TW466111B - Closure-cap and container as two-chamber cartridge for nebulisers for producing aerosols and active substance formulation suitable for storage - Google Patents

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五、發明說明（1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係關於一種裝置’其包括密封蓋及容器，爲—種 二室式筒狀的形式，以及一種活性物質濃縮物，其中活性 成份和溶劑可以分別貯存’直到此裝置用於喷霧器，且無 推進劑的活性物質濃縮物，其中因爲貯存的目的活性成份 爲南度濃縮的形式。根據本發明的筒子特別爲製造氣溶膠 喷霧器中之藥物調配物之容器，而用於吸氣或鼻子之使用 ’特別爲用於無推進劑之噴霧器。 在國際專利申請案第W0 9丨/14468號"霧化的裝置和方 法"以及第W0 97/12687號中，比較圖以和6B和相關的敘 述，其中詋明一種用於無推進劑施藥時，計量吸入流體藥 劑的之器具。在此種喷霧器中藥劑溶液是以高壓的方法轉 換至容易進入肺的氣溶膠中而噴出。此種應用，可能需要 移出含活性成份的溶液於器中，使得僅含有少量的空氣和 氣體殘留。適用於此目的的容器包括如實例在國際專利申 請案第PCT/EP95/03 i 83號中所揭示者，*此併人參考做爲 衣發明的目的。如上所述之容器均適於可貯存較長一段時 間之水落液或乙醇溶液之藥劑。 活性成份在僅幾個月後即分解，爲了择 ,, ^ q加其在溶液中的 自生期’德國專利第1 9 6 I 5 4 2 2號中揭+ 種筒子，其爲 二罜式用來分別貯存溶劑和粉末或壓成 、 ' 筒子設計爲當其插入裝置中製造氣溶膠 、活〖生成6 ,Λ /于（°及入器），此室 中所έ活性成份由吸入器的導管渗入，估〜 ,^ @'性ώ份边入 與谷器中的溶劑接觸而溶解。雖然此用 ; ^ ; 存吸入配方的 同子在W述的容器中具有許多好處，但Ώ 义有時吸入器的導 rjl---------Mi, -?先閱讀背面^运专？事項^"寫本頁〕 4'ST· 1 β: i 本紙張尺度刺t (c卿⑵Q x 297公爱7 46611 1 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) f ’當漆入室中時其中含有效成份可能會堵塞，如詳細說 明。而JL無法每次都保證活性成份調配為固體時，會充分 迅速地溶於溶劑中，因此所需的活性成份濃度可能只會延 遲達成°以此方法要無困擾地使用填充筒子的吸入器是不 容易的。 本發明解決前述問題，且由先前技藝中所知’其提供一 種新二室式或多室式筒（容器），其中吸入器配方中的兩種 或多種成份可彼此分別脖存。 *特別地，本發明係關於—種含㈣蓋及做為喷霧器用之 筒子(容器）。筒子中做為吸氣或鼻子上應用之治療配方， 二:生成份和一種溶劑可以分別貯存，直到筒子裝 貪務态中。噴霧器中‘高壓汽化器以及世界專利第 9 1/14468號和W〇 97/12687號中之特別的高壓汽化器 争別適用，如圖6a和6b及相關的說明。 使得分別貯存的成份在筒子用於吸入器b同子形狀為 而不會引起導管堵塞’使藥劑完成製備：：起混合 能時間内，較佳為幾分鐘内且可能 瑕短的可 在本發明的上下文中，是否藥劑配方=即可使用。 重要；關鍵的是配方是否為流體配方，而^或懸浮液並不 的喷霧器之方式轉換為氣溶膠用於吸氣或、J以前述類型 。然而 '使用如前所述吸入器以吸氣的5丹：上的應用 為溶液的形式—般較懸浮液的形式為佳。"用藥時，配方 在本說明的領域中，所表示的噴霧器 ' 〜^ 和而壓汽化器’以及計量的氣溶膠和氣溶：:：同=器 5- — 1丨卜--------裝—— - 广 ): (請先閱讀背氐之江意事珍莫填寫本頁〕 . Γ 本紙狀 297公釐） 4 6 6111 Λ7 ----- 五、發明說明（3 ) 除非另有説明。 本發明以類似的方式構築扃a 丹永在則述德國專利第1 96 1 5 422 1的文件上，特別將並全 、 八王u丨5做约參考。如德國專利第 1 y6 1 5 422號中，根據本發明… 、 、 释令贫明的同子具有至少兩種可能的 :式％存配方或配方的成份；筒子的容器和另—室較佳爲 密封盖il]子的形式。用藥配方的某些成份貯存於室中直到 要使用’而剩餘的成.份貯存於容器中，包括液體成份的主 要部分。此液體成份含有溶劑或懸浮劑或其主要部分備來 用藥，較佳爲溶劑和選擇性的其它成份，其在之後會特別 吏心整地説明。"其主要部分"一詞意謂所要用配方的部分 其尚未與活性物質一起調配在室中。在下面的文章中溶 液和溶劑混合物沒有很大的區別，.即"溶劑，，一詞包括溶劑 的混合物，除非另有説明。然而相反地溶劑混合物永遠包 括至少兩種流體，其爲化學上不同成份。 活性物質可於上述室中以藥品上安定的方式貯存一段相 當長的時期，如實例幾個月或可能的話幾年，特別爲活性 成份無法以藥品安定的方式貯存於乙醇溶液中超過上述時 間。 . 此主較佳爲密封蓋形式，然而其可在筒子中位於其它地 方，如實例在容器内部。 爲了明確的理由在本説明過程中表示的Η室”是用於單— 室以及多室兩者，其爲相同類型彼此直接相鄰，除非另有 説明。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐) 一 ' ^- _'-------ί ·裝--- (請先閱讀背面之d意事策系填窝本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 61 五、發明說明（4 經濟部智·"財產局員工消費合作社印製 此室至少具有一個開口’但較佳爲％個。密封蓋設計爲 使室中的内含物可經由一個開口轉換到室内，其以外部影 響的方式在每個例子中，即使密封蓋將容器封得很緊時: 此開口於後參考爲内開口。 此外此室可選擇性地含另一個開〇。在筒子密封的情兄 下’在小室和外環境之間可由此開D連接，使得如實例— 物體例如活塞、栓子、導管、毛細管或活塞桿均可由外導 入室中。此開口此後會參照爲外部開口。特別地強調,，内部 開口"和，1外部開口”之詞純粹爲名詞上的分別，而非要直接 推斷開口的位置或其相互的方位。若需要時内開口亦可取 代外開口的功能。 在較佳的具體實例中，小室特化爲至少一個開口（或此開 口爲唯一的開口）連接移動的活塞，將開口緊緊密封，其可 移入或移出小室由外部的導管或外部的桿子打開小室。 小室的内開口可以由移動的栓子或另一種移動的密封_ 件封閉’前者爲可滲透易破的薄膜。外開口爲選擇性的提 供由活塞密封’此種尺寸即將小室的—端緊緊密封，但由 另—端可以施力移動進入小室。 在某些具體實例中此活塞可以具有中空的内部且含有開 口。在這些變化中，活塞可以精確地填充整個小室，而活 性成份位於其中。若需要時安排活塞使得其同時緊緊地封 閉外部開口和内部開口，且不需要其它密封元件來貯存活 性成份，其將緊密封閉在活塞的洞口。 當茼子插入吸入器時，導管或桿子位於吸入器中滲入密 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A·!規格（2]〇 X 297公发） η 閱 讀 背 之 丁 4 6 61 Λ7 D7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印SJP. S、發明說明（5 _十4 ’藉此直接或間接打開内部開D的密封元件。這可以 扣ΪΓ例由導它成出、滲透 '打開或移開密封元件達成，較 佳爲由室外的一點開始。若需要時導管亦可以由室内的一 社打開密封元件。如實例此密封元件可爲密封的葉狀物c 此外當简予标入吸入器時導管可以壓迫活塞進入小室中 ’而使内部開口打開，如實例密封元件不是直接藉由活塞 穿破、撕破或打開，就是由於在室中形成過度的壓力而打 開。這時活塞不是由導管直接推入小室直到其由内開口落 入各器中，就是其以一種不干擾流體由導管抽出之方式留 I小室中 c 取代活塞密封外部開口，一種或多種其它的相當品亦可 用來做爲此元件的功能。這些包括桿子、球狀物、尖形突 出物、小板或各種類型的密封物’如實例密封葉形物、密 封鉗、’塞子密封物或螺旋密封物 '或相似物。 根據本發明的裝置可以用做吸入器的筒子，其可用於單 一製備以及組合製備兩者4單-製備的例子中，要使用 更多製備藥物的成份，活性成份齡杜Λ + . , 从切奴佳瑪Bf存於小罝中的安 定配方中，在容器中其主要爲沐喊士 ^ A成f)a成份。在組合製備的例 子中，活性成份可貯存爲安定的士 疋的配万，不是在單獨的小室 中就是在各式的小室中。如果佶闽糾 便用的法性成份具有明顯不 同的自生期，則較敏感的成份 、⑺」4 #在如上所述的小室中 。其它較安定的活性成份則可與 只心刎或懸浮劑一起貯存於 答器中c自然地這個先決條件A， ' t什吟，伋者要安定地貯存在溶 劑中超過所要貯存時間幾個月或幾年^ --:-1-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項A堉寫本頁) ___ ~ 8 - 4 6 611] Α7

