представени само характеристиките на затварящата капачка 3, които са необходими за затварянето на контейнера 2. Характеристиките на затварящата капачка 3 се изясняват по-подробно на следващите фигури. Контейнерът 2 е само загатнат.

Втулката 13 е оформена по такъв начин, че тя притежава един централен отвор 14 за преминаване на тръбичката 15. Продължението на отвора 14 като направляваща тръба 16 за тръбичката 15 е само загатнато.

Отворът 14 може да бъде затворен посредством една преграда като оригинално затварящо средство или за защита от прах или други замърсявания. Тази технология за затваряне е известна например при инжекционните ампули. Такова оригинално затварящо средство може също така да бъде изпълнено в затварящата капачка според фиг. 1.

В следващите фигури 3 до 11 са представени различни форми на изпълнение на затварящата капачка 3 в аксиален разрез. Камерата 17 е представена като интегрална (монолитна) съставна част на щуцера 7. Контейнерът 2 не е изобразен. Всички фигури показват затварящата капачка с една затваряща система, както тя е показана на фигура 1. Аналогични форми на изпълнение също така могат да съдържат затваряща система съобразно фиг. 2, но те не са показани.

Фиг.З показва едно примерно изпълнение на затваряща капачка 3 в аксиален разрез. Централен елемент на затварящата капачка 3 е една камера 17, която се затваря с петата на щуцера 7 и съдържа гореописаното инхалационно вещество (а) 22, при които може да се касае за едно или повече активни, помощни или допълнителни вещества, които например могат да съществуват като концентрат на разтвор или суспензия, като прах, гранулат или друга от гореописаните форми. За предпочитане камерата съдържа гореописания концентрат на активно вещество. Камерата 17 съдържа два отвора, 18 и 19. Чрез отвора 18 обектът може да се вкара отвън в камерата 17, а посредством отвора 19 съдържанието на камерата 17 може се изпразни в контейнера 2. Отворът 19 е затворен с един сепаратор 20, който излиза извън него и е свързан плътно с щуцера 7. Отворът 18 е затворен посредством бутало 21. От горната страна на затварящата капачка 3 се подвежда една направляваща тръба 16 за капиляр или тръбичка 15 за изтегляне на течност до буталото 21. В направляващата може да бъде оформена една преграда или уплътнение във форма на О-пръстен 23.

Положението на сепаратора 20, респ. буталото 21, може да се изменя в другите участъци на вътрешното пространство на щуцера 7, но за предпочитане те, в зависимост от количеството инхалаторно вещество (а) 22, се разполагат така, че образуваното посредством сепаратора 20, респ. сепаратора 20 и буталото 21, вътрешно пространство обхваща възможно малки количества газови обеми (въздух), за предпочитане никакви газови обеми.

Сепараторът 20 може да бъде едно фолио, което може да бъде скъсано чрез натиск или леко откъснато посредством един ръбест или остър предмет. За предпочитане са заваряваните, уплътнени дифузионно, запечатващи фолиа. Такива запечатващи фолиа могат например да съдържат един алуминиев пласт. В едно примерно изпълнение сепараторът 20 при своята връзка към страничната стена на щуцера 7 може да има слаби места, така че в тези слаби места се разкъсва, когато върху него се упражни натиск или сила. Като алтернатива на едно запечатващо фолио отворът 19 може също така да бъде затворен посредством тапа или бутало (не е изобразено).

Буталото 21 е от материал, който е толкова твърд, че заоблена тръбичка не може да го прободе, респ. толкова нееластичен, че буталото остава слепено към тръбичката, когато тръбичката се притиска твърдо върху него. Предпочитан материал е еластомер, мека пластмаса и/или пластмаса като полиуретан, силикон, EPDM (етилен-пропилен-диен-кополимер).

