NO321748B1 - Tokammers-patron for forstover - Google Patents
Tokammers-patron for forstover Download PDFInfo
- Publication number
- NO321748B1 NO321748B1 NO20011830A NO20011830A NO321748B1 NO 321748 B1 NO321748 B1 NO 321748B1 NO 20011830 A NO20011830 A NO 20011830A NO 20011830 A NO20011830 A NO 20011830A NO 321748 B1 NO321748 B1 NO 321748B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chamber
- piston
- stated
- container
- opening
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 103
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 17
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 11
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 10
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 8
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 7
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 3
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 34
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 17
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile butadiene styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004676 acrylonitrile butadiene styrene Substances 0.000 description 2
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004546 suspension concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYMCYJLIYNNOMK-UHFFFAOYSA-N N-normethyltropine Natural products C1C(O)CC2CCC1N2 YYMCYJLIYNNOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/0035—Piercing means
- A61M15/0036—Piercing means hollow piercing means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Package Specialized In Special Use (AREA)
- Closures For Containers (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en anordning bestående av en dekselhet-
te og en beholder i form av en tokammer-patron, hvori et virksomt stoff og et løs-ningsmiddel for anvendelse i anordningen kan lagres adskilt i en forstøver, så vel som et drivgassfritt konsentrat av virksomt stoff, hvor da dette virksomme stoff foreligger i høykonsentrert form for lagring. Patronen i henhold til oppfinnelsen tjener spesielt som beholder for legemiddelformuleringer for anvendelse i forstø-
veren for å frembringe aerosoler for innånding eller nasal anvendelse, særlig for anvendelse i drivgassfrie forstøvere.
I den internasjonale patentsøknad W091/14468 «Atomizing Device and Methods» og også i WO 97/12687, nemlig fig. 6a og 6b samt den tilhørende beskrivelse, er det beskrevet en anordning for drivgassfri tilberedelse og dosering av en viss mengde flytende legemiddel for innåndings-anvendelse. I en slik forstøver
blir en legemiddelløsning ved hjelp av høye trykk overført til en lungefyllende ae-
rosol og forstøvningssprøytet. For slike anvendelsesformål kan det være hensiktsmessig å fylle de løsninger som inneholder aktive midler på en slik måte i beholderen at bare små rester av luft og gass blir innesluttet med løsningen. Egnede beholdere for dette formål er f.eks. angitt i den internasjonale patentsøknad PCT/EP95/03183, som det uttrykkelig henvises til i forbindelse med foreliggende oppfinnelse. De beholdere som er beskrevet der er fremfor alt bundet for slike legemidler som er lagerstabile over et lengre tidsrom i form av vandig løsning eller etanol-løsning.
For å forhøye lagringsevnen for slike virksomme midler i løsning som alle-
rede nedbrytes etter få måneder, angis i DE 196 15 422 en patron som oppviser to kammere for adskilt oppbevaring av løsningsmidlet og et aktivt middel i pulver-
form eller i form av pressede tabletter. Patronen er utformet slik at den ved innset-
ting i en anordning for frembringelse av aerosolet (inhalator) det kammer som inneholder det virksomme stoff gjennombores med en kanyle i inhalatoren, slik at det virksomme stoff kommer i kontakt med løsningsmidlet i beholderen og opplø-
ses i dette. Selv om denne patron for lagring av inhaleringsformuleringer i de nevnte beholdere oppviser flere fordeler, kan blant annet kanylene i den tilsiktede inhalator tilstoppes når de støtes gjennom det kammer som inneholder det virksomme stoff. Av denne grunn kan det heller ikke nevnte kammer lagres noen le-gemiddelsuspensjoner. I tillegg er det ikke alltid sikret at de virksomme stoffer som foreligger i faststofformulering kan oppløses tilstrekkelig raskt i løsningsmidlet, slik
at den ønskede konsentrasjon av aktivt stoff bare kan oppnås etter en viss tidsfor-sinkelse. Derved kan det hende at en problemfri anvendelse av den inhalator som er ladet med patronen vanskeliggjøres.
Den foreliggende oppfinnelse løser de problemer som foreligger ved den kjente teknikk og som er beskrevet ovenfor, idet det frembringes en ny to- eller flerkammerspatron (beholder) hvori to eller flere bestanddeler av inhaleringsfor-muleringen kan oppbevares adskilt fra hverandre.
Særlig gjelder oppfinnelsen en anordning som består av en dekselhette og en beholder, som kan benyttes som patron (beholder) for en forstøver. I denne patron kan minst et aktivt stoff og et løsningsmiddel for en terapeutisk formulering som er bestemt for inhalerings- eller nasal anvendelse lagres adskilt inntil patronen kan innsettes i forstøveren for den tilsiktede anvendelse. Som forstøvere er særlig høytrykksforstøvere og spesielt de høytrykksforstøvere som er angitt i WO 91/14468 og WO 97/12687, nemlig fig. 6a og 6b og den tilhørende beskrivelse, egnet. Herunder er patronen utformet slik at de adskilt lagrede bestanddeler under innsettingen av patronen i inhalatoren kan blandes med hver hverandre uten tilstopping av kanylen, slik at det i løpet av kortest mulig tid, fortrinnsvis i lø-pet av noen få minutter eller eventuelt noen få sekunder, kan dannes legemiddeltilberedning ferdig for anvendelse. I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er det uten betydning om den legemiddelformulering som skal appliseres er løs-ning eller en suspensjon, da det eneste som er avgjørende er om den formulering som skal benyttes foreligger som flytende formulering, som ved hjelp av en forstø-ver av ovenfor angitt art kan overføres til en aerosol for å inhaleres eller for nasal tilførsel. For inhaleringsanvendelse ved hjelp av den innledningsvis beskrevne inhalator foretrekkes imidlertid vanligvis løsningsformuleringer fremfor suspen-sjonsformuleringer.
Innenfor rammen av denne beskrivelse blir slike uttrykk som tåkedanner, forstøver, inhalator og høytrykksforstøver så vel som doseringsaerosol og aerosol benyttet likeverdig ved siden av hverandre som synonymer, såfremt intet annet er angitt.
Beskrivelse av o<pp>finnelsen
Den foreliggende oppfinnelse ligner den oppfinnelse som inngår i den allerede omtalte DE 196 15 422, hvis fellestrekk det herved uttrykkelig henvises til. Liksom i DE 196 15 422 har patronen i henhold til oppfinnelsen i det minste to mu-ligheter for oppbevaring av formuleringer eller formuleringsbestanddeler, nemlig patronens beholder og et ytterligere kammer, som fortrinnsvis er utformet i patronens dekselhette. Visse bestanddeler i den formulering som skal tilføres blir frem til anvendelse lagret i det nevnte kammer, mens de øvrige bestanddeler lagres i beholderen, og herunder størstedelen av de flytende komponenter. Disse flytende komponenter inneholder det løsnings- eller suspensjonsmiddel som er beregnet for påføringen, eventuelt størstedelen av disse, fortrinnsvis et løsningsmiddel og eventuelt ytterligere komponenter som spesielt vil bli nærmere omtalt nedenfor. Under begrepet «størstedelen av disse» forstås den del av den tilsiktede formulering som ikke allerede befinner seg sammen med det virksomme stoff i kammeret. I det følgende vil det ikke strengt bli skjelnet mellom løsningsmiddel og løsnings-middelblanding, hvilket vil si at begrepet løsningsmiddel også omfatter betegnelsen løsningsmiddelblanding, hvis da ikke annet er angitt. Omvendt består en løs-ningsmiddelblanding imidlertid alltid av minst to flytende, kjemisk forskjellige komponenter.
I det omtalte kammer kan virksomme stoffer lagres farmasøytisk stabilt over lengre tidsrom på f.eks. flere måneder eller eventuelt år, og særlig da aktive midler som ikke kan lagres farmasøytisk stabilt over de nevnte tidsrom i etanol-løsninger. Kammeret er fortrinnsvis utformet i dekselhetten, men kan imidlertid også befinne seg på et annet sted i patronen, f.eks. i det indre av beholderen.
I det videre forløp av denne beskrivelse blir av klarhets grunner uttrykket kammer anvendt så vel for et eneste kammer som for flere kammere av samme utførelse og i umiddelbar nærhet av hverandre, såfremt ikke noe annet er angitt.
Kammeret oppviser minst en, men fortrinnsvis to åpninger. Dekselhetten er utformet slik at innholdet i kammeret kan overføres gjennom den ene åpning som i ethvert tilfelle foreligger ved hjelp av en ytre påvirkning til det indre av beholderen, også i det tilfelle dekselhetten fast tilslutter beholderen. Denne åpning vil i det føl-gende kort bli betegnet som inneråpning.
I tillegg kan kammeret eventuelt oppvise en ytterligere åpning. Over denne åpning kan det i tilsluttet tilstand av patronen frembringes en forbindelse mellom kammeret og den ytre omgivelse, slik at det f.eks. gjennom denne kan innføres en gjenstand, slik som f.eks. en kolbe, en plugg, en kanyle, et kapillarrør eller en stift uten i fra inn i kammeret. Denne åpning blir i det følgende kalt ytteråpning. Det skal uttrykkelig påpekes at begrepene «inneråpning» og «ytteråpning» utelukkende tjener til begrepsmessig skille mellom åpningene, og ikke vil kunne tillate noen umiddelbare slutninger angående åpningenes stilling eller gjensidige orientering. I visse tilfeller kan inneråpningen også overta den midtre åpningens funksjon.
I en foretrukket utførelsesform utmerker kammeret seg ved at i det minste en av åpningene (eventuelt den eneste åpning i utførelsesvarianter med bare en åpning), er tilsluttet med en bevegelig kolbe som tildekker åpningen, og som får åpning av kammeret kan beveges inn i og ut av kammeret ved hjelp av en ytre kanyle eller en ytre stift.
Kammerets inneråpning kan være tilsluttet enten ved hjelp av en bevegelig plugg, en gjennomstikkbar, lett avrivbar membran eller et annet bevegelig tetningselement. Den eventuelt foreliggende ytteråpning er da lukket ved hjelp av en kolbe, som er slik dimensjonert at den på den ene side tett tilslutter kammeret, men på den annen side likevel under anvendelse av kraft kan beveges inn i kammeret.
I visse utførelsesform kan denne kolbe være innhul og oppvise en åpning. I slike utførelsesvarianter kan kolben med tett tilpasning utfylle hele kammeret, og i dets indre vil da det aktive stoff befinne seg. Eventuelt er kolben slik anordnet at den samtidig tilslutter så vel ytteråpningen som inneråpningen og således intet ytterligere tetntngselement lenger er nødvendig, for å kunne lagre det virksomme stoff tett tilsluttet i kolbens hulrom.
Når patronen skal settes inn i inhalatoren, vil en anordnet kanyle eller stift i inhalatoren gjennomtrenge dekselhetten og derved direkte eller indirekte åpne inneråpningens tetningselement. Dette kan f.eks. oppnås ved at kanylen river opp, gjennomtrenger, åpner eller forskyver tetningselementet fortrinnsvis med utgangs-punkt fra et sted på utsiden av kammeret. Eventuelt kan imidlertid kanylen åpne tetningselementet også fra et sted inne i kammeret. Tetningselementet kan f.eks. være en forseglingsfolie. Alternativt kan kanylen ved innføring av patronen i inhalatoren trykke kolben inn i kammeret, slik at derved inneråpningen blir åpnet, f.eks. ved at tetningselementet enten gjennomtrenges, opprives eller åpnes direkte av kolben eller åpner seg på grunn av det overtrykk som bygges opp i kammeret. Kolben blir da enten skjøvet helt i kammeret av kanylen inntil den faller inn i beholderen gjennom inneråpningen, eller den forblir på en slik måte i kammeret at den ikke forstyrrer kanylen ved opptak av væske.
I stedet for den kolbe som tilslutter ytteråpningen kan også en eller flere andre ekvivalente enheter benyttes for å løse den oppgave som er tildelt dette element. For dette formål kan benyttes propper, kuler, pigger, småplater eller tet-ninger av forskjellig art, slik som f.eks. forseglingsfolie, klem-, stikk- eller skruetet-ninger o.l.
Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan anvendes som patron for inhala-torer samt for monopreparater, og også for kombinasjonspreparater. Når det gjelder monopreparater blir det aktive middel fortrinnsvis oppbevart i kammeret i form av en stabil formulering, mens de ytterligere bestanddeler av den legemiddettilbe-redelse som skal påføres, og herunder størstedelen av de flytende komponenter befinner seg i beholderen.
Når det gjelder kombinasjonspreparater kan de aktive bestanddeler oppbevares som stabil formulering enten i et eneste kammer eller også i flere sådanne. Hvis de anvendte virksomme stoffer har vesentlig forskjellig lagringsstabilrtet, kan det mer følsomme aktive stoff oppbevares i kammeret, slik som beskrevet ovenfor. Det andre, mer stabile aktive middel kan da lagres sammen med det løsnings-eller suspensjonsmiddel som befinner seg i beholderen. Dette forutsetter naturlig-vis at det sistnevnte er stabilt over hele den tilsiktede lagringstid på flere måneder eller år.