與含處理後的藥品製 扣 U4 nr ^ ^ m 質貯存於不同配方中直到茼子插入吸入E要使用，筒予^ 自生期實質上可以延長。活性成份可貯存於小室中爲粉才 、顆粒、錠谢、溶液的形式或爲懸浮液s 一般原料的貯為 或在小室中的原料以未精鍊的藥物配方較佳，當兩種物省 故在一起時，其簡單且快速地促進活性成份在溶劑中的澤 解。活性物質濃縮物是較佳的，其構成本發明附加的觀黑 C 根據本發明的活性物質濃縮物含有— 丄A ^種活性物吳 ’其可由吸入法用藥，且較佳地可以用爲 ' 3 x乳治療。本夺 明因此亦係關於在吸氣治療中此種活性物 " c a ^農縮物的使坪 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*,]^ 根據本發明的活性物質濃縮物可以藉由藥物瓜上 的液體來稀釋而轉換爲藥品製備物（氣溶膠配方子， 選擇性地含有藥品賦形劑和添加劑，其藉著噴霧哭 轉換爲可吸入的氣溶膠。當使用根據本發明的=; 釋劑較佳爲置於容器（2)中。要與活性物質濃崎2 L 之藥品製備物決定稀釋劑的精確组合物。 根據本發明的活性物質濃縮物認爲是 斗」 β；谷液或 ，其中活性成份溶解或懸浮爲高濃縮形式之適人蘇 體’且特化爲活性物質可貯存其中從幾個月：： k時間，而在藥品的品質上不會變壞= 〇 "活性物質濃縮物”一詞表示一種或多種活性物質 双恐；予液，其爲高濃縮或以高濃縮的形 _ 、什让於樂 可接受 此液體 的幫助 時，稀 起用藥 之溶液 品可接 IJ —II---ΐ衣·-------訂.----1--- (請先閱讀背面之沈音？事項再填罵本頁) -9- 本紙張尺度綱f随家辟（⑽⑹祕公笼〉 466111 Λ7 五、發明說明（ 受的液體中做爲溶液或懸浮液。較.佳, κ 权彳主a赵洋液因已證明其 貯存時特別安定。 . "高濃縮”-詞表示活性物質的濃度沒有稀釋時通常太高 ’而無法讓對應的溶液或料液用來吸入而治療。在活性 物質濃縮物中，活性物質（或砵私Μ 、义°千夕活性物質）的濃度可以超 過所要用藥的藥品製備物之濃度10到5⑽，較佳爲100至 400，更佳爲250-350。根據本發明在懸浮液中活性物質濃 縮物的活性物質濃度是在丨〇毫克/毫升和1〇〇〇毫克/毫升之 間，較佳爲75毫克/毫升和1000毫克/毫升之間，更佳爲75 毫克/毫升和500毫克/毫升之間，最佳爲1〇〇毫克/毫升和 400〇e克/毫升之間’而特別最佳爲250毫克/毫升和35〇毫 克/毫升之間。溶液的濃度範固較佳爲1〇毫克/毫升和5〇〇 毫克/毫升之間，·較佳爲7 5毫克/毫升和5 00毫克/毫升之間 ’較更佳爲7 5毫克/毫升和2 0 0毫克/毫升之間，而最佳爲 75毫克/毫升和1 50毫克/毫升之間。因此’如實例根據本 發明配方的一個具體實例中福莫特羅（formotei_ol)可以含 的濃度在1 0耄克/毫升和5 0 0毫克/毫升之間，較佳爲7 5亮 克/毫升和500毫克/毫升之間，更佳爲100毫克/毫升和400 毫克/毫升之間，而最佳爲250毫克/毫升和350·毫克/毫升 之間。爲了吸入的目的再將這個配方稀釋至一濃度爲約〇.9 至1 · 5毫克/毫升。濃度的數據係關於每毫升活性物質濃縮 物的無鹼福莫特羅之毫克。 活性物質可爲任何物質，其適於以吸入法用藥，且爲水 j性或可懸浮於上述溶劑或懸浮劑中。較佳的活性物質特 - 10 - i J---------裝 (請先閱讀背面之汊意事^>^填寫本頁) 落濟部智慧財產局員工消費合作社印 3/ < U 1,w ΙΗ· ,υ' / Λ Λ Ϊ - 4 6 61 1 Λ7 [37 五、發明說明（8 別為1}它模擬物、抗膽鹼劑、抗過敏劑、白三烯拮抗劑以 J 及特別為類固醇和其活性 '成份之組合物。 特別的實例包括： 替利眠寧溴化物（tiotropium bromide)，3-[(短基二-2-硫 茂基乙醯基）氧基]-8,8-二甲基-,8-偶氮雙環[3.2. 1]八-6-烯 -漠化物 如貝它模擬_物： 班布特羅 比托特羅 (Barabuterol) 克侖特羅 (Clenbuterol) 異丁特羅. (Ibuterol) 瑞普特羅 (Reproterol) (Bitolferoi)非諾特羅 (Fenoterol) 比布特維 (Pirbuterol) 沙丁胺醇 (Salbutamol) 卡布特羅 福莫特羅. (Carbuterol) (Formoterol) 海索那林 丙卡特羅 (Hexoprenalrti) (Procaterol) 沙美特羅 妥洛特羅 (Salmeterol) (Tulobuterol) 磺醯特羅 特布他林 (Sulfoneterol) (Terbutalin) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項， 再、. 填 ·I r 頁’ 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(2-氟-4-羥苯基）-2-[4-(丨-苯駢咪唑基）-2-甲基-2-丁胺 基]乙醇， . 紅-5、輕基- -經基_2 -異丙胺基丁基）-2Η-1,4 -苯骄惡 11 秦-3-(4H) -嗣， 1-(4 -胺基-3-氣-5.-三氣甲基苯）-2 -特丁基胺基）乙醇， 1-(4-乙氧基嚴基胺基-3 -赌基-5-乳基本）-2-(特丁基胺基 )乙醇。 . 例.如抗膽險劑： 異丙托溴按（Ipratropium bromide) 氧托漠铵（Oxitropium bromide) 利眠寧溴化物（Tropium chlodde) -11 本纸張尺度这闬中囡國家標準（CNSM-1規格（210 X 297公发） 4861 1 1 A7 R7 五、發明說明（9 N - /5 -氟乙基降托品（nortropine)苯基化甲基漠化物 如抗過敏劑： 色甘酸二納 奈多羅米（Nedocromil) 依匹斯 ί丁（Epinastin) 如類固醇： 氟尼縮松(Fluniso丨ide) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 西賴托地斯特(Seratrodast) 普监努孰斯特(Pranlukast) 布提可特(Butixocort) 地夫可特(Deflazacort) 氟替卡松(Fluticasone) 莫米松糠酸醋(Mometasone furoate) 倍氣米松(Beclometasone) (或丨7,2'[二丙酸酯） 倍地米松(Beclomethasone),Douglas 環来松(Ciclometasone) 氟考丁醋(F 丨 uocortinebutyl) 地夫可特(Deflazacort) 環米松'(Ciclometasone) 地塞米松-21-異尼古丁酸酯 (Dexamethazone-21 -isonicotinate) 麥表阶酸醋mofetile (Mycophenolate mofetile) 西盧同(Zileutone) 布地奈德(Budesonide) 布地奈德(Budesonide) 普羅米德羅(Promedrole) 替潑尼坦(Tipredane) 艾考米松enbutate 氣發尼醇(Cloprednole) 鹵米松(Halometasone) I可可羅米；iA(Aclonietasone) 阿利沙太德(Alisactide) -'J---------裝· 1 I (請先閱讀背面之注意事^:填寫本頁) . 國國家標準（CNS)A4規格（210 -12- X 297公釐） 661 1 t Λ7 ____B7 五、發明說明（1〇 ) 貝它米松valerate Beclomethasone 二丙酸g旨 福莫可他(Formocortal) 己曲安奈德(Triamcinolone hexacetonide)氣潑尼醇(Cloprednol) (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) 訂.- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 潑泥卡酯(Prednicarbate) 替可的松(Tixocortol)pivalate 氣曲松(Lotrisone) 地潑羅酮(Deprodone) 甲潑尼龍醋丙S旨 (Methylprednisolone aceponate) 莫米松(Mometasone) 氩化可的松醋丙酯 (Hydrocortisone aceponate) 烏倍他索(Ulobetasol)丙酸酉旨 曲安西龍(Triamcinolone) 甲潑尼松(Meprednisone) 地塞米松(Dexamethazone) 甲超松(Medrysone) 就輕松(Fluocinolone acetonide) 地波羅自同(Deprodone)丙酸酯 氟輕松醋酸S旨(Fluocinonide) 二敗潑尼 S 旨(Difluprednate) 異尼古丁酸地塞米松，_ 己酸II可龍 氫化可的松丁酸丙酸酯 (Hydrocortisone butyratepropionate) 阿可羅米松二丙酸醋 坎内斯坦 HC(Canesten-HC) 氟替卡松二丙酸酯 鹵潑尼松雖酸酷 (Iialopredone acetate) 莫米松糠酸酯 莫米松(Mometasone) 氨魯米特(Aminoglutethimide) 氫化可的松(Hydrocortisone) 米龍(Fluorometholone) 倍他米松(Betamethasone) 氣氣奈德(Fluclorolone acetonide) 帕拉米松(Paramethasone)醋酸酿 二醋酸去炎松 馬潑尼 S@(Mazipredone) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公楚） 4661 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^4 五、發明說明（11 ) 甲酿勃龍(Formebolone) 氣倍他松(Clobetasone) 恩甲輕松(Endrisone) 氟尼縮松(Flunisolidc) 哈西奈德(Haicinonide) 氟扎可特(Fluazacort) 氣倍他索(Clobetasol) 氫化可的松-17-丁酸酯 二氟拉松(Diflorasone) 氟可丁 (F 丨 uocortine) 安西奈德(Amcinonide) 倍他米松二丙酸酯 (Betamethasone dipropionate) 可的伐。坐(Cortivazoi) 倍 Ί也米松 adamantoate 氟迪山(Fluodexane) 曲洛斯坦(Tri iostan) 布地奈德(Budesonide) 氧倍他松(Clobetasone) 迪馬德斯(Demetex) 曲安西龍(Trimacinolone)benetonide -氯- 6- ·α -氟-1 1./5 .Π.π 二羥基-16.α，曱基·3·氧 基-1，4 -雄二 fejT -1 7 · /3 ·- -甲基獲酸酷-1 7 -丙酸酷 沙丁胺醇、替利眠寧和/或福莫特羅和其鹽類，特別爲福 - 莫特羅調配於濃縮物中做懸浮液較佳。 "藥物學上適用的流體’'一詞用在本發明的目的意謂溶劑 或懸浮劑，並非液化的推進劑氣體。極性流體較佳特別爲 原子溶劑（protic)流體 〇 用於活性物質濃縮物的極性溶劑或懸浮劑之實例如二甲 基硫氧化物或含羥基或其它極性基，如實例水或醇類·特別 爲乙醇、異丙醇、二 醇類特別爲丙二醇、聚乙二醇、聚丙 二醇、二醇醚、甘油 等。 、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯類 -14 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 <297公？| ) 請 先 間 讀· 背 φ 之 意 事 I: 填 .f裝- 本 -頁 訂 4661 1 1 Λ7 IJ7 五、發明說明（Ο 浮劑哫體的實例’其在本發明文中爲最佳的溶劑或懸 溶液a水、含—種或多種藥物可接受的鹽類之水性鹽水 對水。乙醇或其混合物。在水性乙醇溶液的例子中，乙醇 或對水性鹽水溶液之體積比在5 : 9 5和9 9 :丨之間： 較佳在4 〇 · < λ 之間。〇 _ 60和96 : 4之間，最佳在75 _ 25和96 ‘· 4 :。待別較佳的比例在4〇 : 6〇和6〇 : 4〇之間。 八2水溶液做爲溶劑或懸浮劑或做爲其成料，特別適 二：颉爲其在服藥後不顯出或僅—些可忽略的藥物活性 二洛液較佳爲用於懸浮液濃縮物。加入的鹽明顯地降 子的」質或許多活性物質的對水溶解力，以達到懸浮粒 :夂放果。需要時亦可使用飽和的鹽水溶 懸浮劑明確之组合物和其溶解活性物質的能力而 二例揭莫特羅應以溶解的形式存在，低於〇5重量％ …：低於0.1重量％，根據本發明在水性福莫特羅懸浮 活性物質濃縮物’這些量是以福莫特羅的總 ’：、而如果溶解原料的量超過特定的量時，則可藉 加入而降到這個量以下。 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*1^ 五=常，解度可藉由加入鹽而減半’且在某些例子中降至 ^或更低。較佳爲含高至50重量％的鹽永溶液 λ1]两南至2〇.重量％。 特 無機和有機鹽類兩者均可做爲鹽類使用。 氣：納’驗金屬或画化錄的鹽類較佳。氣化納特 1 ur例约下列酸類的鈉、鉀或铵晒 血酸、檸檬酸、蘋果酸、洒$ ^彳几壞 凋石杈、順丁 ％二酸、琥珀酸、 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 (210 X 297 公'楚） 4661 1 五 、發明說明（ 13 A7 B7 反丁缔二酸、醋酸、甲酸和/或丙酸。 添==入溶劑或懸浮劑中。助溶劑爲適於用來増力° 人、用活性物質（或許多活性物質）的溶解度。 特其它極性基之較佳的助溶劑，如實例爲醇類-醇、朽=丙醇，二醇類_特別爲丙二醇、聚乙二醇、聚丙二 酯，“：醚、甘&、聚氧化乙烯醇類和聚氧化乙烯脂肪酸 备'這些尚未用爲溶劑或懸浮劑時。 物：據本發明其它赋形劑和添加劑亦可加入活性物質濃縮 2劑和添加劑—詞在本文中表示適於藥物和療效上有 ’其#活性物質但可與活性物質（或許多活性物質 奸I p周配於適於藥物上的溶劑或懸浮劑中，以增進活性物 T物或藥物製備物的品質，丨由稀釋所得用於吸入劑 :地’這些質没有藥物活性，或在所需治療的文中沒 可:見或至少沒有所需的藥物活性。賦形劑和添如劑包 乂 ^例，用來安定懸浮液的界面活性劑、其它安定劑、 錯=釗、柷氧化劑和/或防腐劑，其延長處理過藥物組合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用的期限，調味劑、維他命和/或其它技藝中所知的添加 劑。 · ’'、 厂例如活性物質濃縮物可含有之界面活性劑，如實例爲大 =卵磷脂、油酸'山梨醣酐酯例如山梨醣酐三油酸酯或其 匕技蟄中所知在—般濃縮物中之界面活性劑。 已發現添加有機或無機酸’較佳爲與錯合劑組合的方式 以增加某些含乙醇爲溶劑之藥物的安定度(半生期），特;,j -16 - 在 661 Μ Λ7 五、發明說明（14 爲含有類固醇之藥物這特別用於製備含福莫特羅、氟尼 縮松或其水合物或半水合祸或布地耐德做爲活性成份之藥 物。 在本#明觀念中較佳的無機酸之實例爲氫氣酸、硝酸、 硫酸和/或磷酸。特別適合的有機酸實例爲抗壞血酸、檸檬 酸、蘋果酸、酒石酸'順丁烯二酸、琥珀酸、反丁晞二酸 、醋酸、甲酸、丙酸和其它。較佳的酸爲氫氣酸和/或反丁 烯二酸。 選擇酸的濃度使得活性物質濃度具有pH値在2,0命7.0 之間’較佳爲在4.0和6. 〇而最佳爲在4.5和5.5之間。 錯合劑可單獨使用或與酸結合包括EDTA(乙二胺四醋酸 或其鹽，例如二鈉鹽）' 擰攀.酸、腈三醋酸和其鹽類，較佳 的醋合劑爲EDTA。 防腐劑可用來保護濃縮物避免與病菌污染。這些技藝中 所知的防腐劑是適合的，特別爲羥基苯氣化銨或笨甲酸、 或苯甲酸鹽類，例如苯甲酸鈉。 適當的抗氧化劑爲藥物上熟知可接受的抗氧化劑，特別 爲維他命或維他命原’如人體中存在的即抗壞血酸或維他 命E 〇 如果活性物質或許多活性物質戾 β局活性物質濃縮物或存在 於活性物質濃縮物中根據本發明做爲懸浮★，則 粒子調配成粒徑高至2G微米，較佔7. 較佳爲高至5微米。 ~ 1〇喊未且特別 較佳的活性物質濃縮物含有— 里及雨種活性物質：活性 本紙張又度適用中國(CNS)A4規格⑵ 請 先 閲 ti · 背 之 注 意 事 項' 再' 填 ， %裝 頁 訂

