PL194220B1 - Urządzenie do oddzielnego przechowywania składnika aktywnego i farmakologicznie dopuszczalnej cieczy - Google Patents

Abstract

1. Urzadzenie do oddzielnego przechowy- wania skladnika aktywnego i farmakologicznie dopuszczalnej cieczy, zawierajace zakrywke i pojemnik w postaci naboju, gdzie zakrywka zawiera element laczacy, który wchodzi do pojemnika i wypycha czesc jego zawartosci, kiedy zakrywka jest wciskana na szyjke pojem- nika, przy czym przez zakrywke przechodzi prowadzaca rurka, na kapilare albo igle, do- chodzaca do komory, która jest polaczona z elementem laczacym albo z nim zintegrowana i zawiera co najmniej jeden otwór, znamienne tym, ze komora (17) jest szczelnie zamknieta przez ruchomy tloczek (21), przy czym prowa- dzaca rurka (16) dochodzi do tloczka (21). PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie do oddzielnego przechowywania składnika aktywnego i farmakologicznie dopuszczalnej cieczy. Wynalazek ma zastosowanie zwłaszcza jako pojemnik na preparaty leków do stosowania w nebulizatorach, do wytwarzania aerozoli do inhalacji i stosowania przez nos, zwłaszcza do stosowania w nebulizatorach bez propelentu.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO91/14468 Atomising Device and Methods oraz w WO 97/12687 (fig. 6a i 6b) oraz w związanym opisie, opisane jest urządzenie do stosowania bez propelentu dozowanej ilości płynnego leku przez inhalację. W takim nebulizatorze roztwór leku jest przetwarzany za pomocą wysokiego ciśnienia w przyjmowany przez płuca aerozol i jest rozpylany. Dla tego rodzaju zastosowania może być konieczna dekantacja roztworów zawierających składniki aktywne do pojemników, tak że zawarta jest tylko niewielka resztkowa ilość pozostałego powietrza i gazu. Pojemniki nadające się do tego celu są przykładowo opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP95/03183, na które niniejszy wynalazek powołuje się. Wszystkie opisane tam pojemniki nadają się do takich leków, które mogą być przechowywane przez dłuższy czas w postaci roztworu wodnego lub etanolowego.

Aby przedłużyć czas przechowywania aktywnych składników w roztworze, który rozkłada się dopiero po kilku miesiącach, w DE 196 15 422 zaproponowano nabój, który ma dwie komory do oddzielnego przechowywania rozpuszczalnika i składnika aktywnego w postaci proszku lub sprasowanej tabletki. Nabój taki jest skonstruowany w taki sposób, że kiedy nabój ten zostanie włożony do urządzenia do wytwarzania aerozolu (inhalatora), komora zawierająca składnik aktywny jest przebijana przez igłę w inhalatorze, tak że składnik aktywny kontaktuje się z rozpuszczalnikiem w pojemniku i zostaje rozpuszczony. Chociaż taki nabój do przechowywania preparatów inhalacyjnych w wymienionych pojemnikach ma wiele zalet, od czasu do czasu igła inhalatora może zostać zablokowana po wejściu w komorę zawierającą składnik aktywny. Z tego powodu w wymienionej komorze nie można przechowywać żadnych leków w postaci zawiesiny. Ponadto nie zawsze można zapewnić, że składniki aktywne w postaci stałej będą się rozpuszczać wystarczająco szybko w rozpuszczalniku, w związku z powyższym żądane stężenie składnika aktywnego można uzyskać tylko z pewnym opóźnieniem. Wten sposób utrudnione jest korzystanie z inhalatora wyposażonego w nabój.

Przedmiotowy wynalazek rozwiązuje wymienione problemy jak również problemy znane ze stanu techniki przez to, że opracowano nowy dwu- lub wielokomorowy nabój (pojemnik), w którym można przechowywać oddzielnie dwa lub więcej składników preparatu inhalacyjnego.

W szczególności wynalazek ten dotyczy urządzenia zawierającego zakrywkę i pojemnik, które można wykorzystywać jako nabój (pojemnik) do nebulizatorów. W naboju takim co najmniej jeden składnik aktywny i jeden rozpuszczalnik preparatu leczniczego przeznaczonego do inhalacji lub stosowania przez nos można przechowywać oddzielnie aż nabój taki zostanie włożony do nebulizatora, zgodnie z przeznaczeniem. Jako nebulizatory szczególnie odpowiednie są wysokociśnieniowe atomizatory, a zwłaszcza wysokociśnieniowe atomizatory według WO 91/14468 i WO 97/12687 (fig. 6a i 6b). Nabój jest tu tak ukształtowany, że oddzielnie przechowywane składniki mogą być mieszane ze sobą podczas wykorzystywania naboju w inhalatorze bez powodowania blokowania igły, tak że preparat leczniczy gotowy do użytku powstaje w najkrótszym możliwym czasie, korzystnie w ciągu kilku minut, a ewentualnie w ciągu kilku sekund. W kontekście niniejszego wynalazku nie ma znaczenia, czy preparat leczniczy, który ma zostać podany, jest roztworem, czy zawiesiną. Ważne jest tylko to, że preparat, który ma być użyty, jest preparatem płynnym, który można przetworzyć za pomocą nebulizatora wymienionego typu w aerozol do inhalacji lub stosowania przez nos. Jednakże do inhalacji przy użyciu opisanego powyżej inhalatora preparaty w postaci roztworów są zwykle korzystniejsze od preparatów w postaci zawiesin.

W niniejszym opisie wyrażenia nebulizator, atomizator, inhalator i wysokociśnieniowy atomizator, jak również dozowany aerozol i aerozol są stosowane jako synonimy, chyba że podano inaczej.

Przedmiotowy wynalazek jest zbudowany w sposób podobny do wynalazku według wymienionego dokumentu DE 196 15 422, na który w całości niniejszy opis powołuje się. Jak w DE 196 15 422, nabój według wynalazku ma co najmniej dwa możliwe sposoby przechowywania preparatu lub składników preparatu: pojemnik naboju i druga komora, która jest korzystnie utworzona w zakrywce naboju. Niektóre składniki podawanego preparatu są przechowywane w komorze aż do gotowości do użycia, podczas gdy pozostałe są przechowywane w pojemniku, co dotyczy większości składnika ciekłego. Ten składnik ciekły zawiera rozpuszczalnik lub czynnik tworzący zawiesinę, albo jego większość,

PL 194 220 B1 przeznaczony do podawania, korzystnie rozpuszczalnik oraz ewentualnie inne składniki, które zostaną dokładniej opisane później. Przez określenie -ich większość- rozumiana jest ta część preparatu przeznaczonego do podawania, która nie jest już związana wraz z substancją aktywną w komorze. W dalszym tekście nie ma większego rozróżnienia pomiędzy rozpuszczalnikiem a mieszaniną rozpuszczalników, to znaczy określenie -rozpuszczalnik- obejmuje mieszaninę rozpuszczalników, chyba że podano inaczej. Odwrotnie jednak, mieszanina rozpuszczalników zawsze zawiera co najmniej dwa płynne składniki różniące się chemicznie.

Urządzenie według wynalazku charakteryzuje się tym, że ma komorę, która jest szczelnie zamknięta przez ruchomy tłoczek, przy czym prowadząca rurka dochodzi do tłoczka.

Korzystnym jest, że w zakrywce, pomiędzy tłoczkiem a zewnętrznym otoczeniem, jest usytuowana przebijana przegroda, przy czym przebijana przegroda albo sprężysty pierścień uszczelniający o przekroju okrągłym są usytuowane w prowadzącej rurce. Komora ma dalszy otwór, który jest szczelnie zamknięty przebijanym, rozrywanym lub ruchomym elementem oddzielającym wykonanym jako folia uszczelniająca, zaś zakrywka ma komorę z dwoma lub z większą liczbą pomieszczeń, które są usytuowane jedno nad drugim, a każde z nich jest szczelnie oddzielone od innych przez przebijany, rozrywany lub ruchomy element oddzielający, a ponadto w zakrywce jest umieszczony tłoczek o kształcie cylindrycznym, którego stosunek długości do średnicy zawiera się w granicach 1,2 do 2,0. Bok tłoczka zwrócony do komory jest pochylony lub zwęża się do punktu albo ma jeden lub więcej kolców i krawędzi tnących po stronie zwróconej do komory, która jest wypełniona dokładnie dopasowanym tłoczkiem zawierającym wydrążenie z otworem po jednej stronie. Otwór wydrążenia jest szczelnie zamknięty oddzielającym elementem lub boczną ścianką komory. Ponadto wydrążenie jest podzielone przegrodami na dwa lub więcej pomieszczeń, które są szczelnie oddzielone od siebie, a każde pomieszczenie jest szczelnie zamknięte przez element oddzielający lub przez boczną ściankę komory. W tłoczku wykonane jest wgłębienie, które jest zwrócone swym otworem do główki zakrywki, a ponadto tłoczek i/lub ścianka komory są powleczone farmakologicznie nieszkodliwym smarem, korzystnie kwasem oleinowym, lecytyną lub estrem sorbitanowym, takim jak trójoleinian sorbitanowy. Komora ma tylko jeden otwór przy dolnym końcu elementu łączącego, szczelnie zamknięty przez tłoczek, a ponadto prowadząca rurka na kapilary lub igły prowadzi poprzez komorę do tłoczka. Dodatkowo komora jest podzielona na wiele pomieszczeń w taki sposób, że wszystkie pomieszczenia są szczelnie zamknięte przez tłoczek, przy czym tłoczek z wydrążeniem jest mocowany poprzez jeden lub więcej otworów tłoczka za pomocą jednego lub więcej podobnych do korka występów utworzonych na elemencie łączącym, a ponadto tłoczek jest do 5% szerszy niż otwór przez niego zamykany. Komora zawiera farmaceutyczny koncentrat, korzystnie zawiesinę lub roztwór, najkorzystniej zawiesinę, w farmakologicznie dopuszczalnej cieczy bez propelentu, korzystnie w wodzie, wodnym roztworze z farmakologicznie dopuszczalną solą, etanolem lub ich mieszaniną, z jednym lub więcej aktywnych składników, przy czym te aktywne składniki zwłaszcza są odpowiednie do terapii inhalacyjnej. Aktywna substancja (lub substancje) jest (lub są) wybrana z grupy betamimetyków, przeciwcholinergicznych, przeciwalergicznych, antagonistów leukotrienów i/lub steroidów, a ponadto aktywną substancją (lub substancjami) jest (lub są) formoterol, tiotropium i/lub salbutamol i/lub ich sól. Stężenie aktywnych substancji wynosi 75-1000 mg/ml, korzystniej pomiędzy 75-500 mg/ml, a zwłaszcza 100-400 mg/ml. Komora zawiera zawiesinę formoterolu w stężeniu 75-500 mg/ml, korzystnie 100-400 mg/ml, a zwłaszcza 250-350 mg/ml. Komora może zawierać również koncentrat substancji aktywnej w postaci kwasu, środka konserwującego lub środka kompleksującego. Pojemnik zawiera farmakologicznie dopuszczalną ciecz bez propelentu, korzystnie wodę, wodny roztwór soli, etanol lub ich mieszaninę, która opcjonalnie zawiera kwas, środek kompleksujący, konserwant, środek powierzchniowo czynny i/lub roztwór buforujący. Rozpuszczalnik lub czynnik tworzący zawiesinę zawiera jeden lub więcej leków, które są korzystnie wybrane z grupy betamimetyków, przeciwcholinergicznych, przeciwalergicznych, antagonistów leukotrienów i/lub steroidów. Komora zawiera substancję buforującą, korzystnie dwuwodorofosforan sodu lub potasu i/lub wodorofosforan dwusodowy lub dwupotasowy i/lub ich mieszaniny, zaś pojemnik zawiera roztwór bromku tiotropowego w ilości 0,002-0,4% wagowych, korzystnie 0,0005-0,2% wagowych, a zwłaszcza 0,1% wagowych, i ma pH 2,0-4,0, korzystnie 2,0-3,0 a zwłaszcza 2,8. Również korzystnie, szczelna zakrywka (3) wraz z pojemnikiem (2) tworzą nabój do atomizatora.