Ved at følsomme substanser kan oppbevares i en annen form enn den formulering som skal påføres inntil patronen er anbrakt i inhalatoren, kan lagringstiden for den således fylte patron forlenges i vesentlig grad sammenlignet med en patron med ferdigstilt legemiddeltilberedning. Et virksomt stoff kan da oppbevares i kammeret som pulver, granulat, eller i form av en tablett, løsning eller som suspensjon. Vanligvis foretrekkes for lagring av en eller flere stoffer i kammeret galeniske formuleringer, som etter sammenføringen med løsningsmid-let fremmer en enkel og rask oppløsning av de aktive stoffer i løsningsmidlet. Det foretrekkes konsentrater av aktivt middel som utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Konsentratet av aktivt middel i henhold til oppfinnelsen inneholder en eller flere virksomme stoffer som kan tilføres ved inhalering og fortrinnsvis kan anvendes for inhaleringsterapier. I denne forbindelse gjelder oppfinnelsen også anvendelse av et slikt konsentrat av aktivt middel i inhaleringstera-pien.
Konsentratet av aktivt middel i henhold til oppfinnelsen kan ved fortynning med en farmakologisk gunstig væske, som eventuelt også inneholder farmasøy-tiske hjelpe- og tilsatsstoffer, overføres til en legemiddeltilberedning (aerosolformulering) som ved hjelp av en forstøver kan overføres til en tnhalerbar aerosol. Dette fortynningsmiddel befinner seg ved anvendelse av patronen i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis i beholderen (2). Derved bestemmer den legemiddeltilberedning som skal tilføres sammen med konsentratet av aktivt middel den nøyakti-ge sammensetning av fortynningsmidlet.
Konsentratet av aktivt middel i henhold til oppfinnelsen gjelder løsninger eller suspensjoner hvori det virksomme middel foreligger høykonsentrert oppløst eller suspendert i en farmakologisk egnet væske, hvor vedkommende løsninger eller suspensjoner utmerker seg med at det virksomme stoff kan lagres i disse over et tidsrom på flere måneder og eventuelt opptil flere år, uten at den farma-søytiske kvalitet påvirkes.
Under begrepet «konsentrat av aktivt middel» forstås en løsning eller suspensjon av ett eller flere virksomme midler som foreligger i høy konsentrasjon i en farmakologisk godtagbar væske som løsning eller suspensjon. Suspensjoner er da å foretrekke, da disse har vist seg å være særlig lagringsstabile.
Under begrepet «høykonsentrert» forstås en konsentrasjon av aktivt middel som vanligvis er for høy til at den tilsvarende løsning eller suspensjon uten fortyn-nelse kan benyttes på terapeutisk gunstig måte for inhaleringsformål. I konsentrasjonen av aktivt middel kan konsentrasjonen av det eller de virksomme midler overstige den tilsiktede konsentrasjon av den legemiddeltilberedelse som skal til-føres med den faktor på 10 og opptil 500, fortrinnsvis med en faktor på 100 til 400, og særlig foretrukket er da en faktor i området 250-350.1 henhold til oppfinnelsen ligger konsentrasjonen av aktivt middel i konsentrater for suspensjon mellom 10 mg/ml og 1.000 mg/ml, og fortrinnsvis mellom 75 mg/ml og 1.000 mg/ml, og særlig foretrukket er området mellom 75 mg/ml og 500 mg/ml, og helst området mellom 100 mg/ml og 400 mg/ml samt aller helst mellom 250 mg/ml og 350 mg/ml. Ved løsninger ligger konsentrasjonsområdet fortrinnsvis mellom 10 mg/ml og 500 mg/ml, og særlig foretrukket er området mellom 75 mg/ml og 500 mg/ml, samt spesielt området mellom 75 mg/ml og 200 mg/ml og aller helst foretrekkes verdier mellom 75 mg/ml og 150 mg/ml. Således kan f.eks. formoterol i en viss utførelses-form av formuleringen i henhold til oppfinnelsen foreligge i en konsentrasjon mel lom 10 og 500 mg/ml, fortrinnsvis mellom 75 mg/ml og 500 mg/ml, og helst mellom 100 mg/ml lg 400 mg/ml, samt aller helst mellom 250 mg/ml og 350 mg/ml. For inhaleringsformål må da disse formuleringer da fortynnes til en konsentrasjon på ca 0,9 mg/ml til 1,5 mg/ml. Disse konsentrasjonsangivelser gjelder mg formoterol på fri basis pr. ml konsentrat av aktivt middel.
Som virksomt stoff kan det anvendes alle substanser som er regnet for inhaleringsanvendelse og er løselig eller kan suspenderes i det foreliggende løs-nings- eller suspensjonsmiddel. Ved de foretrukne virksomme stoffer dreier det seg særlig om betamimetica, anticholinergika, antiallergika, leukotrien-antagonisten og spesielt om steorider så vel som aktive kombinasjoner av disse.
Som eksempler skat det spesielt angis:
Tiotropiumbromid, 3-[(hydroksidi-2-tienylacetyl)oksy]-8,8-dimetyl-8,8-azoniabicyklo[3.2.1 ]oct-6-en-bromid.
Som betamimetika:
1-(2-fluor-4-hydrokskyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butyl-aminojetanol, erytro-5'-hydroksy-8'-(1 -hydroksy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on,
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetylfenyl)-2-tert.-butyl-amino)etanol, 1-(4-etoksykarbonylamino-3-cyan-5-fluorfenyl)-2-(tert.-butylamino)etanot.
Som anticholinergika:
Ipratropiumbromid
Oxitropiumbromid
Tropiumklorid
Benzilsyre-N-p-fluoretylnortropinestermetobromid
Som antiallergika:
Dinatriumkromoglicat
Nedocromil
Epinastin
Som steroid:
9.alfa.-kloro-6.alfa.-fluoro-11.beta.17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.-metyl-3-okso-1,4-androstadien-17.beta-karboksysyre-metylester-17-propionat.
Salbutamol, tiotropium og/eller formoterol og deres salter, særlig for mote-rol, foretrekkes i konsentratet formulert som suspensjoner.
Under begrepet «farmakologisk egnet væske» forstås i samsvar med foreliggende oppfinnelse løsnings- eller suspensjonsmiddel som ikke er noen drivgass i væskeform. Foretrukket er polare væsker, og særlig foretrukket er protiske væsker.
Eksempler på polare løsnings- eller suspensjonsmidler for konsentratet av aktivt middel er f.eks. dimetylsulfonid eller forbindelser som inneholder hydroksylgrupper eller andre polare grupper, f.eks. vann eller alkoholer - særlig etanol, isopropylalkohol, glykoler - særlig propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glykoleter, glycerol, polyoksyetylenalkoholer og polyoksyetylen-fettsyreester o.l.
Eksempler på protiske væsker som i sammenheng med oppfinnelsen utgjør de sterkest foretrukne løsnings- eller suspensjonsmidler, er vann, vandige saltløs-ninger med ett eller flere farmakologisk anvendbare salter, etanol eller en blanding av disse. Når det gjelder vandige etanol-blandinger ligger volumforholdet mellom etanol og vann, henholdsvis vandig saltløsning, mellom 5:95 og 99:1, fortrinnsvis mellom 40:60 og 96:4, og særlig foretrukket mellom 75:25 og 96:4. Et spesielt foretrukket forhold ligger mellom 40:60 og 60:40.
Sørlig godt egnede salter for en saltløsning som løsnings- eller suspensjonsmiddel eller som bestanddel av denne er slike salter som etter sin anvendelse oppviser ingen eller bare en neglisjerbar liten farmakologisk virkning. Saltløs- ninger benyttes fortrinnsvis ved suspensjonskonsentrater. Ved salttilsetningen blir vannets løsningsevne for vedkommende virksomme stoffer vesentlig redusert, slik at en stabiliserende virkning på de suspenderte partikler oppnås. Eventuelt kan mettede altløsninger anvendes. Saltmengden avhenger herunder av den nøyakti-ge sammensetning av løsnings- eller suspensjonsmidlet og dets evne til å oppløse det virksomme stoff. I en vandig suspensjon av formoterol i konsentratet av aktivt middel i henhold til oppfinnelsen f.eks. oppløses mindre enn 0,5% formoterol, fortrinnsvis mindre enn 0,1%, hvor da disse angivelser gjelder den samlede vektandel formoterol. Hvis den oppløste mengde likevel ligger over de angitte verdier, kan den ved tilsats av salt bringes til å synke under disse verdier.
Som regel kan løseligheten ved salttilsats senkes til det halve, eller i mange tilfeller til en 1/5 eller enda lavere.
Det er foretrukket saltløsninger med et saltinnhold på opptil 50 vektprosent, og særlig foretrukket opptil 20 vektprosent.
Som salter kan det anvendes så vel uorganiske som også organiske salter. Foretrukket er slike uorganiske salter som natriumklorid, alkali- eller ammonium-halogensalter. Særlig foretrukket er da natriumklorid. Som organiske salter egner seg f.eks. natrium-, kalium- eller ammoniumsalter av følgende syrer: askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre og/eller propionsyre.
Til løsnings- eller suspensjonsmidlet kan det tilsettes kossolventmidler. Slike kossolventmidler er da egnet til å forhøye løseligheten av hjelpestoffer og eventuelt vedkommende virksomme midler.
Foretrukne kossolventmidler er slike som inneholder hydroksylgrupper eller andre polare grupper, f.eks. alkoholer - særlig isopropylalkohol, glykoler - særlig propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glykoleter, glycerol, polyoksyetylenalkoholer og polyoksyetylen-fettsyreestere, så sant de ikke allerede utgjør vedkommende løsnings- eller suspensjonsmiddel.
Konsentratet av aktivt middel i henhold til oppfinnelsen kanogså tilsettes ytterligere hjelpe- og tilsatsstoffer.
Med uttrykket hjelpe- og tilsatsstoffer forstås i denne sammenheng ethvert farmakologisk anvendbart og terapeutisk hensiktsmessig stoff, som ikke er noe aktivt middel, men sammen med det eller de aktive midler kan formuleres i det farmakologisk egnede løsnings- eller suspensjonsmiddel for å forbedre de kvalita- tive egenskaper av konsentratet av aktive midler eller den ved fortynning oppnåd-de legemiddeltilberedning som er egnet for inhaleringsanvendelser. Fortrinnsvis oppviser disse stoffer ingen eller i sammenheng med den tilsiktede terapi ingen nevneverdige eller i det minste ingen uønskede farmakologiske virkninger. Til hjelpe- og tilsatsstoffene hører f.eks. på overflateaktive stoffer for stabilisering av suspensjoner, slike stabilisatorer, kompleksdannere, antioksidanter og/eller konserveringsstoffer som forlenger anvendelsestidsrommet for den ferdige legemiddelformulering, smaksstoffer, vitaminer og/eller slike tilsatsstoffer som er kjent fra teknikkens stilling.
Som overflateaktive substanser kan konsentratet av aktive midler f.eks. inneholde soyalecitin, oljesyre, sorbitanester, slik som sorbitantrioleat eller andre overflateaktive stoffer (surfactanter) som er kjent fra teknikkens stilling i de vanlige konsentrasjoner.
Det har vist seg at tilsats av en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis i kombinasjon med en kompleksdanner, fører til en forbedring av stabiliteten (lag-ringsstabiliteten) for visse legemidler som inneholder etanol som løsningsmiddel, og særlig da steroidholdige legemidler. Dette gjelder særlig for legemlddeltilbered-ninger som inneholder formoterol, flunisolid, eventuelt dets hydrat eller hemihydrat, eller budenosid som virksomt stoff.
Eksempler på foretrukne uorganiske syrer i denne forbindelse er: saltsyre, saltpetersyre, svovelsyre og/eller fosforsyre. Eksempler på særlig egnede organiske syrer er: askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre og/eller propionsyre og andre. Foretrukne syrer er saltsyre og/eller fumarsyre.
Syrekonsentrasjon velges slik at konsentrasjonen av aktive midler oppviser en pH-verdi på 2,0 til 7,0, fortrinnsvis mellom 4,0 og 6,0 og høyst foretrukket mellom 4,5 og 5,5.
Som kompleksdanner, som kan anvende alene eller i kombinasjon med en syre, kan f.eks. nevnes EDTA (etylendiamintetraeddiksyre, eller et salt av denne, slik som f.eks. dinatriumsaltet), sitronsyre, nitrilotrieddiksyre og dens salter, foretrukket kompleksdanner er EDTA.
Konserveringsstoffer kan anvendes for å beskytte konsentratet mot for-urensning fra patogene kimer. Som konserveringsstoffer egner seg særlig benzal koniumklorid eller benzosyre, henholdsvis et benzoat slik som natriumbenzoat, slik det vil være kjent fra teknikkens stilling.
Som antioksidanter egner seg de kjente farmakologisk egnede antioksidanter, særlig vitaminer eller provitaminer som forekommer i den menneskelige orga-nisme, f.eks. askorbinsyre eller vitamin E.
Hvis vedkommende virksomme stoff eller stoffer foreligger som suspensjon i konsentratet av aktive midler i henhold til oppfinnelsen, så formuleres partiklene fortrinnsvis i en partikkelstørrelse på opptil 20um fortrinnsvis opptil 10um.
Foretrukne konsentrater av aktive midler inneholder bare en eller to virksomme stoffer, og særlig foretrukket er konsentrater som bare inneholder et eneste virksomt stoff.
Suspensjoner er helst å foretrekk som konsentrat av aktivt middel.
Konsentratet av aktivt middel i henhold til oppfinnelsen har den fordel at et virksomt stoff kan formuleres på en slik måte at det kan forbli stabilt over et lengre tidsrom. Det er da ikke nødvendig at konsentratet, bortsett fra konsentrasjonen av virksomt stoff, tilsvarer sammensetningen i den ferdige legemiddeltilberedning. F.eks. kan konsentratet med hensyn til sin pH-verdi avvike vesentlig fra pH-verdien i den legemiddeltilberedning som skal anvendes, idet tilfelle det derved er mulig å oppnå en stabilere løsning eller suspensjon av et virksomt middel.
