CN1323186A - 喷雾器用的二室管状容器 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种装置,它包括密封盖及容器,呈一种二室的管状形式,其中活性成份和溶剂可以分开贮存,直到该装置用于喷雾器,也关于一种活性物质浓缩物,并为了贮存的目的,其中的活性物质以溶液或悬浮液存在。
Description
本发明是关于一种装置,其包括密封盖及容器,是一种二室的管状容器,其中活性成份和溶剂可以分别贮存,直到该装置用于喷雾器,并关于一种无推进剂的活性物质浓缩物,其中为贮存的目的活性成份以高度浓缩的形式存在。根据本发明的管状容器特别是作为产生用于喷雾器的气雾剂的药物制剂的容器,以用于吸入给药或经鼻给药,特别是用于无推进剂的喷雾器。
在国际专利申请WO91/14468的“雾化装置和方法”以及WO97/12687中的图6a和6B和相关的叙述,其中说明一种用于无推进剂施药时,计量吸入流体药剂的器具。在这种喷雾器中药剂溶液是以高压的方法转化为容易进入肺的气溶胶中并喷出。此种应用,需要移出含活性成份的溶液到容器中,使得仅含有少量的空气和气体残留。适用于这目的的容器包括例如在国际专利PCT/EP95/03183中所公开的,将此列入参考作为本发明的目的。上述的容器都适于可贮存较长一段时间的水溶液或乙醇溶液的药剂。
活性成份在仅几个月后即分解,为了增加活性成分在溶液中的贮存期限,德国专利19615422中公开了一种管状容器,它有二室以分别贮存溶剂和粉末状或压成片状的活性成份。管状容器设计成当其插入装置中以产生气溶胶时(吸入器),该室中所含活性成份由吸入器的插管渗入,使得活性成份与容器中的溶剂接触并溶解。虽然这种用于贮存吸入制剂的管状容器在上述的容器中具有许多优点,但是如所说明,吸入器的插管,当渗入其中含有效成份的室中时往往会堵塞,为此,没有药剂可储存。而且也不能保证固态活性成份充分迅速地溶于溶剂中,因此所需的活性成份浓度只可能延迟才达到。以这方法要无困扰地使用装有管状容器的吸入器是不容易的。
本发明解决上述问题,且由现有技术中知道,提供一种新的二室式或多室式的管(容器),其中吸入制剂中的两种或多种成份可彼此分别贮存。
特别地,本发明是关于一种装置,它包含密封盖及用作喷雾器用的管(容器)。在管状容器中作为吸入或经鼻施药的治疗制剂的至少一种活性成份和一种溶剂可以分开贮存,直到将管装入喷雾器中。作为喷雾器,高压雾化器以及WO91/14468和WO97/12687中的特别的高压雾化器特别适用,如图6a和6b及相关的说明。该管的形状要制成在管使用于吸入器时使分开贮存的成份,可以一起混合而不会引起插管堵塞,致使药剂完成制备,而可在最短的可能时间内,优选为几分钟内且可能在几秒钟内就可使用。在本发明的上下文中,药物制剂是否为溶液或悬浮液并不重要;关键是使用的制剂是流体制剂,它可以通过上述类型的喷雾器方式转换为气溶胶而用于吸入或经鼻给药。然而,使用上述吸入器以吸入的方式用药时,制剂为溶液的形式,一般优选为悬浮液的形式。
在本说明书的范围中,所表示的喷雾器、雾化器、吸入器和高压雾化器,以及计量的气溶胶和气溶胶都为同义字,除非另有说明。发明详述
本发明以类似于上述德国专利19615422文件而构制的,特别将其全文列入作为参考。如德国专利19615422中,根据本发明的管具有至少两种可能的方式贮存制剂或制剂的成份:管状的容器和优选制成管的密封盖形式的另一室。给药制剂的某些成份贮存于室中直到要使用,而剩余的成份贮存于容器中,包括液体成份的主要部分。这液体成份含有溶剂或悬浮剂或其主要部分以备于给药,优选为溶剂和选择性的其它成份,这在下面会具体完整地说明。“其主要部分”一词是指所要施用的制剂的部分,它尚未与活性物质一起在室中调配。在下文中溶液和溶剂混合物没有很大的区别,即“溶剂”一词包括溶剂的混合物,除非另有说明。然而相反地溶剂混合物往往包括至少两种流体,化学上不同的成份。
活性物质可在上述室中以药物上稳定的方式贮存一段相当长的时期,例如几个月或可能几年,特别是不能以药物稳定方式贮存于乙醇溶液中的活性成份超过上述时间。
该室优选是以密封盖形式形成,然而它可位于管中的其它地方,例如在容器内部。
为了说明起见,在本说明过程中所表示的“室”是用于两个单一的室以及多室两的,它是相同类型并彼此直接相邻,除非另有说明。
该室至少具有一个开口,优选为两个开口。密封盖要设计为使室中的内含物可通过外面影响经一个开口转入到室内,该开口在各情况下都存在,即使密封盖将容器封得很紧时。此开口在以后称为内开口。
此外,该室可选择性地含另一个开口。在管密封的情况下,在小室和外环境之间可通过这开口而连接,这样,使得例如一物体如活塞、栓子、插管、毛细管或活塞杆均可由外导入室中。这开口以后称为外部开口。特别强调“内部开口”和“外部开口”的词纯粹为名词上的区别,而并非直接推断开口的位置或其相互的方位。若需要时,内开口也可代取外开口的功能。
在优选的具体方案中,小室的特征在于,至少一个开口(或在仅有一个开口的型式中的开口)连接到可移动的活塞,将开口紧紧密封,它可移入或移出小室以通过外部的插管或外部的杆子打开小室。
小室的内开口可以通过移动的塞子、一种可穿刺的,易破的薄膜或另一种可移动的密封元件封闭。外开口必要时提供由活塞密封,其尺寸要将小室的一端紧紧密封,但通过另一端施力可移动进入小室。
在某些具体方案中,这活塞可以具有中空的内部并有开口。在这些变体中,活塞可以精确地填充整个小室,而活性成份位于其内部。需要时,安排活塞使其同时紧紧地封闭外部开口和内部开口,且不需要其它密封元件来贮存活性成份,将其紧密封闭在活塞的空腔内。
当管插入吸入器时,位于吸入器中的插管或杆子渗入密封盖,并由此直接或间接打开内部开口的密封元件。这例如可通过插管撕裂、渗透、打开或移开密封元件而达到,优选是由室外的一点开始。若需要时,插管也可以由室内的一点打开密封元件。例如,密封元件可以是密封薄片。
此外当管插入吸入器时插管可以压迫活塞进入小室中,而使内部开口打开,例如,密封元件不是直接通过活塞刺破、撕破或打开,而是由于在室中形成过度的压力而打开。这时活塞或由插管直接推入小室直到其由内开口落入容器中,或者是以一种不干扰流体而由插管抽出的方式而留在小室中。
一种或多种其它的等同物也可用以进行这种元件的功能以代替活塞密封外部开口。这些包括阀、球状物、销钉、小板或各种类型的密封物,如密封薄片、密封夹、柱形密封器或螺旋密封器、或类似物。