Substancje aktywne mogą być przechowywane w sposób zapewniający stabilność farmaceutyczną we wspomnianej wyżej komorze przez dość długi czas, np. kilka miesięcy lub nawet lat,

PL 194 220 B1 zwłaszcza składniki aktywne, których nie można przechowywać w sposób zapewniający stabilności farmaceutycznej w roztworach etanolu przez wymieniony okres czasu.

Komora jest korzystnie utworzona w zakrywce. Jednakże może być ona usytuowana w dowolnym miejscu w naboju, np. we wnętrzu pojemnika.

Dla przejrzystości w niniejszym opisie wyrażenie -komora- zostało użyte również wobec wielu komór tego samego typu usytuowanych bezpośrednio obok siebie, chyba że podano inaczej.

Komora ma co najmniej jeden, ale korzystnie dwa otwory. Zakrywka jest skonstruowana tak, że zawartość komory może być przeniesiona do wnętrza komory przez jeden otwór, który w każdym przypadku istnieje, pod działaniem zewnętrznym, nawet kiedy zakrywka szczelnie zamyka pojemnik. Otwór ten jest dalej nazywany otworem wewnętrznym.

Ponadto komora ma ewentualnie dalszy otwór. W stanie zamkniętym naboju połączenie pomiędzy komorą a zewnętrznym otoczeniem może być utworzone przez ten otwór, tak że np. pewien przedmiot, tak jak np. tłoczek, korek, igła, kapilara lub pręt można wprowadzić do komory z zewnątrz. Otwór ten będzie dalej nazywany otworem zewnętrznym. Wyraźnie podkreśla się, że określenia -otwór wewnętrzny- i -otwór zewnętrzny- służą tylko do rozróżnienia i nie mają żadnego powiązania z usytuowaniem ani wzajemnym położeniem tych otworów. Jeśli trzeba, otwór wewnętrzny może również przejąć zadanie otworu zewnętrznego.

W korzystnym przykładzie wykonania komora charakteryzuje się tym, że co najmniej jeden z otworów (lub w odmianach z jednym otworem-właśnie ten otwór) jest połączony z ruchomym tłoczkiem szczelnie zamykającym otwór, który może być przemieszczany w komorę i z komory, aby otwierać komorę, za pomocą zewnętrznej igły lub zewnętrznego drążka.

Wewnętrzny otwór komory może być zamykany albo ruchomym korkiem, przebijaną, łatwą do uszkodzenia membraną, albo innym ruchomym elementem uszczelniającym. Zastosowany ewentualnie otwór zewnętrzny jest szczelnie zamknięty tłoczkiem o takich wymiarach, że z jednej strony zamyka on szczelnie komorę, ale z drugiej strony może zostać przemieszczony do wnętrza komory przez przyłożenie siły.

W niektórych przykładach realizacji tłoczek ten może mieć wydrążone wnętrze i otwór. W takich odmianach tłoczek może wypełniać całą komorę dokładnie, a składnik aktywny jest wtedy usytuowany wewnątrz niego. W razie potrzeby tłoczek jest skonstruowany tak, że równocześnie zamyka on szczelnie zewnętrzny otwór i wewnętrzny otwór i nie trzeba żadnych dalszych elementów uszczelniających do przechowywania składnika aktywnego szczelnie zamkniętego we wnęce tłoczka. Kiedy nabój wprowadza się do inhalatora, igła lub pręt usytuowany w inhalatorze przebija zakrywkę i przez to bezpośrednio lub pośrednio otwiera element szczelnie zamykający wewnętrzny otwór. Można to przykładowo osiągnąć przez rozerwanie lub przebicie igłą, otworzenie lub usunięcie elementu szczelnie zamykającego, korzystnie zaczynając od punktu na zewnątrz komory. W razie potrzeby igła może również otworzyć element uszczelniający z miejsca wewnątrz komory. Elementem uszczelniającym może być np. folia uszczelniająca. Alternatywnie igła może wciskać tłoczek w komorę, kiedy nabój jest wprowadzany do inhalatora, aby otworzyć otwór wewnętrzny, np. element uszczelniający jest albo bezpośrednio przebijany, rozrywany lub otwierany przez tłoczek, albo jest otwierany na skutek nadciśnienia wytworzonego w komorze. W trakcie tego tłoczek jest albo przepychany przez komorę za pomocą igły, aż spadnie poprzez wewnętrzny otwór w pojemnik, albo pozostaje w komorze w taki sposób, że nie przeszkadza przy wyciąganiu płynu przez igłę.

Zamiast tłoczka szczelnie zamykającego otwór zewnętrzny można zastosować jeden lub więcej innych równoważników spełniających zadanie tego elementu. Obejmują one korki, kulki, kolce, płatki lub uszczelki różnych rodzajów, np. folie uszczelniające, uszczelki zaciskowe, uszczelki korkowe lub uszczelki śrubowe itp.

Urządzenie według wynalazku można wykorzystywać jako nabój do inhalatorów zarówno do preparatów jednoskładnikowych jak i do preparatów kombinowanych. W przypadku preparatów jednoskładnikowych aktywny składnik jest korzystnie przechowywany w stabilnej postaci w komorze, a dalsze składniki preparatu farmaceutycznego, które mają być podawane, w większości składnik ciekły, w pojemniku. W przypadku preparatów kombinowanych aktywne składniki mogą być przechowywane w postaci stabilnego preparatu albo w pojedynczej komorze, albo w różnych komorach. Jeżeli aktywne składniki, które są wykorzystywane, mają znacznie różniące się czasy przechowywania, najbardziej wrażliwy składnik aktywny może być przechowywany w komorze, jak opisano powyżej. Drugi, bardziej stabilny składnik aktywny może być przechowywany razem z rozpuszczalnikiem lub czynnikiem twoPL 194 220 B1 rzącym zawiesinę usytuowanym w pojemniku. Oczywiście warunkiem wstępnym jest to, aby ten ostatni był stabilny w rozpuszczalniku przez przewidywany czas przechowywania kilku miesięcy lub lat.

Czas przechowywania tak napełnionego naboju może być znacznie przedłużony w porównaniu z nabojem zawierającym końcowy preparat farmaceutyczny dzięki temu, że delikatne substancje są przechowywane w innej postaci niż preparat przewidziany do podawania aż do chwili wprowadzenia naboju w inhalator. Substancja aktywna może być przechowywana w komorze w postaci proszku, granulatu lub jako tabletka, roztwór albo zawiesina. Zwykle do przechowywania materiału lub materiałów w komorze korzystne są preparaty galenowe, które sprzyjają łatwemu i szybkiemu rozpuszczaniu aktywnego składnika w rozpuszczalniku po połączeniu obu substancji. Korzystne są koncentraty substancji aktywnych, które stanowią dalszy aspekt przedmiotowego wynalazku.

Koncentrat substancji aktywnej według wynalazku zawiera jedną lub więcej aktywnych substancji, które mogą być stosowane przez inhalację i mogą korzystnie być używane w leczeniu przez inhalację. Wynalazek dotyczy zatem również zastosowania koncentratu substancji aktywnych tego rodzaju w leczeniu przez inhalację.

Koncentrat substancji aktywnej według wynalazku może być przetwarzany przez rozcieńczenie farmakologicznie dopuszczalną cieczą, ewentualnie zawierającą farmaceutyczne zaróbki i dodatki wcelu otrzymania preparatu farmaceutycznego (preparat w aerozolu), który jest przetwarzany w nadający się do inhalacji aerozol za pomocą nebulizatora. Rozcieńczalnik taki jest korzystnie trzymany w pojemniku, kiedy używany jest nabój według wynalazku. Preparat farmaceutyczny, który ma być podawany razem z koncentratem substancji aktywnej, określa dokładny skład rozcieńczalnika.

Koncentrat substancji aktywnej według wynalazku obejmuje roztwory lub zawiesiny, w których substancja aktywna jest rozpuszczona lub zawieszona w postaci wysoce stężonej w odpowiedniej farmaceutycznie cieczy i które charakteryzują się tym, że substancja aktywna może być przechowywana w nich przez czas od kilku miesięcy do ewentualnie kilku lat bez żadnego pogorszenia jakości farmaceutycznej.

Określenie -koncentrat substancji aktywnej- oznacza roztwór lub zawiesinę jednej lub więcej aktywnych substancji, które występują w postaci wysoce stężonej w dopuszczalnej farmaceutycznie cieczy jako roztwór lub zawiesina. Korzystne są zawiesiny, ponieważ okazały się one szczególnie stabilne w przechowywaniu.

Określenie -wysoce stężony- oznacza stężenie substancji aktywnej, które jest zwykle zbyt duże, by odpowiedni roztwór lub zawiesina mogły być używane do inhalacji w celach terapeutycznych bez rozcieńczenia. W koncentracie substancji aktywnej stężenie aktywnej substancji może przewyższać stężenie preparatu farmaceutycznego, który ma być podawany, 10-500-krotnie, korzystnie 100-400-krotnie, a zwłaszcza 250-350-krotnie. Według wynalazku stężenie substancji aktywnej w koncentracie substancji aktywnej wynosi 10-1000 mg/ml, korzystnie 75-1000 mg/ml, korzystniej 75-500 mg/ml, najkorzystniej 100 400 mg/ml, a zwłaszcza 250-350 mg/ml. Dla roztworów zakres stężeń jest korzystnie 10-500 mg/ml, korzystnie 75 500 mg/ml, korzystniej 75 200 mg/ml, a zwłaszcza 75-150 mg/ml. Przykładowo formoterol może występować w jednym przykładzie preparatu według wynalazku w stężeniu 10-500 mg/ml, korzystnie 75-500 mg/ml, korzystniej 100-400 mg/ml, a zwłaszcza 250-350 mg/ml. Do inhalacji preparat ten musi zostać następnie rozcieńczony do stężenia 0,9-1,5 mg/ml. Dane stężenia dotyczą mg wolnej zasady formoterolu na ml koncentratu substancji aktywnej.