A 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 -17 - 4661 1 1 Λ7

五、發明說明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物炎濃縮物含一種活性物質爲較佳。 懸浮液最佳做爲活性物質濃输物。 根據本發明性物質濃縮物具有可將活性物質調配而保 持相當長時間安定之優點。農输物與處理過的藥品製備物 之组合物不需要-致’與活性物質的濃縮物有別。如實例 濃縮物的pH値實質上可以與藥品製備物的ρΗ不同，後者S要服；^ ’若其確保更安定的活性物質之溶液或懸浮液 〇 根據本發明的活性物質濃输物通常不適於做爲直接的藥 物使用，特別是用於吸入。如阱 所解釋活性物質濃縮物的使 用包括將其轉换爲藥品製備物（氣溶膠組合物）。„藥品製備 物”一詞代表藥品物質的组合物谪 ^ ^ _ 场·於吸入，其中藥品物質或 物質的混合物可以所需和/或建議的濃度施藥。 藥品製備物較佳爲使得其可β应山a . 一 了以楮由使用適當的噴霧器吸 入而施藥。 用來施藥之一種轉換活性物質濃 — ,,-3 J ^ 貝反，柄物馬樂品製備物之較 佳万法，疋根據本發明藉著將活性 .,, 初@ '展縮物以藥物上適 合的溶劑或懸浮劑稀釋。 W 爲了得到藥品製備物用來施藥，俾 古不丨立丄. 將活性物質濃縮物稀釋 直到產生通於吸入的藥品製備物。 室⑼中施藥的藥品製備物決定在容=物繼物在 液组合物。 在W(2)中之確實的稀釋 適於施藥之調配物的實例揭示於世界 號中，其參考資料的内容明確達成 97/〇1329 风本發明文中如果此調 先 閱讀· 背 © 之 注 意事 項， 再'填 寫 Φ- 頁 裝 I I訂 -18-

4, 6 61 1 ^ Λ7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（17 ) 用於稀釋之較佳溶劑或懸浮劑 佳爲極性者，更特別地爲n . °推進劑〈设體 尤肝乃J pr〇tlc液體。 特別較佳的稀釋劑爲水，冬一 ^ m i-j- ° 種或夕種藥物上可接受的 鹽類之水性鹽溶液，乙醇或其.,θ 设又7 叶4具心合物，以水和入 物特別較佳。在水性乙醇混人 ' I, - ^ ^ σ物的例子中乙醇對水或對鹽 水浴液的體積比是使得可吸 7柒ρσ製備物成馬調配物， 其至少爲30%(體積/體積）乙醇， ^ ；〇 取佳馬至少50%(體積/體 積)。特別較佳的爲藥品製備物含有乙醇的含量超過95%( 體積/體積卜濃度表示爲體積百分比(體積/體積），剩餘的 爲水或水性鹽的滚液。p 4、古」、i , 毛收已仓有少量水份的乙醇特別較佳- 如96%乙醇使得其不再具有吸濕性及共沸蒸發。 要將稀釋劑與活性濃縮物的溶劑^浮劑分辨不 不明顯就是不需要。若需要時，後者亦可以含有一種或 數稀釋劑的組成。 在此要明確地指出輔助溶劑和/或賦形劑或添加劑和/或 上述活性物質與根據本發明的活性物質濃縮物有關者， 可以或單獨溶解或懸浮於稀釋劑中。 稀釋劑的較佳具體實例含有防腐劑和/或錯合劑。 選擇性地’稀釋劑可以含有緩衝物質，如實例磷酸三 、蹲酸氫二鈉 '場酸二氫鈉、Na-EDTA、EDTA、其混 物和其它先前技藝中所知的物質。較佳的物質爲磷酸二 納、磷酸氫二鈉、磷酸氫三鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫鉀 磷酸氫三卸、和其混合物。當活性物質濃縮物適於貯存 緩衝物質特別有利，根據本發明其具有之pH値明顯地與 較 是 少 亦 納 合 氩 時 應 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2Wx297公釐） 4661 1 1 A7 --- 五、發明說明（)

用呻所需者不同，如實你丨A 貫丨&治性物質貯存時，這會增加屬 安足性。在這個例子中績‘ Τ .是衝物質存在於稀釋劑中的濃度是 使仔，在活性物質濃输私w ^ 物抖稀釋劑混合後，得到適於施薄 的氣溶膠調配物，其JL舍k .q 具具有所需之PH値，較佳爲在2.〇和7. 足間’特別爲在4,0和6 〇 > ρη ^ . ·υ <間，最佳爲在4.5和5.5之Ν 0 在車乂佳的Ά實例中，藥品製備物含有錯合劑，較佳篇 選自所提與活性物質.濃縮物有關之錯合劑。錯合劑的量虐 至1〇〇毫克/loo毫升，較佳&古石一 + 平乂佳馬阿至3〇跫克/1 00毫升。較妇 的錯合劑爲EDTA。較佳的雄。制冰L / 勺製備物含如實例，在要於 藥用的藥品製備物中爲i 667舌| 0/ 士 β ρ 、 巧.〇b7重f %疋虱尼縮松，0.01毫 克/1 00毫升JEDTA和乙醇蹄共/3ilb此 ^ 呷6々禮積/¾積）做爲溶劑。藉著 故（氫氣酸）的加人將其調整到pH俊在3〇和4〇之間，輕 佳爲4,0。 如果稀釋劑含—種或多種活性物質，則稀釋劑可以含有 有機或無機酸，較佳.爲與錯合劑组合做爲安定劑’特別爲 含有類固醇的藥中。此應用特別對含有福莫特羅、氣= 松或其水合物或半水合物或布地耐德做爲活性 製備物。 具 < 樂〇口 已提及與活性物質濃縮物—起施藥之藥品製備物 確的稀釋劑組合物。 精 奴佳的藥品製備物含有一種或兩種活性物質：藥品驴铲 物含有一種活性物質特別較佳。 表η 根據本發明不是用於貯存的活性”濃縮物就是由 -21 本紙張尺㈣35 ^ϊϊ家標準（CNS)A4規格（21G X 297^^~ ---；-----------襄 _|" - Λ.,, (請先閱讀背面之注意事^-再垓寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