Формата на буталото 21 например може да бъде цилиндрична. Във всеки случай тя е такава, че затваря плътно отвора, за който то е предвидено. За предпочитане буталото 21 притежава дължина, която е по-голяма, отколкото е диаметърът, например с коефициент между 1,2 до 2,0, за предпочитане с коефициент 1,5. По този начин буталото 21, когато се премества, се води по неговата околна повърхнина и се възпрепятства напречно изместване. На фиг. 4а до 4g са показани други примерни изпълнения на буталото 21, при които са оформени един или повече дорника или режещи части (фиг. 4а и 4в), при които едната страна е скосена (фиг. 4с) или при които буталото 21 завършва с остър връх (фиг. 4d). Оформените дорници или режещи части могат да бъдат с малък диаметър (m до mm) и са дълги наймного толкова, че те в изходното положение на буталото 21, т. е. преди буталото 21 да се придвижи през тръбичката 15, достигат до сепаратора 20 или малко преди него.

Едно друго предпочитано примерно изпълнение на буталото 21 е представено на фигура 4е. Буталото има едно гнездо (изрез) 28 във форма на кухина, която е отворена от едната страна. Отворът на гнездото 28 е насочен към главата на затварящата капачка 3, следователно, в посока на капиляра или тръбичката 15. Вътрешният диаметър на отвора, респ. гнездото 28, е по-голям от външния диаметър на тръбичката 15. В напречен разрез буталото 21 има U-образна форма с ъглово оформени ръбове. Дъното на гнездото 28 образува мястото на буталото 21, в което се захваща тръбичката 15, за да се притисне буталото 21 в или посредством камерата 17. Предимството на това изпълнение и разположение се състои в това, че буталото 21 посредством натиска на тръбичката 15 върху дъното на гнездото 28 може леко да се изтъни в срещуположния край, следователно, в страната на буталото 21, която затваря директно отвора 18. Следователно, посредством натиска на тръбичката 15, формата на буталото 21 в напречно сечение преминава от U-образна приблизително във V-образна. По този начин се постига едно облекчено преминаване на буталото 21 през отвора 18. Допълнително предимство на това изменение във формата на буталото 21, осъществено посредством налягането на тръбичката 15, се състои в това, че налягането на буталото 21 върху поддържащите го стени се намалява, така че може да се постигне едно устойчиво фиксирано бутало 21 и може да се премества от тръбичката 15 без изкривявания. Тази форма на изпълнение е особено за предпочитане в такъв случай, когато буталото 21, както е представено на фиг. 3, затваря камерата 17 отвътре срещу отвора 18.

На фигура 4 е представено бутало 21 с кухина 24, което е нагодено точно или приблизително точно, което изпълва по дължината и ширината цялата камера 17. В тази връзка под точно нагаждане се разбира, че буталото 21 има същите 5 външни размери, както вътрешността на камерата 17 или в дадения случай до 5% по-широки, отколкото камерата (17). Под приблизително нагаждане се разбира, че буталото 21 е незначително по-малко, отколкото вътрешността на камерата 17. За предпочитане буталото 21 се изпълнява като точно напасвано бутало. Един такъв вариант може да бъде предимство при поставянето на затварящата капачка 3, а също така и при воденето на буталото през камерата 17 посредством тръбичката 15. При това буталото 21 може да бъде поставено така в камерата, че отворът на кухината 24 се затваря посредством сепаратора 20 (фиг. 5), или, че отворът на кухината 24 се затваря плътно посредством страничната стена на камерата 17 (фиг. 6). Вариантът 4 g показва едно друго примерно изпълнение на бутало 21, който в представения на фиг. 4f вид, е в аксиално сечение, при което кухината 24 посредством една разделителна стена е разделена на две камери, за разделено съхраняване на различните вещества за инхалиране от камерата 17. Също така сепараторът 20 уплътнява буталото по неговата отворена страна. Отворът на буталото 21 съгласно фиг. 4f и фиг. 4g може да се простира по цялата ширина (изобразено е) или само по една част от нея (не е изобразено).