Substancje aktywne mogą być dowolnymi substancjami, które nadają się do stosowania przez inhalację i które są rozpuszczalne lub nadają się do utworzenia zawiesiny w wymienionym wyżej rozpuszczalniku lub czynniku tworzącym zawiesinę. Korzystnymi substancjami aktywnymi są w szczególności betamimetyki, przeciwcholinergiczne, przeciwalergiczne, antagoniści leukotrienów, a zwłaszcza steroidy i mieszaniny składników aktywnych.

Specyficzne przykłady obejmują:

bromek tiotropowy, bromek 3-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-8,8-dimetylo-8-azoniabicyklo[3.2.1]okt-6-enu

Jako betamimetyki:

Bambuterol	Bitolterol	Carbuterol	Formoterol
Clenbuterol	Fenoterol	Hexoprenalin	Procaterol
Ibuterol	Pirbuterol	Salmetero	Tulobuterol
Reproterol	Salbutamol	Sulfoneterol	Terbutalin

1-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo2-butyloamino]etanol, erytro-5'-hydroksy-8'-(1-hydroksy-2-izopropyloaminobutylo)-2H-1,4-benzoksazyno-3-(4H)-on,

PL 194 220 B1

1-(4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylofenylo)-2-tert.-butyloamino)etanol,

1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-(tert.-butylamino)etanol.

Jako przeciwcholinergiczne:

bromek ipratropowy bromek oksytropowy chlorek tropowy metobromek benzylanu N-b-fluoroetylonortropiny

Jako przeciwalergiczne:

chromoglicynian dwusodowy

Nedocromil

Epinastin

Jako steroidy:

Flunisolide

Seratrodast

Pranlukast

Butixocort

Deflazacort

Fluticasone

Mometasone furoate

Beclometasone (lub 17,21 dwupropionian)

Beclomethasone, Douglas

Ciclometasone

Fluocortinebutyl

Deflazacort

Ciclometasone

Prednicarbate

Tixocortol pivalate

Lotrisone

Deprodone

Methylprednisolone aceponate

Mometasone

Hydrocortisone aceponate

Ulobetasol propionate

Triamcinolone

Meprednisone

Dexamethazone

Medrysone

Fluocinolone acetonide

Deprodone propionate

Fluocinonide

Difluprednate

Dexamethasone isonicotinate

Fluocortolone capronate

Dexamethazone-21-isonicotinate

Mycophenolate mofetile

Zileutone

Budesonide

Budesonide

Promedrole

Tipredane

Icomethasone enbutate

Cloprednole

Halometasone

Aclometasone

PL 194 220 B1

Alisactide

Hydrocortisone butyratepropionate

Aclometasone dipropionate

Canesten-HC

Fluticasone propionate

Halopredone acetate

Mometasone furoate

Mometasone

Aminoglutethimide

Hydrocortisone

Fluorometholone

Betamethasone

Fluclorolone acetonide

Paramethasone acetate

Aristocort diacetate

Mazipredone

Betamethasone valerate

Beclomethasone dipropionate

Formocortal

Triamcinolone hexacetonide

Formebolone

Endrisone

Halcinonide

Clobetasol

Diflorasone

Amcinonide

Cortivazol

Fluodexane

Budesonide

Demetex

Cloprednol

Clobetasone

Flunisolide

Fluazacort

Hydrocortizone 17-butyrate

Fluocortine

Betamethasone dipropionate

Betamethasone adamantoate

Trilostan

Clobetasone

Trimacinolone benetonide

9.alfa.-chloro-6-.alfa.-fluoro-11.beta.17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.metylo-3-okso-1,4-androstadieno17.beta.-metylokarboksylano-17-propionian

Salbutamol, tiotropium i/lub formoterol oraz ich sole, zwłaszcza formoterol, są korzystnie w postaci koncentratu jako zawiesiny.

Określenie -płyn odpowiedni farmakologicznie- do celów przedmiotowego wynalazku oznacza rozpuszczalnik lub czynnik tworzący zawiesinę, który nie jest ciekłym propelentem. Korzystne są ciecze polarne, zwłaszcza ciecze protyczne.

Przykładami rozpuszczalników polarnych do koncentratu substancji aktywnej są np. dwumetylosulfoksyd lub związki zawierające grupy hydroksylowe albo inne grupy polarne, np. woda lub alkohole, zwłaszcza etanol, alkohol izopropylowy, glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowym glikol polipropylenowym, eteroglikol, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i estry kwasu tłuszczowego i glikolu polioksyetylenowego itd.

Przykładami cieczy protycznych, które są najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami lub czynnikami tworzącymi zawiesinę w kontekście wynalazku, są woda, wodne roztwory soli z jedną lub wieloma

PL 194 220 B1 farmakologicznie akceptowanymi solami, etanol lub jego mieszaniny. W przypadku wodnych mieszanin etanolu stosunek objętościowy etanolu do wody lub do wodnego roztworu soli wynosi od 5:95 do 99:1, korzystnie od 40:60 do 96:4, a zwłaszcza od 75:25 do 96:4. Szczególnie korzystnie stosunek ten wynosi od 40:60 do 60:40.

Szczególnie odpowiednimi solami dla roztworu soli jako rozpuszczalnik lub czynnik tworzący zawiesinę albo jego składnik są te sole, które po zastosowaniu nie wykazują wcale lub wykazują tylko pomijalnie małą aktywność farmakologiczną. Roztwory soli są korzystnie stosowane do koncentratów zawiesin. Dodanie soli znacznie zmniejsza zdolność wody do rozpuszczania substancji aktywnych, aby w ten sposób osiągnąć stabilizujący wpływ na cząstki tworzące zawiesinę. W razie potrzeby można stosować nasycone roztwory soli. Ilość soli zależy od dokładnego składu rozpuszczalnika lub czynnika tworzącego zawiesinę i od jego zdolności do rozpuszczania substancji aktywnej. Przykładowo, formoterol powinien występować w postaci rozpuszczonej w ilości mniejszej niż 0,5% wag., korzystnie mniejszej niż 0,1% wag., w wodnej zawiesinie formoterolu w sensie koncentratu aktywnej substancji według wynalazku, przy czym ilości te oparte są na całkowitej ilości (masie) formoterolu. Jednakże, jeśli ilość rozpuszczonego materiału wynosi powyżej określonych poziomów, można ją zmniejszyć poniżej tych poziomów przez dodanie soli.

Z reguły rozpuszczalność można zmniejszyć o połowę przez dodanie soli, a w pewnych przypadkach do jednej piątej lub nawet bardziej. Korzystne są roztwory solne o zawartości soli do 50% wagowych, zwłaszcza do 20% wagowych.

Jako sole mogą być stosowane zarówno sole nieorganiczne jak i organiczne. Sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu, sole metali alkalicznych i halogenki amonu są korzystne. Szczególnie korzystny jest chlorek sodu. Odpowiednimi solami organicznymi są na przykład sole sodowe, potasowe lub amonowe następujących kwasów: askorbinowego, cytrynowego, jabłkowego, winowego, maleinowego, bursztynowego, fumarowego, octowego, mrówkowego i/lub propionowego.

Do rozpuszczalnika lub czynnika tworzącego zawiesinę można dodawać współrozpuszczalniki. Współrozpuszczalniki nadają się do zwiększania rozpuszczalności dodatków i ewentualnie substancji aktywnych.

Korzystnymi współrozpuszczalnikami są te, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, zwłaszcza alkohol isopropylowy, glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eteroglikol, glicerol, alkohole polioksyetylenowe, estry kwasu tłuszczowego i glikolu polioksyetylenowego, pod warunkiem, że nie są one już używane jako rozpuszczalnik lub czynnik tworzący zawiesinę.

Do koncentratu substancji aktywnej według wynalazku można dodawać również inne zaróbki i dodatki.

Określenie -zaróbki i dodatki- w tym kontekście oznacza dowolną substancję odpowiednią farmakologicznie i terapeutycznie, która nie jest substancją czynną, ale może być formułowana wraz z substancją czynną (lub substancjami) w farmakologicznie odpowiednim rozpuszczalniku lub czynniku tworzącym zawiesinę w celu polepszenia właściwości jakościowych koncentratu substancji aktywnej lub preparatu farmaceutycznego, który ma być otrzymany jako gotowy do inhalacji po rozcieńczeniu. Korzystnie substancje te nie posiadają aktywności farmakologicznej, albo -w kontekście żądanej terapii- nie posiadają znacznej lub przynajmniej niepożądanej aktywności farmakologicznej. Zaróbki i dodatki zawierają przykładowo środki powierzchniowo czynne lub stabilizatory, środki kompleksujące, przeciwutleniacze i/lub konserwanty, które przedłużają trwałość gotowego preparatu farmaceutycznego, środki zapachowo-smakowe, witaminy i/lub dodatki znane ze stanu techniki.

Jako środki powierzchniowo czynne koncentrat substancji aktywnych może zawierać przykładowo, lecytynę, kwas oleinowy, estry sorbitanu, takie jak trójoleinian sorbitanowy lub inne środki powierzchniowo czynne znane ze stanu techniki w zwykłych stężeniach.

Stwierdzono, że dodanie kwasu organicznego lub nieorganicznego, korzystnie w połączeniu ze środkiem kompleksującym, prowadzi do polepszenia stabilności (przechowalności) niektórych leków, które zawierają etanol jako rozpuszczalnik, zwłaszcza leków zawierający steroidy.

Dotyczy to zwłaszcza preparatów lękowych, które zawierają formoterol, flunisolid lub jego wodzian lub półwodzian, albo budenozyd jako składnik aktywny.

Przykładami kwasów nieorganicznych, które są korzystne pod tym względem, są kwas solny, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Przykładami szczególnie odpowiednich kwasów organicznych są: kwas askorbinowy, cytrynowy, jabłkowy, winowy, bursztynowy, fumarowy, octowy, mrówkowy, propionowy i inne. Korzystnymi kwasami są kwas solny i/lub kwas fumarowy.

PL 194 220 B1

Stężenie kwasu dobiera się tak, że koncentrat substancji aktywnej ma pH 2,0-7,0, korzystnie 4,0-6,0, a zwłaszcza 4,5-5,5.

Przykłady środków kompleksujących, które mogą być używane same lub w połączeniu z kwasem, obejmują EDTA (kwas etylenodiaminotetraoctowy lub jego sól, taka jak sól dwusodowa), kwas cytrynowy, kwas nitrylotrójoctowy i jego sole. Korzystnym środkiem kompleksującym jest EDTA.

Konserwanty mogą być stosowane do zabezpieczania koncentratu przed skażeniem zarazkami. Odpowiednie są konserwanty znane ze stanu techniki, zwłaszcza chlorek benzalkonu lub kwas benzoesowy, albo benzoesany, takie jak benzoesan sodu.

Odpowiednikami przeciwutleniaczami są znane przeciwutleniacze dopuszczalne farmakologicznie, zwłaszcza witaminy lub prowitaminy, jakie występują w ciele człowieka, to znaczy kwas askorbinowy lub witamina E.