• i I i «V A7 B7 五、發明說明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到用於施藥藥品製備物含推進劑。 較佳地，在周園的溫度私一般的壓力下混 明活性物質濃縮物的優點离装矸拉山以# 你妹尽ft 诚物川Μ 稀釋轉換爲有療效的 細和/或-種通於用在噴霧器在很短的時間内， 在數分鐘或可能的話數秒鐘内。# Λ 患完成混合。 "由不具樂物常識的病 此外分離n備物的個別成份而施藥，如 用於吸人的目的，活性物質亦可貯存於容扣 可聍存的落欣或懸浮液’其不需要具有要施藥之 備 物。在此例子中活性物質的濃度如上所述^ 製備物濃度相當（加或減10重量％ 含^的樂㈤ 劑和添加劑，較佳如上所提者，心形 備物。這此亦可做成份於荆 ’用的藥σο製 成知4劑、錠劑、懸浮液或溶，夜。 如實例，活性物質亦可於室⑺中在邱値 用 藥品製備物更酸或更_情形下貯存做爲溶液或t = 在此例中室(丨7)可以含有緩衝劑如實例較佳爲如：所述者 。當同子插入吸入器時’藉著室(17)中的内容物和容哭⑺ 中的调配物混合而達到所要施藥時的pH値。 ::寧澳化物做爲活性物質之液態調配物他，；於室 中在PH歸或等於3·。下。料當 “二 利眠寧混合時，得财室（17)中含有緩 如實例«二和單氫納和鉀，以確 貝如上所述’ 量，較佳爲3.0至4’0。這些量値馬3_〇至7.〇的 ,,.. — 疋可此用於替利眠寧浃化 物…物的貫例，且不需要與其它所提的活性：；：： 請 先 閱 ίί ' 背 & 之 意I; 填丄f裝- 本 · 頁 訂 O^- 表紙張國國家標準（CNS) A4規: -22- 297¾¾ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'·^ Λ7 ' --------- Π7___ -- 五、發明說明（2〇 ) 旧室（I 7)含有藥物上可接受的溶劑時，活性物質亦可以 f存？、谷器（2)中做爲懸浮液，使得當其一起混合時產生溶 液調配物。 。在室（1 7)和容器（2)中的調配物之較佳體積爲室（1 7)和容 =(2)的積之重大決定。貯存於上述的筒子於較佳的具體 貧例中，根據本發明適於貯存活性物質濃縮物的量是選擇 爲〇·〇〇1至約0.05毫升’較佳爲0.001至0,02毫升。 上述的貫例說明二室式筒可用來分別貯存不同的活性物 η調配物，直到筒子插入適當的吸入器中。要能夠親自用 藥並不需要將成份如此貯存。將如此貯存的成份混合，僅 需將筒子插入適當的吸入器，即產生所需的調配物即可施 藥。 筒子的詳細説明 才發月自此後會以眞實的具體實例之幫助更詳細説明。 圖1顯不沿著根據本發明茼子（1 )的經向軸之軸切面，包 括溶劑用的容器（2)和密封蓋（3)，其中實質上僅列出密封的 外形。密封蓋（3)的更多特徵在下列圖3至n中更詳細敘述 〇 圖2頭示密封蓋（3)與另外密封的構思之具體實例，其中 類似圖I僅詳細列出密封的外形。而僅指示出容器（2)。 圖3顯示密封蓋（3)與室（丨7)的具體實例，活塞（2丨）和導管 (1 6)爲相向切面。 圖4a至4g顯示活塞（2 1)軸向切面不同之具體實例。 圖5顯示接收活性成份之密封蓋（3)與中空活塞（2 1)抽向 -23- 本紙張尺度適用中圈家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公楚） {請先閱讀背面之注意事务再·填寫本頁) t.i:------訂-----1!,〜 .0 4 6 61 1 1

五、發明說明（21 ) 切面的具體實例。 圖6以軸向切面顯示密知蓋（3)與 實例。 圖7以軸向切面顯示密封蓋 實例。 ^ 中空活塞（21)的更具體 中空活塞（2丨）的更具體 圖8以抽向切面顯 實例。 不密封蓋（3)與中空活塞（21)的更具 體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖9以軸向切面顯示密封蓋（3)與活塞⑴），導管（叫和 (U)其中形成兩隔間之具體實例。 圖i 〇以抽向切面顯 導管（丨5)之具體實例。 、圖u顯示密封蓋（3)其中室（17)僅具有—個㈤口，其 塞（2 1)密封之具體實例。 ' 圖1 2㈣不至（1 7)在連接的部份⑺可&裂開之具體實例 圖1顯示沿著根據本發明筒子⑴的經向軸之軸向切面， 包括用於溶劑的容器（2)和密封蓋（3)。此圖僅顯示密封蓋（3) 的特徵’其必須用來密封容器⑺。更多的密封蓋（3)特 更詳細地含蓋於後面的圖中。 g 根據本發明的容器（2)含有"夾層’.（4)和可以容易變形的 内衣（5)。此内袋（5)做爲失層（4)内壁的襯裡，但並非固定 在夹層（4)上，除了在容器（2)和網子（6)的頸部區域以外。 以此方式連接的可變形内袋之優點爲流體可經由導管由此 流出’而不會引起其内部的内壓，其可應付更多的流出物 室 不密封蓋（3)無準確適當的導軌用於 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（Ci\S)A4規格（210 X 297公爱 -JL---------裝—— (請先Μ讀背面之沒意事填寫本頁) _ 4 6〇1

五、發明說明（22 -----------h-i - I. (請先閲婧背面之注意事\^填寫本頁) ’右沒有内袋在移出流體時會有崩塌的缺點。在下文中特 二在下列的申請專利範圍+，在f，容器（2)„、央層（4)和"内 敍（5)”之間沒有畫出分別’而僅使用，，容器（2厂一詞。 法封盈（3)含有一裝置_在此爲浸潰的連接部份（7)-經由 此裝置某些内容物纟密封的過孝呈中由$器⑺置換出。較佳 的連接部份（7)爲使得當蓋子（3)固定密封住容器（2)的頸部 時，連接邵份（7)並不接觸容器的頸部，或在筒子的密閉 位置僅接觸使連接部份（7)和容器（2)的内部表面間形成溝 ，在封閉的過程中讓氣體或流體由容器（2)的内部沿著連 接部份（7)流出。此外，連接部份（7)在其表面可含有一個或 多個垂直的V形槽口，沿著其整個長度，由此氣體或流體 可以在封閉的過程中由容器（2)中流出（未示出）。在此例子 中連接部份（7)的外徑可以與容器頸部的内徑一致。在封閉 的位置蓋子（3)緊緊地封住容器（2)使得沒有氣體或流體能 由容器（2)的内部逃出。 一 娌濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環繞四周的突出物（8)安排在密封蓋（3 )頭部的較低緣之 内部’位於容器頸部外面環繞四周的圓柱環（9)下面嚙合在 奋封的位置。在密封的位置’密封蓋（3)平面部份和容器頸 部上緣之間的内部空間，其選擇性地提供園繞的肋骨狀物 (1 0)而更密封，其由密封環（11)填充且以此方式將容器（2) 的内邵密封。密封環（Π )的内徑是適當地選擇使得其緊緊 地依著連接部份（7) °介質（氣體、空氣或流體）被迫如密封 過程的結果由容器（2)的内邵經由一個或多個在密封蓋（3) 頭部的通氣開口（ 1 2)逃出。此通氣開口（ 1 2)亦可位於筒子上 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0< 297公釐） 4661 1 1 Λ7 B7 五、發明說明（23 ) 的其它位置，如實例在蓋子圆柱部份的—造。 -Ί---------:,.Ί-^-· — f靖先閱讀背面之注意事t4.填寫本頁) 圖2以軸向橫切面顯示具體實例，其屮密封蓋（3)是以縐 禮的銘封套（13)密封。再-次’要用來封密容器（2)的密封 蓋（3)僅有這些特徵是以圖形表示。所有其它密封蓋（3)的特 徵在下列的圖中更詳細説明。容器（2)僅示部份。 封套（13)的形狀是使得其具有中央開口（14)用來通過導 管（15)。開口（14)的延伸爲導管〇6)讓導管（丨5)通過密封蓋 (3)僅部份示出。 開口（14)可由隔膜封密做爲原來的密封，或爲了保護其 免於灰塵和其它的不純物。如實例此密封的方法由注入的 小玻璃瓶得知。此類原來的密封亦可根據圆丨形成密封蓋 〇 在下列的圖3至U中:’各式不同的密封蓋（3)具體實例以 軸向切面顯示。室（17)表示爲連接部份（7)的完整成份。容 器（2)未示出。所有圖形顯示密封蓋含有如圖！所示的密封 -廣· 系統。根據圖2類似的具體實例亦可具有密封系統，但這 些未示出。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 圖3顯不密封蛊（3)在軸切面的具體實例。密封蓋㈠）的中 央元件爲室（17)，其終結連接部份（7)的足部，且^本有所 述的活性成份(22)，如實例其可爲一種或多種活性物質， 可爲濃縮的溶液或懸浮液形態之賦形劑和添加劑，粉末、 顆粒或-種其它上述的形態。較佳爲室中含有如上：述的 活性物質濃縮物。室（17)具有兩個開口（18)和（19卜物濟可 由外面經由開口（18)加入宣（丨7)中，室（17)中的内容物^經