За да се намали измятане на буталото 21, могат също така към него и/или по страничната стена на камерата 17 да бъдат оформени направляващи устройства, например направляващи шини или направляващи ребра (не е изобразено). За подобряване на плъзгането на буталото 21 през отвора 18 и камерата 17 може буталото 21 или стената на камерата 17 да бъдат покрити с едно фармакологично съвместимо смазващо средство. Такива смазващи средства са известни от предшестващо състояние на техниката и включват например сорбитни естери, например сорбитантриолеат, олеинова киселина, лецитин и други мастни киселини, мастен алкохол, естери на мастни киселини и подобни.

Направляващата тръба 16 за тръбички или капиляри може да бъде така изпълнена, че тя уплътнява един точно напасван капиляр 15 към щуцера 7, когато се вкара в щуцера 7. В дадени случаи направляващата тръба 16 се изтънява с нарастващо отстояние от главата на затварящата капачка 3. Като алтер натива или допълнително към това в направляващата тръба 16 на произволно място може да бъде поставена една преграда, с възможност за пробиване, респ. уплътнение във вид на О-пръстен 23. С оглед опростяване в по-нататъшното изложение на описанието, изразът “Преграда (Septum)” се използва заместващо за двете, пробиваемата преграда и еластично уплътнение във вид на О-пръстен 23. Както вече определя името, предназначението на направляващата тръба 16 е да води тръбичката или капиляр 15 без усложнения по един предварително зададен път през затварящата капачка 3. В отворената към края на главата страна направляващата тръба 16 има един оригинален затвор или защита от замърсявания. В някои случаи тази задача може да се поеме също така от преградата (септума) 23.

В една особено предпочитана форма на изпълнение камерата 17 по цялата надлъжна ос има един еднакъв вътрешен диаметър. Отворите 18 и 19 се намират перпендикулярно спрямо надлъжната ос в горната страна, респ. долната страна на камерата 17. Двата отвора се простират по целия диаметър на камерата 17. Буталото 21 може да има един незначително по-голям външен диаметър от вътрешния диаметър на камерата 17, по-специално когато то се намира в затворено положение вътре в камерата 17 (фиг. 3). По този начин може да се постигне подобрено затваряне на отвора 18. Допълнително предимство е, че буталото 21 изпразва напълно камерата, когато то се избута през нея.

Като е посочено, на фигури 5 и 6 са описани примерни изпълнения с кухо бутало 21, при които веществото (а) за инхалиране 22 се съхранява(т) в кухината 24 на буталото, вместо директно в камерата 17. В такива форми на изпълнение тръбичката 15 избутва буталото 21 изцяло през камерата 17, докато буталото попадне в контейнера 2 и съдържанието 22 на буталото 21 посредством разтворител в контейнера 2 се разтваря или суспензира. Един вариант от този тип може също така да бъде изпълнен, че буталото може да не се избута изцяло през камерата 17, но само дотолкова, че съдържанието 22 може да се излее в контейнера 2 (не е показано). В този случай към външната стена на буталото 21 и/или вътрешната стена на камерата 17 са закрепени направляващи шини и/или фиксатори, които пречат буталото да се избута изцяло през камерата 17 (не е показано). В този случай страничната стена на камерата 17 може също така да има един отвор, който се затваря плътно от буталото 21 толкова дълго, докато буталото 21 се придвижи през тръбичката 15. При това отворът е така изпълнен, че след това през него готовият аерозолен състав може да се изтегли посредством тръбичката 15. Буталото 21, камерата 17, тръбичката 15 и направляващите шини и/или фиксаторите при това са така изпълнени, че буталото 21 не може да блокира тръбичката 15, след като то се избута от нея в неговото крайно положение. В дадения случай тръбичката 15 предизвиква само началното движение на буталото 21 през камерата 17 и след това буталото 21 пада, например вследствие силата на тежестта или вследствие на един допълнителен механизъм, в положение на фиксиране или крайно положение. По този начин се възпрепятства буталото 21 да блокира тръбичката 15.