根据本发明的装置可以用作吸入器的管,可用单一制备以及组合制备两者。在单一制备的情况下,活性成份优选以稳定制剂贮存在小室中,而要施用药物制剂的其它成份,其中主要为液体成份存贮在容器内。在组合制备的情况下,活性成份可以稳定的制剂,贮存在单独的小室中或贮存在各小室中。如果使用的活性成份具有明显不同的贮存期,则较敏感的活性成份可贮存在上述的小室中。而其它较稳定的活性成份则可与溶剂或悬浮剂一起贮存于容器中。当然其先决条件是,后者在所贮存的几个月或几年的时间内要稳定地贮存在溶剂中。
与含有加工后的药物制剂的管比较,通过将敏感的物质贮存于要施加制剂的另外容器中直到管插入吸入器而要使用,管的贮存期实质上可以延长。活性成份可以粉末、颗粒、片剂、溶液或悬浮液的形式贮存于小室中。一般在小室中贮存的原料,以盖伦制剂的形式较佳,当两种物质放在一起时,其简单且快速地使活性成份溶解在溶剂中。活性物质浓缩物是优选的,它构成本发明的另一方面。
根据本发明的活性物质浓缩物含有一种或多种活性物质,其可由吸入法用药,且优选可用于吸入治疗。本发明因此也关于在吸入治疗中的这种活性物质浓缩物的使用。
根据本发明的活性物质浓缩物可以通过药物学上可接受的液体来稀释而转换为药物制剂(气溶胶制剂),该液体选择性地含有药物赋形剂和添加剂,其通过喷雾器转换为可吸入的气溶胶。当使用本发明的管时,稀释剂优选置于容器(2)中。施药的药物制剂与活性物质浓缩物一起决定稀释剂的精确组合物。
根据本发明的活性物质浓缩物是指属于溶液或悬浮液,其中活性成份以高浓缩形式溶解或悬浮在药物上适合的液体中,其特征为活性物质可在其中贮存几个月到可能数年的时间,而药物的质量不会变坏。
“活性物质浓缩物”一词表示一种或多种活性物质的溶液或悬浮液,它是以高浓缩的形式存在于药物上可接受的液体中作为溶液或悬浮液。优选为悬浮液因已证明在贮存时其特别安定。
“高浓缩”一词表示活性物质的浓度在没有稀释时通常太高,而无法使对应的溶液或悬浮液用于吸入治疗。在活性物质浓缩物中,活性物质(或许多活性物质)的浓度可以超过所要施加的药物制剂的浓度10到500倍,优选为100至400,更好为250-350倍。根据本发明在悬浮液中活性物质浓缩物的活性物质浓度是在10毫克/毫升和1000毫克/毫升之间,优选75毫克/毫升和1000毫克/毫升之间,更好为75毫克/毫升和500毫克/毫升之间,最佳为100毫克/毫升和400毫克/毫升之间,而特别最佳为250毫克/毫升和350毫克/毫升之间。溶液的浓度范围优选为10毫克/毫升和500毫克/毫升之间,更好为75毫克/毫升和500毫克/毫升之间,特好为75毫克/毫升和200毫克/毫升之间,而最佳为75毫克/毫升和150毫克/毫升之间。因此,例如,根据本发明制剂的一个具体方案中福莫特罗(formoterol)可以含有10毫克/毫升和500毫克/毫升之间的浓度,优选为75毫克/毫升和500毫克/毫升之间,更佳为100毫克/毫升和400毫克/毫升之间,而最佳为250毫克/毫升和350毫克/毫升之间。为了吸入的目的,将这制剂稀释至约0.9至1.5毫克/毫升的浓度。浓度的数据是关于每毫升活性物质浓缩物的无碱的福莫特罗的毫克数。
活性物质可以是任何物质,其适于以吸入法用药,且可溶于或可悬浮于上述溶剂或悬浮剂中。优选的活性物质特别为贝它模拟物(betamimetics)、抗胆碱剂、抗过敏剂、白三烯拮抗剂以及特别是类固醇和其活性成份的组合物。
具体实例包括:
硫利眠宁溴化物(tiotropinm bromide),3-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-8,8-二甲基-,8-偶氮双环[3.2.1]八-6-烯-溴化物
作为贝它模拟物有:班布特罗 双甲苯喘定 脲喘定 福莫特罗(Bambuterol) (Bitolterol) (Carbuterol) (Formoterol)双氯醇胺 酚丙喘宁 六甲双喘定 异丙喹喘宁(Clenbuterol) (Fenoterol) (Hexoprenalin) (Procaterol)三丁喘宁 吡丁醇 沙美特罗 妥洛特罗(Ibuterol) (Pirbuterol) (Salmeterol) (Tulobuterol)茶丙喘宁 舒喘宁 磺酰特罗 叔丁喘宁(Reproterol) (Salbutamol) (Sulfoneterol) (Terbutalin)
1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇,
赤-5′-羟基-8′-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮,
1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯)-2-叔丁基氨基)乙醇,
1-(4-乙氧基羰基氨基-3-腈基-5-氟基苯)-2-(叔丁基氨基)乙醇。
作为抗胆碱剂有:溴化异丙托品(Ipratropinm bromide)溴乙东莨菪碱(Oxitropium bromide)氯化利眠宁(Tropium chloride)N-β-氟乙基降托品(nortropine)苯基化甲基溴化物
作为抗过敏剂有:色甘酸二钠奈多罗米(Nedocromil)依匹那丁(Epinastin)
作为类固醇有:9-去氟肤轻松(Flunisolide) 地塞米松-21-异烟酸酯
(Dexamethazone-21-isonicotinate)西赖托达斯特(Seratrodast) 霉酚酸酯mofetile
(Mycophenolate mofetile)普蓝鲁凯斯特(Pranlukast) 弃白通(Zileutone)布提可特(Butixocort) 丁地去炎松(Budesonide)醋噁唑龙(Deflazacort) 丁地去炎松(Budesonide)氟地松(Fluticasone) 普罗米(Promedrole)糠酸莫米他松(Mometasone furoate) 替泼兰坦(Tipredane)氯地米松(Beclometasone)(或17,21二丙酸酯)倍氯米松(Beclomethasone),Douglas 艾考米松enbutate环米松(Ciclometasone) 地轻可松(Cloprednole)氟考丁酯(Fluocortinebutyl) 氯二氟美松(Halometasone)醋噁唑龙(Deflazacort) 阿可罗米松(Aclometasone)环米松(Ciclometasone) 阿利沙太德(Alisactide)泼尼卡酯(Prednicarbate) 氢化可的松丁酸丙酸酯