4661 Λ7 [37 五、發明說明（24 ) 由開口 Π9)到容器U)中。開σ(19)是以分離的元件（2。）穷封 ’其由此後哭出且固定連接於連接部份⑺。開口⑽是以 活塞⑺）密封。由密封蓋（3)的頂端，用於毛細管之導 或沭體流出用的導管（i 5)引導至活塞 g 务V 1 。h扠或〇形環密 封（23)均可用於導管中。 ' /衣* 分離元件(2 0)或活塞(2 i).的位置可非常廣泛的於連接部 份⑺的内部中變化’但其較佳是安排爲活性成份:22)數量 的功能，使得由分離元件（2〇)形成的内部空間，或藉由分 離元件（20)和活塞（21)含有最小可能的氣體（空氣）體積，較 佳爲沒有一點氣體。 分離元件（20)可以如實例爲葉形物，其可因壓力裂開或 可以容易地由尖銳或點狀物體裂開。熱密封的密封葉形物 以不滲透擴散者較佳。如實例這些種類的密封葉形物可含 有鋁層。在一具體實例中，分離元件（2〇)可具有易碎點， 其連接到連接部份（7)的側壁，使得當壓力或力量擠愿在其 上時會在這些易碎點裂開。如另—密封葉形物，開口（丨9) 亦可由塞子或活塞（未示出）密封。 活塞（2 1)是由堅硬材料所做而使圓圈的導管無法將其滲 透，或由無彈性的材料所做，而當導管對其固定施壓時能 使活塞不保持與導管接觸。較佳的材枓爲弹性體，軟塑膠 和/或塑膠例如聚乙烯、矽酮' EPDM(乙烯-丙烯·二締-共聚 物）。 活塞（2 1)的形狀可爲圓柱體，如實例。在許多例子中， 其形狀使得其將所提供的開口緊緊地密封。活塞（2 1)較佳 -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •I,----------"'裝—— (請先Μ櫝背面之注意事項再填寫本頁) -a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4661 Π Α7 Β7 五、發明說明（26 ) 在圆4 f中精確地或幾乎精確地顯示活塞（2丨）與中命的空· 開（24)，將室（1 7)沿著長度和寬度整個填滿。在此連結中， ”精確地"意謂活塞（21)的外徑與室（17)的内徑相同，或可能 較室（1 7)宽高至5 %。”幾乎精確地”一詞意謂活塞（2〗）邊緣 在其直徑和/或其長度較室（1 7)小。較佳爲活塞（2 1)設計成 精確容納的活塞。此種變化在容納密封蓋（3)時爲優點，且 由導管（15)移動活塞通過室（17)時亦是。活塞（21)在此可以 平放進室中，中空空間（24)的開口由分離元件（2〇)密封（圖 5)，或中空空間（24)的開口由室（1 7)的側壁緊密封住（圖6) 。變化的4 g以袖向切面表示圖4 f活塞（2 1)種類的另一具體 實例，其中中空的空間（24)由隔膜分隔爲兩室以在室（1 7) 中分別容納不同的成份。在此分離元件（2 0)亦是在活塞的 開口端將其密封。根據圖4f和4g活塞（21)的開口可以延伸 超過整個宽度（示出）或僅其中一邵份（未示出）。 爲了避免活塞（2 1)傾斜，可提供活塞和/或室（1 7)侧壁引 導的方式’如實例導執或引導的肋骨狀物（未示出）爲了增 進活塞（21)的滑動通過開口（18)和室（17)，活塞（21)或室（17) 的壁可塗覆藥物上可接受的潤滑劑。此種潤滑劑爲先前技 藝所知且包括如實例山梨醣酐酯類如實例山梨醣三油酸酯 由、卵填脂和其它脂肪酸類、脂肪醇類、脂肪酸的酿 類和相似'物。 用於導管或毛細管的導管（1 6)可以設計爲，當其被推進 連接邵份（7 )時，可將精確配合的毛細管（1 5)緊緊密封到連 接部份（7)上。若有所需時，則導管（16)可變細如其與密封 -29 - 不尺度過用中國固豕標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -----------Ά -裝--- • \ι... (請先閱讀背面之注意事項—再填寫本頁) · i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 66]五 發明說明（27 ) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蓋（3 )頭部的距離增加時。另外或此外， 性的〇型環密封器⑼可安置於導管(丨6)=隔膜或彈 位置。單純搖晃時，，.隔膜（23)"-詞在此後用要的 膜和彈性的Q型環密封E(23)兩者。如名字所暗示導= 引導導管或毛細管⑽沿著預先設定的路徑㈣ 把封盍（3)而無任何錯亂。 < 導管⑽開向頭部端點的一邊’其可具有原來的密封或 保遠遠離不純物。這些功能亦可選擇性地由隔膜（23)進行 〇 在較佳的具體實例巾’室(17)沿著其整個經向軸具有固 定的内徑。開口（18)和（19)垂直地位於經向軸的較高位置， 或1 (1 7)的較低位置。兩，開口延伸過整個室（1 7)的直徑。 活塞（2 1)可具有邊緣較室（17)的内徑大之外徑’特別爲當其 位於1： (1 7)中的密封位置時（圖3)。在此方法中達到開口 (i 8)更加的密封。此外這具有優點，即當前者由後者推入 時活塞（21)完全將室（17)空出。 如已敌述之具體實例’含中空的活塞（2丨）在圖5和6中所 不’其中活性成份或許多活性成份（22)貯存於活塞的中空 區（24)，而非直接在室（1 7)中。在此具體實例中導管（丨5)推 擠活塞（21)通入室（17)中，直到活塞掉到容器（2)中，且活 塞（2 1)的内容物（22)被容器（2)中的溶劑溶解或懸浮。. 此種變化亦可設計爲使得活塞不能推入室（丨7)中，但僅 足夠的活性成份（22)倒入容器（2)中（未示出）c在此例子中 ，導軌和/或摯子位於活塞（2 1)的外壁和/或室（1 7 )的内壁， 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公发） ΊΊ,---------V·裝—— {請先閲續背面之注意事項^^寫本頁) ή1τ‘ 4 466"】 Λ7 [17 五、 發明說明（扣） 其·避免活塞整個推入室（1 7)中（未示出）。在此例子中，室（1 7) 的—邊壁亦可具有開口，其剩餘的由活塞（2 1)密封，直到 法塞（2 1)被導管（1 5)移開。在此開口設計爲使得即可使用的 氣忍勝調配物可由導管（I 5 )經其移開。活塞（2 1 )，室（1 7)， 導管（1 5)和導軌和/或摯子在此設計爲使得活塞（2 1)在其己 由導管推入其終端位置後不能堵塞導管（丨5)。若有所需導 賞（1 5)僅可以引導活塞（2 I)的初期移動通過室（丨7 )，之後活 塞（2 1)掉入其終端位置的摯子，如實例如重力的結果或如 附加的機械作用之结果。這避免活塞（2 1)堵塞導管（1 5)。 圖7顯示中空活塞（2 1)的更多變化，其整個填充室（i 7) 。具有開口的活塞（21)塞入塞狀物般的突出物（27)中，提供 於連接部份（7)，其同時支持活塞（21)於室（π)中，且緊緊 地岔封活塞（2 1)的開口。在此變化中，活塞（2 1)的開口是設 計爲使得僅有部份的一邊壁是打開的。導管（丨6)引導到活 塞（21)—邊壁的關閉部份，使得導管（15)可以在此點動作， 而將活塞（2丨）由其與突出物（27)的定位處鬆開，且將其推入 容器（2)中。活塞（21)亦可含有許多開口，其由塞子狀般的 突出物（27)在連接部份（7)密封（圖8)。 在此種變化中，内部開口（19)並不需要由分離元件⑽ 密封，雖然這可能爲特例（未示出）。 圖9表示的具體實例爲類似圖3中的密封蓋㈠），其中室 (1 7)被分離元件（25)分離爲兩小室，分離元件（25)是^易= 開或移動，與分離元件(20)相類似β ψ室分別容納：：： 更多種活性成份或添加劑。以類似的方式可提供超過兩個 -31 本紙張尺度1¾时關家標準（CNSM4規格⑵ ί 1 J ,-,:,--, -I J. ^'i,^---.:-----訂--------. Γ請先閱續背运之注%事分再壤.^本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印4'|办 46 61 1 1 Λ7 五、發明說明（29 ) 以上小室（未示出）。 _T4---------I 裝--- f请先閱讀背面之注意事—iat填寫本頁) 在-個具體實例中，室（17)具有至少兩個小室，藥物上 可接受的溶劑與-非常好落解的粉末做爲活性成份者可貯 存於小室之-中，如實例小室並未由分離元件（2〇)密封（較 上層的小室）。此種溶劑可爲如前所定義的種類，如實例， 或爲另一種先前技藝中所知的溶劑，如實例純乙醇。 在這樣的具體實例中，活塞（21)可提供一種或多種尖釘 物或切割邊緣。在兩步驟的機械作用中，活塞（21)首先僅 推到足夠進入室中，使得分離元件（25)打開且溶劑由上層 小室中流入下層小室，並將位於其中的活性成份（22)溶解 或懸浮。在第二個步驟中，活塞（2υ可移動更遠使得分離 元件（2 0)打開且溶解或懸浮的活性成份流入容器（2)中。 --¾. 經濟部智慧財產局員工消費合作_土印製 在此例予中可滲透的薄膜亦可提供於活塞（2 1)中。在此 例中導官（1 6)的長度和上層小室是設計爲使得導管〇 5 )可 剛好芽過或裂開分離元件（25)，使得溶劑流入下層小室中 ’並將活性成份溶解或懸浮。分離元件（20)是使得或與連 接部份連接，以一種溶劑破壞含連接部份（7)的分離元件 (20)之連接的方式，讓活性成份的溶液或懸浮液不受阻礙 地流入容器（2)中。最後敘述的變化類型較有利，.當活性成 份在室（1 7)中爲固體時，其益不快速充分地溶解或懸浮於 溶劑中提供爲藥物調配劑。 此外’在上層小室中的溶劑與在下層小室的内容物（22) 的混合亦可直接在筒子插入吸入器前發生，如實例藉由使 用者將密封蓋（3)對容器（2)施壓，這以適當的裝置執行了機 -32 本紙張尺度適用中國國 :-5 X 10 2 /V § 4 5 7 5 \ A7 B7 五、發明說明（3〇 械作用的第一步驟。此類機械裝置可不顧的提供許小室於 至Π7)中，即若需要時僅單一個小室可提供於室（丨7)中。 圖10表示類似圖3的具體實例，其中替代用於毛細管（15) 之精確容納的導管（I 6)，爲提供更寬的導管（26)於密封蓋（3) 中。在此具體實例中，活塞（2 1)以一可穿透的隔膜或彈性 的0型密封物（23)維持在一邊向著密封蓋（3)的頭部。在此 例中，導管（26)同樣可在其開口端密封，在密封蓋頭部藉 由原來的密封或保護免於不純物。 在其它具體實例中，沒有導管（丨6)或管子（26)提供。在這 些例子中，隔膜或彈性的〇型密封物（23)合併於密封蓋（3) 的上側，其下直接爲活塞（2 1)或室（1 7)所在。此種具體實例 並未説明，但非常類似圖1 〇中所示的具體實例。 目前爲止在圖3到1 0的具體實例中，室（1 7)、開口（ 1 8) 、開口（ 1 9)和活塞（2 1)均標出尺寸，使得活塞（2 1)緊緊地密 封開口（ 1 8 )，但可以毛細管（1 5)上的壓力完全推入室（17)和 開口（ 1 9)中。在圖3到6和9和1 〇的具體實例中，分離元 件（20)經由活塞（2 1)移入室（1 7)而打開，結果爲強迫擠出毛 細管或導管（1 5 )，其中如實例結果爲壓力在室（1 7)的内部增 加和/或由一個或多個活塞（2 1)所提供的尖釘物或切割邊緣 穿過。室（1 7)中的内容物流入含有溶劑的容器（2)中，結果 打開分離元件（20)。元件的外形和安置與本方法有關’爲 使得導管（1 5)不管在與容器（2)的内容物混合前或後均不與 室的内容物接觸。以此方法導管（1 5)可避免堵塞。 另一具體實例示於圖1 1中並與密封蓋（3)有關’其中速接 -33- 本纸張尺度遇用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ四？公釐） (請先閲讀背面之注意事##.堉寫本頁) -1 11111--訂.I -------.^yL. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 61 1 1