Jeżeli substancja aktywna lub substancje występują w koncentracie substancji aktywnych według wynalazku w postaci zawiesiny, cząstki są korzystnie tworzone o wielkości cząstek do 20 mm, korzystnie do 10 mm, a szczególnie korzystnie do 5 mm.

Korzystne koncentraty substancji aktywnych obejmują jedną lub dwie substancje aktywne, przy czym szczególnie korzystnie są koncentraty posiadające jedną substancję aktywną.

Zawiesiny są najkorzystniejsze jako koncentrat substancji aktywnych.

Koncentrat substancji aktywnych według wynalazku ma tę i zaletę, że substancja aktywna może być tworzona w taki sposób, aby pozostawała stabilna przez dość długi czas. Nie jest konieczne, by skład koncentratu był zgodny ze składem gotowego preparatu farmaceutycznego poza stężeniem substancji aktywnej. Przykładowo pH koncentratu może różnić się zasadniczo od pH preparatu farmaceutycznego, który ma być podawany, jeżeli zapewnia to bardziej stabilny roztwór lub zawiesinę substancji aktywnych.

Koncentrat substancji aktywnych według wynalazku nie nadaje się zwykle bez zmian do bezpośredniego użytku medycznego, zwłaszcza do inhalacji. Jak już wyjaśniono, użycie koncentratu substancji aktywnych obejmuje przetwarzanie go w preparat farmaceutyczny (preparat aerozolu). Określenie -preparat farmaceutyczny- oznacza preparat substancji farmaceutycznej nadającą się do inhalacji, przy czym substancja farmaceutyczna lub mieszanina substancji może być podawana w stężeniu żądanym i/lub zalecanym.

Preparat farmaceutyczny jest korzystnie taki, że może być dostarczany przez inhalację przy użyciu odpowiedniego nebulizatora.

Korzystnym sposobem przetwarzania koncentratu substancji aktywnej w preparat farmaceutyczny nadający się do stosowania jest rozcieńczenie koncentratu substancji aktywnych według wynalazku farmaceutycznie odpowiednim rozpuszczalnikiem lub czynnikiem tworzącym zawiesinę.

Aby otrzymać preparat farmaceutyczny do stosowania, koncentrat substancji aktywnej rozcieńcza się aż do otrzymania preparatu farmaceutycznego gotowego do inhalacji. Preparat farmaceutyczny, który ma być stosowany, określa wraz z koncentratem substancji aktywnej w komorze 17 dokładny skład rozcieńczalnika w pojemniku 2.

Przykłady preparatów, które nadają się do stosowania, są przedstawione w WO 97/01329, na którego treść niniejsze zgłoszenie wyraźnie powołuje się. Jeżeli takie preparaty mają być stosowane w kontekście przedmiotowego wynalazku, koncentrat substancji aktywnej w komorze i rozcieńczalnik w pojemniku powinny być takie, że gdy zostaną zmieszane ze sobą, tworzą preparat zgodny lub analogiczny z WO 97/01329.

W preparacie tego rodzaju nadającego się do stosowania zawartość rozpuszczonego leku w gotowym preparacie farmaceutycznym wynosi zwykle 0,001-5%, korzystnie 0,05-3%, zwłaszcza 0,01-2% wag. W przypadku roztworów stanowiących gotowy preparat farmaceutyczny maksymalne stężenie leku jest zależne od rozpuszczalności w rozpuszczalniku i od dawki potrzebnej do osiągnięcia żądanego działania terapeutycznego.

Jak już wspomniano, roztwory wodne lub wodne roztwory soli, korzystnie roztwory wodne, które mogą zawierać etanol, są korzystne między innymi jako rozpuszczalniki lub czynniki tworzące zawiesinę dla gotowego preparatu farmaceutycznego, to znaczy preparatu odpowiedniego do stosowania przez inhalację lub donosowo. Roztwory o zawartości co najmniej 30% (stosunek objętościowy) etanolu są korzystne, a szczególnie korzystne o zawartości co najmniej 50% (obj./obj.). Szczególnie korzystne są roztwory o zawartości etanolu powyżej 95% (obj./obj.). Stężenie podano w procentach (stosunek objętościowy), przy czym resztę stanowi woda lub wodny roztwór soli. Etanol, który zawiera

PL 194 220 B1 już niewielkie ilości wody, jest szczególnie korzystny, na przykład 96% etanolu, 4% wody (obj./obj.), tak że nie jest już higroskopijny i paruje azeotropowo.

Preparat farmaceutyczny do stosowania wraz z koncentratem substancji aktywnej w komorze określa dokładny skład rozcieńczalnika w pojemniku.

Preparat leku gotowego do użycia zostaje przygotowany dopiero wtedy, gdy nabój wprowadza się do inhalatora, ponieważ dopiero to działanie powoduje, że zawartość komory jest mieszana z zawartością pojemnika. Należy podkreślić, że poszczególne składniki rozcieńczalnika są definiowane jako podane w związku z koncentratem substancji aktywnych, gdzie składniki te zostały opisane, chyba że podano inaczej.

Korzystnymi rozpuszczalnikami lub czynnikami tworzącymi zawiesinę, służącymi do rozcieńczania, są ciecze nie zawierające propelentu, korzystnie polarne, jeszcze korzystniej ciecze protyczne.

Szczególnie korzystnymi rozcieńczalnikami są woda, wodne roztwory soli z jedną lub wieloma farmakologicznie dopuszczalnymi solami, etanol lub jego mieszanina, przy czym mieszaniny wody i etanolu są szczególnie korzystne. W przypadku wodnych mieszanin etanolu stosunek objętościowy etanolu do wody lub do wodnego roztworu soli jest taki, że nadający się do inhalacji preparat farmaceutyczny zawiera co najmniej 30% (obj./obj.) etanolu, najkorzystniej co najmniej 50% (obj./obj.). Szczególnie korzystne są farmaceutyczne preparaty o zawartości etanolu ponad 95% (stosunek objętościowy). Stężenie podano w procentach objętości (stosunek objętościowy), przy czym resztę stanowi woda lub wodny roztwór soli. Etanol który już zawiera niewielkie ilości wody, jest szczególnie korzystny, na przykład 96% etanol, tak że nie jest już higroskopijny i paruje azeotropowo.

Nie jest ani oczywiste, ani konieczne, by rozcieńczalnik był identyczny z rozpuszczalnikiem lub czynnikiem tworzącym zawiesinę koncentratu substancji aktywnych. W razie potrzeby ten ostatni może również zawierać tylko jeden lub kilka składników rozcieńczalnika.

Należy wyraźnie podkreślić, że współrozpuszczalniki i/lub zaróbki lub dodatki i/lub substancje aktywne wymienione powyżej w związku z koncentratem aktywnej substancji według wynalazku mogą również lub tylko być rozpuszczone lub zawieszone w rozcieńczalniku.

Korzystne przykłady rozcieńczalnika obejmują konserwanty i/lub środki kompleksujące.

Ewentualnie rozcieńczalnik może zawierać substancję buforującą, na przykład fosforan trójsodowy, wodorofosforan dwusodowy, dwuwodorofosforan sodowy, Na-EDTA, EDTA, ich mieszaniny oraz inne substancje znane ze stanu techniki. Korzystnymi substancjami są dwuwodorofosforan sodowy, wodorofosforan dwusodowy, wodorofosforan trójsodowy, dwuwodorofosforan potasowy, wodorofosforan potasowy, wodorofosforan trójpotasowy oraz ich mieszaniny. Substancje buforujące są szczególnie korzystne, kiedy koncentrat substancji aktywnych nadający się do przechowywania według wynalazku ma pH, które różni się znacznie od wymaganego do tego zastosowania, np. kiedy zwiększa to stabilność substancji aktywnej podczas przechowywania. W takim przypadku substancja buforująca występuje w rozcieńczalniku w takim stężeniu, że po zmieszaniu koncentratu substancji aktywnej z rozcieńczalnikiem otrzymuje się preparat aerozolu nadający się do stosowania, posiadający żądaną wartość współczynnika pH, korzystnie 2,0-7,0, zwłaszcza 4,0-6,0, najkorzystniej 4,5-5,5.

W korzystnym przykładzie wykonania preparat farmaceutyczny zawiera środek kompleksujący, który jest korzystnie wybrany ze środka kompleksującego wspomnianego w związku z koncentratem substancji aktywnych. Ilość środka kompleksującego wynosi do 100 mg/100 ml, korzystnie do 50 mg/100 ml. Korzystnym środkiem kompleksującym jest EDTA. Korzystny preparat farmaceutyczny zawiera np. w preparacie farmaceutycznym przeznaczonym do stosowania 1,667% wag. flunisolidu, 0,01 mg/100 ml EDTA i etanolu (96% stosunek objętościowy) jako rozpuszczalnika. Jest on dostosowany do pH 3,0-4,0, korzystnie 4,0, przez dodanie kwasu (kwasu solnego).

Jeżeli rozcieńczalnik zawiera jedną lub więcej substancji aktywnych, rozcieńczalnik ten może zawierać kwas organiczny lub nieorganiczny, korzystnie połączony ze środkiem kompleksującym, takim jak stabilizator, zwłaszcza w przypadku leków zawierających steroidy. Odnosi się to zwłaszcza do preparatów farmaceutycznych, które zawierają formoterol, flunisolid lub ich wodzian albo półwodzian, albo budesonid jako substancję aktywną.

Jak już wspomniano, preparat farmaceutyczny, który ma być podawany wraz z koncentratem substancji aktywnych określa dokładny skład rozcieńczalnika.

Korzystne preparaty farmaceutyczne zawierają jedną lub więcej substancji aktywnych. Szczególnie korzystne są preparaty farmaceutyczne zawierające jedną substancję aktywną.

Ani koncentrat aktywnych substancji odpowiedni do przechowywania według wynalazku, ani preparat farmaceutyczny do stosowania, otrzymany przez rozcieńczenie, nie zawiera propelentu.

PL 194 220 B1

Korzystnie mieszanie odbywa się przy temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Zaletą koncentratu aktywnej substancji według wynalazku jest to, że można go przetworzyć przez rozcieńczenie w preparat skuteczny farmaceutycznie i/lub taki, który nadaje się do zastosowania w nebulizatorze w bardzo krótkim czasie, np. w ciągu kilku minut, ewentualnie kilku sekund. Mieszanie może być również przeprowadzane przez pacjentów, którzy zwykle nie posiadają wiedzy farmaceutycznej.

Alternatywnie wobec rozdzielania poszczególnych składników preparatu farmaceutycznego, który ma być stosowany, jak opisano wcześniej, dla celów inhalacji aktywna substancja może być przechowywana również w pojemniku, korzystnie jako nadający się do przechowywania roztwór lub zawiesina, która niekoniecznie stanowi preparat farmaceutyczny do stosowania. W takim przypadku stężenie substancji aktywnej odpowiada stężeniu preparatu farmaceutycznego, który ma być stosowany, jak opisano powyżej (plus - minus 10% wag.). Komora zawiera wtedy inne zaróbki i dodatki, korzystnie wspomniane powyżej, w celu wytwarzania preparatu farmaceutycznego, który ma być stosowany. Mogą one wtedy przyjmować postać proszków, tabletek, zawiesin lub roztworów.