На фигура 7 е представен един друг вариант кухо бутало 21, което запълва изцяло камерата 17. Буталото 21 със своя отвор се съединява върху стопиращ издатък 27, оформен в щуцера 7, който едновременно фиксира буталото 21 в камерата 17 и затваря плътно отвора на буталото 21. В този вариант отворът на буталото 21 е изпълнен така, че само една част от страничната стена е отворена. Направляващата тръба 16 води до една затворена част на страничната стена на буталото 21, така че тръбичката 15 може да се постави на това място, за да освободи буталото 21 от неговото фиксиране с издатъка 27 и да го избута в контейнера 2. Буталото 21 също така може да има няколко отвора, които са затворени посредством няколко стопиращи издатъка 27 в щуцера 7 (фиг. 8).

В такива варианти вътрешният отвор 19 не е необходимо задължително да се затвори посредством сепаратор 20, въпреки че това може да се изпълни (не е представено).

Фиг. 9 показва форма на изпълнение на затварящата капачка 3, подобно на показаното на фиг. 3, при която камерата 17 посредством един сепаратор 25 е разделена надве отделения. Сепараторът 25 подобно както сепаратора 20 е лесен за отваряне или отстраняване. Отделенията служат за отделно поместване на две или повече активни вещества или допълнителни вещества. Аналогично могат да бъдат оформени също така повече от две отделения (не е представено).

В една форма на изпълнение, при която камерата 17 има поне две отделения, в едното от отделенията, например отделението, което не е затворено посредством сепаратора 20 (горното отделение), се съхранява един фармакологично съвместим разтвор, с много добри възможности за разтваряне на активното вещество. Един такъв разтворител може например да бъде от определения по-горе вид или друг от предшестващото състояние на техниката, нап ример чист етанол.

В такава форма на изпълнение буталото 21 може да бъде оформено с един или повече дорника или режещи части. В един двустъпален механизъм първоначално буталото 21 се притиска дотолкова в камерата, че се отваря само сепаратора 25 и разтворителят изтича от горното отделение в долното отделение и разтваря или суспензира намиращото се в него активно вещество 22. Във втори етап след това буталото 22 може да се придвижи по-нататък, така че се отваря сепараторът 20 и се излива разтвореното или суспензирано активно вещество в контейнера 2.

В този случай също така вместо буталото 21 може да бъде изпълнена една пробиваема мембрана. Размерът на направляващата тръба 16 и на горното отделение в този случай е такъв, че тръбичката 15 може да пробие или да разкъса точно сепаратора, така че разтворителят изтича в долното отделение и разтваря или суспензира активното вещество. Сепараторът 20 тогава е така оформен или свързан с щуцера, че посредством разтворителя се неутрализира връзката на сепаратора 20 с щуцера, така че току - що описаният разтвор на активно вещество или суспензия се излива напълно в контейнера 2.

Описаните варианти са за предпочитане тогава, когато активното вещество в камерата 17 е мастно вещество, което не се разтваря или суспензира достатъчно бързо предвидения за фармакологичния състав разтворител.

Като алтернатива смесването на разтворителя в горното отделение с вещество (а) за инхалация 22 в долното отделение може да се осъществи също така непосредствено преди поставянето на патрона в инхалатора, например като ползвателят натисне затварящата капачка 3 към контейнера 2 и по този начин чрез съответно подходяща за това механика се осъществява първата степен на механизма. Механизъм от този вид може да бъде изпълнен независимо от броя на отделенията в камерата 17, т.е, в дадения случай в камерата е оформено само едно единствено отделение.

Фиг. 10 показва форма на изпълнение, аналогична на фиг. 3, при която към затварящата капачка 3 вместо точно напасваната направляваща тръба 16 за капиляра 15 е оформена една по-широка направляваща тръба 26. В тази форма на изпълнение буталото 21 се закрепва върху ориентираната към главата на затварящата капачка 3 страна посредством пробиваема преграда (септум), респ. еластично О-образно уплътнение 23. Също така в този случай направляващата тръба 26 може да бъде зат ворена посредством оригинален затвор или една защита срещу замърсяване в нейния отворен край към главата на затварящата капачка. В друга форма на изпълнение не е оформена направляваща тръба 16, респ. тръба 26. В тези случаи в горната страна на затварящата капачка 3 е интегрирана преграда (септум), респ. едно еластично О-образно уплътнение 23, под което се намира непосредствено буталото 21 или камерата 17. Формата на изпълнение не е представена графично, но прилича много силно на представената на фигура 10 форма на изпълнение.