邵份（7)的内徑實質上爲中空且因此形成室（[7)。導管（丨〇 由密封蓋（3)0¾頭部引導至通過室（17)上至活塞（21)中，其 由室（17)的較低側壁維持，並緊緊地密封住室（17)和導管 (16)。活塞（21)同時將導管（丨6)對著室（17)密封。隔膜 位於導管中。活塞（2 1)是設計爲使得其可由導管或毛細管 U5)而推入容器（2)中。若有所需則室（17)可以間隔物分爲 各式的小室（未示出），其爲與連接部份的經向軸平行，所 有的這些隔間均由活塞（2 1)密封（未示出）。 圖12顯示密封蓋與連接部份（7)，其中提供含可穿透隔膜 (23)之導管（16)。導管（16)達到連接部份（7)的足部，其中室 (1 7)爲懸掛的經由有計畫地產生易碎點（2 9)。在此具體實例 中開口（ 1 9)平行於連接那份（7)的經向抽，且緊緊地以分離 元件（20)密封。分離元4 (20)延伸過開口（19)且在此點（30) 上固定連接於連接部份（7)。當毛細管（1 5)穿透隔膜（2 3 )且 施壓於室（17)時’首先易碎點（29)破裂。分離元件（2〇)超過 開口（19)然後裂開做爲室（17)天然重量的結果，或更經由導 管（1 5)施壓，使得分離元件（2〇)仍與連接部份（7)連接：然 而室（17)本身落入容器（2)中。若需要時易碎點（29)可設計 爲易碎裂的葉形物或黏著的長條’以連接部份（7)連接在分 離元件（20)的對面連接室（17)。 此外室（1 7)可單獨地經由分離元件（2 〇)與連接部份（7)連 接。在此例子中沒有提供易碎點（29)。 如果活性成份做成溶液施藥，且貯存於室（丨7)中如懸浮 液’根據圖3 ’ 4，9和10的具體實例爲較佳，特別爲其 -34 - 本纸張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） J J---------W 裝--- (請先fiati背面之注意事t^..項寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46611 1 A7 -------C7 五、發明說明（32 ) :離兀件(20)疋设計爲含有鋁塗膜之密封葉狀物。這此具 體ϊγ例具有的優點爲，由在室(丨7)中的活塞(21)之壓力；开; 成的《’會導致分離元件(20)破裂，而使懸浮液在墨： 下由室(1 7)中流出，並迅速溶解於容器⑺中的溶劑。 口容：和密封蓋一般由可變形的塑膠製成。容器壁的製造 是使得其在流體移去時會充分地賦予或崩塌。分離元件 -般由薄的塑膠葉形物组成。分離元件⑽較佳 的紹葉形物。 含藥物調配物的筒子用於吸入器，根據本發明應具有長 的自生期。此目的中，溶劑無法由容器（2)擴散至室（丨乃中 ，在使用前其中含有活性成份。除了含有夠厚的壁外，另 有鋁塗膜可用於室（17)的外部或内部表面β 筒子較佳爲一種可以插入吸入器的尺寸，例如實例前面 所揭示者。較佳的容器（2)之容量約爲5毫升，室（17)爲〇 〇〇ι 毫升至0.5毫升，較佳爲0.001毫升至〇·2毫升，更佳爲〇 〇〇1 毫升至0.05毫升，最佳爲0.001毫升至〇.〇3毫升。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適當的塑膠-如實例聚笨乙烯（PS)、聚碳酸酯（Pc)、聚甲 基丙晞酸甲酯（PMMA) '丙烯腈/ 丁二烯/笨乙晞共聚物 (ABS)、聚乙烯對笨二甲酸酯（PET)和其它塑膠，其爲對熟 於此藝者用來製造此種容器可得的’其亦用於製造密封笑 〇 要強調病人使用含室（W)的筒子於吸入器時.，基本上與 使用傳統的筒子需要同樣熟練的操作。 -35- 本紙張尺度適用中1國家標準（CNS)A.i規格（210 x 297公爱） Λ7 B7 4.6 6 1, 1ι \ 五、發明說明（34 ) 、煙基苯氣化链和〇, 〇 5重量％的E D T A調配於4.5毫升的水之 溶劑中。以氫氣酸調整p Η '値至3.0。 室（Π)中含有.10毫克之錠劑由0.5毫克緩衝物質之 Na2HP〇4 X 2Η2◦和9.5毫克的NaCI所組成。當筒子插入 吸入器時，來自室（1 7)的緩衝物質與容器（2)中的溶液混合 ，而達到p Η値爲3 · 5。 類似地，以替利眠寧溴化物做爲活性物質製備筒子，其 中替利眠寧溴化物的含量較佳爲在0.002和0.4重量％之間 ，最佳爲在0.0005和0.2重量％之間。在與室（17)中緩衝液 混合前容器（2)中溶液的pH値在這些例子中較佳爲低於4.0 ，最佳爲在2.0和3.0之間，更特別爲在2.5和3,0之間。 請 先 m 讀· 背 面 之 注 意 ¥ 項-再f 填 1 寫裝 本衣 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公发）

Claims (1)