Przykładowo substancja aktywna może być przechowywana jako roztwór lub zawiesina w pojemniku przy pH, które jest bardziej kwaśne lub bardziej zasadowe niż pH preparatu farmaceutycznego, który ma być stosowany. W takim przypadku komora może zawierać substancje buforujące, na przykład korzystnie opisane powyżej. Kiedy nabój jest wprowadzany do inhalatora, pH żądane do stosowania osiągane jest przez mieszanie zawartości komory z preparatem w pojemniku. Przykładowo ciekły preparat zawierający bromek tiotropowy jako substancję aktywną może być przechowywany w pojemniku przy pH mniejszym niż lub równym 3. Komora zawiera wtedy substancje buforujące, takie jak wspomniane powyżej, np. dwu-i jednowodorofosforany sodu i potasu, w ilości zapewniającej pH 3,0-7,0, korzystnie 3,0-4,0, otrzymywane kiedy te substancje buforowe miesza się z preparatem tiotropowym. Te dane liczbowe są tylko przykładem możliwości preparatu bromku tiotropowego i nie są konieczne identyczne z innymi wymienionymi substancjami aktywnymi. Substancja aktywna może być również przechowywana w pojemniku jako zawiesina, podczas gdy komora zawiera farmakologicznie dopuszczalny rozpuszczalnik, tak że powstaje preparat roztworu, kiedy są one mieszane ze sobą.

Korzystna objętość preparatu w komorze i w pojemniku jest krytycznie określana przez objętości komory i pojemnika. W celu przechowywania w wymienionym wyżej naboju w korzystnych przykładach wykonania ilość koncentratu aktywnej substancji odpowiednia do przechowywania według wynalazku jest wybrana tak, by odpowiadała objętości 0,001 - 0,05 ml, korzystnie 0,001-0,02 ml.

Wymienione wyżej przykłady wykazują, że dwukomorowy nabój może być używany do przechowywania różnych składników preparatu substancji aktywnej oddzielnie aż do wprowadzenia naboju w odpowiedni inhalator. Nie jest konieczne, by tak przechowywane składniki nadawały się do stosowania jako takie. Potrzebne jest tylko, by składniki tak przechowywane były mieszane ze sobą, kiedy nabój jest wprowadzany w odpowiedni inhalator, tak aby wytworzyć pożądany preparat gotowy do stosowania.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia przekrój osiowy wzdłuż osi wzdłużnej urządzenia według wynalazku, które zawiera pojemnik na rozpuszczalnik i zakrywkę, fig. 2 przedstawia przykład wykonania zakrywki z alternatywną koncepcją uszczelnienia, przy czym analogicznie jak na fig. 1, podano szczegółowo tylko cechy dotyczące uszczelniania, fig. 3 przedstawia przykład wykonania zakrywki z komorą, tłoczkiem i prowadzącą rurką w przekroju osiowym, fig. 4a-4g przedstawiają różne przykłady wykonania tłoczka w przekroju osiowym, fig. 5 przedstawia przykład wykonania zakrywki z wydrążonym tłoczkiem do przyjmowania składnika czynnego w przekroju osiowym, fig. 6 przedstawia dalszy przykład wykonania zakrywki z wydrążonym tłoczkiem w przekroju osiowym, fig. 7 przedstawia dalszy przykład wykonania zakrywki z wydrążonym tłoczkiem w przekroju osiowym, fig. 8 przedstawia dalszy przykład wykonania zakrywki z wydrążonym tłoczkiem w przekroju osiowym, fig. 9 przedstawia przykład wykonania zakrywki z tłoczkiem, prowadzącą rurką i komorą, w której utworzone są dwa pomieszczenia, w przekroju osiowym, fig. 10 przedstawia przykład wykonania zakrywki bez dokładnie dopasowanej prowadnicy dla igły w przekroju osiowym, fig. 11 przedstawia przykład wykonania zakrywki, gdzie komora ma tylko jeden otwór, który jest szczelnie zamknięty tłoczkiem, zaś fig. 12 przykład wykonania komory, która może być oderwana przy elemencie łączącym.

Figura 1 przedstawia przekrój osiowy wzdłuż osi wzdłużnej urządzenia według wynalazku w postaci naboju 3, zawierającego pojemnik 2 na rozpuszczalnik i zakrywkę 3. Figura 1 przedstawia tylko te właściwości zakrywki 3, które są niezbędne do szczelnego zamknięcia pojemnika 2. Dalsze właściwości zakrywki 3 będą objęte bardziej szczegółowo na dalszych figurach rysunku.

PL 194 220 B1

Pojemnik 2 według wynalazku zawiera płaszcz 4 i łatwo odkształcalny wewnętrzny worek 5. Wewnętrzny worek 5 stanowi wyłożenie wewnętrznej ścianki płaszcza 4, ale nie jest przymocowany do tego płaszcza 4 za wyjątkiem obszaru szyjki pojemnika 2 i wstęgi 6. Zaletą odkształcalnego worka wewnętrznego, który jest przymocowany w ten sposób, jest to, że płyn może być wyciągany z niego poprzez igłę bez powodowania podciśnienia w jego wnętrzu, które by przeciwstawiało się dalszemu wyciąganiu lub bez niekorzystnego zapadania się wewnętrznego worka podczas usuwania płynu. W dalszym tekście, zwłaszcza w zastrzeżeniach patentowych, nie ma żadnego rozróżnienia pomiędzy określeniami -pojemnik 2-, -płaszcz 4- oraz -wewnętrzny worek 5-, przy czym stosuje się raczej tylko określenie -pojemnik 2-.

Zakrywka 3 zawiera urządzenie (tu w postaci zanurzonego elementu łączącego 7), poprzez które część zawartości jest wypychana z pojemnika 2 w trakcie procesu szczelnego zamykania. Korzystnie element łączący 7 jest taki, że kiedy zakrywka 3 pewnie zamyka szczelnie szyjkę pojemnika 2, element łączący 7 nie dotyka szyjki pojemnika 2, albo dotyka jej tylko tak, że pomiędzy elementem łączącym 7 a wewnętrzną powierzchnią pojemnika 2 w położeniu zamkniętym naboju utworzona jest szczelina, aby umożliwić uchodzenie gazu lub płynu z wnętrza pojemnika 2 wzdłuż elementu łączącego 7 podczas procesu zamykania. Alternatywnie element łączący 7 może mieć jedno lub więcej pionowych wycięć na swej powierzchni wzdłuż całej swej długości, poprzez które gaz lub płyn może uchodzić z wnętrza pojemnika 2 podczas procesu zamykania (nie pokazano). W takim przypadku zewnętrzna średnica elementu łączącego 7 może odpowiadać wewnętrznej średnicy szyjki pojemnika. W położeniu zamkniętym zakrywka 3 zamyka szczelnie pojemnik 2 tak, że gaz ani ciecz nie może już uchodzić z wnętrza pojemnika 2.

Obwodowe wybrzuszenie 8 usytuowane we wnętrzu na dolnej krawędzi główki zakrywki 3 wchodzi w położeniu zamkniętym pod obwodowy cylindryczny pierścień B usytuowany na zewnątrz szyjki pojemnika. W położeniu zamkniętym przestrzeń pośrednia pomiędzy płaską częścią zakrywki 3 a górną krawędzią szyjki pojemnika, która jest ewentualnie wyposażona w obwodowe żebro 10 dla lepszego zamknięcia, jest wypełniona pierścieniem uszczelniającym 11 i w ten sposób wnętrze pojemnika 2 jest szczelnie zamknięte. Wewnętrzna średnica pierścienia uszczelniającego 11 jest wybrana korzystnie tak, że przylega on ciasno do elementu łączącego 7. Medium (gaz, powietrze lub płyn) wytłaczane z wnętrza pojemnika 2 na skutek procesu zamykania może uchodzić poprzez jeden lub więcej otworów wentylacyjnych 12 na główce zakrywki 3. Wentylacyjny otwór lub otwory 12 mogą również być usytuowane w innych miejscach na naboju, np. po bokach cylindrycznej części zakrywki.

Figura 2 przedstawia w osiowym przekroju przykład wykonania, w którym zakrywka 3 jest szczelnie zamykana przez aluminiową tuleję 13, która jest obciskiwana. Figura 2 przedstawia tylko te właściwości zakrywki 3, które są konieczne do szczelnego zamknięcia pojemnika 2. Wszystkie inne właściwości zakrywki 3 są opisane bardziej szczegółowo na następnych figurach rysunku. Pojemnik 2 pokazano tylko częściowo.

Tuleja 13 ma taki kształt, że posiada środkowy otwór 14 na przejście igły 15. Przedłużenie otworu 14 w postaci prowadzącej rurki 16 na igłę 15 poprzez zakrywkę 3 przedstawiono tylko częściowo.

Otwór 14 może być szczelnie zamknięty przez przegrodę, stanowiącą oryginalne zapieczętowanie, albo w celu zabezpieczenia go przed pyłem i innymi zanieczyszczeniami. Taki sposób szczelnego zamykania jest przykładowo znany z ampułek zastrzykowych. Tego rodzaju pieczęć zabezpieczającą można również wykonać w zakrywce według fig. 1.

W dalszej części rysunku (fig. 3-11) przedstawiono w przekroju osiowym różne przykłady realizacji zakrywki 3. Komorę 17 przedstawiono jako integralną część elementu łączącego 1. Nie pokazano pojemnika 2. Wszystkie figury rysunku przedstawiają zakrywkę z systemem szczelnego zamykania przedstawionym na fig. 1. Analogiczne przykłady realizacji mogą również mieć system szczelnego zamykania według fig. 2, ale nie pokazano tego.

Figura 3 przedstawia przykład realizacji zakrywki 3 w przekroju osiowym. Centralnym elementem zakrywki 3 jest komora 17, która kończy się przy podstawie elementu łączącego 7 i zawiera opisany aktywny składnik lub składniki 22, którymi mogą być przykładowo jedna lub więcej aktywnych substancji, zaróbek lub dodatków, które mogą być w postaci stężonego roztworu lub zawiesiny, proszku, granulek lub w jednej z innych postaci opisanych powyżej. Komora zawiera korzystnie koncentrat substancji aktywnej opisany powyżej. Komora 17 ma dwa otwory 18 i 19. Obiekt można wprowadzić w komorę 17 z zewnątrz poprzez otwór 18, a zawartość komory 17 można wypuścić do pojemnika 12 poprzez otwór 19. Otwór 19 jest szczelnie zamknięty elementem oddzielającym 20, który sięga poza

PL 194 220 B1 ten otwór i jest pewnie przymocowany do elementu łączącego 7. Otwór 18 jest szczelnie zamknięty tłoczkiem 21. Od górnego końca zakrywki 3 prowadząca rurka 16 na kapilarę lub igłę 15 do wyciągania płynu prowadzi do tłoczka 21. W rurce prowadzącej może być zastosowana przegroda lub pierścień uszczelniający 23 o przekroju okrągłym.