В описаната форма (и) на изпълнение на фигури 3 до 10 камерата 17, отворът 18, отворът 19 и буталото 21 са така оразмерени, че буталото 21 затваря плътно отвора 18, но чрез натиска на капиляра 15 може да се избута напълно през камерата 17 и отвора 18. В случая на примерните изпълнения на фигури 3 до 6 и 10, сепараторът 20 се отваря посредством движението на буталото 21 в камерата 17, вследствие на упражняваната сила посредством капиляра, респ. тръбичката 15, като той, например вследствие на натиска във вътрешността на камерата 17, се разкъсва и/или посредством оформеното (те) на буталато 21 един или повече дорника (и) или режеща части (и) се пробива. Посредством отваряне на сепаратора 20 съдържанието на камерата се изпразва в контейнера 2 с разтвора, формата и разположението на участвуващите в този процес елементи са такива, че тръбичката 15 не влиза в контакт със съдържанието на камерата, както преди, така и след като то се смеси (е смесено) със съдържанието на контейнера 2. По този начин се избягва блокирането на тръбичката.

Друга форма на изпълнение е представена на фиг. 11 и се отнася до затваряща капачка 3, при която щуцерът 7 вътрешно е до голяма степен кух и по този начин образува камерата 17. Направляващата тръба 16 води от тавата на затварящата капачка 3, през камерата 17 до буталото 21, което се фиксира от долната странична стена на камерата и затваря плътно камерата 17 и направляващата тръба 16. Буталото 21 едновременно затваря направляващата тръба 16 срещу камерата 17. В направляващата тръба се намира една преграда (септум) 23. Буталато 21 е оформено по такъв начин, че то посредством тръбичката или капиляра 15 може да се притиска навътре в контейнера 2. В дадения случай камерата 17 може посредством разделителни стени (не е показано), които са изпълнени паралелно на надлъжната ос на щуцера, да се раздели на различни отделения, които всички се затварят (не е представено) посредством буталото 21.

На фиг. 12 е изобразена една затваряща капачка с щуцер 7, в който е оформена направляваща тръба 16 с една пробиваема преграда 23. Направляващата тръба 16 достига до стъпалото на щуцера 7, където чрез оформените места за разкъсване 29 се закачва камерата 17. В тази форма на изпълнение отворът 19 се разполага паралелно на надлъжната ос на щуцера 7 и се затваря плътно със сепаратора 20. Сепараторът 20 се подава през отвора 19 навън и е свързан твърдо с щуцера 7 в мястото 30. След като капиляр 15 пробие преградата 23 и се притисне върху камерата 17, първо разкъсва установените места за разкъсване 29. От собственото тето на камерата 17 или от допълнителен натиск посредством тръбичката 15 след това сепараторът 20 се отваря през отвора така, че сепараторът остава и по-нататък свързан с щуцера, но камерата 17 пада самостоятелно в контейнера 2. В дадения 5 случай зададените места за разкъсване 29 могат да бъдат изпълнени като едно леко разкъсвано фолио или залепваща се лента, което (която) е свързано (а) с щуцера към страната на камерата 17 срещу сепаратора 20. Като алтернатива камерата 17 може да бъде свързана с щуцера изключително през сепаратора 20. В този случай липсват оформените места за разкъсване 29.

В случай че едно активно вещество трябва да се използва като разтвор и се съхранява като суспензия в камерата 17, за предпочитане са примерните изпълнения съгласно фиг. 3,4,9 и 10, особено тези, при които сепараторът 20 е изпълнен във форма на едно запечатващо фолио с алуминиев слой. Тези форми на изпълнение имат предимството, че посредством натиск на буталото 21 в камерата 17 се създава свърхналягане в камерата 17, което води до това, че сепараторът се разкъсва и суспензията излиза под налягане от камерата 17 и се разтваря в разтворителя в контейнера.