(Hydrocortisone butyratepropionate)巯可的松戊酸酯(Tixocortol)pivalate 阿可罗米松二丙酸酯
(Aclometasone dipropionate)氯曲松(Lotrisone) 克霉唑HC(Canesten-HC)地泼罗酮(Deprodone) 丙酸氟地松(Flutiasone propionate)甲强的松龙醋丙酯 双醋溴氟龙(Methylprednisolone aceponate) (Halopredone acetate)莫米他松(Mometasone) 糠酸莫米他松(Mometasone furoat)氢化可的松醋丙酯 莫米他松(Mometasone)(Hydrocortisone aceponate)乌倍他索(Ulobetasol)丙酸酯 氨基乙哌啶酮(Aminoglutethimide)曲安西龙(Triamcinolone) 氢化可的松(Hydrocortisone)甲基强的松(Meprednisone) 氟甲孕松(Fluorometholone)地塞米松(Dexamethazone) 倍他米松(Betamethasone)6α-甲-11β-羟孕酮(Medrysone) 氟二氯松(Fluclorolone acetonide)氟轻松(Fluocinolone acetonide) 醋酸对氟米松(Paramethasone acetate)地泼罗酮(Deprodone)丙酸酯 二醋酸去炎松(Arittocort diacetate)氟轻松(Fluocinonide) 甲哌地强龙(Mazipredone)醋丁二氟龙(Difluprednate) 戊酸倍它米松(Betamethasonevalerate)异烟酸地塞米松 二丙酸氯地米松
(Beclomethasone dipropinate)己酸氟考龙(Fluocotolone Caproate) 氟甲酰龙(Formocortal)己酸丙炎松 氯地轻可松(Cloprednol)(Triamcinolone hexacetonide)甲酰勃龙(Formebolone) 氯氟美松酮(Clobetasone)甲地松(Endrisone) 9-氟肤氢松(Flunisolide)哈西奈德(Halcinonide) 氟噁米松(Fluazacort)氯氟美松(Clobetasol) 氢化可的松-17-丁酸酯
(Hydrocortizone-17-butyrate)二氟拉松(Diflorasone) 氟考酸(Fluocortine)安西奈德(Amcinonide) 二丙酸倍他米松
(Betamethasone dipropionate)可的伐唑(Cortivazol) 金刚酸倍他米松
(Betamethasone adamantoate)氟迪山(Fluodexane) 曲洛斯坦(Trilostan)布地缩松(Budesonide) 去氢氯氟美松(Clobetasone)迪马德斯(Demetex) 丙炎松氨丁酯(Trimacinolonebenetonide)
9.α-氯-6-.α-氟-11.β.17.α.-二羟基-16.α.甲基-3-氧基-1,4-雄二烯-17.β.-甲基羧酸酯-17-丙酸酯
舒喘宁(Salbutamol)、硫利眠宁(tiotropium)和/或福莫特罗和其盐类,特别是福莫特罗,调配成的浓缩物中以悬浮液较优选。
“药物学上适用的流体”一词用在本发明的目的是指不是液化推进剂气体的溶剂或悬浮剂。极性流体优选,特别是质子性(protic)流体。
用于活性物质浓缩物的极性溶剂或悬浮剂的实例如二甲基亚砜或含羟基或其它极性基的化合物,如水或醇类-特别是乙醇、异丙醇、二醇类特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。
在本发明中最优选的溶剂或悬浮剂的质子性流体的实例,是水、含一种或多种药物可接受的盐类的水性盐水溶液、乙醇或其混合物。在水性乙醇混合物的情况下,乙醇对水或对水性盐水溶液的体积比在5∶95和99∶1之间:优选在40∶60和96∶4之间,更优选在75∶25和96∶4之间。特别优选的比例在40∶60和60∶40之间。
作为溶剂或悬浮剂或作为其成份的盐水溶液,特别适合的盐类是在服药后不呈显或仅有一些可忽略的药物活性的。盐水溶液优选是用于悬浮液浓缩物。加入的盐明显地降低活性物质或许多活性物质的水的溶解能力,以达到悬浮粒子的稳定效果。需要时,也可使用饱和的盐水溶液。盐的量取决于溶剂或悬浮剂明确的组合物及其溶解活性物质的能力。例如,在水性福莫特罗悬浮液中根据本发明是活性物质浓缩物的福莫特罗以溶解的形式存在的量低于0.5重量%,优选为低于0.1重量%,这些量是以福莫特罗的总重量计,然而如果溶解原料的量超过特定的量时,则可通过添加盐而降到这个量以下。
通常,溶解度可通过加入盐而减半,并在某些例子中,降至五分之一或更低。优选为含高至50重量%的盐水溶液,特别为高至20重量%。
无机和有机盐类两者都可用作盐类。无机盐类例如氯化钠,碱金属或铵的卤化盐类为优选。氯化钠特别优选。适当的有机盐类例如有下列酸类的钠、钾和铵盐∶抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸和/或丙酸。
助溶剂可加入溶剂或悬浮剂中。助溶剂适用于增加添加剂和任选的活性物质(或许多活性物质)的溶解度。
含羟基或其它极性基的优选助溶剂,例如为醇类-特别为异丙醇,二醇类-特别为丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧化乙烯醇类和聚氧化乙烯脂肪酸酯类,只是这些已不用作溶剂或悬浮剂时。
根据本发明其它赋形剂和添加剂也可加入活性物质浓缩物中。
赋形剂和添加剂一词在本文中表示适于药物和疗效上有用的物质,它不是活性物质但可与活性物质(或许多活性物质)一起在适于药物上的溶剂或悬浮剂中配制,以增进活性物质浓缩物或药物制剂的品质,这些制剂通过稀释而得以用于吸入。优选地,这些物质没有药物活性,或在所需治疗范围中没有可察觉或至少没有所需的药物活性。赋形剂和添加剂包括例如,用于稳定悬浮液的表面活性剂、其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂,它可延长处理过的药物组合物的使用期限,调味剂、维生素和/或其它现有技术中所知的添加剂。
例如活性物质浓缩物可含有的表面活性剂,例如,大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨醣醇酯例如脱水山梨醣醇三油酸酯或其它现有技术中所知在一般浓缩物中的表面活性剂。