Położenie oddzielającego elementu 20 lub tłoczka 21 może zmieniać się w szerokim zakresie we wnętrzu elementu łączącego 7, ale korzystnie jest ono funkcją ilości aktywnego składnika 22, tak że przestrzeń wewnętrzna utworzona przez element oddzielający 20 lub przez element oddzielający 20 i tłoczek 21 zawiera najmniejszą możliwą objętość gazu (powietrza), korzystnie w ogóle nie zawiera gazu.

Element rozdzielający 20 może być przykładowo folią, która może być rozrywana przez ciśnienie lub która może być łatwo rozerwana za pomocą ostrego przedmiotu. Korzystne są zgrzewane folie uszczelniające, które są nieprzepuszczalne dla dyfuzji. Tego rodzaju folie uszczelniające mogą zawierać przykładowo warstwę aluminium. W jednym przykładzie realizacji element oddzielający 20 może mieć kruche punkty, gdzie jest on mocowany do bocznej ścianki elementu łączącego 7, tak że ulega on rozerwaniu przy tych kruchych punktach przy wywieraniu nań ciśnienia lub siły. Alternatywnie wobec folii uszczelniającej otwór 19 może być również szczelnie zamknięty korkiem lub tłoczkiem (nie pokazano).

Tłoczek 21 jest wykonany z materiału, który jest tak twardy, że zaokrąglona igła nie może przebić go, albo jest tak niesprężysty, że tłoczek ten nie pozostaje przymocowany do igły, kiedy igła ta jest pewnie dociskana do niego. Korzystnym materiałem jest miękkie elastomeryczne sztuczne i/lub tworzywo sztuczne takie jak polietylen, silikon, EPDM (kopolimer etylen/propylen/dien).

Tłoczek 21 może mieć przykładowo kształt cylindryczny. W każdym przypadku ma on taki kształt, że szczelnie zamyka otwór, do którego jest przewidziany. Tłoczek 21 korzystnie ma długość, która jest większa niż jego średnica, np. ze współczynnikiem 1,2-2, korzystnie ze współczynnikiem 1,5. Wten sposób tłoczek 21 podczas poruszania go jest prowadzony wzdłuż swej górnej powierzchni z unikaniem kantowania. Figury 4a-4g przedstawiają dalsze przykłady realizacji tłoczka 21, gdzie przewidziano jeden lub więcej kolców lub krawędzi tnących (fig. 4a i 4b), gdzie jedna strona jest pochyła (fig. 4c) lub gdzie tłoczek 21 zwęża się tworząc ostrze (fig. 4d). Przewidziane kolce lub krawędzie tnące mogą mieć bardzo małą średnicę (mm -mm) i mają co najwyżej długość wystarczającą, by sięgały lub prawie sięgały do elementu oddzielającego 20 w położeniu początkowym tłoczka 21, to znaczy zanim tłoczek 21 zostanie przemieszczony przez igłę 15.

Dalszy korzystny przykład realizacji tłoczka 21 przedstawiono na fig. 4e. Tłoczek ten ma wycięcie 28 w postaci wydrążonej przestrzeni, która jest otwarta po jednej stronie. Otwór w wycięciu 28 jest zwrócony do główki zakrywki 3, to znaczy w kierunku kapilary lub igły 15. Wewnętrzna średnica otworu lub wycięcia 28 jest większa niż zewnętrzna średnica igły 15. W przekroju tłoczek 21 ma kształt ewentualnie z krawędziami zagiętymi pod kątem, wycięcia 28 tworzy na tłoczku 21 punkt, gdzie igła 15 może działać w celu wciskania tłoczka 21 w komorę 17 lub przez nią. Zaleta takiej konstrukcji polega na tym, że tłoczek 21 może łatwo zwężać się w wyniku działania nacisku igły 15 na podstawę wycięcia 28 przy przeciwległym końcu, to znaczy po tej stronie tłoczka 21, która bezpośrednio zamyka otwór 18. To znaczy przez przyłożenie nacisku na igłę 15 tłoczka 21 w przekroju poprzecznym zmienia się od kształtu litery U prawie do kształtu litery V. Dzięki temu tłoczek 21 może łatwiej przejść przez otwór 18. Dalsza zaleta takiej zmiany kształtu tłoczka 21 powodowanej przez nacisk ze strony igły 15 polega na tym, że nacisk tłoczka 21 na ścianki, które przytrzymują go, jest zmniejszony, tak że nawet ciasno dopasowany tłoczek 21 jest zwalniany i może być przemieszczany przez igłę 15 bez kantowania. Taki przykład realizacji jest szczególnie korzystny wtedy, gdy tłoczek 21, jak przykładowo pokazano na fig. 3, szczelnie zamyka komorę 17 od wewnątrz względem otworu 18.

Na figurze 4f przedstawiono tłoczek 21 z przestrzenią 24, który dokładnie lub prawie dokładnie wypełnia całą komorę 17 wzdłuż jej długości i szerokości. Określenie -dokładnie- oznacza tu, że tłoczek 21 ma takie same wymiary zewnętrzne jak wnętrze komory 17 lub jest ewentualnie do 5% szerszy niż komora 17. Określenie -prawie dokładnie- oznacza, że tłoczek 21 jest marginalnie mniejszy, jeśli chodzi o jego średnicę i/lub długość, niż wnętrze komory 17. Tłoczek 21 jest korzystnie skonstruowany jako dokładnie pasujący tłoczek. Odmiana taka może być korzystna po napełnieniu zakrywki 3, ale również wtedy, gdy jest przemieszczany przez komorę 17 za pomocą igły 15. Tłoczek 21 może być przy tym tak osadzony w komorze, wydrążonej przestrzeni 24 jest szczelnie oddzielającym elementem 20 (fig. 5), albo że otwór w przestrzeni 24 jest szczelnie zamknięty przez boczną ściankę komory 17 (fig. 6). Odmiana 4g przedstawia inny przykład realizacji tłoczka 21 typu przedstawionego na fig. 4f w przekroju osiowym, przy czym wydrążona przestrzeń 24 jest rozdzielona na dwie komory

PL 194 220 B1 przez przegrodę, by oddzielnie przyjmować różne składniki w komorze 17. Tu również element oddzielający 20 uszczelnia tłoczek po jego otwartej stronie. Otwór tłoczka 21 według fig. 4f i 4g może przebiegać albo na całej szerokości (jak pokazano), albo tylko na jej części (nie pokazano).

Aby uniknąć kantowania tłoczka 21, na tłoczku i/lub na bocznych ściankach komory 17 mogą być zastosowanie elementy prowadzące, np. szyny lub żebra prowadzące (nie pokazano). Aby polepszyć przesuwność tłoczka 21 poprzez otwór 18 i komorę 17, tłoczek 21 lub ścianka komory 17 mogą być pokryte smarem dopuszczalnym pod względem farmakologicznym. Smary takie są znane i zawierają one np. estry sorbitanowe, np. trójoleinian sorbitanowy, kwas oleinowy, lecytynę i inne kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych itp.

Prowadząca rurka 16 dla igły lub kapilary może być skonstruowana tak, aby szczelnie łączyć dokładnie dopasowaną kapilarą 15 z elementem łączącym 7, gdy zostanie ona wciśnięta w element łączący 7. W razie konieczności prowadząca rurka 16 zwęża się w miarę wzrostu odległości od główki zakrywki 3. Alternatywnie lub dodatkowo w dowolnym żądanym miejscu w prowadzącej rurce 16 może być umieszczona nadająca się do przebijania przegroda lub giętki pierścień uszczelniający 23 o przekroju okrągłym. Dla uproszczenia określenie -przegroda 23- będzie dalej używane w odniesieniu zarówno do nadającej się do przebijania przegrody jak i do sprężystego pierścienia uszczelniającego 23 o przekroju okrągłym. Jak sama nazwa wskazuje, zadaniem prowadzącej rurki 16 jest prowadzenie igły lub kapilary 15 wzdłuż określonej drogi poprzez zakrywkę bez żadnych komplikacji.

Po tej stronie, która jest otwarta ku końcowi główkowemu, prowadząca rurka 16 może mieć pieczęć zabezpieczającą lub ochronę przed zanieczyszczeniami. Zadania te mogą być również ewentualnie realizowane przez przegrodę 23.

W korzystnym przykładzie realizacji komora 17 ma stałą średnicę wnętrza wzdłuż całej swej osi wzdłużnej. Otwory 18i 19 są usytuowane prostopadle do osi wzdłużnej po górnej lub dolnej stronie komory 17. Oba otwory przebiegają na całej średnicy komory 17. Tłoczek 21 może mieć marginalnie większą średnicę zewnętrzną niż średnica wewnętrzna komory 17, zwłaszcza kiedy jest w swym uszczelniającym położeniu w komorze 17 (fig. 3). W ten sposób uzyskuje się lepsze uszczelnienie otworu 18. Ma to ponadto tę zaletę, że tłoczek 21 całkowicie opróżnia komorę 17, gdy tłoczek ten jest przepychany przez komorę.

Jak już opisano, przykłady realizacji z wydrążonym tłoczkiem 21są przedstawione na fig. 5 i 6, gdzie aktywny składnik lub składniki 22 jest/są przechowywane w wydrążonym obszarze 24 tłoczka zamiast bezpośrednio w komorze 17. W takich przykładach realizacji igła 15 przepycha tłoczek 21 przez komorę 17, aż tłoczek wpadnie do pojemnika 2 i zawartość 22 tłoczka 21 zostanie rozpuszczona przez rozpuszczalnik w pojemniku 2 lub utworzy z nim zawiesinę.

Taka wersja może być również skonstruowana tak, że tłoczek nie może być przepychany przez komorę 17, ale jest popychany tylko tak daleko, aby aktywny składnik 22 został wyprowadzony do pojemnika 2 (nie pokazano). W takim przypadku na zewnętrznej ściance tłoczka 21 i/lub wewnętrznej ściance komory 17 usytuowane są szyny prowadzące i/lub zapadki, które uniemożliwiają całkowite przepchnięcie tłoczka przez komorę 17 (nie pokazano). W takim przypadku boczna ścianka komory 17 może również mieć otwór, który pozostaje szczelnie zamknięty przez tłoczek 21, aż do czasu uruchomienia tłoczka 21 przez igłę 15. Jest tu przewidziany otwór, tak że preparat aerozolu gotowy do użytku można wyprowadzać przez ten otwór za pomocą igły 15. Tłoczek 21, komora 17, igła 15 i szyny prowadzące i/lub zapadki są przy tym skonstruowane tak, że tłoczek 21nie może blokować igły 15 po wepchnięciu go przez tę igłę do jego położenia końcowego. W razie potrzeby igła 15 może przeprowadzić tylko początkowy ruch tłoczka 21 poprzez komorę 17, po czym tłoczek 21 wpada w zapadkę swego położenia końcowego, np. na zasadzie grawitacji lub w wyniku działania dalszego mechanizmu. Dzięki temu tłoczek 21 nie może zablokować igły 15.