Контейнерът и затварящата капачка в общия случай се изготвят от обработвана под налягане пластмаса. Стените на контейнера са така направени, че те при изтегляне на течност достатъчно поддават, респ. смаляват се. Сепараторът 20 се състои в общия случай от тънка пластмаса. За предпочитане сепараторът 20 съдържа едно тънко алуминиево фолио.

Патронът с лекарствени средства за апарат за инхалации съгласно изобретението трябва да притежава способност за продължително съхранение. За тази цел е необходимо разтворителят от контейнера 2 преди употреба да не може да дифундира в камерата 17, която съдържа активното 5 вещество. Покрай една достатъчна здравина на стената на камерата, може допълнително върху външните повър хности или вътрешните повърхности на камерата 17 да бъде отложено едно алуминиево покритие.

Патронът за предпочитане е оразмерен по такъв начин, че той да може да се вгради в инхалатори като тези, които бяха разкрити в уводната част. Предпочитаните вместимости на контейнера възлизат на около 5 ml, на камерата от17от0.001т1до0.5т1, за предпочитане от 0.001 ml до 0.2 ml, особено за предпочитане от 0.001 ml от 0.05 ml, особено за предпочитане от 0.001 ml до 0.03 ml.

За производството на такъв контейнер, както също така и за затварящата капачка на разположение на специалиста в областта са подходящи пластмаси - например от полистирол (PS), поликарбонат (PC), полиметилметакрилат (РМММА), акрил-бутадиен-стирол-кополимер (ABS), полиетилентерафталат(РЕТ).

За отбелязване е, че поставянето на патрона с камерата 17 в инхалатора за пациента по принцип изисква подобна ръкохватка, както поставянето на обикновен патрон.

Примери за концентрат на активно вещество съгласно изобретението

По-нататък като примери се представят отделни състави с данни за концентрация или количество. Примерите представят обаче само един избор от гореспоменатите възможни комбинации от концентрации.

Пример 1. 5 mg формотерол (големина на частиците: 5 gm) е дозиран като суспензия с 0,015 ml вода в камера 17. Посредством фумарова киселина е настроена стойност на pH от 5,0. Концентрацията на формотерол възлиза на 333 mg/ml.

В контейнера 2 се поставят 4,5 ml на 1:1 разтвор вода/етанол (v/v). Разтворът съдържа 0,45 mg бензалов хлорид и 2,25 mg Na-EDTA и с НС1 е настроена една стойност на pH от 5,0.

След смесване концентрацията на формотерол на състава за приложение е около 1,1 mg/ml.

Пример 2.

mg формотерол (големина на частиците: 5 gm) е дозиран като суспензия с 0,015 ml на 20 % тегл.воден NaCI разтвор в камера 17. Посредством НС1 е настроена стойност на pH от 5,0.

Аналогично са приготвени патрони с формотерол като активно вещество, при които съдържанието на формотерола е за предпочитане между 100 и 400 mg/ml, особено за предпочитане между

250 и 350 mg/ml.

Пример 3.

В контейнера 2 са приготвени в 4,5 ml вода като разтворител 0,1 % тегл. тиотропен бромид, 0,01 % тегл. бензалов хлорид, 0,05 % тегл. EDTA. Със солна киселина е настроена стойност на pH 3,0.

В камерата 17 се намира една тежка 10 mg таблетка, състояща се от 0,5 mg буферна субстанция Na₂HPO₄ х 2Н₂0 и 9,5 mg NaCI.

При поставяне на патрона в инхалатора, буферната субстанция на камерата 17 се смесва с разтвора в контейнера 2 и по този начин се установява pH стойност 3,5.

Аналогично се приготвят патрони с тиотропен бромид като активно вещество, при които съдържанието на тиотропен бромид за предпочитане е между 0,002 и 0,4 % тегл., особено за предпочитане между 0,0005 и 0,2 % тегл.