已发现添加有机或无机酸,优选为与络合剂组合的方式以增加某些含乙醇为溶剂的药物的稳定性(贮存期),特别为含有类固醇的药物。这特别用于制备含福莫特罗、9-去氟肤氢松或其水合物或半水合物或丁地去炎松(budenoside)作为活性成份的药物。
在本发明中优选的无机酸的实例为盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适合的有机酸实例为抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸、丙酸和其它。优选的酸为盐酸和/或富马酸。
选择酸的浓度要使活性物质浓度具有pH值在2.0和7.0之间,优选为在4.0和6.0而最佳为在4.5和5.5之间。
络合剂可单独使用或与酸结合使用包括EDTA(乙二胺四乙酸或其盐,例如二钠盐)、柠檬酸、氨三醋酸和其盐类,优选的络合剂为EDTA。
防腐剂可用于保护浓缩物以避免被致病微生物污染。在现有技术中所知的防腐剂是适合的,特别为氯苄烷铵或苯甲酸、或苯甲酸盐类,例如苯甲酸钠。
适当的抗氧化剂是药物上熟知的可接受的抗氧化剂,特别是维生素或维生素原,如人体中存在的抗坏血酸或维生素E。
如果活性物质或许多活性物质根据本发明是以悬浮液形式存在于活性物质浓缩物中,则优选为将粒子配制成粒径至高为20微米,更优选为至高10微米且特别优选为至高5微米。
优选的活性物质浓缩物含有一种或两种活性物质;活性物质浓缩物含一种活性物质为更适宜。
悬浮液最好是活性物质浓缩物。
根据本发明活性物质浓缩物具有可将活性物质调制成在相当长时间内保持稳定的优点。浓缩物与已制成的药品制剂的组合物不需要一致,与活性物质的浓缩物不同。例如如果能确保更稳定的活性物质的溶液或悬浮液则浓缩物的pH值实质上可以与要给药的药品制剂的pH不同。
根据本发明的活性物质浓缩物通常不适于作为直接的药物使用,特别是用于吸入。如所解释的,活性物质浓缩物的使用包括将其转换为药品制剂(气溶胶制剂)。“药品制剂”一词代表适于吸入的药品物质的制剂,其中药品物质或物质的混合物可按所需和/或建议的浓度给药。
药品制剂优选是使得其可以通过使用适当的喷雾器吸入而给药。
用于将活性物质浓缩物转换为适于给药的药品制剂的优选方法,是将本发明的活性物质浓缩物以药物上适合的溶剂或悬浮剂稀释而进行。
为了得到用于施药的药品制剂,将活性物质浓缩物稀释直到产生适于吸入的药品制剂。要给药的药品制剂和在室17的活性物质浓缩物一起决定在容器2中的确切的稀释液组合物。
适于施药的制剂的实例公开于世界专利WO97/01329中,其参考资料的内容是明确的。如果这种制剂在本发明文中范围内施药,则在室17中的活性物质浓缩物和容器2中的稀释剂,当其一起混合时要产生根据或类似于世界专利WO97/01329中的制剂。
这类适于施药的制剂,溶解的药物部分在完成的药品制剂中一般为0.001和5%之间,优选为在0.05和3%之间,特别是在0.01和2%之间,这些量是指重量%。如果完成的药品制剂为溶液时,则药物的最大的浓度视溶剂中的溶解度和所需达到想要的治疗效果而定。
已提到水性或水性盐水溶液(优选为水溶液)可含有乙醇,作为完成药品剂的溶剂或悬浮剂是优选的,即制剂适于吸入或经鼻给药。溶液含有至少30%(体积/体积)乙醇为优选,且特别优选的为至少50%(体积/体积)。最好为乙醇含量超过95%(体积/体积)。浓度的表示为体积百分比(体积/体积),剩余的为水或水性盐水溶液。已含有少量水份的乙醇特别优选-如96%乙醇,4%水(体积/体积)-使得其不再具有吸湿性及共沸蒸发。
药品制剂与在室17的活性物质浓缩物一起决定在容器2中确切的稀释组合物。
可备用的药品制剂仅在管插入吸入器时制备,因其仅通过这动作而将室17中的内容物与容器2中的混合。这里要指出,稀释剂的个别组成或成份为与活性物质浓缩物有关的说明所限定,其中这些组成或成份已有描述否则另有说明。
用于稀释的优选溶剂或悬浮剂是不含推进剂的液体,优选的是极性,特别是质子性液体。
特别优选的稀释剂为水,含一种或多种药物上可接受的盐类的水性盐溶液,乙醇或其混合物,以水和乙醇的混合物特别优选。在水性乙醇混合物中,乙醇对水或对盐水溶液的体积比是要使可吸入的药品制剂的配方,具有至少为30%(体积/体积)乙醇,最好为至少50%(体积/体积)。特别好的是含有乙醇的含量超过95%(体积/体积)的药品制剂。浓度以体积百分比(体积/体积)表示,剩余的为水或水性盐的溶液。已含有少量水份的乙醇特别优选-如96%乙醇使得其不再具有吸湿性及共沸蒸发。
使稀释剂与活性物质浓缩物的溶剂或悬浮剂相同是不显然的也是不需要的。需要时,后者也可含有一种或少数稀释剂的组成。
要明确地指出,助溶剂和/或赋形剂或添加剂和/或上述活性物质与本发明的活性物质浓缩物有关的,也可以或单独溶解或悬浮在稀释剂中。
稀释剂的优选具体方案含有防腐剂和/或络合剂。
选择性地,稀释剂可以含有缓冲物质,如磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、Na-EDTA、EDTA、其混合物和其它现有技术中所已知的物质。优选的物质为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钾、磷酸氢三钾、和其混合物。当活性物质浓缩物适于贮存时缓冲物质特别有利,根据本发明,它具有的pH值明显不同于要给药的,例如,当活性物质贮存时,这会增加其稳定性。在这种情况下,缓冲物质存在于稀释剂中的浓度是要使在活性物质浓缩物与稀释剂混合后,得到适于施药的气溶胶制剂,并具有所需的pH值,优选为在2.0和7.0之间,特别在4.0和6.0之间,最佳在4.5和5.5之间。
在优选的具体方案中,药品制剂含有络合剂,优选为选自所提的与活性物质浓缩物有关的络合剂。络合剂的量至高达100毫克/100毫升,优选为至高50毫克/100毫升。优选的络合剂为EDTA。优选的药品制剂含有,在要给药的药品制剂中为1.667重量%的9-去氟肤松轻,0.01毫克/100毫升EDTA和乙醇(96%体积/体积)作为溶剂。通过加入酸(盐酸)将其调整到pH值在3.0和4.0之间,优选为4.0。
如果稀释剂含有一种或多种活性物质,则稀释剂可以含有有机或无机酸,优选是与作为稳定剂的络合剂组合,特别在含有类固醇的药中。此种应用特别对含有福莫特罗、9-去氟肤轻松或其水合物或半水合物或丁地去炎松作为活性物质的药品制剂。