Konsentratet av aktivt middel i henhold til oppfinnelsen er som sådan vanligvis ikke direkte egnet for medisinsk anvendelse, og særlig da ikke for inhaleringsformål. Som allerede omtalt beståren anvendelse av vedkommende konsentrat av aktivt middel i at det overføres til en legemiddeltilberedning (aerosolformulering). Herunder forstås med begrepet «legemiddeltilberedning» en formulering av et legemiddel som er egnet for inhaleringsanvendelse og hvorved et legemiddel eller en legemiddelblanding kan tilføres i den nødvendige og/eller anbe-falte konsentrasjon.
Denne legemiddeltilberedning er fortrinnsvis av en slik art at den ved hjelp av en egnet forstøvning kan tilføres ved inhalering.
Et foretrukket tiltak for overføring av konsentratet av aktivt middel til en an-vendbar legemiddeltilberedning, utgjøres av en fortynning av konsentratet av aktivt middel i henhold til oppfinnelsen ved hjelp av et farmakologisk egnet løsnings-eller suspensjonsmiddel.
For å oppnå den legemiddeltilberedning som skal tilføres, blir konsentratet
av aktivt middel fortynnet i en slik grad at den inhaleringsferdige legemiddeltilberedning frembringes. Den legemiddeltilberedning som skal benyttes bestemmer sammen med konsentratet av aktivt middel i kammeret 17 den nøyaktige sammensetning av fortynningsmidlet i beholderen 2.
Eksempler på formuleringer som er egnet for slik anvendelse er angitt i WO 97/01329, hvis innhold herved tas inn som referanse. Hvis slike formuleringer skal appliseres i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, må konsentratet av virk-
somt middel i kammeret 17 og fortynningsmidlet beholderen 2 velges slik at disse når de blandes med hverandre danner en formulering som er i samsvar eller ana-
log med de som er angitt i WO 97/01329.
Ved en slik appliserbar formulering ligger andelen av de løste legemiddel-
stoffer i den ferdige legemiddeltilberedning vanligvis mellom 0,001 og 5% - fort-
rinnsvis mellom 0,05 og 3%, samt særlig mellom 0,01 og 2%, hvorved alle verdier er angitt i vektprosent. Når det gjelder løsninger i form av ferdige legemiddeltilberedninger er den maksimale konsentrasjon av legemiddelstoffene avhengig av løsningsmidlets løsbarhet og av den nødvendige dosering for å oppnå den ønske-
de terapeutiske virkning.
Som løsnings- eller suspensjonsmiddel for den ferdige legemiddeltilbered-
ning som er egnet for den inhalerbare og nasale anvendelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse tilsiktes blant annet vandige løsninger eller vandige saltløs-
ninger, og da fortrinnsvis vandige løsninger som kan inneholde etanol. Foretrukket er løsninger med minst 30 volumprosent etanol, og særlig med minst 50 volumprosent. Særlig foretrukket er løsninger med et etanolinnhold og over 95 volumprosent. Konsentrasjonsangivelsene er således angitt i volumprosent, hvor da resten er vann eller vandig saltløsning. Særlig foretrukket er etanol som vanligvis inneholder en liten mengde vann, f.eks. 96% etanol og 4% vann (volumprosent),
slik at det ikke lenger er hydroskopisk og fordampes asetropt.
Den legemiddeltilberedning som skal applikeres bestemmer sammen med konsentratet av aktivt middel i kammeret 17 den nøyaktige sammensetning av fortynningsmidlet i beholderen 2.
Den bruksklare legemiddelformulering vil fortrinnsvis først bli ferdigstilt ved innføring av patronen i inhalatoren, da ved denne bestanddelen i kammeret 17
først blandes med de i beholderen 2. På dette sted bør det imidlertid anmerkes at
de enkelte komponenter eller innholdsstoffer i fortynningsmidlet er definert slik som angitt i sammenheng med konsentratet av aktivt middel, så fremt disse komponenter eller innhalsstoffer er blitt beskrevet der eller så sant ikke noe annet er fastlagt.
De foretrukne løsnings- eller suspensjonsmidler i forbindelser med fortyn-ningen er da drivmiddelfrie væsker, og særlig da polære, og helst foretrukne protiske væsker.
Særlig foretrukne fortynningsmidler er vann, vandige saltløsninger med en
eller flere farmakologisk egnede salter, etanol elter en blanding av disse, og særlig foretrukket er da vann/etanolblandinger. Når det gjelder vandige etanot-blandinger ligger volumforholdet mellom etanol og vann, eventuelt vandige saltløsninger, slik at den inhaleringsferdige legemiddeltilberedning danner en formulering med minst 30 volumprosent etanol, samt særlig foretrukket med minst 50 volumprosent. Særlig foretrukket er legemiddeltilberedetser med et etanolinnhold på over 95 volumprosent. Konsentrasjonsangivelsen er angitt i volumprosent, idet resten utgjøres av vann eller vandig saltløsning. Særlig å foretrekke er etanol som allerede inneholder en liten mengde vann, f.eks. 96 volumprosent etanol, slik at det ikke lenger er hydroskopisk og fordampes azeotropt.
Det er verken selvklart eller nødvendig at fortynningsmidlet er identisk med det virksomme konsentratløsnings- eller suspensjonsmiddel. Eventuelt kan også konsentratet inneholde en eller flere bestanddeler av fortynningsmidlet.
På dette sted skal det da uttrykkelig angis at de i sammenheng med det virksomme konsentrat i henhold til oppfinnelsen omtalte Co-solventer og/eller hjelpe- eller tilsatsstoffer og/eller aktive midler også eller bare kan foreligge opp-løst eller suspendert i fortynningsmidlet.
Foretrukne utførelsesformer av fortynningsmidlet inneholder konserveringsmiddel og/eller kompleksdanner.
Eventuelt kan det i fortynningsmidlet foreligge en buffertilsetning, slik som f.eks. trinatriumfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, natriumdihydrogenfosfat, Na-EDTA, EDTA, samt blandinger av disse med blant annet stoffer som er kjent fra teknikkens stilling. Foretrukket er da natriumdihydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, trinatriumhydrogenfosfat, kaliumdihydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, trikaliumhydrogenfosfat og blandinger av disse. Buffersubstansene er da særlig fordelaktige når det lagringsgunstige virksomme konsentrat i henhold til oppfinnel sen oppviser pH-verdi, som avviker vesentlig fra den som er ønsket for den ende-lig anvendelse, f.eks. i det tilfelle denne verdi øker den virksomme middels stabili-tet under lagringen. Dette tilfelle foreligger buffersubstansen i fortynningsmidlet i en slik konsentrasjon at det etter blandingen av det virksomme konsentrat med fortynningsmidlet oppnås en applikasjonsklar aerosolformulering med den ønskede pH-verdi, og da fortrinnsvis mellom 2,0 og 7,0, og helst da mellom 4,0 og 6,0 samt spesielt foretrukket mellom 4,5 og 5,5.
I en foretrukket utførelsesform inneholder legemiddeltilberedningen en
kompleksdanner, som fortrinnsvis velges blant de kompleksdannere som er angitt i sammenheng med det virksomme konsentrat. Mengden av kompleksdanner be-løper seg til opptil 100 mg/100 ml, fortrinnsvis opptil 50 mg/100 ml. Den foretrukne kompleksdanner er EDTA. En fortrukket legemiddeltilberedning inneholder f.eks. i den tilberedning som skal applikeres 1,667 vektprosent flunisolid, 0,01 mg/100 ml EDTA samt etanol (96 volumprosent) som løsningsmiddel. Ved tilsats av syre (saltsyre) innstilles en pH mellom 3,0 og 4,0, fortrinnsvis på 4,0.
Hvis fortynningsmidlet inneholder en eller flere virksomme stoffer, så kan fortynningsmidlet for stabilisering inneholde en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis i kombinasjon med en kompleksdanner, særlig ved steoridholdige legemidler. Dette gjelder særlig for legemiddeltilberedningen som inneholder formoterol, flunisolid, eventuelt dets hydrat eller hemihydrat eller budenosid som virksomt stoff.
Som allerede nevnt, bestemmer den legemiddeltilberedning som skal applikeres sammen med det virksomme konsentrat fortynningsmidlet nøyaktige sammensetning.
Foretrukne legemiddeltilberedninger inneholder en eller to virksomme stoffer, og særlig foretrukket er legemiddeltilberedninger med et eneste virksomt stoff.
Verken det lagringsgunstige virksomme konsentrat i henhold til oppfinnelsen eller den legemiddeltilberedning som skal applikeres etter fortynning inneholder et drivmiddel.
Fortrinnsvis finner blandingen sted ved omgivelsestemperatur og normalt trykk. En fordel ved det virksomme konsentrat i henhold til oppfinnelsen består i at det ved fortynning og i løpet av meget kort tid, f.eks. innenfor noen få minutter eller eventuelt noen få sekunder kan overføres til en terapeutisk virksom og/eller egnet formulering for anvendelse i en forstøver. Dermed kan blandingen også ut-føres av pasienter som vanligvis ikke har noen farmasøytisk kunnskap.
Alternativt til den hittil beskrevne oppdeling av de enkelte bestanddeler av den legemiddeltilberedning som skal applikeres for inhaleringsformål, kan også det virksomme middel lagres i beholderen 2, og fortrinnsvis da som en lagrings-gunstig løsning eller suspensjon, som da ikke nødvendigvis tilsvarer den legemiddeltilberedning som skal applikeres. Konsentrasjonen av virksomme stoffer tilsvarer da i dette tilfelle allerede konsentrasjonen av den ovenfor beskrevne legemiddeltilberedning som skal applikeres (pluss/minus 10 vektprosent). Kammeret 17 inneholder da de øvrige hjelpe- og tilsatsstoffer, fortrinnsvis de som er omtalt ovenfor, for å fremstille den legemiddeltilberedning som skal tilføres. Disse kan da foreligge som pulver, tabletter, suspensjoner eller løsninger.
Et virksomt stoff kan f.eks. oppbevares som løsning eller suspensjon i beholderen 2 ved en viss pH-verdi, som kan være surere eller mer basisk enn den legemiddeltilberedning som skal applikeres. I dette tilfelle inneholder kammeret 17 f.eks. buffersubstanser, og fortrinnsvis de som er beskrevet ovenfor. Ved innføring av patronen i inhalatoren frembringes da den ønskede pH-verdi for applikeringen ved blanding av de stoffer som inneholdes i kammeret 17 med formuleringen i beholderen 2. F.eks. kan en flytende formulering med tiotropiumbromid som virksomt stoff lagres i beholderen 2 ved en pH-verdi mindre eller lik 3,0. Kammeret 17 befinner seg da buffersubstanser, slik som eksempel de ovenfor nevnte, f.eks. natrium- og kalium-Di-og monohydrogenfosfater i en mengde som sikres at det ved blanding av disse buffersubstanser med tiotropium-formuleringen innstilles en pH-verdi på 3,0 til 7,0, fortrinnsvis 3,0 til 4,0. Disse angivelser utgjør utelukkende et utvalg av formuleringsmulighetene for tiotropiumbromid, og er ikke nødvendig-vis de samme for andre av de omtalte virksomme stoffer. Det virksomme stoff kan også lagres i beholderen 2, som suspensjon, mens det i kammeret 17 befinner seg et farmakologisk egnet løsningsmiddel, slik at det ved blanding fremkommer en løsningsformulering.
De foretrukne volumer for formuleringen i kammeret 17 og i beholderen 2
bestemmes da som tilsiktet på forhånd med voluminnholdet i kammeret 17 og beholderen 2. For lagringsformål i den ovenfor omtalte patron blir i de foretrukne ut-førelsesformer mengden av det lagringsgunstige virksomme konsentrat i henhold
til oppfinnelsen valgt slik at det tilsvarer et volum på 0,001 til ca. 0,05 ml, fortrinnsvis fra 0,001 til 0,02 ml.
De ovenfor angitte eksempler gjør det da tydelig at det i den foreliggende tokammer-patron kan hver for seg lagres komponenter i en virksom formulering for applikering frem til innføringen av patronen i den tilsiktede inhalator. Herunder er det da nødvendig at de således lagrede komponenter hver for seg er applike-ringsklare. Det vesentlige er bare at de således lagrede komponenter ved innfø-ring av patronen i den tilsiktede beholder blandes med hverandre på en slik måte at derved den ønskede formulering for applikering fremkommer.