Стойността на pH на разтвора в контейнера 2, преди смесване с буфера в камерата 17 в тези случаи е за предпочитане под 4,0, особено за предпочитане между 2,0 и 3,0 и особено за предпочитане между 2,5 и 3,0.

Claims

Патентни претенции

1. Двукамерен патрон за пулверизация, представляващ устройство от затваряща капачка (3) и контейнер (2) за разделено съхраняване на активно вещество и фармакологично съвместима течност, при което затварящата капачка (3) включва щуцер (7), който поради нахлузването на затварящата капачка върху гърлото на контейнера (2) избутва една част от съдържанието на контейнера, като в щуцера (7) е оформена една направляващата тръба (16) за реализиране на капиляр или тръбичка (15) през затварящата капачка (3), водеща до камера (17), която е свързана здраво с щуцера (7) или е интегрирана в него и съдържа поне един отвор, характеризиращо се с това, че камерата (17) е затворена плътно посредством едно подвижно бутало (21) и направляващата тръба (16) достига до буталото (21).
2. Устройство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в затварящата капачка (3) между буталото (21) и външната околност е разположена една пробиваема преграда (23).
3. Устройство съгласно една от предходните претенции 1 до 2, характеризиращо се с това, че в направляващата тръба (16) е оформена една пробиваема преграда или едно еластично О-образно уплътнение (23).
4. Устройство съгласно една от предходните претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че камерата (17) съдържа един допълнителен отвор (19), който е затворен плътно посредством пробиваем, разкъсван или подвижен сепаратор (20).
5. Устройство съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че сепараторът (20) е изпълнен като запечатващо фолио.
6. Затваряща капачка съгласно една от предходните претенции от 1 до 5, характеризираща се това, че камерата (17) съдържа две или повече отделения, които се разположени едно над друго и винаги са затворени посредством един пробиваем, разкъсван или подвижен сепаратор (25).
7. Затваряща капачка съгласно една от предходните претенции от 1 до 6, характеризираща се с това, че буталото (21) има формата на цилиндър с отношение на дължината към диаметъра 1,2 до 2,0.
8. Затваряща капачка съгласно една от предходните претенции от 1 до 7, характеризираща се с това, че ориентираната към камерата (17) страна на буталото (21) е скосена и е оформена заострено и/ или в страната, която е ориентирана към камерата (17), има един или повече дорник (а) или една или повече режеща част (и).
9. Устройство съгласно една от предходните претенции от 1 до 8, характеризиращо се с това, че камерата (17) е запълнена с точно напасвано бутало (21), което съдържа една кухина (24), която от едната страна има един отвор.
10. Устройство съгласно една от предходните претенции от 1 до 9, характеризиращо се с това, че отворът на кухината (24) е запечатан посредством сепаратора (20) или страничната стена на камерата (17).
11. Устройство съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че кухината (24) е разделена посредством разделителни стени надве или повече непроницаемо разделени едно от друго отделения и, че всяко отделение е запечатано посредством сепаратора или страничната стена на камерата (17).
12. Устройство съгласно една от предходните претенции от 1 до 11, характеризиращо се с това, че в буталото (21) е оформено едно гнездо (28), което е ориентирано със своя отвор към главата на затварящата капачка (3).
13. Устройство съгласно една от предходните претенции от 1 до 12, характеризиращо се с това, че буталото (21) и/или стената на камерата (17) е покрита с едно фармакологично съвместимо смазващо средство, за предпочитане олеинова киселина, лецитин или сорбитан естер, такова като например сорбитан триолеат.
14. Устройство съгласно една от предходните претенции 1,2,3,7,8,9,10,11,12 или 13, характеризиращо се с това, че камерата (17) съдържа само един отвор (19) в долния край на щуцера (7), който е затворен плътно с бутало (21) и че направляващата тръба (16) за капилярите или тръбичките достига през камерата (17) до буталото (21).