已提及的给药的药品制剂与活性物质浓缩物一起决定稀释剂的确切组合物。
较佳的药品制剂含有一种或两种活性物质;药品制剂含有一种活性物质特别优选。
根据本发明适于贮存的活性物质浓缩物以及由稀释得到的给药的药品制剂都不含有推进剂。
优选地,在周围的温度和一般的压力下混合。根据本发明活性物质浓缩物的优点是其可通过稀释而转换为有疗效的制剂和/或一种在很短的时间内,如在数分钟或可能的话数秒钟内适用于喷雾器的制剂。也可由不具药物常识的患者完成混合。
或者,将要给药的药品制剂的个别成份分开,如前所述,用于吸入的目的,活性物质也可贮存于容器2中,优选为可贮存的溶液或悬浮液,其不需要构成要施药的药品制剂。在这种情况下,活性物质的浓度如上所述与要施药的药品制剂浓度相当(加或减10重量%)。室17含有其它的赋形剂和添加剂,优选如上所提的,以制造给药所用的药品制剂。这些也可制成粉剂、片剂、悬浮液或溶液。
例如,活性物质也可以溶液或悬浮液形式贮于室2中,其pH值较要给药所用的药品制剂更酸或更碱。在这情况下室17可以含有缓冲剂如优选为如上述的。当管插入吸入器时,通过室17中的内容物和容器2中的制剂进行混合而达到要施药时的pH值。例如含有硫利眠宁溴化物(tiotropiumbromide)作为活性物质的液态制剂可以贮存于室2中在pH值低于或等于3.0下。然后当这些缓冲物质与硫利眠宁混合时,在室17中含有如上所述的缓冲物质,如磷酸二氢和单氢的钠和钾,其量要确保pH值为3.0至7.0的量,优选为3.0至4.0。这些量只是用于硫利眠宁溴化物制剂的实例,对其它所提的活性物质并不需要相同。当室17含有药物上可接受的溶剂时,活性物质也可以以悬浮液贮存于容器2中,以致当其一起混合时产生溶液制剂。
在室17和容器2中的制剂的优选体积主要为室17和容器2的体积决定。为贮存于上述管中在优选的具体方案中,根据本发明适于贮存的活性物质浓缩物的量选择为0.001至约0.05毫升,优选为0.001至0.02毫升。
上述的实例说明二室式管可用于分别贮存活性物质制剂的不同的成分,直到管插入适当的吸入器中。并不需要将如此贮存的成份自己给药。重要的只是当将管子插入适当的吸入器时贮存的成份就能混合以产生给药所需的制剂。根据本发明的管的详细说明
本发明在下文将参考具体实施例而详细说明。
图1表明沿着根据本发明的管1的纵向轴的轴向切面,包括溶剂用的容器2和密封盖3,其中实质上仅列出密封的外形。密封盖3的更多特征详述于下面图3至11中。
图2表明密封盖3与另外密封构思的具体实例,其中类似图1仅详细列出密封的外形。而仅指出容器2。
图3表明密封盖3与室17的具体实例,活塞21和导管16为轴向切面。
图4a至4g表示活塞21轴向切面的不同的具体实例。
图5表示具有用于接收活性成份的中空活塞21的密封盖3的轴向切面的具体实例。
图6以轴向切面表示有中空活塞21的密封盖3的更具体实例。
图7以轴向切面表示有中空活塞21的密封盖3的更具体实例。
图8以轴向切面表示有中空活塞21的密封盖3的更具体实例。
图9以轴向切面表示有活塞21的密封盖3,导管16和其中形成两隔间的室17的具体实例。
图10以轴向切面表示密封盖3,它无准确配置用于插管15的导轨的具体实例。
图11表示密封盖3的具体实例,其中室17仅具有一个开口,它以活塞21密封。
图12表示在连接的部分7可以撕裂的室17的具体实例。
图1表示沿本发明管1的经向轴的轴向切面,包括用于溶剂的容器2和密封盖3。该图仅显示密封盖3的特征,其必须用来密封容器2。密封盖3的更多特征更详细地包含在后面的图中。
根据本发明的容器2含有“夹层”4和易于变形的内袋5。内袋5作为夹层4内壁的衬里,但并非固定在夹层4上,除了在容器2的颈部和网6区域以外。以此方式连接的可变形内袋的优点为流体可通过插管由此提取,不会在其内部造成低压而抵制下一次提取,或在移出流体时不会有破裂的缺点。在下文中特别在所附的权利要求中,在“容器2”、夹层4和“内袋5”之间没有区分,而仅使用“容器2”一词表示。
密封盖3表示一装置-这里是可更换的连接件7-通过该装置某些内容物在密封的过程中可由容器2排出。优选的连接件7为使当盖子3固定密封住容器2的颈部时,连接件7并不接触容器2的颈部,或在管的密闭位置接触仅使连接件7和容器2的内部表面之间形成缝隙,以在封闭的过程中使气体或流体由容器2的内部沿着连接件7流出。另外,连接件7在其表面可含有一个或多个垂直的槽口,沿着其整个长度,由此气体或流体可以在封闭的过程中由容器2中流出(未示出)。在这情况下连接件7的外径可相当于容器颈部的内径。在封闭的位置盖子3紧紧地封住容器2使得没有气体或流体能由容器2的内部逸出。
环形突出物8安排在密封盖3颈部的较低边缘的内部,位于容器颈部外面环绕四周的圆柱环9下面啮合在密封的位置。在密封的位置,密封盖3的平面部分和容器颈部上缘之间的内部空间,选择性地配有环形凸缘10以更好密封,并由密封环11填充且以此方式将容器2的内部密封。密封环11的内径是适当地选择以使其紧紧地贴着连接部分7。介质(气体、空气或流体)因封闭过程而迫使由容器2的内部通过一个或多个在密封盖3顶部的气孔12流出。此该气孔或开口12也可位于管上的其它位置,如在盖子圆柱部分的侧边。
图2以轴向横切面表示一具体实例,其中密封盖3是以皱折的铝封套13密封。又,要用来密封容器2必要的密封盖3的特征是以图表示。所有其它密封盖3的特征在下列的图中更详细说明。容器2仅部分示出。
封套13的形状是要使其具有中央开口14以通过插管15。作为导管16是使插管15通过密封盖3的开口14的延伸部分仅部分示出。
开口14可由隔膜密封作为原来的密封,或为了保护其免于灰尘和其它的杂质。这种密封的方法例如由注射的安瓿得知。这类原来的密封亦可根据图1以密封盖形式形成。
在下列的图3至11中,密封盖3的不同的具体实例以轴向切面表示。室17表示为连接件7的完整成份。容器2未示出。所有图形表示含有图1所示的密封系统的密封盖。根据图2类似的具体实例也可具有密封系统,但这些未示出。
图3显示密封盖3在轴切面的具体实例。密封盖3的中心元件为室17,它中止在连接件7的最底部,且含有所述的活性成份22,如可以是浓缩的溶液或悬浮液形式的一种或多种活性物质,赋形剂和添加剂,粉末、颗粒或一种其它上述的形式。优选的,室中含有如上述的活性物质浓缩物。室17具有两个开口18和19。物体可由外面通过开口18引入室17中,室17中的内容物可通过开口19而进入容器2中。开口19是以分离的元件20密封,它突出在其上且固定连接于连接件7。开口18是以活塞21密封。用于毛细管或插管15提取流体用的导管16由密封盖3的顶端导至活塞21。隔膜或O形密封环23都可用于导管中。