Detaljert beskrivelse av patronen i henhold til oppfinnelsen
I det følgende vil oppfinnelsen bli nærmere omtalt ved hjelp av konkrete utførelseseksempler. Fig. 1 viser et aksialt snitt langs lengdeaksen av patronen 1 i henhold til oppfinnelsen og som består av en beholder 2 for løsningsmiddel samt en dekselhette 3, hvor hovedsakelig bare tilslutningselementene er vist. De ytterligere egenskaper ved dekselhetten vil i de etterfølgende figurer 3 til 11 blir nærmere beskrevet. Fig. 2 viser en utførelsesform av dekselhetten 3 med alternativ avsteng-ningsteknikk, hvor som i fig. 1 bare med tilslutningselementene er detaljert vist. Beholderen 2 er bare antydet. Fig. 3 viser en utførelsesform av dekselhetten 3 med kammer 17, et stempel 21 og et føringsrør 16 i aksialt snitt. Fig. 4a til 4g viser forskjellige utførelsesformer av stemplet 21 i aksialt snitt. Fig. 5 viser i aksialt snitt en utførelsesform av dekselhetten 3 med et hul stempel 21. Fig. 6 viser i aksialt snitt en ytterligere utførelsesform av dekselhetten 3 og da med et innhult stempel 21. Fig. 7 viser i aksialt snitt enda en ytterligere utførelsesform av dekselhetten 3 og da med hult stempel 21. Fig. 8 viser i aksialt snitt enda en utførelsesform av dekselhetten 3 forsynt med et hul stempel 21. Fig. 9 viser i aksialt snitt en utførelsesform av dekselhetten 3, og da utstyrt med et stempel 21, et føringsrør 16 og et kammer 17, som er oppdelt i to rom. Fig. 10 viser i aksialt snitt en utførelsesform av dekselhetten 3 uten pas-ningsnøyaktig føringsskinne for kanylen 15. Fig. 11 viser en utførelsesform av dekselhetten 3, hvor kammeret 17 bare oppviser en åpning, som da er lukket av et stempel 21. Fig. 12 viser en utførelsesform med et kammer 17 som er avrivbart ved stussen 7. Fig. 1 viser i et aksialt snitt langs lengdeaksen patronen 1 i henhold til oppfinnelsen og bestående av en beholder 2 for løsningsmidlet og en dekselhette 3. På tegningen er det bare tatt med slike trekk ved dekselhetten 3 som er nødven-dige for avstengning av beholderen 2. Ytterligere forhold ved dekselhetten 3 vil først bli nærmere beskrevet i forbindelse med de etterfølgende figurer.
Beholderen 2 i henhold til oppfinnelsen består av en «mantel» 4 og en lett deformerbar indre pose 5. Denne indre pose 5 fbrer innerveggen av mantelen 4, men er imidlertid helt opp til et område på beholderens hals, og frem til mellom-stykket 6 ikke fastforbundet med mantelen 4. Fordelen med den således festede, deformerbare indre pose ligger i at det fra denne kan tas ut en væske over en kanyle, uten at det i posens indre bygges et undertrykk som motvirker et ytterligere væskeuttak eller at den indre pose under uttaket av væske ufordelaktig faller sammen. I det følgende og særlig i de etterfølgende patentkrav vil det ikke lenger bli gjort noen forskjell på «beholder 2», mantel 4 og «indre pose 5», idet utelukkende begrepet «beholder 2» vil bli benyttet.
Dekselhetten 3 oppviser en innretning, som her foreligger i form av en ned-dykkende stuss 7, hvorved en del av innholdet i beholderen 2 fortrenges under
avstengningsprosessen. Fortrinnsvis er stussen 7 utført på en slik måte at den når dekselhetten 3 fast tilslutter halsen av beholderen, ikke berører innsiden av beholderens hals eller bare berører denne på en slik måte at det i lukket tilstand av patronen foreligger en viss spalte mellom innsiden av beholderen 2 og stussen 7,
hvilket gjør det mulig for gass eller væske under tilslutningsprosessen å slippe ut
fra det indre av beholderen 2 langs stussen. Alternativt kan stussen 7 også på sin overflate være forsynt med en eller flere loddrett forløpende riller langs hele lengden av stussen 7, langs hvilke gass eller væske fra det indre av beholderen 2 kan unnslippe under tilslutningsprosessen (ikke vist). I dette tilfelle kan ytterdiameteren av stussen 7 tilsvare beholderhalsens innerdiameter. I lukket tilstand tilslutter het-
ten 3 tett beholderen 2, slik at ingen gass eller væske lenger kan slippe ut fra det indre av beholderen 2.
En innoverrettet omløpende vulst 8 på den nedre kant av hodet på dekselhetten 3 videre i tilslutningsposisjon på undersiden av en omløpende sylinderfor-met ring 9 på yttersiden av beholderens hals. I tilslutningsposisjon blir mellom-rommet mellom den flate del av dekselhetten 3 og den øvre kant av beholderhal-sen, som eventuelt er forsynt med et rundtløpende fremspring 10 for bedre avtet-ning, utfylt med en tetningsring 11, slik at det indre rom i beholderen 2 blir avtettet. Den indre diameter av tetningsringen 11 velges hensiktsmessig slik at ringen ligger tett an mot stussen 7. Over en eller flere utluftingsåpninger 12 på dekselhet-tens 3 hode kan det fortrengte medium (gass, luft eller væske) slippe ut fra det indre av beholderen 2 under tilslutningsprosessen. Utluftningsåpningene 12 kan også befinne seg på andre steder av patronen, eventuelt på siden av hettens sy-linderformede del.
Fig. 2 viser i aksialt tverrsnitt en utførelsesform hvor dekselhetten 3 blir lukket ved hjelp av en aluminiumhylse 13 som krypes. På tegningen er atter bare de særtrekk angitt ved dekselhetten 3 som er nødvendige for avstengning av beholderen 2. Alle ytterligere egenskaper ved dekselhetten 3 vil bli nærmere omtalt i forbindelse med de etterfølgende figurer. Beholderen 2 er bare antydet.
Hylsen 13 er utført slik at den oppviser en sentral åpning 14 for gjennomfø-ring av kanylen 15. Fortsettelsen av åpningen 14 som føringsrør 16 for kanylen 15 gjennom dekslet 3 er bare antydet.
Åpningen 14 kan være lukket ved hjelp av et septum som utgjør originaltil-slutning eller for beskyttelse mot støv eller andre forurensninger. Denne avsteng-ningsteknikk er f.eks. kjent fra innsprøytingsampuller. En slik originalavstengning kan også være utformet i en dekselhette i henhold til fig. 1.
I de etterfølgende figurer 3 til 11 er det angitt forskjellige utførelsesformer av dekselhetten 3 i aksialt snitt. Kammeret 17 er vist som integrert bestanddel av stussen 7. Beholderen 2 er ikke gjengitt. Alle figurer viser dekselhetten med avstengningsutstyr som angitt i fig. 1. Analoge utførelsesformer kan også oppvise avstengningsutstyr som angitt i fig. 2, men dette er ikke vist.
Fig. 3 viser i aksialt snitt en utførelsesform av en dekselhette 3, hvor et sentralt element i dekselhetten 3 er et kammer 17 som er tilsluttet med foten av stussen 7 og inneholder ett eller flere av de ovenfor beskrevne innholdsstoffer 22, hvori blant det kan befinne seg f.eks. en eller flere aktive midler, hjelpestoffer, tilsatsstoffer, som da f.eks. kan foreligge som løsnings- eller suspensjonskonsent-rat, som pulver, granulat eller en annen av de ovenfor beskrevne former. Fortrinnsvis inneholder kammere det ovenfor beskrevne virksomme konsentrat. Kammeret 17 oppviser to åpninger 18 og 19. Gjennom åpningen 18 kan en gjenstand innføres utenfra i kammeret 17, og gjennom åpningen 19 kan innholdet i kammeret 17 tømmes ut i beholderen 2. Åpningen 19 er lukket med en avstengning 20 som er rager ut over denne åpning og er fast forbundet med stussen 7. Åpningen 18 er lukket ved hjelp av et stempel 21. Fra hodesiden av dekselhetten 3 fører et føringsrør 16 for et kapillarrør eller en kanyle 15 for uttak av væske helt frem til stemplet 21.1 dette føringsrør kan det være anordnet et septum eller en tetning 23 i form av en O-ring.
Posisjonen av avstengningen 20 eller stemplet 21 kan varieres innenfor et bredt område i det indre av stussen 7, fortrinnsvis er det imidlertid slik anordnet i avhengighet mengden av innholdsstoffer 22 at det innerom som dannes av avstengningen 20 eller ved hjelp av avstengningen 20 og stempelet 21 omfatter minst mulig gassvolum (luft) og fortrinnsvis ingen gass i det hele tatt.
Avstengningen 20 kan f.eks. være en folie som lett kan åpnes ved påført
trykk elter opprives ved hjelp av en spiss etler skarp gjenstand. Foretrukket er på-sveisede diffusjonstette forseglingsfolier. Like forseglingsfolier kan f.eks. inneholde et aluminiumsjikt. I en viss utførelsesform kan avstengningen 20 på sin forbindelse med sideveggen av stussen 7 oppvise svekkingssteder, slik at den kan rives opp på disse svekkingssteder, når den utsettes for et trykk eller en kraft. Alternativt til en forseglingsfolie kan åpningen 19 også være tilsluttet ved hjelp av en stopper eller et stempel (ikke vist).
Stemplet 21 er av et materiale som er så hardt at det ikke kan gjennomtrenges av en avrundet kanyle, eller så uelastisk at stemplet ikke hefter til kanylen når kanylen trykkes fast mot stemplet. Foretrukket materiale er en elastomer, mykplast og/eller et plastmateriale som polyletylen, silikon, EPDM (etylen-propylen-dien-kopolymer).
Formen av stemplet 21 kan f.eks. være sylinderlignende. I alle tilfeller er
stemplet av en slik utforming at den er i stand til tett å tilslutte den åpning som det er beregnet for. Fortrinnsvis oppviser kolben 21 en lengde som er større enn dens diameter, f.eks. med en faktor mellom 1,2 til 2,0 og fortrinnsvis i den faktor på 1,5.
Når stemplet beveges blir det da ført langs sin ytterflate og en eventuell tverrstil-ting forhindres. I fig. 4a til 4g er det vist ytterligere utførelsesformer av stemplet 21, hvorpå det er utformet en eller flere spisser eller egger (fig. 4a og 4b), eller hvor en side er avskrånet (fig. 4c) eventuelt hvor stemplet 21 løper ut i en spiss (fig. 4d). De utformede spisser eller egger kan ha lite tverrsnitt (um til mm) og er høyst så lange at de i stemplets utgangsstilling, hvilket vil si før stemplet 21 beveges gjennom kanylen 15, rekker frem til avstengningen 20 eller til kort avstand fra denne.
En ytterligere foretrukket utførelsesform av stemplet 21 er vist i fig. 4e. Stemplet oppviser her en utsparing 28 i form av et hulrom, som er åpent på sin ene side. Åpningen for utsparingen 28 er vendt mot hodet av dekkshetten 3, nemlig i retning av kapillarrøret eller kanylen 15. Diameteren av åpningen eller utsparingen 28 er større enn ytterdiameteren av kanylen 15.1 snitt har da kolben 21 form av en U eventuelt med hjømeaktig utformede kanter. Bunnen av utsparingen 28 danner da det sted stemplet 21 hvor kanylen 15 kan angripe for å trykke stemplet 21 inn i eller gjennom kammeret 17. Fordelen ved denne utforming og anordning består i at stemplet 21 ved hjelp av trykket fra kanylen 15 mot bunnen av utsparingen 28, lett kan innsnevres ved den motsatte ende, nemlig på den side av stemplet 21 som umiddelbart tilslutter åpningen 18. Dette vil si at som følge av trykket fra kanylen 15 går tverrsnittsformen av kolben 21 over fra U-form til en tilnærmet V-form. Derved oppnås en forenklet passasje av stemplet 21 gjennom åpning 18. En ytterligere fordel ved den formforandring av stemplet 21 som forår-sakes av trykket fra kanylen 15 består i at trykket fra stemplet 21 på de omslutten-de vegger nedsettes, slik at selv et fastsittende stempel 21 kan løses og uten skjevstilling kan beveges av kanylen 15. Denne utførelsesform er da særlig fordelaktig i det tilfelle stemplet 21, slik som f.eks. angitt i fig. 3, tilslutter kammeret 17 innenfra mot åpningen 18.
I fig. 4f er det angitt et stempel 21 med et hulrom 24 og som med tett eller tilnærmet tett pasning utfyller hele lengden og bredden av kammeret. Med uttrykket tett pasning forstas i denne sammenheng at stemplet 21 oppviser samme yt-terdimensjoner som det indre av kammeret 17 eller eventuelt er opptil 5% bredere enn kammeret 17. Under tilnærmet tett pasning forstås at stemplet 21 med hensyn tii diameter og/eller lengde er litt mindre enn det indre av kammeret 17. Fortrinnsvis er stemplet 21 utformet som tett passende stempel. En slik utførelsesva- riant kan være fordelaktig ved fylling av dekselhetten 3, samt også ved føring av stemplet gjennom kammeret 17, ved hjelp av kanylen 15. Stemplet 21 kan da være slik innleiret i kammeret at åpningen til hulrommet 24 lukkes av avstengningen 20 (fig. 5), eller at åpningen for hulrommet 24 tett tilsluttes av sideveggen i kammeret 17 (fig. 6). Utførelsesvarianten 4g viser en annen utførelsesform av et stempel 21 av samme art som det viste stempel i fig. 4f, samt angitt i aksialt snitt, hvorav det fremgår at hulrommet 24 ved hjelp av en skillevegg er oppdelt i to kammere for adskilt oppbevaring av forskjellige innholdsstoffer i totalkammeret 17. Også her avtetter avstengningen 20 stemplet på sin åpne side. Åpningen i stemplet 21 i henhold til fig. 4f og 4g kan enten strekke seg over hele stemplets bredde (slik som vist) eller bare over en viss del av denne bredde (ikke vist).
For å hindre en skjevstilling av kolben 21, kan det på stemplet og/eller på et sideveggavsnitt av kammeret 17 også være utformet føreskinneinnretninger, f.eks. føringsskinner eller føringsriller (ikke vist). For å forbedre glidningen av stemplet 21 gjennom åpningen 18 og kammeret 17 kan stemplet 21 eller veggen i kammeret 17 være påført et farmakologisk egnet smøremiddelsjikt. Slike smøremidler er kjent ut i fra teknikkens stilling og omfatter f.eks. sorbitanester, f.eks. sorbitantrioleat, oljesyre, lecitin og andre fettsyrer, fettalkoholer, ester av fettsyrer og lignende.