15. Устройство съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че камерата е разделена на няколко отделения така, че отделенията са запечатани посредством буталото (21).
16. Устройство съгласно една от предходните претенции 9,10,11,12,13,14 или 15, характеризиращо се с това, че буталото (21) през един или няколко отвора на буталото (21) е закрепено посредством един или повече стопиращ (и) (издатък) издатъци (27), оформен (и) в щуцера (7).
17. Устройство съгласно една от предходните претенции от 1 до 16, характеризиращо се с това, че буталото (21) е по-широко до 5%, отколкото отвора, който то затваря.
18. Устройство съгласно една от предходните претенции от 1 до 17, характеризиращо се с това, че камерата (17) съдържа един лекарствен концентрат, за предпочитане суспензия или разтвор, особено за предпочитане суспензия в една фармакологично съвместима течност, без средство за изтласкване, за предпочитане вода, воден разтвор с фармакологично съвместима сол, етанол или смес от тях, с едно или няколко съвместими вещество (а), при което активното вещество (а) е (са) особено подходящо (и) за инхалативна терапия.
19. Устройство съгласно претенция 18, характеризиращо се с това, че активно вещество (а) е (са) избрано (и) от групата на бетамиметика, антихолинергика, антиалергика, левкоцитни антагонисти и/ или стероиди.
20. Устройство съгласно претенция 18 или 19, характеризиращо се с това, че активното вещест-во (а) е (са) формотерол, тиотропин и/или салбутамол и/или сол от тях.
21. Устройство съгласно една от предходните претенции от 18 до 20, характеризиращо се това, че концентрацията на активно вещество е между 75 mg/ml и 1000 mg/ml, особено за предпочитане между 75 mg/ml и 500 mg/ml, най-вече за предпочитане между 100 mg/ml и 400 mg/ml.
22. Устройство съгласно претенция 20 или 21, характеризиращо се с това, че камерата (17) съдържа една суспензия на формотерол в концентрация между 75 mg/ml и 500 mg/ml, за предпочитане между 100 и 400 mg/ml, особено за предпочитане между 250 и 350 mg/ml.
23. Устройство съгласно една от претенциите от 1 до 22, характеризиращо се с това, че концентратът на активно вещество в камерата (17) съдържа една киселина, консервиращо средство и/или един комплексообразувател.
24. Устройство съгласно една от предходните претенции от 1 до 23, характеризиращо се с това, че контейнерът (2) съдържа една фармакологично съвместима течност, за предпочитане вода, воден солен разтвор, етанол или смес от тях, която при определени условия съдържа киселина, комплексообразувател, консервиращо средство, повърхностно активно средство и/или буферна субстанция.
25. Устройство съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че разтворителят или суспензията съдържа едно или повече лекарствено (и) вещество (а), което за предпочитане е (са) избрано (и) от групата на бетамиметика, антихлоривергика, антиалергика, левкоцитни антагонисти и/или стероиди.
26. Устройство съгласно една от претенциите 24 или 25, характеризиращо се с това, че съдържа една буферна субстанция, за предпочитане натри ев или калиев дихидрогенен фосфат или двунатриев или двукалиев хидрогенен фосфат и/или смес от тях.
27. Устройство съгласно една от претенциите от 18 до 26, характеризиращо се с това, че контейнерът съдържа един разтвор на тиотропен бромид с един дял между 0,002 и 0,4 % тегл., за предпочитане между 0,0005 и 0,2 % тегл., особено за предпочитане 0,1 тегловни %, който има стойност на pH от 2,0 до 4,0, за предпочитане 2,0 до 3,0 и особено за предпочитане 2,8.
28. Устройство съгласно една от предходните претенции от 1 до 27, характеризиращо се с това, че затварящата капачка (3) образува заедно с контейнер (2) един патрон за пулверизиране.
29. Приложение на устройство съгласно една от претенциите от 1 до 28 като контейнер за течни лекарствени състави в инхалатори за създаване на подходящи за медицинска терапия, особено за инхалативна терапия, аерозоли.