分离元件20或活塞21的位置可在连接件7的内部中广泛地变化,但优选是按活性成份22量的功能而设置,使得由分离元件20或通过分离元件20和活塞21形成的内部空间含有最小可能的气体(空气)体积,优选是没有一点气体。
分离元件20可以例如是片状,其可因压力而撕裂或易于由尖锐或点状物体而撕裂。以不渗透扩散的热密封的密封片为佳。例如这些种类的密封片可含有铝层。在一具体实例中,分离元件20可具有易碎点,它连接到连接件7的侧壁,使得当在其上施加压力或力量时会在这些易碎点裂开。如另一密封片,开口19也可由塞子或活塞(未示出)密封。
活塞21如由很硬的材料制成以致圆形管不能穿透它,或者由太无弹性的材料制成,致使管对它有力地加压,活塞也不保持与筒接触。优选的材料是弹性体、软塑料和/或塑料,如聚乙烯、硅氧烷、EPDM(乙烯-丙烯-二烯-共聚物)。
活塞21的形状,例如可以是圆柱体。在许多情况下,其形状要使得其将所提供的开口紧紧地密封。活塞21优选是具有大于其直径的长度,例如,大1.2和2之间的因子,优选为大1.5的因子。这样,当其移动时活塞21沿着其外表面引导而不会倾斜。图4a到4g表示多种活塞21的具体实例,其中提供一种或多种尖钉物或切割的边缘(图4a和4b),其中一边为倾斜(图4c)或其中活塞21逐渐变细为一点(图4d)。所提供的尖钉物或切割边缘可以具有非常小的直径(微米至毫米)且为最长足以达到在活塞21的起始位置的分离元件20,或几乎到达,即在活塞21通过插管15移动之前。
活塞21的更优选的具体实例示于图4e中。活塞具有凹口28为中空的空间形式,其在一边打开。在凹口28的开口面对密封盖3的顶部,即在毛细管或插管15的方向。开口或凹口28的内径大于插管15的外径。在横切面中活塞21具有U的外形与选择性的弯角边缘。凹口28的底部在活塞21上形成点,其中插管15可以动作以压迫活塞21进入或通过室17。这设计和安排的优点为活塞21易于因插管15在相对端的凹口28底部的压力而变细,即在活塞21直接靠近开口18的一边。即通过在插管15上施加压力,活塞21的外形在横切面上由U型几乎变为V型。这使活塞21易于通过开口18。活塞21的这种外形变化的优点由插管15的压力所致,以致使活塞21在维持其壁上的压力而使得即使塞紧的活塞21也会松开,并可由插管15移开而不倾斜。当活塞21如图3中所示由贴紧开口18而密封室17,这具体实例特别有利。
图4f表示有中空空间24的活塞21它精确地或几乎精确地沿着长度和宽度整个填满室17。在这连结中,“精确地”意谓活塞21的外径与室17的内径相同,或可能较室17至多宽达5%。“几乎精确地”一词意谓活塞21或多或少在其直径和/或其长度方面较室17小。优选是活塞21设计成精确容纳的活塞。这种变化在容纳密封盖3时有优点,且由插管15移动活塞通过室17时也是。活塞21在此可以埋入室中,中空空间24的开口由分离元件20密封(图5),或中空空间24的开口由室17的侧壁紧密封住(图6)。变体4g以轴向切面表示图4f活塞21种类的另一具体实例,其中中空的空间24由隔膜分隔为两室以在室17中分别容纳不同的成份。这里分离元件20也是在活塞的开口端将其密封。根据图4f和4g的活塞21的开口可以延伸超过整个宽度(示出)或仅其中一部分(未示出)。
为了避免活塞21倾斜,活塞和/或室17侧壁可配有引导的装置,例如导轨或引导的凸缘(未示出)为了改进活塞21的滑动通过开口18和室17,活塞21或室17的壁可涂覆药物上可接受的润滑剂。这种润滑剂在现有技术中是已知且包括例如脱水山梨糖醇酯类,如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和其它脂肪酸类、脂肪醇类、脂肪酸的酯类和相似物。
用于插管或毛细管的导管16可以设计为,当其被推进连接部分7时,可将精确配合的毛细管15紧紧密封到连接件7上。若需要时,则导管16在其距离密封盖3的顶部开始增加其细度。另外或此外,可渗透的隔膜或弹性的O型密封圈23可安置在导管16中的任何所需要的位置。为简单起见,“隔膜23”一词在下文可用可渗透的隔膜和弹性的O型密封圈23两者。如名字所暗示,导管16的工作是引导插管或毛细管15沿着预先设定的路径通过密封盖3而无任何混乱。
导管16在开向顶部端的一边,它可具有原来的密封或保护以避免杂质。这些功能也可选择性地由隔膜23进行。
在优选的具体实例中,室17沿着其整个纵向轴具有固定的内径。开口18和19垂直地位于纵向轴在室17的较高位置或较低位置。两个开口延伸在整个室17的直径上。活塞21可具有或多或少较室17的内径更大的外径,特别是当其位于室17中的密封位置时(图3)。这样,达到更好地密封开口18。此外,它具有优点,即当前者推经后者时活塞21完全将室17空出。
如已描述,具有中空的活塞21的具体实例示于图5和6中,其中活性成分或许多活性成分22贮存于活塞的中空区24,而不是直接在室17中。在这具体实例中,插管15将活塞21直接推进室17中,直到活塞掉到容器2中,且活塞21的内容物22被容器2中的溶剂溶解或悬浮。
这种变体也可设计为使活塞不能直推入室17中,但仅有足够的活性成分22倒入容器2中(未示出)。在这种情况下,导轨和/或止销位于活塞21的外壁和/或室17的内壁,以阻止活塞完全推经室17中(未示出)。在这种情况下,室17的边壁也可具有开口,该开口仍由活塞21密封,直到活塞21被导管15移开。这里,开口设计为使得备用的气溶胶制剂可通过导管15而经其移开。活塞21,室17,插管15和导轨和/或止销在此要设计为使得活塞21在其已由导管推入到其终端位置后不能堵塞插管15。若有必要,插管15仅可以引导活塞21的初期移动通过室17,之后活塞21掉入其终端位置的止销,如因重力或因另加的机械作用。这避免活塞21堵塞插管15。
图7表示中空活塞21的另外变体,它完全填充室17。具有开口的活塞21在塞有塞状物的突出物27,该物配置在连接部分7,并同时支持活塞21在室17中,且紧紧地密封活塞21的开口,在这变体中,活塞21的开口是设计为使得仅有部分的侧壁是打开的。导管16引导到活塞21侧壁的封闭部分,使得插管15可以在此点动作,而将活塞21由其用突出物27固定处松开,且将其推入容器2中。活塞21也可有多个开口,它由多个塞子状的突出物27在连接部分7密封(图8)。
在这种变体中,内部开口19并不需要由分离元件20密封,虽然这可以是一种实例(未示出)。