Føringsrøret 16 for kanylen eller kapillarrøret kan være utformet slik at det avtetter et pasningsnøyaktig kapillarrør 15 tett fremtil stussen 7, når røret stikkes inn i denne stuss 7. Eventuelt blir føringsrøret 16 stadig smalere med tiltagende avstand fra hodet på dekselhetten 3. Alternativt eller i tillegg til dette kan det i fø-ringsrøret 16 på et vilkårlig sted være anbrakt et gjennomstikkbart septum, eventuelt en elastisk O-ringstetning 23. For enkelthets skyld vil det i det videre forløp av beskrivelsen ble uttrykket «septum 23» bli stedfortredende anvendt for begge disse utførelser, nemlig et gjennomstikkbart septum og en elastisk O-ringstetning 23. Slik som betegnelsen allerede angir, har føringsrøret 16 som formål uten kompli-kasjoner å føre kanylen eller kapillarrøret 15 langs en forut fastlagt bane gjennom dekselhetten 3.
På den åpne side mot hodeenden kan føringsrøret 16 være forsynt med en originalavstengning eller en beskyttelse mot forurensninger. Eventuelt kan denne funksjon også være overtatt av septumet 23.
I en foretrukket utførelsesform oppviser kammeret 17 langs hele sin lengdeakse en uforandret innerdiameter. Åpningene 18 og 19 befinner seg vinkelrett på lengdeaksen henholdsvis på oversiden og undersiden av kammeret 17. Begge disse åpninger strekker seg over hele diameteren av kammeret 17. Stemplet 21 kan oppvise en litt større ytre diameter enn innerdiameteren av kammeret 17, særlig når det befinner seg i tilslutningsstilling inne i kammeret 17 (fig. 3). Derved oppnås en bedre tildekning av åpningen 18.1 tillegg har dette den fordel at stemplet 21 vil være i stand til å fullstendig tømme kammeret 17 når det skyves gjennom dette.
Som allerede beskrevet er de utførelsesform som angitt i fig. 5 og 6 vist med innhult stempel 21, hvor da det eller de foreliggende innholdsstoffer 22 er lagret i stemplets hulrom 24, i stedet for direkte i kammeret 17. Ved en slik utfø-relsesform skyver kanylen 15 stemplet 21 fullstendig gjennom kammeret 17 inn til stemplet faller inn i beholderen 2 og innholdet 22 i stemplet 21 oppløses eller suspenderes i det foreliggende løsningsmiddel i beholderen 2.
En slik utførelsesvariant kan også være utformet slik at stemplet ikke kan skyves fullstendig gjennom kammeret 17, men bare så langt at dets innhold 22 kan helles ut i beholderen 2 (ikke vist). I dette tilfelle er det på ytterveggen av stemplet 21 og/eller på innerveggen av kammeret 17 anordnet føringsskinner og/eller arreteringer, som da forhindrer at stemplet trykkes fullstendig gjennom kammeret 17 (ikke vist). I dette tilfelle kan også sideveggen av kammeret 17 oppvise en åpning, som er tett lukket av stemplet 21 inntil stemplet 21 er forskjøvet bort ved hjelp av kanylen 15. Herunder er da åpningen slik utformet at den ferdige aerosolformuiering kan tas ut gjennom denne ved hjelp av kanylen 15. Stemplet 21, kammeret 17, kanylen 15 og føringsskinnene og/eller arreteringene er da utformet slik at stemplet 21 ikke kan blokkere kanylen 15 etter at stemplet er blitt forskjøvet av kanylen til sin endeposisjon. Eventuelt frembringer kanylen 15 bare den begynnende bevegelse av stemplet 21 gjennom kammeret 17, hvoretter stemplet 21 f.eks. på grunn av tyngdekraften eller i kraft av en ytterligere mekanisme til den endeposisjon som er fastlagt av arreteringen. Derved hindres det at stemplet 21 blokkerer kanylen 15.
I fig. 7 er det vist en ytterligere utførelsesvariant med innhult stempel 21, som da helt utfyller kammeret 17. Stemplet 21 er med sin åpning hektet inn på knastlignende fremspring 27 som er utformet i stussen 7, og som likeledes fast- holder stemplet 21 i kammeret 7 og tett tilslutter åpningen i stemplet 21.1 den ut-førelsesvariant er åpningen i stemplet 21 utformet slik at bare en del av sideveggen er åpen. Føringsrøret 16 fører frem til en lukket del av stemplets sidevegg, slik at kanylen 15 kan bringes til anlegg mot dette sted for å løse stemplet 21 fra sin forankring på fremspringet 27 og støte stemplet inn i beholderen 2. Stemplet 21 kan også oppvise flere åpninger, som ved hjelp av flere knastlignende fremspring 27 er lukket i stussen 7 (fig. 8).
I en slik utførelsesvariant behøver inneråpningen 19 ikke nødvendigvis å være lukket ved hjelp av en avstengning 20, men dette allikevel være tilfelle (ikke vist).
Fig. 9 viser en utførelsesform av dekselhetten 3 og som ligner den som er angitt i fig. 3, hvor da kammeret 17 ved hjelp av en skillevegg 25 er oppdelt i to avdelinger. Skilleveggen 25 er da liksom avstengningen 20 lett å åpne eller fjerne. Disse avdelinger tjener til adskilt opptak av to eller flere aktive midler eller tilsatsstoffer. Analogt kan det også være utformet mer enn to avdelinger (ikke vist).
I en viss utførelsesform hvor kammeret 17 oppviser minst to avdelinger, kan det f.eks. i en av disse avdelinger, og som ikke er lukket av avstengning 20 (den øvre avdeling), være lagret et farmakologisk bundet løsningsmiddel med meget god oppløsningsevne overfor det virksomme stoff. Et slikt løsningsmiddel kan f.eks. være av den art som er definert ovenfor eller et annet løsningsmiddel som er kjent ut i fra teknikkens stilling, f.eks. rent etanol.
I en slik utførelsesform kan stemplet 21 være forsynt med en eller flere fremspring eller tapper. Ved en totrinns-mekanisme blir stemplet 21 først trykket
så langt inn i kammeret at bare skilleveggen 25 åpnes og løsningsmidlet strømmer ut av den øvre avdeling og ned i den nedre, og der oppløser eller suspenderer det foreliggende virksomme stoff 22.1 et ytterligere trinn kan da stemplet 21 forskyves videre, slik at skilleveggen 20 åpnes og det oppløste eller suspenderte virksomme stoff strømmer inn i beholder 2.
I dette tilfelle kan det også i stedet for stemplet 21 være anordnet en gjennomstikkbar membran. Dimensjonen av føringsrøret 16 og den øvre avdeling er i dette tilfelle slik at kanalen 15 direkte kan trenge gjennom skilleveggen 25 eller rive av denne, slik at løsningsmidlet kan renne inn i den nedre avdeling, samt løse opp eller suspendere det virksomme middel. Avstengningen 20 er da av en slik art eller forbundet med stussen at forbindelsen av avstengningen 20 med stussen 7 oppheves ved hjelp av løsningsmidlet, slik at den nettopp ovenfor beskrevne vir-kemiddelløsning eller -suspensjon i sin helhet kan renne inn i beholder 2.
Deri sist beskrevne utførelsesvariant er da fordelaktig i det tilfelle det virksomme stoff i kammeret 17 er et faststoff, som ikke tilstrekkelig raskt kan løses opp eller suspenderes i det foreliggende løsningsmiddel for den tilsiktede farma-søytiske formulering.
Alternativt kan sammenblandingen av løsningsmidlet i den øvre avdeling med det eller de foreliggende innholdsstoffer 22 i den nedre avdeling også gjen-nomføres umiddelbart før innsettingen av patronen i inhalatoren, f.eks. ved at bru-keren trykker dekselhetten 3 mot beholderen 2 og derved ved hjelp av den tilsvarende egnede mekanikk gjennomfører det første trinn i mekanismen. En slik mekanisme kan være anordnet uavhengig av antallet avdelinger i kammeret 17, hvilket vil si eventuelt også i det tilfelle kammeret 17 bare utgjør en eneste avdeling.
Fig. 10 viser en utførelsesform som er analog med den som er angitt i fig. 3, og hvor dekselhetten 3 i stedet for det pasningsnøyaktige føringsrør 16 for ka-pillarrøret 15 er utført med et bredere føringsrør 26.1 denne utførelsesform blir stemplet 21 på den side som er vendt mot hodet på dekselhetten 3 fastholdt ved hjelp av et gjennomstikkbart septum eventuelt en elastisk O-ringtetning 23. Også i dette tilfelle kan føringsrøret 26 være lukket ved hjelp av en originaltetning eller en beskyttelse mot forurensninger ved sin åpne ende på hodet av dekselhetten.
I en annen utførelsesform er det ikke dannet noe føringsrør 16 eller rør 26.1 dette tilfelle er oversiden av dekselhetten 3 integrert med et septum eller en tetning i form av en O-ringtetning, hvorunder da stemplet 21 eller kammeret 17 umiddelbart befinner seg. En slik utførelsesform er ikke opptegnet, men ligner meget på den utførelsesform som er angitt i fig. 10.
I de hittil beskrevne utførelsesformer i fig. 3 til 10 er kammeret 17, åpningen 18, åpningen 19 og stemplet 21 dimensjonert slik at stemplet 21 fast tilslutter åpningen 18, men kan ved hjelp av trykk fra kapillarrøret 15 skyves fullstendig gjennom kammeret 17 og åpningen 19. Når det gjelder utførelsesformene i fig. 3 til 6 samt 9 og 10 åpnes avsperringen 20 ved bevegelse av stemplet 21 i kammeret 17 på grunn av den kraft som utøves av kapillarrøret eller kanylen 15, idet den f.eks. på grunn av trykkøkning i det indre av kammeret 17 rives opp og/eller gjennom-søkkes ved hjelp av en eller flere stifter eller pigger som er utformet på stemplet 21. Ved åpning av avstengningen 20 strømmer innholdet i kammeret 17 inn i be holderen 2 hvor løsningsmidlet befinner seg. Utforming og anordning av de ele-menter som tar del i denne prosess er slik at kanylen 15 ikke kommer i berøring med innholdet i kammeret, verken før eller etter at dette er blandet med innholdet i beholderen 2. Derved forhindres tilstopping av kanylen 15.
En andre utførelsesform er angitt i fig. 11 og/eller en dekselhette 3 hvor stussen 7 i stor utstrekning er innhul og derved danner kammeret 17. Føringsrøret 16 fører da fra hodet av dekselhetten 3 gjennom kammeret 17 frem til stemplet 21, som fastholdes av den nedre sidevegg på kammeret 17, og derved tett tilslutter kammeret 17 og føringsrøret 16. Stemplet 21 tilslutter da samtidig føringsrøret 16 overfor kammeret 17.1 føringsrøret befinner det seg et septum 23. Stemplet 17 er da utformet på en slik måte at det ved hjelp av kanylen eller kapillarrøret 15 kan trykkes inn i beholderen 2. Eventuelt kan kammeret 17 ved hjelp av skillevegger (ikke vist), som forløper parallelt med stussens lengdeakse være oppdelt i forskjellige avdelinger, som imidlertid alle avtettes ved hjelp av stemplet 21 (ikke vist).
I fig. 12 er det vist en dekselhette med en stuss 7, hvori det er utformet et føringsrør 16 med et gjennomstikkbart septum 23. Dette føringsrør 16 strekker seg frem til foten av stussen 7, hvor kammeret 17 er opphengt ved de tilsiktede gjennombruddsteder 29.1 den utførelsesform ligger åpningen 19 parallelt med lengdeaksen av stussen 7 og er tett tilsluttet ved hjelp av avstengningen 20. Denne avstengning 20 strekker seg over hele åpningen 19 og er på stedet 30 fast forbundet med stussen 7. Hvis et kapillarrør 15 støtes gjennom septumet 23 og ut-øver trykk på kammeret 17, avrives deretter de tilsiktede bruddsteder 29. Ved hjelp av egenvekten av kammeret 17 eller ytterligere trykk fra kanylen 15 blir da avstengningen 20 revet opp over åpningen 19 på en slik måte at denne avstengning 20 fortsatt forblir forbundet med stussen 7, men kammeret 17 likevel faller inn i beholderen 20. Eventuelt kan de tilsiktede bruddsteder 29 være utformet som en lett avrivbar folie eller klebestrimmel som på den side som ligger motsatt avstengningen 20 forbinder kammeret 17 med stussen 7. Alternativt kan kammeret 17 utelukkende være forbundet med stussen 7 over avstengningen 20.1 dette tilfelle mangler da de tilsiktede bruddsteder 29.
I tilfelle et virksomt stoff skal applikeres som løsning og oppbevares i kammeret 17 som suspensjoner, foretrekkes utførelsesformer i samsvar med figurene 3,4,9 og 10, og særlig da slike hvor avstengningen 20 er utformet i form av en forseglingsfolie med et aluminiumssjikt. Disse utførelsesformer har da den fordel at det ved trykk fra stemplet 21 oppbygges et overtrykk i kammeret 17, og som da fører til at avstengningen 20 brister og suspensjonen under trykk drives ut av kammeret 17 og raskt oppløses i det løsningsmiddel som befinner seg i beholderen 2.