Figura 7 przedstawia dalszą wersję z wydrążonym tłoczkiem 21, który całkowicie wypełnia komorę 17. Tłoczek 21 ze swym otworem jest wetknięty na podobny do korka występ 27 utworzony w elemencie łączącym 1, który równocześnie przytrzymuje tłoczek 21w komorze 17 i szczelnie zamyka otwór tłoczka 21. W odmianie tej otwór tłoczka 21 jest skonstruowany tak, że tylko część bocznej ścianki jest otwarta. Prowadząca rurka 16 prowadzi do zamkniętej części ścianki bocznej tłoczka 21 tak, że igła 15 może działać w tym punkcie w celu uwolnienia tłoczka 21 z jego zakotwienia z występem 21 i wepchnięcia go w pojemnik 2. Tłoczek 21 może również mieć kilka otworów, które są zamknięte szczelnie przez wiele podobnych do korka występów 27 w elemencie łączącym 7 (fig. 8).

W takich wersjach wewnętrzny otwór 19 nie musi być koniecznie szczelnie zamykany przez element oddzielający 20, chociaż mogłoby tak być (nie pokazano).

PL 194 220 B1

Figura 9 przedstawia przykład wykonania zakrywki 3 podobnej do zakrywki z fig. 3, gdzie komora 17 jest podzielona na dwa pomieszczenia za pomocą elementu oddzielającego 25. Element oddzielający 25 jest łatwy do otworzenia lub usunięcia w sposób podobny do elementu oddzielającego 20. Pomieszczenia służą do oddzielnego przechowywania dwóch lub więcej aktywnych składników lub dodatków. W analogiczny sposób można przewidzieć więcej niż dwa pomieszczenia (nie pokazano).

W jednym przykładzie wykonania, gdzie komora 17 ma co najmniej dwa pomieszczenia, rozpuszczalnik dopuszczalny pod względem farmakologicznym o bardzo dobrej rozpuszczalności wobec aktywnego składnika może być przechowywany w jednym z pomieszczeń, np. w pomieszczeniu, które nie jest szczelnie zamknięte przez oddzielający element 20 (pomieszczenie górne). Rozpuszczalnik taki może być przykładowo rodzaju opisanego poprzednio, albo może być innym rozpuszczalnikiem znanym ze stanu techniki, np. czystym etanolem.

W takim przykładzie realizacji tłoczek 21 może być wyposażony w jeden lub więcej kolców lub krawędzi tnących. W mechanizmie dwustopniowym tłoczek 21 jest najpierw tylko wpychany dostatecznie daleko w komorę, tak że element oddzielający 25 jest otwarty, a rozpuszczalnik przepływa z górnego pomieszczenia w dolne pomieszczenie i rozpuszcza aktywny składnik 22, który jest usytuowany tam, albo przeprowadza go w stan zawiesiny. W drugim etapie tłoczek 21 może być następnie przemieszczany dalej, tak że element oddzielający 20 jest otwarty, a aktywny składnik rozpuszczony lub w stanie zawiesiny przepływa do wnętrza pojemnika 2. W takim przypadku zamiast tłoczka 21 może być również przewidziana przebijana membrana. W takim przypadku wymiary prowadzącej rurki 16 i pomieszczenia górnego są dobrane tak, że igła 15 może przebijać lub rozrywać element oddzielający 25, tak że rozpuszczalnik przepływa w dolne pomieszczenie i rozpuszcza aktywny składnik lub przeprowadza go w stan zawiesiny. Element oddzielający 20 jest wtedy taki lub jest połączony z elementem łączącym w taki sposób, że rozpuszczalnik niszczy połączenie elementu oddzielającego 20 z elementem łączącym 7, by umożliwić bez przeszkód przepływ roztworu lub zawiesiny aktywnego składnika do pojemnika 2. Ostatnio opisane odmiany są korzystne, kiedy składnik aktywny w komorze 17 jest ciałem stałym, które nie jest rozpuszczane lub przeprowadzane w stan zawiesiny wystarczająco szybko w rozpuszczalniku przewidzianym do tego preparatu farmaceutycznego.

Alternatywnie mieszanie rozpuszczalnika w górnym pomieszczeniu z zawartością 22 dolnego pomieszczenia może również odbywać się bezpośrednio przed wprowadzeniem naboju do inhalatora, np. przez dociśnięcie przez użytkownika zakrywki 3 do pojemnika 2 co uruchamia pierwszy stopień mechanizmu za pomocą odpowiedniego urządzenia. Mechanizm tego typu może być przewidziany niezależnie od liczby pomieszczeń w komorze 17, to znaczy w razie potrzeby w komorze 17 może być przewidziane tylko jedno pomieszczenie.

Figura 10 przedstawia przykład realizacji analogiczny do przykładu z fig. 3, gdzie zamiast dokładnie pasującej prowadzącej rurki 16 dla kapilary 15 szersza rurka prowadząca 26 jest przewidziana w zakrywce 3. W tym przykładzie realizacji tłoczek 21 jest trzymany po stronie zwróconej do główki zakrywki 3 przez przebijaną przegrodę lub sprężysty pierścień uszczelniający 23 o przekroju okrągłym. W takim przypadku rurka prowadząca 26 może być również szczelnie zamknięta przy swym otwartym końcu przy główce zakrywki przez pieczęć zabezpieczającą lub dla ochrony przed zanieczyszczeniami.

W innych przykładach realizacji nie przewidziano żadnej prowadzącej rurki 16 ani żadnej rurki 26. W takich przypadkach przegroda lub sprężysty pierścień uszczelniający 23 o przekroju okrągłym jest zintegrowany z górną stroną zakrywki 3, pod którą bezpośrednio usytuowany jest tłoczek 21 lub komora 17. Taki przykład wykonania nie jest pokazany, ale jest on bardzo podobny do przykładu wykonania pokazanego na fig. 10.

W przykładach wykonania z fig. 3-10, opisanych dotychczas, komora 17, otwór 18, otwór 19 i tłoczek 21 mają takie wymiary, że tłoczek 21 szczelnie zamyka otwór 19, ale może być całkowicie przepychany przez komorę 17 i otwór 19 przez nacisk na kapilarę 15. W przypadku przykładów wykonania z fig. 3-6 oraz 9 i 10 element oddzielający 20 otwierany jest przez ruch tłoczka 21 w komorę 17 na skutek siły wywieranej przez kapilarę lub igłę 15, przy czym element oddzielający jest przykładowo rozrywany na skutek wzrostu ciśnienia wewnątrz komory 17 i/lub jest przebijany przez jeden lub więcej kolców lub krawędzi tnących przewidzianych na tłoczku 21. Zawartość komory 17 przepływa do wnętrza pojemnika 2 z rozpuszczalnikiem na skutek otworzenia elementu oddzielającego 20. Kształt i rozmieszczenie elementów zaangażowanych w tym procesie są takie, że igła 15 nie wchodzi w kontakt z zawartością komory ani przed, ani po wymieszaniu z zawartością pojemnika 2. W ten sposób unika się blokowania igły 15.

PL 194 220 B1

Inny przykład realizacji przedstawiono na fig. 11. Dotyczy on zakrywki 3, gdzie wnętrze elementu łączącego 7 jest zasadniczo wydrążone, a więc tworzy komorę 17. Prowadząca rurka 16 prowadzi od główki zakrywki 3 poprzez komorę 17, aż do tłoczka 21, który jest trzymany przez dolną ściankę boczną komory 17 i szczelnie zamyka komorę 17 oraz prowadzącą rurkę 16. Tłoczek 21 równocześnie szczelnie zamyka prowadzącą rurkę 16 naprzeciw komory 17. Przegroda 23 jest umieszczona w rurce prowadzącej. Tłoczek 21 jest skonstruowany tak, że może być wciskany w pojemnik 2 za pomocą igły lub kapilary 15. W razie konieczności komorę 17 można podzielić na różne pomieszczenia przegrodami (nie pokazano), które są umieszczone równolegle do osi wzdłużnej elementu łączącego, przy czym wszystkie te przegrody są szczelnie zamykane przez tłoczek 21 (nie pokazano).

Figura 12 przedstawia zakrywkę z elementem łączącym 1, w którym przewidziano prowadzącą rurkę 16 z przebijaną przegrodą 23. Prowadząca rurka 16 sięga aż do podstawy elementu łączącego 7, gdzie komorą 17 jest zawieszona za pomocą umyślnie wytworzonych kruchych punktów 29. W tym przykładzie realizacji otwór 19 jest równoległy do osi wzdłużnej elementu łączącego 7 i jest szczelnie zamknięty elementem oddzielającym 20. Element oddzielający 20 przebiega nad otworem 19 i jest trwale przymocowany do elementu łączącego 7 w punkcie 30. Kiedy kapilara 15 przebija przegrodę 23 i naciska na komorę 17, najpierw ulegają rozerwaniu kruche punkty 29. Element oddzielający 20 nad otworem 19 zostaje następnie rozerwany pod działaniem własnego ciężaru komory 17 lub dalszego nacisku ze strony igły 15, tak że element oddzielający 20 pozostaje połączony z elementem łączącym 7. Jednakże komora 17 sama wpada w pojemnik 2. W razie potrzeby kruche punkty 29 mogą być utworzone jako łatwo rozrywana folia lub taśma klejąca, która łączy komorę 17 z elementem łączącym 7 po stronie przeciwnej względem elementu oddzielającego 20.

Alternatywnie komora 17 może być wyłącznie połączona z elementem łączącym 7 poprzez element oddzielający 20. W takim przypadku nie przewiduje się kruchych punktów 29.

Jeżeli składnik aktywny ma być stosowany jako roztwór i ma być przechowywany w komorze 17 w postaci zawiesiny, korzystne są przykłady realizacji według fig. 3, 4, 9 i 10, zwłaszcza te, w których element oddzielający 20 jest wykonany w postaci folii uszczelniającej z powłoką aluminiową. Takie przykłady wykonania mają tę zaletę, że nacisk tłoczka 21 w komorze 17 wytwarza nadciśnienie, które powoduje, że element oddzielający 20 zostaje rozerwany, i zawiesina przepływa pod ciśnieniem z komory 17 i szybko rozpuszcza się w rozpuszczalniku w pojemniku 2.

Pojemnik i zakrywka są zwykle wytwarzane z odkształcalnego tworzywa sztucznego. Ścianki pojemnika są wykonane tak, że będą one wystarczająco poddawać się lub zapadać po usunięciu płynu. Element oddzielający 20 wykonany jest zasadniczo z cienkiej folii z tworzywa sztucznego. Element oddzielający 20 korzystnie zawiera cienką folię aluminiową.

Nabój z preparatami leczniczymi do inhalatora według wynalazku powinien mieć długą żywotność. W tym celu istotne jest, by rozpuszczalnik nie dyfundował przed użyciem z pojemnika 2 w komorę 17, która zawiera składnik aktywny. Oprócz zastosowania wystarczająco grubych ścianek komory można zastosować dodatkową powłokę z aluminium nałożoną na zewnętrzne lub wewnętrzne powierzchnie komory 17.