图9表示类似于图3中的密封盖3的具体实例,其中室17被分离元件25分离为两小室。分离元件25是容易打开或移动,与分离元件20相类似。小室用于分别容纳两种或多种活性成分或添加剂。以类似的方式可提供超过两个以上小室(未示出)。
在一个具体实例中,室17具有至少两个小室,一种具有很好溶解活性成分粉末的药物上可接受的溶剂可贮存于小室中之一中,例如小室并未由分离元件20密封(较上层的小室)。这种溶剂可以是上述定义的,例如,或为现有技术中已知的另一种溶剂,如纯乙醇。
在这样的具体实例中,活塞21可配有一个或多个尖钉物或切割边缘。在两步骤的机械作用中,活塞21首先仅推到足以进入室中,使得分离元件25打开且溶剂由上层小室中流入下层小室,并将位于其中的活性成分22溶解或悬浮。在第二个步骤中,活塞21可移动更远使得分离元件20打开且溶解或悬浮的活性成分流入容器2中。
在这情况下可使用渗透的薄膜以代替活塞21中。在这情况下导管16的尺寸和上层小室是要设计成使得插管15可刚好穿过或撕开分离元件25,使得溶剂流入下层小室中,并溶解或悬浮活性成分。然后分离元件20是使得或与连接件连接,以使一种溶剂破坏分离元件20或与连接件7的连接,使活性成分的溶液或悬浮液不受阻碍地流入容器2中。最后叙述的变体类型较有利,当活性成分在室17中为固体时,它并不快速充分地溶解或悬浮于溶剂中以提供药物制剂。
此外,在上层小室中的溶剂与在下层小室的内容物22的混合也可直接在管子插入吸入器之前进行,例如,通过使用者对密封盖3向容器2施压,这通过适当的装置完成机械作用的第一步骤。此类机械装置可不考虑在室17中提供小室的数目,即若需要时仅在室17中提供单独一个小室。
图10表示类似于图3的具体实例,其中替代用于毛细管15的精确装配的导管16,为在密封盖3中提供更宽的导管26。在这具体实例中,活塞21以可穿透的隔膜或弹性的O型密封圈23维持在定向朝着密封盖3的顶部的一侧。在这例中,导管26同样可在其开口端密封在密封盖顶部通过原来的密封或保护以防止不纯物。
在其它具体实例中,没有配置导管16或管子26。在这些例子中,隔膜或弹性的O型密封圈23整合进入密封盖3的上侧,其下直接是活塞21或室17所在。这种具体实例并未说明,但非常类似于图10中所示的具体实例。
目前为止在图3到10的具体实例中,室17、开口18、开口19和活塞21均标出尺寸,使得活塞21紧紧地密封开口18,但可以通过毛细管15上的压力而完全推入经室17和开口19中。在图3到6和9和10的具体实例中,分离元件20通过活塞21移入室17而打开,这由于通过毛细管或插管15施加了力,其中如由于在室17的内部增加压力和/或由活塞21所提供的一个或多个尖钉物或切割边缘穿过而撕裂。由于打开分离元件20室17中的内容物流入含有溶剂的容器2中。本方法中元件的外形和安置要使得插管15不管在与容器2的内容物混合前或后均不与室的内容物接触。这样插管15可避免堵塞。
另一具体实例示于图11中并与密封盖3有关,其中连接件7的内部实质上是空的且因此形成室17。导管16由密封盖3的顶部引导通过室17向上至活塞21中,该活塞由室17的较低侧壁支持,并紧紧地密封室17和导管16。活塞21同时将导管16对着室17而密封。隔膜23位于导管中。活塞21设计成使得它可由插管或毛细管15而推入容器2中。若有需要,则室17可用间隔物分为多个小室(未示出),它是以平行于连接件的纵向轴而设置的,所有的这些隔间均由活塞21密封(未示出)。
图12显示有连接件7的密封盖,其中提供有可穿透隔膜23的导管16。导管16达到连接部分7的下端部,其中室17是通过有仔细产生易碎点29而悬挂的。在此具体实例中开口19平行于连接件7的纵向轴,且紧紧地以分离元件20密封。分离元件20延伸通过开口19且在这点30上固定连接到连接件7。当毛细管15穿透隔膜23且施压于室17时,首先易碎点29破裂。然后因室17固有重量的结果在开口19上的分离元件20裂开,或再通过插管15施压,使得分离元件20仍与连接件7连接;然而室17本身落入容器2中。若需要时,易碎点29可设计成易裂的片或粘性长条,使室17与在分离元件20的对面的连接件7连接。
此外室17可单独地通过分离元件20与连接件7连接。在这例中没有提供易碎点29。
如果活性成分以溶液施药,且以悬浮液贮存于室17中,根据图3,4,9和10的具体方案为优选,特别是其分离元件20是设计成有铝涂膜的密封片。这些具体方案的优点是,通过室17中的活塞21的压力所形成的超压,会导致分离元件20破裂,而使悬浮液在压力下由室17中流出,并迅速溶解于容器2中的溶剂。
容器和密封盖一般由可变形的塑料制成。容器壁的制造是要使其在流体移去时会充分给出或塌缩。分离元件20一般由薄的塑料片组成。分离元件20优选含有薄的铝片。
用于吸入器的含药物制剂的管子,根据本发明应具有长的储存期限。为此,重要的是,溶剂不能由容器2扩散至在使用前其中含有活性成分的室17中。除了有够厚的壁的室外,可在室17的外或内表面施加另外的铝涂层。
管优选为一种可以插入吸入器的尺寸,例如前面所公开的。较佳的容器2的容量约为5毫升,室17为0.001毫升至0.5毫升,优选为0.001毫升至0.2毫升,更佳为0.001毫升至0.05毫升,最佳为0.001毫升至0.03毫升。
适当的塑料-如聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、丙烯腈/丁二烯/苯乙烯共聚物(ABS)、聚乙烯对苯二甲酸酯(PET)和其它塑料,对本领域技术人员者都是易得的并可用于制造这种容器,它也可用于制造密封盖。
要强调病人使用有室17的管子于吸入器时,基本上要与使用传统的管所需要的同样操作。根据本发明的活性物质浓缩物的实例
在下文中通过实施例、列出个别制剂的浓度或量。然而实例仅代表由上述可能的制剂组合物中所选择的。实施例1
称量5毫克的福莫特罗(粒径:5微米)作为悬浮液,与0.015毫升的水起加入室17中。使用甲酸将pH值调整至5.0。福莫特罗的浓度为333毫克/毫升。
将4.5毫升1∶1的水/乙醇(体积/体积)溶液置于容器2中。溶液含有0.45毫克的氯苄烷铵和2.25毫充的Na-EDTA,且以HCl调整至pH值为5.0。
在混合后,要施药的制剂的福莫特罗浓度为约1.1毫克/毫升。
实施例2
称重5毫克的福莫特罗(粒径:5微米)作为悬浮液,与0.015毫升,20重量%的水性NaCl溶液一起加入室17中。使用HCl将pH值调整至5.0。
将4.5毫升1∶1水/乙醇(体积/体积)溶液置于容器2中。溶液含有0.45毫克的氯苄烷铵和2.25毫克的Na-EDTA,且以HCl调整至pH值为5.0。