Beholder og dekselhette fremstilles vanligvis fra et deformerbart plastmateriale. Beholderens vegger er utført slik at de ved uttak av væske i tilstrekkelig grad gir etter eller faller sammen. Avstengningen 20 består vanligvis av en tynn plastfo-lie. Fortrinnsvis inneholder avstengningen 20 en tynn aluminiumsfolie.
Patronen i henhold til oppfinnelsen med legemiddelformuleringer for et in-haleringsapparat bør ha en stor lagringsevne. For dette formål er det da nødven-dig at løsningsmidlet ikke kan diffundere fra beholderen 2 før det skal brukes kan diffundere inn i det kammer 17 som inneholder det virksomme stoff. Ved siden av en tilstrekkelig veggtykkelse i kammeret, kan i tillegg et aluminiumovertrekk være anbrakt på yttersiden eller innersiden av kammeret 17.
Patronen er fortrinnsvis dimensjonert på en slik måte at den kan settes inn i inhalatoren, slik det innledningsvis er angitt. Det foretrukne opptaksvolum for beholderen 2 vil være ca. 5 ml, mens det for kammeret 17 vil være 0,001 ml til 0,5 ml, fortrinnsvis fra 0,001 ml til 0,2 ml, og særlig foretrukket fra 0,001 ml til 0,05 ml, og aller helst fra 0,001 ml til 0,03 ml.
For fremstiling av en slik beholder og også for vekselhetten vil en fagmann ha tilgang til egnede plastmaterialer, som f.eks. kan bestå av polystyrol (PS), poly-karbonat (PC), polymetylmetakrylat (PMMA), akrylnitril-butadien-styrol-kopolymerer (ABS), polyetylentereftalat (PET) og andre lignende.
Det skal her fremheves at innsettingen av patronen med kammeret 17 i inhalatoren i det vesentlig bare krever de samme håndgrep som innsetting av en vanlig patron.
Eksempler på det virksomme konsentrat i henhold til oppfinnelsen
I det følgende skal det som eksempel angis enkelte formuleringer med kon-sentrasjons- og mengdeanvisninger. Disse eksempler utgjør imidlertid bare et visst utvalg av de ovennevnte omtalte mulige formuleringskombinasjoner.
Eksempel 1
5 mg formoterol (partikketstørrelse: 5um) doseres som suspensjon med 0,015 ml vann i kammeret 17. Ved hjelp av fumarsyre innstilles en pH-verdi på 5,0. Konsentrasjonen av formoterol beløper seg da til 333 mg/ml. I beholderen 2 foreligger 4,5 ml av en 1:1 løsning av vann/etanol ((volumandeler). Denne løsning inneholder 0,45 mg benzalkoniumklorid og 2,25 mg Na- EDTA og er ved hjelp av HCI innstilt på en pH-verdi på 5,0.
Etter sammenblanding beløper formoterol-konsentrasjonen for den formulering som skal applikeres seg til ca. 1,1 mg/mt.
Eksempel 2
5 mg formoterol (partikketstørrelse: 5 um) blir som suspensjon med 0,015 ml i en 20 vektprosents vandig NaCI-løsning dosert i kammeret 17. Ved hjelp av HCI innstilles en pH-verdi på 5,0. I beholderen 2 foreligger 4,5 ml av en 1:1 løs-ning av vann/etanol (volumandeler). Denne løsning inneholder 0,45 mg benzalkoniumklorid og 2,25 mg Na-EDTA og er ved hjelp av HCI innstilt på en pH-verdi på 5,0.
Analogt ferdigstilles patroner med formoterol som virksomt stoff, hvori innholdet av formoterol fortrinnsvis ligger mellom 100 og 400 mg/ml, og særlig foretrukket mellom 250 og 350 mg/ml.
Eksempel 3
I beholderen 2 blir det med 4,5 ml vann som løsningsmiddel formulert 0,1 vektprosent tiotropiumbromid, 0,01 vektprosent benzalkoniumklorid og 0,05 vektprosent EDTA. Ved hjelp av saltsyre innstilles en pH-verdi på 3,0.1 kammeret 17 befinner det seg da en 10 mg tung tablett bestående av 0,5 mg buffersubstans Na2HP04x 2H20 og 9,5 mg NaCI. Ved innsetting av patronen i inhalatoren blir buffersubstansen i kammeret 17 blandet med løsningen i beholderen 2, slik at det derved innstilles en pH-verdi på 3,5.
På analog måte blir det ferdigstilt patroner med tiotropiumbromid som virksomt stoff, og hvori innholdet av tiotropiumbromid fortrinnsvis ligger mellom 0,002 og 0,4 vektprosent, og særlig foretrukket mellom 0,0005 og 0,2 vektprosent. PH-verdien av løsningen i beholderen 2 før sammenblandingen med bufferen i kam meret 17 ligger i dette tilfelle fortrinnsvis under 4,0, og særlig foretrukket mellom 2,0 og 3,0 samt aller helst mellom 2,5 og 3,0.
Claims (29)
1. Anordning bestående av dekselhette (3) og en beholder (2) i form av en patron for adskilt lagring av et virksomt stoff og en farmakologisk egnet væske, hvor dekselhetten (3) oppviser en stuss (7), som under påføringen av dekselhetten (3) på halsen av beholderen (2) fortrenger en del av beholderens innhold, og det i denne stuss (7) er utformet et føringsrør (16) for føring av et kapillarrør eller en kanyle (15) gjennom dekselhetten (3), og som fører til et kammer (17), som er fast forbundet med stussen (7) eller er integrert i denne, samt inneholder minst en åpning,karakterisert vedat kammeret (17) er fast tillukket ved hjelp av et bevegelig stempel (21) og føringsrøret (16) er ført frem til dette stempel (21).
2. Anordning som angitt i krav 1,
karakterisert vedat det i dekselhetten mellom stemplet (21) og i ytre omgivelser befinner seg et gjennomstikkbart septum (23).
3. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 og 2,karakterisert vedat det i føringsrøret (16) er anordnet et gjennomstikkbart septum eller en elastisk tetning (23) i form av en O-ring.
4. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 3,karakterisert vedat kammeret omfatter en ytterligere åpning, som er tett avtettet ved hjelp av en gjennomstikkbar, opprivbar eller bevegelig avstengning (20).
5. Anordning som angitt i krav 4,
karakterisert vedat avstengningen (20) er utformet som en forseglingsfolie.
6. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 5,karakterisert vedat kammeret (17) inneholder to eller flere avdelinger som er anordnet over hverandre, samt er tett avtettet overfor hverandre ved hjelp av en gjennomstøtbar, opprivbar eller bevegelig avstengning (25).
7. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 tii 6,karakterisert vedat stemplet (21) har form av en sylinder med et forhold mellom lengde og diameter på 1,2 til 2,0.
8. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 7,karakterisert vedat den side av stemplet (21) som er vendt mot kammeret (17) er avskrånet, løper ut i en spiss og/eller på den side som er vendt mot kammeret (17) oppviser en eller flere stifter eller en eller flere pigger.
9. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 8,karakterisert vedat kammeret (17) er utfylt med et pasningsnøyaktig stempel (21), som omfatter et hulrom (24) som oppviser en åpning på sin ene side.
10. Anordning som angitt i krav 9,
karakterisert vedat åpningen for hulrommet (24) er forseglet ved hjelp av avstengningen (20) eller sideveggen av kammeret (17).
11. Anordning som angitt i krav 10,
karakterisert vedat hulrommet (24) ved hjelp av skillevegger er oppdelt i to eller flere innbyrdes tett adskilte avdelinger, og at hver av disse avdelinger er forseglet ved hjelp av avstengningen (20) eller sideveggen av kammeret (17).
12. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 11,karakterisert vedat det i stemplet (21) er utformet en utsparing (28), som med sin åpning er vendt mot hodet på dekselhetten (3).
13. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 12,karakterisert vedat stemplet (21) og/eller veggen i kammeret (17) er belagt med et farmakologisk egnet smøremiddel, fortrinnsvis oljesyre, eller lecitin eller en sorbitanester, slik som f.eks. sorbitantrioleat.
14. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1,2,3, 7,8,9,10,11,12 eller 13,karakterisert vedat kammeret (17) bare omfatter en åpning (19) med den nedre ende av stussen (7), og som ved hjelp av et stempel (21) er tett tilsluttet, og at føringsrøret (16) for kapillarrør eller kanyler er ført gjennom kammeret (17) frem til stemplet (21).
15. Anordning som angitt i krav 14,
karakterisert vedat kammeret er oppdelt i flere avdelinger på en slik måte at alle disse avdelinger er avtettet ved hjelp av stemplet (21).
16. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 9,10,11,12,13,14 eller 15,karakterisert vedat stemplet (21) med hulrommet (24) er festet over en eller flere åpninger på stemplet (21) ved hjelp av en eller flere knastlignende fremspring (27) på stussen (7).
17. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 16,karakterisert vedat stemplet (21) er opptil 5% bredere enn den åpning som den tildekker.
18. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 17,karakterisert vedat kammeret (17) inneholder et legemiddelkonsentrat, fortrinnsvis en suspensjon eller løsning, og særlig foretrukket en suspensjon, i en farmakologisk egnet, drivmiddelfri væske, fortrinnsvis vann, en vandig løsning med farmakologisk egnet salt, etanol eller en blanding av disse, med enn eller flere virksomme stoffer, hvor da disse en eller flere virksomme stoffer særlig er egnet for inhalerings-terapi.
19. Anordning som angitt i krav 18,
karakterisert vedat vedkommende ett eller flere virksomme stoffer er utvalgt fra en stoffgruppe bestående av betamimetica, antikolinergikam antiallergika, leukotrien-antagonister og/eller steorider.
20. Anordning som angitt i krav 18 eller 19,
karakterisert vedat vedkommende ett eller flere virksomme stoffer ut-gjøres av formoterol, tiotropium og/eller salbutamol og/eller et salt av disse.
21. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 18 til 20,karakterisert vedat konsentrasjonen av det virksomme stoff ligger mellom 75 mg/ml og 1.000 mg/ml, og særlig foretrukket mellom 75 mg/ml og 500 mg/ml, samt aller helst mellom 100 mg/ml og 400 mg/ml.
22. Anordning som angitt i krav 20 eller 21,
karakterisert vedat kammeret (17) inneholder en suspensjon av formoterol i en konsentrasjon mellom 75 mg/ml og 500 mg/ml, fortrinnsvis mellom 100 og 400 mg/ml, og aller helst mellom 250 og 350 mg/ml.
23. Anordning som angitt i ett av kravene 1 til 22,
karakterisert vedat konsentratet av det virksomme stoff i kammeret (17) inneholder en syre, et konserveringsmiddel og/eller en kompleksdanner.
24. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 23,karakterisert vedat beholderen (2) inneholder en farmakologisk egnet, drivmiddelfri væske, fortrinnsvis vann, en vandig saltløsning, etanol eller en blanding av disse, som da eventuelt inneholder en syre, en kompleksdanner, et konserveringsmiddel, et overflateaktivt middel og/eller en buffersubstans.
25. Anordning som angitt i krav 24,
karakterisert vedat løsnings- eller suspensjonsmidlet inneholder ett eller flere legemidler, som da fortrinnsvis er utvalgt fra en stoffgruppe bestående av betamimetica, antikolinergika, antiallergika, leukotrien-antagonister og/eller steorider.
26. Anordning som angitt i ett av kravene 24 eller 25,
karakterisert vedat kammeret (17) inneholder en buffersubstans, fortrinnsvis natrium- eller kaliumdihydrogenfosfat og/eller dinatrium- eller dikalium-hydrogenfosfat og/eller en blanding av disse.
27. anordning som angitt i ett av kravene 18 til 26,
karakterisert vedat beholderen inneholder en løsning av tiotropiumbromid i en andel mellom 0,002 og 0,4 vektprosent, fortrinnsvis mellom 0,0005 og 0,2 vektprosent, og særlig foretrukket på 0,1 vektprosent, som da oppviser en pH-verdi på 2,0 til 4,0, fortrinnsvis fra 2,0 til 3,0, og aller helst på 2,8.
28. Anordning som angitt i ett av de foregående krav 1 til 27,karakterisert vedat dekselhetten (3) sammen med en beholder (2) danner en patron for en forstøver.