Nabój ma korzystnie takie wymiary, że może być wprowadzony do inhalatorów, takich jak np. inhalatory opisane powyżej. Korzystna pojemność pojemnika 2 wynosi w przybliżeniu 5 ml, pojemność komory 17 wynosi 0,001-0,5 ml, korzystnie 0,001-0,2 ml, korzystniej 0,001-0,05 ml, a zwłaszcza 0,001-0,03 ml.

Do wytwarzania takich pojemników, jak również do wytwarzania zakrywki fachowcy mają do dyspozycji odpowiednie tworzywa sztuczne, np. polistyren (PS), poliwęglan (PC), polimetakrylan metylu (PMMA), kopolimery akrylonitryl/butadien/styren (ABS), politereftalan etylenu (PET) oraz inne tworzywa.

Należy podkreślić, że zastosowanie naboju z komorą 17 w inhalatorze wymaga od pacjenta zasadniczo takich samych manipulacji jak stosowanie konwencjonalnego naboju.

W tekście poniżej podano na zasadzie przykładu poszczególne preparaty z danymi dotyczącymi stężenia lub ilości. Jednakże przykłady te stanowią tylko pewien wybór spośród wymienionych powyżej możliwych kombinacji preparatów.

P r zyk ł a d 1 mg formoterolu (wielkość cząstek 5 mm) dozowano w postaci zawiesiny z 0,015 ml wody w komorę 17. Wartość pH ustawiono na 5,0 stosując kwas fumarowy. Stężenie formoterolu wynosi 333 mg/ml.

PL 194 220 B1

4,5 ml roztworu 1:1 (stosunek objętościowy) wody/etanolu umieszczono w pojemniku 2. Roztwór ten zawiera 0,45 mg chlorku benzalkonu i 2,25 mg Na-EDTA oraz jest ustawiony na wartość pH 5,0 za pomocą HCl.

Po wymieszaniu stężenie formoterolu w preparacie przeznaczonym do stosowania wynosi w przybliżeniu 1,1 mg/ml.

Przykład 2 mg formoterolu (wielkość cząstek 5 mm) dozowano w postaci zawiesiny z 0,015 ml 20% wagowego wodnego roztworu NaCl do komory 17. Wartość pH ustawiono na 5,0 za pomocą HCl.

4,5 ml roztworu 1:1 (stosunek objętościowy) wody/etanolu umieszczono w pojemniku 2. Roztwór ten zawiera 0,45 mg chlorku benzalkonu i 2,25 mg Na-EDTA oraz jest ustawiony na wartość pH5,0 za pomocą HCl.

Naboje zawierające formoterol jako substancję aktywną są przygotowywane analogicznie, przy czym zawartość formoterolu korzystnie wynosi 100-400 mg/ml, najkorzystniej 250-350 mg/ml.

Przykład 3

W pojemniku 2 0,1% wag. bromku tiotropowego, 0,01% wag. chlorku benzalkonu i 0,05% wag. EDTA formułowano w 4,5 ml wody w charakterze rozpuszczalnika. Wartość pH ustawiono na 3,0 za pomocą kwasu solnego.

Komora 17 zawiera tabletkę 15 mg złożoną z 0,5 mg substancji buforowej Na2HPO4 x 2 H2O oraz

9,5 mg NaCl. Kiedy nabój taki jest wprowadzony do inhalatora, substancja buforująca z komory 17 miesza się z roztworem w pojemniku 2 na skutek czego uzyskuje się wartość współczynnika pH 3,5.

Analogicznie przygotowuje się naboje z bromkiem tiotropowym jako substancją aktywną, przy czym zawartość bromku tiotropowego wynosi korzystnie 0,002-0,4% wag., korzystniej 0,0005-0,2% wag. Wartość współczynnika pH tego roztworu w pojemniku 2 przed wymieszaniem z roztworem buforującym w komorze 17 jest korzystnie poniżej 4,0 w takich przypadkach, najkorzystniej 2,0-3,0, a szczególnie korzystnie 2,5-3,0.

Claims (28)

1. Urządzenie do oddzielnego przechowywania składnika aktywnego i farmakologicznie dopuszczalnej cieczy, zawierające zakrywkę i pojemnik w postaci naboju, gdzie zakrywka zawiera element łączący, który wchodzi do pojemnika i wypycha część jego zawartości, kiedy zakrywka jest wciskana na szyjkę pojemnika, przy czym przez zakrywkę przechodzi prowadząca rurka, na kapilarę albo igłę, dochodząca do komory, która jest połączona z elementem łączącym albo z nim zintegrowana i zawiera co najmniej jeden otwór, znamienne tym, że komora (17) jest szczelnie zamknięta przez ruchomy tłoczek (21), przy czym prowadząca rurka (16) dochodzi do tłoczka (21).

2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że w zakrywce (3), pomiędzy tłoczkiem (21) a zewnętrznym otoczeniem, jest usytuowana przebijana przegroda (23).

3. Urządzenie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że przebijana przegroda (23) albo sprężysty pierścień uszczelniający o przekroju okrągłym są usytuowane w prowadzącej rurce (16).

4. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że komora (17) ma dalszy otwór, który jest szczelnie zamknięty przebijanym, rozrywanym lub ruchomym elementem oddzielającym (20).

5. Urządzenie według zastrz. 4, znamienne tym, że element oddzielający (20) jest wykonany jako folia uszczelniająca.

6. Urządzenie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zakrywka (3) ma komorę (17) z dwoma lub z większą liczbą pomieszczeń, które są usytuowane jedno nad drugim, a każde z nich jest szczelnie oddzielone od innych przez przebijany, rozrywany lub ruchomy element oddzielający (25).

7. Urządzenie według zastrz. 1albo 2, znamienne tym, że w zakrywce (3) jest umieszczony tłoczek (21) o kształcie cylindrycznym, którego stosunek długości do średnicy zawiera się w granicach 1,2 do 2,0.

8. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że bok tłoczka (21) zwrócony do komory (17) jest pochylony lub zwęża się do punktu albo ma jeden lub więcej kolców i krawędzi tnących po stronie zwróconej do komory (17).

9. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że komora (17) jest wypełniona dokładnie dopasowanym tłoczkiem (21), który zawiera wydrążenie (24) zawierające otwór po jednej stronie.

PL 194 220 B1

10. Urządzenie według zastrz. 9, znamienne tym, że otwór wydrążenia (24) jest szczelnie zamknięty oddzielającym elementem (20) lub boczną ścianką komory (17).

11. Urządzenie według zastrz. 10, znamienne tym, że wydrążenie (24) jest podzielone przegrodami na dwa lub więcej pomieszczeń, które są szczelnie oddzielone od siebie, a każde pomieszczenie jest szczelnie zamknięte przez element oddzielający (20) lub przez boczną ściankę komory (17).

12. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że w tłoczku (21) wykonane jest wgłębienie (28), które jest zwrócone swym otworem do główki zakrywki (3).

13. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że tłoczek (21) i/lub ścianka komory (17) są powleczone farmakologicznie nieszkodliwym smarem, korzystnie kwasem oleinowym, lecytyną lub estrem sorbitanowym, takim jak trójoleinian sorbitanowy.

14. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że komora (17) ma tylko jeden otwór (19) przy dolnym końcu elementu łączącego (7), szczelnie zamknięty przez tłoczek (21), a ponadto prowadząca rurka (16) na kapilary lub igły prowadzi poprzez komorę (17) do tłoczka (21).

15. Urządzenie według zastrz. 14, znamienne tym, że komora (17) jest podzielona na wiele pomieszczeń w taki sposób, że wszystkie pomieszczenia są szczelnie zamknięte przez tłoczek (21).

16. Urządzenie według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, znamienne tym, że tłoczek (21) z wydrążeniem (24) jest mocowany poprzez jeden lub więcej otworów tłoczka (21) za pomocą jednego lub więcej podobnych do korka występów (27) utworzonych na elemencie łączącym (7).

17. Urządzenie według zastrz. 1 albo 2, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, znamienne tym, że tłoczek (21) jest do 5% szerszy niż otwór przez niego zamykany.

18. Urządzenie według zastrz. 1 albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, znamienne tym, że komora (17) zawiera farmaceutyczny koncentrat, korzystnie zawiesinę lub roztwór, najkorzystniej zawiesinę, w farmakologicznie dopuszczalnej cieczy bez propelentu, korzystnie wodzie, wodnym roztworze z farmakologicznie dopuszczalną solą, etanolem lub ich mieszaniną, z jednym lub więcej aktywnych składników, przy czym te aktywne składniki zwłaszcza są odpowiednie do terapii inhalacyjnej.

19. Urządzenie według zastrz. 18, znamienne tym, że aktywna substancja (lub substancje) jest (lub są) wybrana z grupy betamimetyków, przeciwcholinergicznych, przeciwalergicznych, antagonistów leukotrienów i/lub steroidów.

20. Urządzenie według zastrz. 18, znamienne tym, że aktywną substancją (lub substancjami) jest (lub są) formoterol, tiotropium i/lub salbutamol i/lub ich sól.

21. Urządzenie według zastrz. 18, znamienne tym, że stężenie aktywnych substancji wynosi 75-1000 mg/ml, korzystniej pomiędzy 75-500 mg/ml, a zwłaszcza 100-400 mg/ml.

22. Urządzenie według zastrz. 20 albo 21, znamienne tym, że komora (17) zawiera zawiesinę formoterolu w stężeniu 75-500 mg/ml, korzystnie 100-400 mg/ml, a zwłaszcza 250-350 mg/ml.

23. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że komora (17) zawiera koncentrat substancji aktywnej w postaci kwasu, środka konserwującego lub środka kompleksującego.

24. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że pojemnik (2) zawiera farmakologicznie dopuszczalną ciecz bez propelentu, korzystnie wodę, wodny roztwór soli, etanol lub ich mieszaninę, która opcjonalnie zawiera kwas, środek kompleksujący, konserwant, środek powierzchniowo czynny i/lub roztwór buforujący.

25. Urządzenie według zastrz. 24, znamienne tym, że rozpuszczalnik lub czynnik tworzący zawiesinę zawiera jeden lub więcej leków, które są korzystnie wybrane z grupy betamimetyków, przeciwcholinergicznych, przeciwalergicznych, antagonistów leukotrienów i/lub steroidów.

26. Urządzenie według zastrz. 24 albo 25, znamienne tym, że komora (17) zawiera substancję buforującą, korzystnie dwuwodorofosforan sodu lub potasu i/lub wodorofosforan dwusodowy lub dwupotasowy i/lub ich mieszaniny.

27. Urządzenie według zastrz. 18, znamienne tym, że pojemnik zawiera roztwór bromku tiotropowego w ilości 0,002-0,4% wagowych, korzystnie 0,0005-0,2% wagowych, a zwłaszcza 0,1% wagowych, i ma pH 2,0-4,0, korzystnie 2,0-3,0 a zwłaszcza 2,8.

28. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że szczelna zakrywka (3) wraz z pojemnikiem (2) tworzy nabój do atomizatora.