以类似的方法制备以福莫特罗为活性物质的管子,福莫特罗的含量优选为100到400毫克/毫升,最佳为250到350毫克/毫升之间。
实施例3
在容器2中0.1重量%的替利眠宁溴化物,0.01重量%的氯苄烷铵和0.05重量%的EDTA调配在4.5毫升的水的溶剂中。以盐酸调整pH值至3.0。
室17中含有由0.5毫克缓冲物质Na2HPO4×2H2O和9.5毫克的NaCl所组成的10毫克的片。当管子插入吸入器时,来自室17的缓冲物质与容器2中的溶液混合,而达到pH值为3.5。
类似地,以硫利眠宁溴化物作为活性物质制备管子,其中硫利眠宁溴化物的含量优选为0.002和0.4重量%之间,最佳为在0.0005和0.2重量%之间。在与室17中的缓冲液混合前的容器2中溶液的pH值在这些实例中优选为低于4.0,更优选为2.0和3.0之间,特别优选为2.5和3.0之间。
Claims (30)
1.一种装置,它包括密封盖(3)和容器(2),以管子的形式,用于分别贮存活性成份和药物上可接受的液体,其中密封盖(3)具有连接件(7),当密封盖(3)推入容器(2)的颈部时,其取代某些容器的内容物,其特征在于,室(17)固定连接到连接件(7)或整合于其中,并含有至少一个开口,它由可移动的活塞(21)紧紧地密封。
2.根据权利要求1的装置,其特征在于,密封盖中的可穿透的隔膜(23),位于活塞(21)和外环境之间。
3.根据权利要求1和2的装置,其特征在于,在密封盖中提供的导管(16),用作毛细管或插管(15)通过密封盖(3)的通道。
4.根据权利要求1~3中之一的装置,其特征在于,在导管(16)中形成可穿透的隔膜或弹性的O型密封圈(23)。
5.根据权利要求1~4中之一的装置,其特征在于,室具有另一开口,它由可穿透、可破裂或可移动的分离元件(20)紧紧地密封。
6.根据权利要求5的装置,其特征在于,分离元件(20)以密封片形成。
7.根据权利要求1~6中之一的密封盖,其特征在于,室(17)具有两个或更多个小室,其安排为其中一个在另一个的上面,且每个均由可渗透、可破裂或可移动的分离元件(25)所密封。
8.根据权利要求1~7中之一的密封盖,其特征在于,活塞(21)具有圆柱体的外型,其长度对直径的比例为1.2至2.0。
9.根据权利要求1~8中之一的密封盖,其特征在于,面对室(17)的活塞(21)一侧为斜的或逐渐变细成一点,和/或在边上具有一个或多个尖钉物或切割边缘,它朝向室(17)。
10.根据权利要求1~9中之一的装置,其特征在于,室(17)以精确配合的活塞(21)填入,它含有中空的空间(24)并在一边有开口。
11.根据权利要求1~10中之一的装置,其特征在于,中空空间的开口(24)由分离元件(20)或室(17)的侧壁密封。
12.根据权利要求11的装置,其特征在于,中空的空间(24)由分隔壁分为两个或更多个小室,它们彼此都紧密密封,且每个小室都由分离元件(20)或室(17)的侧壁密封。
13.根据权利要求1~12的装置,其特征在于,在活塞(21)中形成凹口(28),它以其开口朝向密封盖(3)的顶部。
14.根据权利要求1~13的装置,其特征在于,活塞(21)和/或室(17)的壁都以药物上可接受的润滑剂涂覆,优选为油酸、卵磷脂或脱水山梨醣醇酯如脱水山梨醣醇三油酸酯。
15.根据权利要求1,2,3,4,8,9,10,11,12,13或14的装置,其特征在于,室(17)在连接件(7)的较低端只有一个开口(19),它由活塞(21)紧紧地密封,且用于毛细管或插管的导管(16)导向通过室(17)到活塞(21)。
16.根据权利要求15的装置,其特征在于,室分割为许多小室,以使所有的小室都由活塞(21)密封。
17.根据权利要求10,11,12,13,14,15或16中之一的装置,其特征在于,具有中空空间(24)的活塞(21),通过一个或多个活塞(21)的开口,并借助在连接件(7)形成的一个或多个塞子状的突出物(27)而连接。
18.根据权利要求1~17中之一的装置,其特征在于,活塞(21)较封闭时的开口至多宽5%。
19.根据权利要求1~18中之一的装置,其特征在于,室(17)中含有药品浓缩物,优选为悬浮液或溶液,最佳为悬浮液,它是在药物上可接受的无推进剂的液体,优选为水、含药物上可接受的盐的水溶液、乙醇或其混合物中,有一种或多种活性物质,该活性物质或许多活性物质特别适吸入式的治疗。
20.根据权利要求19的装置,其特征在于,活性物质(或多种活性物质)是选自贝它模拟剂、抗胆碱剂、抗过敏剂、白三烯拮抗剂和/或类固醇中。
21.根据权利要求19或20的装置,其特征在于,活性物质(或多种活性物质)为福莫特罗、硫利眠宁和/或舒喘宁和/或其盐。
22.根据权利要求19~21中之一的装置,其特征在于,活性物质的浓度是75毫克/毫升和1000毫克/毫升之间,优选为75毫克/毫升和500毫克/毫升之间,最佳为100毫克/毫升和400毫克/毫升之间。
23.根据权利要求21或22的装置,其特征在于,室(17)中含有福莫特罗的悬浮剂,其浓度为75毫克/毫升和500毫克/毫升之间,优选为100和400毫克/毫升之间,最佳为250和350毫克/毫升之间。
24.根据权利要求1~23中之一的装置,其特征在于,在室(17)中的活性物质浓缩物含有酸、防腐剂和/或络合剂。
25.根据权利要求1~24中之一的装置,其特征在于,容器(2)含有药物上可接受的无推进剂的液体,优选为水、水性盐的溶液、乙醇或其混合物,必要时,可含有酸,络合剂、防腐剂、表面活性剂和/或缓冲剂。
26.根据权利要求25的装置,其特征在于,溶剂或悬浮剂含有一种或多种药物,优选选自贝它模拟剂、抗胆碱剂、抗过敏剂、白三烯拮抗剂和/或类固醇。
27.根据权利要求25~26中之一的装置,其特征在于,室(17)含有缓冲物质,优选为磷酸二氢钠或钾和/或磷酸氢二钠或二钾和/或其混合物。
28.根据权利要求19~27的装置,其特征在于,容器含有硫利眠宁溴化物的溶液,其含量为0.002和0.4重量%之间,优选为0.0005和0.2重量%之间,最佳为0.1重量,且其pH值为2.0至4.0,优选为2.0至3.0而最佳为2.8。
29.根据权利要求1~28中之一的装置,其特征在于,密封盖(3)与容器(2)一起形成喷雾器用的管子。
30.根据权利要求1~29中之一的装置的用途,它在吸入器中用作药物制剂的容器以制造适于药物治疗,特别是吸入式治疗时的气溶胶。
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