1. •S.... -:.1&是一( 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   正本(眇案l_〇 A8 B8 C8 Dfi A、申請>利範園 L 一種裝置，其包括密封蓋（3)和容器（2)，為筒子的形式， 用來分別貯存活性成份和藥物上可接犮的液體，其^密 封蓋（3)具有連接部份（7)，當密封蓋（3)推上容1器（2')的= 部時，其取代某些容器的内容物，密封蓋中提供導I (16)，做為毛細管或導管（1 5)通過密封蓋（3)之用，導管（丨 引導至可移動活塞（2丨）’可移動活塞緊緊地密封至少一· 個室（17)之開口，室（Π)固定連接於連接部份（7)。 2. 根據申請專利範園第丨項之裝置，其特徵為可穿透的隔 膜（23) ’位於密封蓋中在活塞（21)和外環境之間。 3. 根據申請專利範園第丨或2項之裝置，其特徵為在導管 0 6)中形成可穿透的隔膜或彈性的〇型環密封物（23)。 4. 根據申請專利範圍第Γ或2項之裝置.，其特徵為室具有 另外的開口，其由可穿透、可破裂或可移動的分離元件 (2〇)緊緊地密封。 5_根據申請專利範圍第丨或2項之裝置，其特徵為室具有 另外開口’其由為密封葉形物之分離元件（20)緊緊地密 封。 6·根據申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為室（17) 具有兩個或更多個小室’其安排為其中一個在另一個的 上面’且每個均由可滲透、可破裂或可移動的分離元件 (25)密封。 7.根據申請專利範圍第1.或2項之裝置，其特徵為活塞（2 1) 具有圓柱體的外型，其長度對直徑的比例為1 .2至2.0。 8-根據申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為面對室 本纸ft尺度!£肖中國囤家標準（ (210X297公釐） -------v!^— — . ί (請先閔讀背面之注$^^填寫本頁) 1-訂 泉

   (17) 一側的活塞（21)為斜的或變細成一點，且/或在邊上 具有一個或多個尖釘物或切劃邊綠，其面向室（i 7)。 9.根據申請專利範圍第I或2項之裝置，其特徵為室（17) 以精確_配合的活塞（2 1)填入’其含有中空的空間（24)在一 邊有開口。 川-根據申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為中空空 間的開口（24)由分離元件（20)或室（1 7)的側壁密封。 Η·根據申請專利範圍第10項之裝置，其特徵為室（17)以精 確配合的活塞（2 1)填入，其含有中空的空間（24)在一邊有 開口 ，中空的空間（24)由分隔壁分為兩個或更多個小 室’其一個個均緊密封住，且每個小室均由分離元件（2〇) 或室（17)的側壁密封。 12.根據申請專利範園第1或2項之裝置，其特徵為在活塞 (21)令形成凹室（28)，其以其開口面對密封蓋（3)的頭部。 根據申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為活塞（2 i) 和/或室（17)的壁均以藥物上可接受的潤滑渦劑塗覆，較 佳為油酸 '卵磷脂或山梨醋酯例如山梨酷肝三油酸g旨。 14.根據申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為室（ΐ7) 經濟部中央標隼局員工消費合作社中製 --：1 ^------裝__ (锖先閱讀背面之注意事項填寫本頁) J5 線 僅在連接部份（7)的較低端具有一個開口（ 1 9)，其由活塞 (2 1)緊緊地密封住，且導管（丨6)引導毛細管或導管通過室 (17)到活塞（21) 〇 15_根據申請專利範圍第1或2項之裝置’其特徵為室（1 7) 僅在連接部份（7)的較低端具有—個開口（丨9)，其由活塞 (2 1)緊緊地密封住，且導管（丨6)引導毛細管或導管通過室 -2 - 本纸張尺度適用中國國家標李（CNS ) Ad現^ ( 2Ι〇χ29·；公釐） 4 6 β 1 1 11

   經濟部中央標準局員工消費合作社印m 六、申請專利範圍 (1 7)到活塞（2 1)’室分割為許多·小室，以一種所有的小室 均由活塞（21)密封的方式。 16. 根據申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為具有中 空空間（24)的活塞（2 1)’經由—個或多個活塞（2 1)的開 口 ’以一個或多個阻塞物般的突出物（27)在連接部份（7) 形成。 17. 根據申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為活塞（2 1) 較開口封閉時寬最多到5 %。 18_根據申請專利範園第1或2項之裝置’其特徵為室（17) 中含有於藥物上可接受的無推進劑液體中為懸浮液或溶 液形式之藥品濃縮物，液體係選自水、含藥物上可接受 的鹽之水溶'液、乙醇或其混合物，與一種或多種活性物 質’此活性物質或許多活性物質特別適合吸入式治療。 19. 根據申請專利範圍第1或2項之装置，其特徵為室（17) 中含有於藥物上可接受的無推進劑液體中為懸浮液或溶 液形式之藥品濃縮物，液體係選自水、含藥物，上可接受 的鹽之水溶液、乙醇或其混合物，與一種或多種活性物 質，此活性物質或許多活性物質，活性物質（或許多活性 物質）為選自貝它模擬劑、抗膽鹼劑、抗過敏劑、白三烯 拮抗劑和/或類固醇之群。 20. 根據申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為室（1 7) 中含有於藥物上可接受的無推進劑液體中為懸浮液或溶 液形式之藥品濃縮物，液體係還自水 '含藥物上可接受 的鹽之水溶液、乙醇或其混合物，與一種或多種活性物 -3 - I------—穿-- (請先閱讀背面之注意事項而"'寫本頁) 、1· y·

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   4661 1 1 只，此活性物質或許多活性物質，為選自福莫特羅、替 利眠寧和/或沙丁胺醇和/或其鹽。 21. 根=申請專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為室（17) 中含有於藥物上可接受的無推進劑液體中為懸浮液或溶 液形式义藥品濃縮物’液體係選自水、含藥物上可接受 的鹽之水落液、乙醇或其混合物，與一種或多種活性物 質，此活性物質或許多活性物質特別適合吸入式治療， 活性物質的濃度是在75毫克/毫升和1〇〇〇毫克/毫升之 間’更佳為在75毫克/毫升和500毫克/毫升之間，最佳 為在100毫克/毫升和400毫克/毫升之間。 22. 根據申清專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為室（17) 含有福莫特羅的懸浮劑，濃度為75毫克/毫升和500毫 克/毫升之間，較佳為在1〇〇和400毫克/毫升之間，最佳 為在250和350毫克/毫升之間。 23. 根據申清專利範圍第1或2項之裝置，其特徵為室（1 7) 中含有於藥物上可接受的無推進劑液體t為懸浮液或溶 液形式之藥品濃縮物，液體係選自水、含藥物上可接受 的鹽之水溶液、乙醇或其混合物，酸、防腐劑和/或錯合 劑’與一種或多種活性物質，此活性物質或許多活性物 質特別適合吸入式治療。 24. 根據申請專利範圍第i或2項之裝置，其特徵為容器（2) 含有藥物上可接受的無推進劑液體，其係選自水、水性 鹽的溶液、乙醇或其混合物，其可選擇性地含有酸，錯 合劑、防腐劑、界面活性劑和/或緩衝劑。 -4 - 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） I--.--^------裝------訂------丨诔 V . } (請先閏讀背面之注意事咬<嗔寫本頁) L 經濟部t央標準局員工消費合作社印製

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '申請專利範to 25.根據申請專利範圍第！或2項之裝置，其特徵為容器（2) 含有藥物上可接受的無推進劑液體，其係選自水、水性 鹽的溶液、乙醇或其混合物，其可選擇性地含有酸，錯 合劑、防腐劑、界面活性劑和/或緩衝劑，一種或多種溶 於或懸浮其中之藥物’其係選自貝它模擬劑、抗膽鹼劑、 抗過敏劑、白三烯拮抗劑和/或類固醇之群。 26-根據申請專利範圍第丄或2項之装置，其特徵為室（17) 含有緩衝物質，較佳為磷酸二氫鈉或鉀和/或磷酸氫二鈉 或二鉀和/或其混合物。 27.根據申請專利範圍第丨或2項之裝置，其特徵為容器含 有替利眠寧溴化物的溶液，其含量在〇, 〇〇2和〇 4重量％ 之間’較佳為在0.00^5和0.2重量％之間，最佳為〇 i 重量’且其具有之Pif.值為2.0至4.〇,較佳為2 〇至 而最佳為2.8。 讥根據申請專利範圍第…項之裝置，其特徵為密封蓋 (3)與容器（2)—起形成噴霧器用的筒子a 29·根據申請專利範圍第}或2項之裝置， 夬為因樂物處理 製造適當的氣溶膠’特別是吸入式治療時，將其做為吸 入器中液態藥品調配物的容器用。 -5 - 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規总（210X 297公疫） 榮. 一请先閲讀背而之法意事項鼻"寫本