29. Anvendelse av en anordning som angitt i ett av kravene 1 til 28 som beholder for et flytende legemiddelformuleringer i inhalatorerfor utførelse av medisinsk terapi, og særlig for aerosoler som er egnet for inhaleringsterapi.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19847970A DE19847970A1 (de) | 1998-10-17 | 1998-10-17 | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung |
DE19847968A DE19847968A1 (de) | 1998-10-17 | 1998-10-17 | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
US11238098P | 1998-12-14 | 1998-12-14 | |
PCT/EP1999/007589 WO2000023037A1 (de) | 1998-10-17 | 1999-10-09 | Zweikammer-kartusche für vernebler |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20011830D0 NO20011830D0 (no) | 2001-04-10 |
NO20011830L NO20011830L (no) | 2001-06-18 |
NO321748B1 true NO321748B1 (no) | 2006-06-26 |
Family
ID=26049593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20011830A NO321748B1 (no) | 1998-10-17 | 2001-04-10 | Tokammers-patron for forstover |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6481435B2 (no) |
EP (2) | EP1291013A3 (no) |
JP (1) | JP2002527205A (no) |
CN (1) | CN1197541C (no) |
AR (1) | AR020831A1 (no) |
AT (1) | ATE231715T1 (no) |
AU (1) | AU761858B2 (no) |
BG (1) | BG64523B1 (no) |
BR (1) | BR9914608A (no) |
CA (1) | CA2345675C (no) |
CO (2) | CO5271681A1 (no) |
CZ (1) | CZ300606B6 (no) |
DE (2) | DE19847968A1 (no) |
DK (1) | DK1119334T3 (no) |
EA (1) | EA002581B1 (no) |
EE (1) | EE04514B1 (no) |
EG (1) | EG23069A (no) |
ES (1) | ES2187202T3 (no) |
HK (1) | HK1040049B (no) |
HR (1) | HRP20010273B1 (no) |
HU (1) | HU224244B1 (no) |
ID (1) | ID28440A (no) |
MY (1) | MY121789A (no) |
NO (1) | NO321748B1 (no) |
NZ (1) | NZ511646A (no) |
PE (1) | PE20001000A1 (no) |
PL (1) | PL194220B1 (no) |
PT (1) | PT1119334E (no) |
RS (1) | RS49724B (no) |
SA (1) | SA99200701B1 (no) |
SI (1) | SI1119334T1 (no) |
SK (1) | SK286632B6 (no) |
TR (1) | TR200101095T2 (no) |
TW (1) | TW466111B (no) |
UA (1) | UA71933C2 (no) |
WO (1) | WO2000023037A1 (no) |
Families Citing this family (171)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5823179A (en) | 1996-02-13 | 1998-10-20 | 1263152 Ontario Inc. | Nebulizer apparatus and method |
DE19615422A1 (de) | 1996-04-19 | 1997-11-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Zweikammer-Kartusche für treibgasfreie Dosieraerosole |
US20030215396A1 (en) | 1999-09-15 | 2003-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations |
US7963955B2 (en) | 1998-02-27 | 2011-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container for a medicinal liquid |
DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
AU4867001A (en) | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Trudell Medical International | Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity |
US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
SI1333819T1 (sl) * | 2000-10-31 | 2007-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalacijska formulacija v raztopini s tiotropijevo soljo |
ME00242B (me) * | 2000-10-31 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijuma |
US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
AU2002238801A1 (en) | 2001-03-20 | 2002-10-03 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
ITMI20010741A1 (it) * | 2001-04-06 | 2002-10-06 | Tuttoespresso Spa | Metodo per l'apertura di contenitori sigillati per prodotti alimentari |
US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
DE10161077A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
US6994083B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-02-07 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
US20030225089A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
DE10216036A1 (de) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
US20040019073A1 (en) * | 2002-04-11 | 2004-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt |
US20030205226A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-06 | Pre Holding, Inc. | Aerosol medication inhalation system |
US6904908B2 (en) | 2002-05-21 | 2005-06-14 | Trudell Medical International | Visual indicator for an aerosol medication delivery apparatus and system |
WO2004004705A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Shannon Biotechnology Ltd | Pharmaceutical formulations for preparing drink products |
WO2004004725A2 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
WO2004018312A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Pharmacia Corporation | Injectable pharmaceutical suspension in a two-chamber vial |
US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
DK1651270T3 (da) | 2003-07-29 | 2007-07-16 | Boehringer Ingelheim Int | Medikamenter til inhalation omfattende betamimetika og et anticholinergikum |
US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
US7270123B2 (en) * | 2003-08-13 | 2007-09-18 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
US20050136118A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Wu Su-Syin S. | Distribution and preparation of germicidal compositions |
DE102004001451A1 (de) | 2004-01-08 | 2005-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteiles |
EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
US7517568B2 (en) * | 2004-03-23 | 2009-04-14 | The Clorox Company | Packaging for dilute hypochlorite |
DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
US20060210483A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections |
US20060239935A1 (en) * | 2005-04-23 | 2006-10-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions for inhalation |
JP2008538758A (ja) * | 2005-04-23 | 2008-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物 |
US9675109B2 (en) * | 2005-07-19 | 2017-06-13 | J. T. International Sa | Method and system for vaporization of a substance |
US10244793B2 (en) | 2005-07-19 | 2019-04-02 | Juul Labs, Inc. | Devices for vaporization of a substance |
DE102005035715A1 (de) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Überprüfung der Permeabilitätsrate eines geschlossenen Behälters |
DE102005038619A1 (de) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung mit einer Ampulle für die Bevorratung eines zu vernebelnden Medikaments |
WO2007027654A2 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Venture Design Works Limited | Apparatus and methods for multi-fluid dispensing systems |
GB0518400D0 (en) * | 2005-09-09 | 2005-10-19 | Clinical Designs Ltd | Dispenser |
FR2890940B1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-10-26 | Fillon Investissement | Dispositif de remplissage en liquide de recipient aerosol, installation de remplissage apte a recevoir un tel dispositif et recipient aerosol equipe d'un tel dispositif de remplissage |
JP2009510007A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む医薬調製 |
DE102005057685A1 (de) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator und Speicher für eine trockene Arzneimittelformulierung sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
AR058290A1 (es) * | 2005-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Dispensador de medicamento |
CN101389313A (zh) * | 2006-02-10 | 2009-03-18 | 帕锐制药两和公司 | 用于吸入疗法的雾化抗生素 |
DE102006022002A1 (de) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber und Verfahren zur Zerstäubung von Fluid |
SE530232C2 (sv) * | 2006-08-11 | 2008-04-08 | Biomet Cementing Technologies | Vätskebehållare för bencementblandare |
SE530233C2 (sv) * | 2006-08-11 | 2008-04-08 | Biomet Cementing Technologies | Vätskebehållare för bencementblandare |
US20100095957A1 (en) * | 2007-03-02 | 2010-04-22 | Corbco, Inc. | Manually operated monodose nasal sprayer device |
US7789278B2 (en) * | 2007-04-12 | 2010-09-07 | The Clorox Company | Dual chamber aerosol container |
DE102007056462B4 (de) | 2007-11-23 | 2011-10-27 | Pari Pharma Gmbh | Einwegampulle für eine Vorrichtung zur Erzeugung von Aerosolen |
US8991402B2 (en) * | 2007-12-18 | 2015-03-31 | Pax Labs, Inc. | Aerosol devices and methods for inhaling a substance and uses thereof |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
US20090261126A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Tai-Her Yang | Press-open type storage device with prestressed to open closure |
DK2280751T3 (da) | 2008-05-14 | 2022-02-28 | Biolyph Llc | Reagensblandingsfremstillings- og afgivelsesanordninger og fremgangsmåder dertil |
JP5670421B2 (ja) | 2009-03-31 | 2015-02-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | コンポーネント表面のコーティング方法 |
EP2432531B1 (de) | 2009-05-18 | 2019-03-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
CN102647971B (zh) * | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于包含美洛昔康的组合物的容器 |
WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
CA2781792C (en) | 2009-11-25 | 2019-04-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
SG183846A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
WO2011160932A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
CA2803375C (en) | 2010-06-29 | 2016-05-10 | Biolyph, Llc | Reagent preparation assembly |
CA2817038C (en) | 2010-11-18 | 2015-04-28 | Biolyph, Llc | Reagent preparation and dispensing device |
EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
GB201111250D0 (en) * | 2011-07-01 | 2011-08-17 | Univ Central Lancashire | Method of producing a nebuliser composition |
IL291500B2 (en) | 2011-08-16 | 2024-03-01 | Juul Labs Inc | Low temperature electronic evaporation device and methods |
EP2626317A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-14 | de Schrijver, Aster | Pressurized packaging systems for one component adhesives and sealants |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
US10517530B2 (en) | 2012-08-28 | 2019-12-31 | Juul Labs, Inc. | Methods and devices for delivering and monitoring of tobacco, nicotine, or other substances |
US20140202895A1 (en) * | 2013-01-22 | 2014-07-24 | Brian G. Larson | Multi-chamber container for storing and mixing liquids |
US10279934B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-07 | Juul Labs, Inc. | Fillable vaporizer cartridge and method of filling |
EP2993999B1 (en) | 2013-05-06 | 2021-01-27 | Juul Labs, Inc. | Nicotine salt formulations for electronic cigarettes and method of delivering nicotine |
EP2996748B1 (en) * | 2013-05-17 | 2018-09-26 | Koninklijke Philips N.V. | Substance delivery module |
WO2014201432A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Ploom, Inc. | Multiple heating elements with separate vaporizable materials in an electric vaporization device |
PL2835146T3 (pl) | 2013-08-09 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
US20150102061A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Solutions Biomed, Llc | Multi-chamber container for storing and mixing liquids |
WO2015080252A1 (ja) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | 株式会社ダイゾー | 内容物収容容器、それを用いた内容物収容製品、吐出製品および吐出装置 |
CN105979805B (zh) | 2013-12-05 | 2021-04-16 | 尤尔实验室有限公司 | 用于气雾剂装置的尼古丁液体制剂及其方法 |
US9549573B2 (en) | 2013-12-23 | 2017-01-24 | Pax Labs, Inc. | Vaporization device systems and methods |
US20160366947A1 (en) | 2013-12-23 | 2016-12-22 | James Monsees | Vaporizer apparatus |
US10058129B2 (en) | 2013-12-23 | 2018-08-28 | Juul Labs, Inc. | Vaporization device systems and methods |
HRP20211514T1 (hr) | 2013-12-23 | 2021-12-24 | Juul Labs International Inc. | Sustavi uređaja za isparavanje |
US10159282B2 (en) | 2013-12-23 | 2018-12-25 | Juul Labs, Inc. | Cartridge for use with a vaporizer device |
USD825102S1 (en) | 2016-07-28 | 2018-08-07 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer device with cartridge |
USD842536S1 (en) | 2016-07-28 | 2019-03-05 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer cartridge |
US10076139B2 (en) | 2013-12-23 | 2018-09-18 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer apparatus |
MX2016008657A (es) * | 2013-12-31 | 2017-02-13 | Philip Morris Products Sa | Dispositivo generador de aerosol y capsula para uso en un dispositivo generador de aerosol. |
US10195374B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
CA2947528C (en) | 2014-05-01 | 2023-09-05 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release suspension compositions |
US9962336B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-05-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release suspension compositions |
US20180104197A9 (en) | 2014-05-01 | 2018-04-19 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release liquid compositions of metformin |
WO2016016845A1 (en) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Dual-chamber pack |
US10258583B2 (en) | 2014-05-01 | 2019-04-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release liquid compositions of guanfacine |
US10722666B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator |
ES2913297T3 (es) | 2014-05-07 | 2022-06-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
CA2948851A1 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Pax Labs, Inc. | Systems and methods for aerosolizing a smokeable material |
JP6802792B2 (ja) | 2014-12-05 | 2020-12-23 | ジュール・ラブズ・インコーポレイテッドJuul Labs, Inc. | 調整された投与量の制御 |
CA2984725A1 (en) * | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Dual-chamber pack for extended release suspension compositions |
JP6754924B2 (ja) * | 2015-05-10 | 2020-09-16 | 義夫 大山 | 全方向への使用を可能にした二液を内包する使い捨てのアンプルユニット及びアンプルユニットの使用方法並びにアンプルユニットを用いた超音波振動式ミスト発生装置 |
MX2017016558A (es) | 2015-06-16 | 2018-05-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Sistema de conexion y de recipiente. |
CN107920954B (zh) | 2015-06-16 | 2022-05-27 | 勃林格殷格翰维特梅迪卡有限公司 | 连接及容器系统 |
MX2017016549A (es) * | 2015-06-16 | 2018-05-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Sistema de conexion y de recipientes. |
USD858870S1 (en) | 2016-02-08 | 2019-09-03 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer cartridge |
SG10202108578XA (en) | 2016-02-11 | 2021-09-29 | Juul Labs Inc | Securely attaching cartridges for vaporizer devices |
WO2017139595A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Pax Labs, Inc. | Fillable vaporizer cartridge and method of filling |
US10405582B2 (en) | 2016-03-10 | 2019-09-10 | Pax Labs, Inc. | Vaporization device with lip sensing |
US10369078B2 (en) | 2016-05-02 | 2019-08-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions |
US10238803B2 (en) | 2016-05-02 | 2019-03-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Drug delivery device for pharmaceutical compositions |
WO2017197225A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Nextteq Llc | Device for fit testing of gas masks |
CN109152892B (zh) | 2016-05-19 | 2021-07-27 | 特鲁德尔医学国际公司 | 智能带阀保持室 |
USD849996S1 (en) | 2016-06-16 | 2019-05-28 | Pax Labs, Inc. | Vaporizer cartridge |
USD836541S1 (en) | 2016-06-23 | 2018-12-25 | Pax Labs, Inc. | Charging device |
USD848057S1 (en) | 2016-06-23 | 2019-05-07 | Pax Labs, Inc. | Lid for a vaporizer |
USD851830S1 (en) | 2016-06-23 | 2019-06-18 | Pax Labs, Inc. | Combined vaporizer tamp and pick tool |
EP3481476B1 (en) | 2016-07-08 | 2021-09-08 | Trudell Medical International | Smart oscillating positive expiratory pressure device |
US10786638B2 (en) | 2016-07-08 | 2020-09-29 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
EP3503947A1 (en) * | 2016-08-25 | 2019-07-03 | SHL Medical AG | Orientation indicator for a medicament delivery device, a medicament delivery device comprising the orientation indicator, and a trainer for a medicament delivery device, which traner comprises the orientation indicator |
US11660403B2 (en) | 2016-09-22 | 2023-05-30 | Juul Labs, Inc. | Leak-resistant vaporizer device |
WO2018069887A1 (en) * | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulizable compositions of tiotropium and formoterol |
US10736359B2 (en) | 2016-12-02 | 2020-08-11 | VMR Products, LLC | Cartridge-based vaporizers |
MX2019006702A (es) | 2016-12-09 | 2019-08-01 | Trudell Medical Int | Nebulizador inteligente. |
CN110191649B (zh) | 2016-12-12 | 2022-06-14 | Vmr产品有限责任公司 | 蒸发器料盒 |
USD887632S1 (en) | 2017-09-14 | 2020-06-16 | Pax Labs, Inc. | Vaporizer cartridge |
GB2566983A (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-03 | Epsilon Pharmaceuticals Ltd | Captopril liquid dosage form and delivery system |
US11702274B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-07-18 | Op-Hygiene Ip Gmbh | Fluid storage reservoir |
CA2984761A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-06 | Op-Hygiene Ip Gmbh | Fluid storage reservoir |
US11666801B2 (en) | 2018-01-04 | 2023-06-06 | Trudell Medical International | Smart oscillating positive expiratory pressure device |
EP3563894B1 (en) | 2018-05-04 | 2021-12-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer and container |
MX2020013252A (es) | 2018-06-05 | 2021-02-22 | Procter & Gamble | Composicion de limpieza clara. |
CN112292169B (zh) | 2018-06-15 | 2023-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 系统、药筒和方法 |
FR3083721B1 (fr) * | 2018-07-12 | 2020-12-18 | Aptar France Sas | Dispositif de distribution de produit fluide et son procede de remplissage et de bouchage. |
CN108904960B (zh) * | 2018-07-20 | 2020-12-01 | 江苏泰德医药有限公司 | 一种呼吸科用高效给药装置 |
CA3107413A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Juul Labs, Inc. | Airflow management for vaporizer device |
CN109264210B (zh) * | 2018-09-21 | 2019-09-13 | 江苏师范大学 | 即配式生物质护肤液包装瓶 |
KR20210087962A (ko) | 2018-11-05 | 2021-07-13 | 쥴 랩스, 인크. | 기화기 디바이스용 카트리지 |
CN113365518A (zh) | 2018-11-05 | 2021-09-07 | 尤尔实验室有限公司 | 用于蒸发器装置的料筒 |
CN112955201B (zh) * | 2018-11-09 | 2023-11-14 | 索芙特海尔公司 | 用于吸入设备的储存器 |
JP7328336B2 (ja) | 2018-12-14 | 2023-08-16 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | シート状マイクロカプセルを含むシャンプー組成物 |
US11896689B2 (en) | 2019-06-28 | 2024-02-13 | The Procter & Gamble Company | Method of making a clear personal care comprising microcapsules |
WO2021021879A1 (en) * | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Cai Gu Huang | Cartridge with single-layer container and its nozzle-shaped cap for nebulization inhalation |
US11712175B2 (en) | 2019-08-27 | 2023-08-01 | Trudell Medical International | Smart oscillating positive expiratory pressure device with feedback indicia |
USD943159S1 (en) | 2019-11-14 | 2022-02-08 | Juul Labs, Inc. | Component for a vaporizer cartridge |
USD943161S1 (en) | 2019-11-14 | 2022-02-08 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer device |
USD943158S1 (en) | 2019-11-14 | 2022-02-08 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer cartridge |
USD943160S1 (en) | 2019-11-14 | 2022-02-08 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer device |
WO2021163728A1 (en) * | 2020-02-14 | 2021-08-19 | The Procter & Gamble Company | Bottle adapted for storing a liquid composition with an aesthetic design suspended therein |
TW202206132A (zh) * | 2020-03-31 | 2022-02-16 | 比利時商索芙特海爾公司 | 吸入設備系統 |
GB2586301B (en) | 2020-04-07 | 2021-08-25 | Splash Tm Gmbh | Stable-Foam inhalation Device and Cartridge |
US11633072B2 (en) | 2021-02-12 | 2023-04-25 | The Procter & Gamble Company | Multi-phase shampoo composition with an aesthetic design |
US12053130B2 (en) | 2021-02-12 | 2024-08-06 | The Procter & Gamble Company | Container containing a shampoo composition with an aesthetic design formed by bubbles |
CN118043017A (zh) * | 2021-09-30 | 2024-05-14 | 康宁公司 | 用于储存药品组合物的玻璃容器 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US648435A (en) * | 1899-10-26 | 1900-05-01 | Charles B Rider | Sectional glass cup. |
US2362103A (en) * | 1941-01-04 | 1944-11-07 | Arthur E Smith | Ampoule |
US2793776A (en) * | 1956-05-23 | 1957-05-28 | Lipari Michael | Container attachment for providing a compartmental dispensing receptacle |
US3172568A (en) * | 1959-03-27 | 1965-03-09 | Modern Lab Inc | Pressurized dispensing device |
US3354883A (en) * | 1965-03-08 | 1967-11-28 | Southerland Elizabeth Lee | Disposable syringe having frangible means for mixing plural medicaments |
US3858580A (en) * | 1969-06-04 | 1975-01-07 | Ims Ltd | Intravenous container mixing assembly |
US3674028A (en) * | 1969-06-04 | 1972-07-04 | Ims Ltd | Multi-mix |
US3655096A (en) * | 1969-10-22 | 1972-04-11 | Pillsbury Co | Container for diluting and dispensing material |
US3949751A (en) * | 1970-03-03 | 1976-04-13 | Fisons Limited | Method and device for dispensing medicament to the body |
DE2221101C3 (de) * | 1972-04-28 | 1975-05-15 | Wolf-Geraete Gmbh, 5240 Betzdorf | Flaschenartiger Mischbehälter |
US3946732A (en) * | 1973-08-08 | 1976-03-30 | Ampoules, Inc. | Two-chamber mixing syringe |
US3924741A (en) * | 1975-03-04 | 1975-12-09 | Gibson Ass Inc | Two-compartment container |
US4174035A (en) * | 1975-09-04 | 1979-11-13 | Georg Wiegner | Two-component container and package |
US4177938A (en) * | 1977-06-30 | 1979-12-11 | Brina Guido J | Container with mixing cartridge |
US4195730A (en) * | 1978-06-20 | 1980-04-01 | General Foods Corporation | Container having separate storage facilities for two materials |
US4315570A (en) * | 1979-01-04 | 1982-02-16 | Jules Silver | Two-compartment container with means for dispersing contents of one compartment into the other compartment |
US4516967A (en) * | 1981-12-21 | 1985-05-14 | Kopfer Rudolph J | Wet-dry compartmental syringe |
US4515586A (en) * | 1982-11-30 | 1985-05-07 | Abbott Laboratories | Powder syringe mixing system |
IT1185850B (it) * | 1985-08-02 | 1987-11-18 | Zambon Spa | Tappo serbatoio contagocce per flaconi |
US4727985A (en) * | 1986-02-24 | 1988-03-01 | The Boc Group, Inc. | Mixing and dispensing apparatus |
DE3611690A1 (de) * | 1986-04-08 | 1987-10-15 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung fuer mischmedien |
DE3837595A1 (de) * | 1988-04-14 | 1990-05-10 | Goldwell Gmbh | Doppelkammer-behaelter |
CA2006582A1 (fr) * | 1988-12-27 | 1990-06-27 | Gabriel Meyer | Flacon de stockage et de transfert concu pour stocker deux composants dune substance medicamenteuse |
US4979941A (en) * | 1989-12-05 | 1990-12-25 | International Medication Systems, Limited | Device suitable for mixing medication |
SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
US5352196A (en) * | 1990-11-19 | 1994-10-04 | Habley Medical Technology Corporation | Mixing vial |
CA2059461C (en) * | 1991-01-25 | 1999-02-09 | Hiroaki Takimoto | Clamp for use in optical fiber coupler manufacturing apparatus |
IT223172Z2 (it) * | 1991-04-09 | 1995-06-13 | Tecnomedica Ricerche Srl | Dispositivo per la somministrazione di farmaci, particolarmente farma-ci a due componenti |
US5246142A (en) * | 1991-09-26 | 1993-09-21 | Dipalma Elio | Device for storing two products separately and subsequently mixing them |
CZ284203B6 (cs) * | 1992-12-09 | 1998-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Tekutý aerosolový přípravek obsahující léčivo a způsob stabilisace tohoto prostředku |
ATE164315T1 (de) * | 1992-12-15 | 1998-04-15 | Sanofi Sa | Vorrichtung zur vorbereitung einer lösung, einer suspension oder einer emulsion einer medizinischen lösung |
US5827262A (en) * | 1993-09-07 | 1998-10-27 | Debiotech S.A. | Syringe device for mixing two compounds |
DE4428434A1 (de) | 1994-08-11 | 1996-02-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Verschlußkappe und Verfahren zur gasblasenfreien Füllung von Behältern |
US5685846A (en) * | 1995-02-27 | 1997-11-11 | Schott Parenta Systems, Inc. | Dual chamber internal by-pass syringe assembly |
TW406214B (en) * | 1995-03-16 | 2000-09-21 | Hitachi Chemical Co Ltd | Production of color filter |
EE03509B2 (et) | 1995-06-27 | 2015-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Stabiilsed ravimikompositsioonid kandegaasita aerosoolide saamiseks |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
ES2128220B1 (es) * | 1995-12-04 | 1999-12-16 | Cusi Lab | Envase farmaceutico de dos sustancias separadas, con dispositivo de mezcla, aplicacion dosificada y su proceso de montaje. |
DE19615422A1 (de) * | 1996-04-19 | 1997-11-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Zweikammer-Kartusche für treibgasfreie Dosieraerosole |
DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
JP3940455B2 (ja) * | 1997-01-30 | 2007-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 2室式容器兼用注射器 |
JPH1147274A (ja) * | 1997-06-03 | 1999-02-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 2室型注射器及び2室型注射器用接続具 |
IT1293005B1 (it) * | 1997-06-10 | 1999-02-11 | Bernardino Parise | Contenitore per sostanze concentrate in polvere o liquide da porre in soluzione entro un involucro al momento dell'uso |
US5902298A (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-11 | Bracco Research Usa | Medicament container stopper with integral spike access means |
US6267154B1 (en) * | 1998-06-05 | 2001-07-31 | Abbott Laboratories | System for storing mixing and administering a drug |
DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
US6152296A (en) * | 1998-11-06 | 2000-11-28 | Shih; Kuang-Sheng | Additive holder for a pet bottle |
-
1998
- 1998-10-17 DE DE19847968A patent/DE19847968A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-09-10 UA UA2001053341A patent/UA71933C2/uk unknown
- 1999-10-09 RS YUP-266/01A patent/RS49724B/sr unknown
- 1999-10-09 CA CA002345675A patent/CA2345675C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 EA EA200100438A patent/EA002581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 JP JP2000576814A patent/JP2002527205A/ja active Pending
- 1999-10-09 WO PCT/EP1999/007589 patent/WO2000023037A1/de active IP Right Grant
- 1999-10-09 PT PT99950688T patent/PT1119334E/pt unknown
- 1999-10-09 EP EP02014579A patent/EP1291013A3/de not_active Withdrawn
- 1999-10-09 NZ NZ511646A patent/NZ511646A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 TR TR2001/01095T patent/TR200101095T2/xx unknown
- 1999-10-09 SI SI9930253T patent/SI1119334T1/xx unknown
- 1999-10-09 ID IDW20010840A patent/ID28440A/id unknown
- 1999-10-09 EP EP99950688A patent/EP1119334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 AU AU63370/99A patent/AU761858B2/en not_active Ceased
- 1999-10-09 EE EEP200100225A patent/EE04514B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 ES ES99950688T patent/ES2187202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 HU HU0103888A patent/HU224244B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 PL PL99347365A patent/PL194220B1/pl unknown
- 1999-10-09 BR BR9914608-8A patent/BR9914608A/pt active Search and Examination
- 1999-10-09 DE DE59904187T patent/DE59904187D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 AT AT99950688T patent/ATE231715T1/de active
- 1999-10-09 CN CNB99812222XA patent/CN1197541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 SK SK495-2001A patent/SK286632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 CZ CZ20011363A patent/CZ300606B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 DK DK99950688T patent/DK1119334T3/da active
- 1999-10-14 CO CO99065440A patent/CO5271681A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-14 EG EG128599A patent/EG23069A/xx active
- 1999-10-14 CO CO99065440D patent/CO5271682A1/es unknown
- 1999-10-14 MY MYPI99004452A patent/MY121789A/en unknown
- 1999-10-15 AR ARP990105228A patent/AR020831A1/es active Pending
- 1999-10-15 PE PE1999001044A patent/PE20001000A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 TW TW088117882A patent/TW466111B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-24 SA SA99200701A patent/SA99200701B1/ar unknown
-
2001
- 2001-03-29 BG BG105390A patent/BG64523B1/bg active Active
- 2001-04-10 NO NO20011830A patent/NO321748B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 HR HR20010273A patent/HRP20010273B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 US US09/871,500 patent/US6481435B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-25 HK HK02101406.4A patent/HK1040049B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 US US10/256,781 patent/US6986346B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-11 US US11/077,681 patent/US7040311B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-02 US US11/415,752 patent/US20060196500A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO321748B1 (no) | Tokammers-patron for forstover | |
CA2251828C (en) | Two-chamber cartridge for propellant-free metered aerosols | |
AU2011316124B2 (en) | Nasal spray device | |
MX2009001553A (es) | Formulacion en aerosol que contienen beta-agonistas y esteroides. | |
JPH0984855A (ja) | 直腸または膣への薬物投与用のエアゾール製剤 | |
KR100627592B1 (ko) | 분무기용 2챔버 카트리지 | |
US12005185B2 (en) | Medical counter measures including dry powder formulations and associated methods | |
MXPA01003698A (en) | Two chamber cartridge for atomizers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |