MX2009001553A

MX2009001553A - Formulacion en aerosol que contienen beta-agonistas y esteroides.

Info

Publication number: MX2009001553A
Application number: MX2009001553A
Authority: MX
Inventors: Kirsten Radau; Michael Aven; Rainer Weitzel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-08-18
Filing date: 2007-08-16
Publication date: 2009-04-17
Also published as: WO2008020056A3; EP2054034A2; KR20090040922A; EA200900267A1; NO20090410L; CO6150123A2; UY30543A1; US20080041370A1; TW200817010A; WO2008020056A2; AU2007285746A1; BRPI0715692A2; JP2010501021A; PE20080607A1; CA2660480A1; AR062424A1; IL197024A0

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación en aerosol libre de gas propulsor que contiene uno o varios compuestos de la fórmula general 1 (ver fórmula 1) en donde los radicales R1, R2, R3 y X- pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, y otro principio activo 2, para la inhalación.

Description

FORMULACIÓN EN AEROSOL QUE CONTIENEN BETA-AGONISTAS Y ESTEROIDES La presente invención se refiere a una formulación en aerosol libre de gas propulsor que contiene uno o varios compuestos de la fórmula general 1, en donde los radicales R1, R2, R3 y X" pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, y otro principio activo 2 , para la inhalación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención son formulaciones medicamentosas libres de gas propulsor que contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general 1 en los que R1 significa hidrógeno, alquilo-Ci_4, O-alquilo- C1-4 o halógeno; R2 significa hidrógeno, alquilo-Ci_4f 0- alquilo-Ci_4 o halógeno; R3 significa hidrógeno, alquilo-Ci_4, O-alquilo-Ci-4-, halógeno, OH; 0-alquilen-Ci-4-COOH u 0- alquilen-C1_4-COO-alquilo-Ci_4, X" significa un anión de carga negativa simple o múltiple, con preferencia un anión de carga negativa simple o múltiple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros , mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; un principio activo 2 seleccionado del grupo consistente en budesonida, beclometasona, fluticasona, ciclesonida o un metabolito del mismo, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; al menos un ácido farmacológicamente tolerable o un sistema tampón farmacológicamente tolerable, eventualmente otros coadyuvantes farmacológicamente tolerables, asi como en calidad de disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol. Se prefieren las formulaciones medicamentosas que contienen el principio activo 2 descrito más arriba y - compuestos de la fórmula general 1, en donde R1 significa hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R2 significa hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R3 significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, OH, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetilo u -0-CH2-COOetilo, -0-CH2-CH2COOH, 0-CH2-CH2COOmetilo u 0-CH2-CH2C00etilo, -0-CH2-CH2COOH, 0-CH2-CH2_ CH2COOmetilo u -0-CH2-CH2-CH2COOetilo; X" significa un anión de carga negativa simple o múltiple, con preferencia un anión de carga negativa simple o múltiple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautomeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. Se prefieren las formulaciones medicamentosas que contienen el principio activo 2 descrito más arriba y compuestos de la fórmula general 1, en donde: R1 significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R2 significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R3 significa metilo, OH, metoxi, flúor, cloro, bromo, 0-CH2-COOH o ~0-CH2-C00etilo; X" significa un anión de carga negativa simple o múltiple, seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautomeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. Se prefieren también las formulaciones medicamentosas que contienen el principio activo 2 descrito más arriba y compuestos de la fórmula general 1, en donde: R3 significa metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, 0-CH2-COOH, -0-CH2- COOmetilo u 0-CH2-C00etilo; y R1, R2 y X~ pueden tener los significados precedentemente mencionados, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos" Se prefieren también las formulaciones medicamentosas que contienen el principio activo 2 descrito más arriba y compuestos de la fórmula general 1, en donde: R1 significa hidrógeno; R2 significa hidrógeno; R3 significa OH, flúor, cloro, metoxi, etoxi, -0-CH2-COOH, con preferencia OH, flúor, cloro, etoxi o metoxi, y X" puede tener uno de los significados precedentemente mencionados, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. También se prefieren las formulaciones medicamentosas que contienen el principio activo 2 descrito más arriba y los compuestos de la fórmula general 1 que están seleccionados del grupo compuesto por: 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil- etilamino] -etil } -4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (éster etílico de ácido 4 fenoxi-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H- benzo [1, ] oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1 dimetil-etilamino] -etil } -4H-ben-zo [1, 4] oxazin-3-ona; 8- { 2- [ 1 , l-dimetil-2- (2,4, 6-trimetilfenil ) -etilamino] -1- hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H~benzo [1,4] -oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- ( -hidroxi-fenil ) -1, 1-dimetil etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (4-isopropil-fenil) - 1, ldimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-etil-fenil) -1, l-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1 hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo- [1, 4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1 hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona 8- {2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4 ] -oxazi-n-3--ona; 8-{2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona; ácido 4- (4- {2- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3~oxo-3, 4-dihidro 2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etil-amino] -2-metil-propil}- fenoxi) -butírico; 8-{2- [2- (3, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- idroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -1 , l-dimetil-etilamino] -1 hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-cloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; 8- { 2- [2- (4-bromo-fenil) -1, l-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-fluoro-3-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilaraino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-fluoro-2, 6-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin- 3-ona; 8-{2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo- [1, 4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -1, l-dimetil-etilamino] -1 hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; • 8- {2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona; • 8-{2- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; • 8-{2- [2- (2, 6-difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil- etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin- 3-ona; • 8-{2- [2- (2, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil- etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin- 3-ona; • 8-{2~ [2- (4-fluoro-3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil- etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin- 3-ona; • 8- { 2- [2- (3, 5-dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona; » 8-{2- [2- (4-cloro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo- [1, 4 ] oxazin-3-ona; • 8-{2- [2- (3, , 5-trifluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo- [1, ] oxazin-3-ona; • 8-{2- [2- (3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi- etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona y • 8-{2- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona, en cada caso en forma de una sal por adición de ácidos con un ácido HX, en donde X" puede tener uno de los significados mencionados previamente, así como eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. En las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención el principio activo 2 se selecciona del grupo de los esteroides consistente en budesonida, beclometasona, fluticasona, ciclesonida o un metabolito de los mismos. Eventualmente, los esteroides precedentemente mencionados presentan centros de carbono quirales. En este caso, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen los esteroides en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o racematos, pasando preferiblemente a emplearse esteroides con elevada pureza en cuanto a los enantiómeros .

TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS Por el término alquilo-"Ci_4" (también cuando son componentes de otros restos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionarán a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o tere-butilo. Eventualmente, para los grupos anteriormente mencionados también se usan las abreviaturas Me, Et, ii-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. En la medida en que no se describa de otra manera, las definiciones propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras imaginables de los respectivos radicales. Asi, propilo comprende, por ejemplo, n-propilo e i-propilo, butilo comprende i-butilo, sec-butilo y tere-butilo, etc. Por el término alquileno-"Ci-4-" (también cuando son componentes de otros restos) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados, con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1, 1-dimetiletileno ó 1 , 2-dimetiletileno . Mientras que no se describa de otro modo, las definiciones de propileno y de butileno incluyen todas las formas imaginables de isómeros de los respectivos radicales, con el mismo número de átomos de carbono. De esta manera, por ejemplo propileno comprende también 1-metiletileno, y butileno comprende 1-itietilpropileno, 1, 1-dimetiletileno, 1, 2-dimetiletileno . "Halógeno" representa en el marco de la presente invención, flúor, cloro, bromo o yodo. Mientras que no se indique de otro modo, flúor, cloro y bromo son considerados los halógenos preferidos. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos se entienden, por. ejemplo, sales seleccionadas del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato,' hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato . De las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas se prefieren particularmente, de acuerdo con la invención, las sales del ácido clorhídrico, del ácido metanosulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético. Por compuestos con elevada pureza en cuanto a los enantiómeros se entienden los compuestos que constan de dos o más enantiómeros, en donde un enantiómero está presente en exceso, de preferencia el exceso es de más del 90%, de manera particularmente preferida de más de 95%, en particular de más de 98% de la masa total. Por metabolitos de los esferoides se entienden en el sentido de la invención esferoides que resultan del metabolismo o que han reaccionado en el metabolismo. Así, puede ser que el esferoide farmacéuticamente activo corresponda en realidad a un metabolito del esferoide empleado. Si los metabolitos son estables desde un punto de vista farmacéutico, se pueden emplear también directamente ...

Asi, por ejemplo des-ciclesonida representa, en el caso de administración a los pulmones, un metabolito farmacéuticamente activo de ciclesonida (D. Ukena, Pneumologie 2005; 59; 689-695) . ciclesonida des-ciclesonida La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo por analogía a las formas de proceder ya conocidas en el estado de la técnica. Procedimientos de preparación apropiados se conocen, a modo de ejemplo, del documento US 4460581, al que se hace referencia en su totalidad en este punto. Los compuestos de la fórmula 1 pueden estar contenidos en las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención eventualmente en forma de sus tautómeros . Por tautómeros se entiende la aparición de compuestos isómeros que resultan bajo la introducción de enlaces s o p y que pueden presentarse en equilibrio. Ejemplos de posibles formas tautómeras de los compuestos de la fórmula 1 son o también Otro aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones medicamentosas que contienen los compuestos de la fórmula 1 precedentemente mencionados en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos. Particularmente preferidas son en este caso formulaciones medicamentosas que contienen los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados en forma de los compuestos con elevada pureza en cuanto a los enantiómeros, siendo en este caso de extraordinaria importancia, de acuerdo con la invención, los enantiómeros R de los compuestos de la fórmula 1. Se pueden obtener estos enantiómeros R a través de la fórmula general R-1 R-1, en la que los radicales R1, R2, R3 y X" pueden tener los significados precedentemente mencionados. En el marco de la presente invención, se utilizan con especial preferencia aquellos compuestos de la fórmula 1, en los que X" está seleccionado del grupo compuesto por cloruro, maleato, salicilato, fumarato o succinato, eventualmente en forma de sus hidratos y solvatos. De acuerdo con la invención se prefieren especialmente en el marco de la presente invención aquellas formulaciones que contienen el compuesto de la fórmula 1, en la que X~ representa cloruro. Las referencias al compuesto de la fórmula 1 siempre incluyen en el marco de la presente invención todas las modificaciones amorfas y cristalinas posibles de este compuesto. Las referencias al compuesto de la fórmula 1 incluyen en el marco de la presente invención, además, todos los posibles solvatos e hidratos que pueden ser formados por este compuesto. Una referencia al compuesto 1' que resulta eventualmente del marco de la presente invención debe ser considerada como referencia a la base libre farmacológicamente activa contenida en las sales 1 de la siguiente fórmula en donde los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados antes mencionados. Otro aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones medicamentosas que contienen un principio activo 2 y una base libre de la fórmula 1 ' , en la que los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados precedentemente mencionados, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos, al menos un ácido farmacológicamente compatible, eventualmente otros coadyuvantes farmacológicamente compatibles, asi como, en calidad de disolventes, agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo formado por enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis cistica, bronquitis de diferentes génesis, broncoectasias, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y todas las formas del edema pulmonar. Se prefiere el uso precedentemente mencionado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, que están seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma pediátrico, asma grave, ataque agudo de asma, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , prefiriéndose especialmente según la invención el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial o EPOC. Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en una EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o un déficit del inhibidor de la al-proteinasa . Se prefiere, además, el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades restrictivas de los pulmones, las cuales se seleccionan del grupo consistente en alveolitis alérgica, enfermedades restrictivas de los pulmones desencadenadas por noxias profesionales, tales como asbestosis o silicosis, y restricción en virtud de tumores pulmonares, tales como, por ejemplo, linfangiosis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfornas. También se prefiere el uso de -las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que están seleccionadas del grupo compuesto por neumonías causadas por infecciones tales como, por ejemplo, debido a una infección por virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patógenos, neumonitis debido a diversa génesis tales como, por ejemplo, aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis inducida por rayos o fibrosis, colagenosis tales como, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis tales como, por ejemplo, enfermedad de Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis cística o mucoviscidosis . Se prefiere, además, el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, tales como por ejemplo bronquitis debida a una infección bacteriana o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Se prefiere, además, el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquioectasis . Se prefiere, además, el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de SDRA (síndrome de dificultad respiratoria aguda) . Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edemas pulmonares tóxicos posteriores a aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. Con preferencia especial, la presente invención se refiere al uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma o EPOC. También es de particular importancia el uso previamente mencionado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una vez al día de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, con preferencia especial para el tratamiento de una vez al día de asma o EPOC. Además de ello, otro aspecto de la presente invención se refiere . al uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la - preparación de un medicamento para la estimulación de la movilización de las células madre. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades precedentemente mencionadas, caracterizado porque se administran una o varias de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención, precedentemente mencionadas, en cantidades terapéuticamente activas. Se desea en especial la puesta a disposición de una formulación de principios activos que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación al día (dosis única) . El uso una vez al dia tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la toma regular del medicamento a determinadas horas del dia . La presente invención se refiere a formulaciones liquidas de principios activos de los compuestos arriba mencionados, aplicables por inhalación, debiendo satisfacer las formulaciones liquidas de acuerdo con la invención altos estándares de calidad. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser inhaladas, en este caso, por vía peroral o pernasal. A fin de obtener una distribución óptima de los principios activos en el pulmón, se ofrece la aplicación de una formulación liquida que prescinde de gases propulsores por medio de inhaladores apropiados para ese fin. La aplicación por inhalación de una formulación de este tipo se puede efectuar tanto por via oral como nasal. Son especialmente apropiados aquellos inhaladores que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación en la dosis terapéuticamente necesaria dentro de unos pocos segundos en un aerosol apropiado desde un punto de vista terapéutico-inhalativo . En el marco de la presente invención se prefieren los nebulizadores, en los cuales ya una cantidad de menos de 100 microlitros, de preferencia menos de 50 microlitros, muy preferiblemente menos de 35 microlitros de solución de principios activos pueda ser nebulizada preferiblemente con una carrera o dos carreras, pero también con hasta cuatro carreras, para formar un aerosol con un tamaño medio de partículas (o diámetro de partículas) de menos de 20 micrómetros, preferiblemente menos de 10 micrómetros, de manera que la porción inhalable del aerosol ya corresponda a una cantidad terapéuticamente eficaz . Un dispositivo de este tipo para la administración libre de gas propulsor de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para aplicación por inhalación se describe detalladamente, por ejemplo, en la solicitud internacional de patente O 91/14468 "Atomizing Device and Methods", como también en el documento WO 97/12687, allí las figuras 6a ' y 6b y la correspondiente descripción. En un nebulizador de este tipo se transforma una disolución medicamentosa en un aerosol por medio de alta presión de hasta 500 bar usual para los pulmones y se pulveriza. Se hace referencia expresamente en su totalidad a todas las referencias mencionadas en el marco de la descripción de la presente invención. En inhaladores de este tipo se almacenan las formulaciones de solución en un reservorio. En este caso es necesario que las formulaciones de principios activos utilizadas presenten una estabilidad al almacenamiento suficiente y, al mismo tiempo, estén constituidas de modo que se puedan aplicar directamente con la menor manipulación posible, respondiendo a la finalidad médica. Además, no deben presentar componentes que puedan interactuar con el inhalador de manera que éste o la calidad farmacéutica de la solución, respectivamente del aerosol generado, pueda sufrir daños . Para nebulizar la solución se utiliza una tobera especial tal como describen, a modo de ejemplo, la solicitud de patente WO 94/07607 o la solicitud de patente WO 99/16530. Aqui se hace expresa referencia a ambos. Es misión de la presente invención poner a disposición una formulación acuosa, etanólica o acuosa-etanólica del compuesto de la fórmula 1, que satisfaga los altos estándares necesarios para poder nebulizar óptimamente una solución por medio de los inhaladores mencionados al comienzo. Las formulaciones de principios activos de acuerdo con la invención deben presentar en este caso una suficiente calidad farmacéutica, es decir deben ser farmacéuticamente estables durante un periodo de almacenamiento de algunos años, con preferencia de al menos doce meses, con mayor preferencia de 18 meses. Además, estas formulaciones de disolución libres de gas propulsor se deben poder nebulizar por medio de un inhalador a presión, en donde la masa aplicada en el aerosol generado es reproducible dentro de un intervalo definido. De acuerdo con la invención, la formulación contiene con preferencia el principio activo 2 y sólo un compuesto de la fórmula 1. No obstante, la formulación también puede contener una mezcla de distintas sales de la fórmula 1. Si las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención contienen distintas sales de la fórmula 1, se prefieren de acuerdo con la invención aquellas formulaciones, en las que las distintas sales representan diferentes sales de la misma base libre de la fórmula 1'. La concentración del compuesto de la fórmula 1, referida a la proporción de base libre 1 ' farmacológicamente eficaz en la formulación medicamentosa de acuerdo con la invención se encuentra, de acuerdo con la invención, en aproximadamente 0.1- a 1000 mg. por cada 100 mi, de preferencia en aproximadamente 0.5 a 500 mg por cada 100 mi, de manera particularmente preferida en 1 a 250 mg por cada 100 mi. De manera particularmente preferida, 100 mi de las formulaciones de acuerdo con la invención contienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 mg de 1'. La concentración del compuesto de la fórmula 2 en la formulación medicamentosa de acuerdo con la invención se encuentra, de acuerdo con la invención, en aproximadamente 10 a 6000 mg por cada 100 mi, de preferencia en 10 a 5000 mg por cada 100 mi, preferiblemente en 50 a 5000 mg por cada 100 mi, de manera particularmente preferida en 50 a 3000 mg por cada 100 mi, en particular preferiblemente de 75 a 2500 mg por cada 100 mi. De manera particularmente preferida, 100 mi de las formulaciones de acuerdo con la invención contienen aproximadamente 100 hasta aproximadamente 2500 mg. Las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención contienen como disolvente etanol puro o mezclas de a base de etanol y agua. Si se usan mezclas de etanol-agua, la proporción porcentual en volumen de etanol en estas mezclas está preferentemente en el intervalo entre 30 y 98 % de etanol, con preferencia especial en el intervalo de 40 a 97 % de etanol. Formulaciones medicamentosas muy particularmente preferidas en el sentido de la presente invención contienen como disolvente etanol puro o mezclas de etanol-agua que contienen entre 50 y 96 %, de manera particularmente preferida entre 67 y 95%, en particular entre 67 y 93% de etanol. Eventualmente, junto a etanol y agua pueden emplearse otros co-disolventes y solubilizantes tales como, por ejemplo,, alcohol bencílico, ?-butirolactona o dietilenglicolmonoetiléter . Sin embargo, de acuerdo con la invención, se prefiere no emplear otro disolvente. Si los compuestos 1 y 2 se disuelven en etanol o en mezclas de etanol y agua, el valor del pH de la formulación de acuerdo con la invención está con preferencia, de acuerdo con la invención, en un intervalo de 2.0 a 6.5, con preferencia entre 2.5 y 5.5, con preferencia especial entre aproximadamente 3.0 y 5.0. En otra variante del la invención, el valor del pH de la formulación de acuerdo con la invención está con preferencia en un intervalo de 3.0 a 6.5, con preferencia entre 3.5 y 6.5, con preferencia especial entre aproximadamente 4.0 y 6.0. El valor del pH se ajusta por adición de ácidos farmacológicamente tolerables. Para ello se pueden utilizar ácidos inorgánicos u orgánicos farmacológicamente tolerables. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos se seleccionan del grupo compuesto por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos especialmente apropiados se seleccionan del grupo compuesto por ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido metansulfónico y ácido bencensulfónico . Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, otorgándose una particular importancia, de acuerdo con la invención, a ácido clorhídrico y ácido fosfórico. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido metansulfónico y ácido cítrico, dándole especial preferencia al ácido cítrico de acuerdo con la invención. Eventualmente también se pueden utilizar mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes o antioxidantes, tales como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico. Eventualmente, también se pueden emplear bases farmacológicamente tolerables para titular con precisión el valor del pH. Como bases son apropiados, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos. Ion alcalino preferido es sodio. Si se utilizan este tipo de bases, se debe tener en cuenta que también las sales resultantes de ellas, que luego están contenidas en la formulación farmacológica lista, sean farmacológicamente aceptables con el ácido antes mencionado.

Además, el ajuste del valor del pH puede efectuarse también a través de un sistema tampón farmacológicamente compatible. Para ello se pueden utilizar sistemas tampón inorgánico u orgánico farmacológicamente tolerables. Ejemplos de sistemas tampón preferidos se seleccionan del grupo consistente en tampón citrato, tampón acetato y tampón fosfato. Particularmente preferido en este caso es el tampón fosfato. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener, como otros coadyuvantes farmacológicamente compatibles, formadores de complejos. Por formadores de complejos se entienden en el marco de la presente invención moléculas que están en condiciones de formar uniones de complejos. Con preferencia, por medio de estos compuestos se deben complejar cationes, con preferencia especial cationes metálicos. Las formulaciones de acuerdo con la invención contienen como formadores de complejos preferentemente ácido editico (EDTA) o una de sus sales conocidas, por ejemplo EDTA sódico, o bien EDTA disódico. Con preferencia se utiliza edetato disódico, eventualmente en forma de sus hidratos, con preferencia especial en forma de su dihidrato. Además, EDTA puede presentarse en la solución con contenido en etanol en forma de sus ésteres etílicos, ésta puede ser en forma de los ésteres mono-, di-, tri- o tetraetilicos o mezclas de los mismos.

Si en el marco de las formulaciones de acuerdo con la invención se usan formadores de complejos, su contenido varia preferentemente en un intervalo de 0.1 a 50 mg por cada 100 mi, con preferencia especial en un intervalo de 0.25 a 25 mg por cada 100 mi de la formulación de acuerdo con la invención. Con preferencia, las formulaciones de acuerdo con la invención contienen un formador de complejos en una cantidad de aproximadamente 0.3 a 15 mg por cada 100 mi, con preferencia especial de aproximadamente 0.4 a 8 mg por cada 100 mi. Rige lo mismo - tal como se detalló recién para el edetato disódico - para posibles aditivos comparables con EDTA o sus sales que presentan propiedades formadoras de complejos y que se pueden utilizar en su lugar, tales como, por ejemplo, ácido nitrilotriacético o sus sales. ? la formulación de acuerdo con la invención , se pueden añadir otros coadyuvantes farmacológicamente tolerables. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable y terapéuticamente conveniente que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el principio activo en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan, o en el contexto con la terapia pretendida, despliegan ningún efecto farmacológico digno de mención o al menos indeseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo, estabilizadores, antioxidantes y/o sustancias conservantes, los cuales prolongan el tiempo de uso de la formulación medicamentosa acabada, asi como sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás aditivos conocidos por el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio. A los coadyuvantes preferidos pertenecen antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida en que no se utilice ya para el ajuste del valor del pH, galato de propilo y agentes antioxidantes fenólicos naturales, asi como sintéticos. A los agentes antioxidantes fenólicos naturales pertenecen, por ejemplo, vitamina A, tocoferóles, tal como vitamina E, vitaminas o provitaminas y similares qúe aparecen en el organismo humano. A los agentes antioxidantes naturales pertenecen también flavonoides que se presentan en el organismo vegetal tales como, por ejemplo, naringenina y resveratrol. A los agentes antioxidantes sintéticos pertenecen, por ejemplo,, BHA (butilhidroxianisol) , BHT (butilhidroxitolueno) , TBHQ (tere. -butilhidroxiquinona) , tris (2, 4-di-terc. -butilfenil) fosfito y tetrakis [metileno (3, 5-di-terc. -butilhidroxihidrocinnamato) ] metano.. Se prefieren en .este caso BHT o tocoferóles, de manera particularmente preferida BHT. Si en el marco de las formulaciones de acuerdo con la invención se utilizan antioxidantes, entonces su contenido se encuentra preferiblemente en un intervalo de 0.1 a 200 mg por cada 100 mi. Se pueden utilizar sustancias conservantes para proteger a la formulación de una contaminación con gérmenes patógenos. Como sustancias conservantes son apropiadas las conocidas del estado de la técnica, en especial cloruro de benzalconio o ácido benzoico, o bien benzoatos tales como benzoato de sodio en las concentraciones conocidas del estado de la técnica. La cantidad del cloruro de benzalconio, por ejemplo añadido por mezcladura, varia, en este caso, entre 1 mg y 50 mg por cada 100 mi de formulación, con preferencia entre aproximadamente 2 y 15 mg por cada 100 mi, con preferencia especial aproximadamente entre 3 y 12 mg por cada 100 mi, con preferencia especial entre aproximadamente 4 y 10 mg por cada 100 mi de la formulación de acuerdo con la invención. Se puede utilizar también cloruro de benzalconio de acuerdo con la invención en mezcla con otras sustancias conservantes. En el caso de mezclas de etanol/agua de 50 a 90 % v/v se puede renunciar a una sustancia conservante adicional, ya que en este caso esta propiedad se encuentra ya en la mezcla de disolventes...

Formulaciones preferidas contienen, además de los disolventes agua y etanol, de los compuestos de la fórmula 1 y principio activo 2, ya solamente un antioxidante, un formador de complejos y el ácido necesario para ajusfar el valor del pH o un sistema tampón. Formulaciones particularmente preferidas contienen, además de los disolventes agua y etanol, de los compuestos de la fórmula 1 y principio activo 2, ya solamente BHT, EDTA y el ácido necesario para ajusfar el valor del pH o un sistema tampón.

EBULIZADOR: La nebulización de sustancias medicamentosas disueltas o suspendidas en agua puede efectuarse mediante aire comprimido o ultrasonidos. El espectro de partículas resultante es superior en su paso por los pulmones a los aerosoles de gas propulsor y de polvo. Este tipo de inhalación se adecúa para formas de asma graves y, condicionado por la sencilla técnica de inhalación, es adecuada también para niños y pacientes con problemas en la coordinación de aspiración. Existen tanto aparatos •empleables de forma estacionaria como aparatos pequeños para llevar consigo. Naturalmente, éstos siguen siendo mayores que los inhaladores de dosis medida (MDI) e inhaladores DPI. Las formas medicamentosas empleables se limitan a soluciones o suspensiones microbiológicamente irreprochables, acuosas, isotónicas y de pH neutro. ....

Nebulizadores de tobera - Desde hace tiempo, para la división de soluciones encuentran aplicación aparatos sencillos en los cuales una intensa corriente de aire es conducida a través del orificio de un tubito capilar, a través del cual es aspirada la solución (principio del atomizador de perfume) . En el caso de atomizadores manuales de vidrio (nebulizador) , la corriente de aire es generada por compresión de una pelota de goma o por bombeo (atomizador de bomba) . Aparatos estacionarios más recientes para la terapia con aerosol son nebulizadores que trabajan con aire comprimido, los cuales pueden producir una proporción de más del 50% en el intervalo óptimo de magnitud (1-5 uní) · El aire comprimido es acelerado a través de una tobera y arrastra solución medicamentosa a través de capilares (efecto Bernoulli) , la cual es dispersada con ello. Una placa de impacto que se encuentra por detrás de la tobera sirve adicionalmente para el desmenuzamiento. Dispositivos de bloqueo especiales se encargan de que solamente escapen las partículas más pequeñas, mientras que las mayores retornan al depósito y pueden ser de nuevo nebulizadas. Durante la inhalación se produce una fuerte evaporación, lo que, condicionado por el frío de evaporación, conduce a un aerosol fresco y a una concentración de la solución de principios activos.

Nebulizador por ultrasonidos - Un piezocristal es hecho oscilar por una tensión alterna de alta frecuencia, oscilaciones que son transmitidas a través de un medio de transferencia a la solución de principios activos, y a partir de ella se liberan finísimas gotitas de liquido, pero también calientan con ello al liquido. Las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención se usan con preferencia en un inhalador del tipo previamente descrito, para preparar los aerosoles libres de gas propulsor de acuerdo con la invención. Por ello, en este lugar se hace referencia nuevamente de forma expresa a los documentos de patente descritos al comienzo, de los cuales se hace referencia integramente en la presente. Como se describió inicialmente, se revela una forma de realización perfeccionada del inhalador preferido en el documento WO 97/12687 (véanse allí especialmente las figuras 6a y 6b y las correspondientes partes de la descripción) . Este nebulizador (Respimat ) se puede utilizar ventajosamente para producir los aerosoles inhalables de acuerdo con la invención. Debido a su forma cilindrica y un tamaño práctico de menos de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de ancho, los pacientes pueden portar este dispositivo en todo momento. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación medicamentosa aplicando presiones elevadas a través de pequeñas toberas, de modo que se producen aerosoles inhalables. El pulverizador preferido se compone esencialmente de una parte superior de carcasa, una carcasa de bomba, una tobera, un mecanismo tensor de bloqueo, una carcasa de resorte, un resorte y un recipiente de depósito, caracterizado por: • una carcasa de bomba fijada en la parte superior de la carcasa, la que porta • en un extremo un cuerpo de tobera con la tobera o bien una disposición de toberas, • un émbolo hueco con un cuerpo de válvula, • una pestaña accionada, en la que está fijada el émbolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la carcasa, • un mecanismo tensor de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa, • una carcasa de resorte con el resorte incluido en la misma, que está colocada de forma rotativa en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete de pivote, • una parte inferior de carcasa, que está insertada en sentido axial sobre la carcasa de resorte. El émbolo hueco con un cuerpo de válvula es equivalente a un dispositivo divulgado en el documento WO 97/12687. Asoma parcialmente dentro del cilindro de la carcasa de bomba y está dispuesto de modo axialmente desplazable dentro del cilindro. Especialmente se hace referencia a las figuras 1-4 -en especial a la figura 3- y las correspondientes partes de la descripción de la solicitud de patente internacional que se mencionó previamente. El émbolo hueco con cuerpo de válvula en su extremo de alta presión, en el momento de accionarse el resorte, ejerce una presión de 5 a 60 Pa (aproximadamente 50 a 600 bar) , con preferencia 10 a 60 MPa (aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el liquido, la disolución medida de principio activo. En este caso, se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros, con especial preferencia volúmenes de 10 a 20 microlitros, con mayor preferencia aún un volumen de 10 a 17.5 microlitros por carrera . El cuerpo de válvula se ubica preferentemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado hacia el cuerpo de la tobera. Con preferencia, la tobera en el cuerpo de tobera está microestructurada, es decir que se fabricó mediante microtécnica. Cuerpos de tobera microestructurados se divulgan, por ejemplo, en la solicitud de patente WO 99/16530; por lo tanto, se hace referencia al contenido de este documento, especialmente a la figura 1 allí divulgada y a su descripción. El cuerpo de la tobera está compuesto, por ejemplo, de dos placas unidas firmemente entre si de vidrio y/o silicio, de las cuales por lo menos una placa presenta uno o varios canalea microestructurados. que . unen el lado de entrada de la tobera con el lado de la salida de la tobera. En el lado de la- salida de la tobera hay por lo menos un orificio redondo o no redondo de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de ancho, en donde la profundidad es con preferencia de 4.5 a 6.5 micrómetros y la longitud es de 7 a 9 micrómetros. En el caso de varias aberturas de toberas, siendo dos de preferencia, las direcciones de expelido de las toberas en el cuerpo de tobera pueden ser paralelas entre si o están inclinadas una contra la otra en dirección a la abertura de tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con por lo menos dos orificios de tobera del lado de la salida, las direcciones de los chorros pueden estar inclinadas de forma opuesta con un ángulo de 20 grados a 160 grados, se prefiere un ángulo de 60 a 150 grados, de manera especialmente preferida 80 a 100°. Los orificios de toberas están dispuestos preferentemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, con mayor preferencia a una distancia de 10 a 100 micrómetros, con especial preferencia de 30 a 70 micrómetros. De máxima preferencia son 50 micrómetros. Las direcciones de expelido se encuentran, por lo tanto, en el entorno de los orificios de las toberas. La formulación medicamentosa liquida incide, como se indicó previamente, con una presión inicial de hasta 600 bar, con preferencia de 200 a 300 bar al .cuerpo de tobera y es pulverizada a través de las aberturas de toberas en un aerosol inhalable. Los tamaños preferidos de partículas del aerosol son de hasta 20 micrómetros, con preferencia de hasta 10 micrómetros. El mecanismo tensor de bloqueo incluye un resorte, con preferencia un resorte a presión cilindrico helicoidal, como depósito para la energía mecánica. El resorte actúa sobre la pestaña accionada como pieza desplazable, cuyo movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo. El recorrido de la pestaña accionada es limitado de forma precisa mediante un tope superior y uno inferior. El resorte se tensa preferentemente mediante un engranaje de transmisión de fuerza, por ejemplo un mecanismo helicoidal corredizo, a través de un momento de torsión externo, que es generado al girar la parte superior de la carcasa contra la carcasa del resorte en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la brida secundaria incluyen un engranaje en cuña de uno o varios cambios . El miembro de bloqueo con las superficies de bloqueo ingresantes está dispuesta de forma anular alrededor de la pestaña accionada. Está compuesta, por ejemplo, por un anillo de plástico o metal que se deforma elásticamente. El anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador. Después de tensar el resorte, las superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan colocándose en el camino de la pestaña accionada y evitan que se afloje el resorte. El miembro de bloqueo se destraba por medio de un botón. La tecla de accionamiento está unida o acoplada con el eslabón de bloqueo. Para accionar el mecanismo tensor de bloqueo, la tecla de accionamiento es desplazada paralelamente al plano del anillo, prefiriéndose que se introduzca en el pulverizador; en este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Se describen detalles constructivos del mecanismo tensor de bloqueo en el documento O 97/20590. La parte inferior de la carcasa se desplaza en sentido axial por sobre la carcasa del resorte y recubre el cojinete, la propulsión del husillo y el depósito para el fluido. Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa, donde la parte inferior de la carcasa arrastra la carcasa del resorte. Con ello, el resorte es comprimido y tensado a través del mecanismo helicoidal corredizo, y el sistema de bloqueo corredizo se encastra automáticamente. El ángulo de giro es preferentemente una fracción entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados. Simultáneamente con el tensado del resorte, la parte accionada en la parte superior de la carcasa se desplaza . en un tramo . predeterminado, el...émbolo hueco se retira dentro del cilindro en la carcasa de bomba, por lo que una cantidad parcial del liquido es aspirada desde el recipiente de depósito a la cámara de alta presión delante de la tobera. Eventualmente, en el pulverizador se pueden insertar sucesivamente para ser usados varios depósitos recambiables que contienen el fluido que debe ser pulverizado. El depósito contiene la preparación en aerosol de acuerdo con la invención. El proceso de pulverización es iniciado mediante una leve opresión de la tecla de accionamiento. En este caso, el mecanismo de bloqueo deja libre el camino para la parte accionada. El resorte tensado empuja el émbolo dentro del cilindro de la carcasa de bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma pulverizada. Se revelan otros detalles de construcción en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace referencia en la presente. Los componentes del pulverizador (nebulizador) son de un material correspondientemente adecuado a la función. La carcasa del pulverizador y -en tanto lo permita su función- también las demás partes son preferentemente de plástico, por ejemplo están fabricadas en un procedimiento de colada por inyección. Para fines medicinales se utilizan materiales que sean fisiológicamente inocuos. . - En las figuras 6 a/b del documento WO 97/12687, se describe el nebulizador (Respimat®) con el que se pueden inhalar ventajosamente las preparaciones en aerosol acuosas de acuerdo con la invención. La figura 6a muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el resorte tensado, la figura 6b muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el resorte destensado. La parte superior (51) de la carcasa contiene la carcasa de bomba (52), en cuyo extremo se ha colocado el soporte (53) para la tobera de pulverización. En el soporte se encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del mecanismo tensor de bloqueo asoma parcialmente dentro del cilindro de la carcasa de bomba. En su extremo el émbolo hueco porta el cuerpo de válvula (58). El émbolo hueco está obturado mediante la junta (59) . Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60), en donde se apoya la pestaña accionada estando el resorte destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope (61), en donde apoya la pestaña accionada estando el resorte tensado. Después de tensar el resorte, el miembro de bloqueo (62) se ubica entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla de accionamiento (64) está unida con el miembro de bloqueo. La parte superior de la carcasa finaliza en la boquilla (65) y está cerrada con la tapa de protección (66) que puede ser superpuesta. La carcasa (67) del resorte con el resorte de presión (68) está colocada de forma rotativa en la parte superior de la carcasa mediante los apéndices de salto elástico (69) y los cojinetes rotativos. La parte inferior (70) de la carcasa está desplazada sobre la carcasa de resorte. Dentro de la carcasa de resorte se encuentra el depósito recambiable (71) para el fluido (72) que debe ser pulverizado. El depósito está cerrado con el tapón (73), a través del cual el émbolo hueco asoma dentro del recipiente de depósito y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de principio activo) . En la superficie envolvente de la carcasa del resorte está colocado el husillo (74) para el mecanismo mecánico de recuento. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento (75) . Sobre el husillo se encuentra la corredera (76) . El nebulizador arriba descrito es adecuado para nebulizar las preparaciones en aerosol de acuerdo con la invención en un aerosol adecuado para la inhalación. Si la formulación de acuerdo con la invención se nebuliza aplicando la técnica (Respimat®) que se describió precedentemente, la masa expelida debería ser equivalente a al menos 97%, con preferencia al menos 98% .de.-todos .loa accionamientos del inhalador (carrera o carreras) de una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de a lo sumo 25%, preferentemente 20% de esta cantidad. Con preferencia, se expelen por cada carrera entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, con especial preferencia entre 5 y 20 mg. La formulación de acuerdo con la invención también puede nebulizarse mediante otros inhaladores que los anteriormente descritos, por ejemplo mediante los inhaladores de corriente en chorro (Jet-Stream) o los inhaladores de gota de liquido (Líquid-Drop) . La presente invención se refiere, además, a un kit de inhalación consistente en uno de los preparados medicamentosos precedentemente descritos y en un inhalador adecuado para la nebulización de esta formulación medicamentosa. La presente invención se refiere preferentemente a un kit de instalación que se compone de una de las preparaciones medicamentosas de acuerdo con la invención que se describieron previamente y el inhalador Respimat como se describió con anterioridad. Si la formulación debe aplicarse por vía nasal por medio del aparato Respimat arriba descrito, este pulverizador puede proveerse de un complemento en la boquilla que está constituido de forma similar a una pirámide cilindrica, . es decir a una. pirámide de sección transversal redonda u ovalada, o bien a un cilindro redondo u ovalado que se estrecha. Este complemento es entonces hueco y presenta dos orificios. Uno de los orificios puede colocarse sobre la boquilla y el otro orificio en el extremo puntiagudo puede introducirse en una fosa nasal. Con ello, este complemento presenta preferiblemente la forma de un pitorro de sprays nasales habituales. El complemento puede estar configurado de manera que esté unido de manera liberable con la boquilla o de forma no liberable con ésta. Un complemento de este tipo puede reemplazar también a la boquilla. La solución de inhalación está contenida en un recipiente estanco a los gases y a los líquidos adecuados, cuyo volumen de carga está adaptado a la finalidad de uso prevista, que en el caso de una ligera depresión puede ser aplastado plástica e irreversiblemente de un modo predeterminado y puede ser vaciado casi por completo. Este problema se resuelve, de acuerdo con la invención, mediante un recipiente para un líquido medicinal, que es estanco a los gases y los líquidos, y que se caracteriza por • una bolsa laminar que está cerrada por ambos extremos y que, en caso de una presión diferencial entre el recinto interior del recipiente y su entorno por debajo de 300 hPa (300 mbar) puede ser deformada por la presión exterior y se aplasta, • y una pestaña indeformable que está dispuesta de forma estanca en la bolsa laminar y que está configurada como elemento de unión liberable para insertar el recipiente en una boca de extracción, • y al menos una costura de soldadura con la cual está cerrada la bolsa laminar • en al menos un extremo y que discurre en esencia transversalmente al eje geométrico de la bolsa, • y un punto de estanqueidad en la pestaña indeformable, • y un punto de extracción para el liquido en la zona de la pestaña indeformable. En una forma de realización adicional, la bolsa laminar aplastable puede deformarse y aplastarse ya a una presión diferencial por debajo de 150 hPa (150 mbar) o, preferiblemente, por debajo de 80 hPa (80 mbar) por parte de la presión exterior. La bolsa laminar puede estar cerrada por ambos extremos por una costura de soldadura. En este caso, la pestaña indeformable está soldada de forma estanca en el lado de la bolsa laminar, preferiblemente en la proximidad de un extremo de la bolsa laminar. Sin embargo, la bolsa laminar puede estar también cerrada de forma estanca en un extremo por una costura de soldadura y en el otro extremo por la pestaña indeformable. En este caso, uno de los extremos de la bolsa laminar está soldado con la pestaña indeformable, preferentemente en su periferia. La pestaña indeformable puede estar conformada de manera distinta. En el caso de que esté incorporada en el extremo de la bolsa laminar como su cierre, puede estar conformada de manera simétrica en rotación y puede estar adaptada al tamaño del extremo de la bolsa laminar. La pestaña indeformable puede estar provista de un canal de guia en el cual se introduce la boca de extracción y en el cual se encuentra la boca de extracción en el caso del recipiente insertado. Puede ser conveniente proveer al canal de guia de un ajuste por presión, que rodee a la boca de extracción. El ajuste por presión puede ser un tramo del canal de guia que se compone de una pared interior lisa, con un diámetro interior que difiere sólo poco del diámetro exterior de la boca de extracción. En otra forma de realización, en un tramo del canal de guia, en su pared interior, pueden estar presentes varias sinusoidades . Las sinusoidades pueden ser, por ejemplo, tres sinusoidades que discurren en dirección axial, dispuestas simétricamente y con forma alargada. Además, pueden estar previstas varias sinusoidades, dispuestas a una distancia axial una de otra y que discurren -en dirección azimutal, las cuales forman, por ejemplo, dos anillos, o se componen de varios segmentos anulares. Además, las sinusoidades pueden discurrir en forma de espiral; se pueden componer de varios tramos en espiral distribuidos por la pared interior del canal de guia o se pueden componer de un tramo en espiral, cuya longitud es mayor que la periferia del canal de guia. Un ajuste de presión de este tipo posibilita la inserción del recipiente en la boca de extracción, asi como un asiento suficientemente firme de la pestaña indeformable sobre la boca de extracción. Además, el recipiente puede ser retirado de la boca de extracción después de vaciarlo, sin dañar la boca de extracción. La pestaña indeformable se compone de caucho, metal o plástico, preferiblemente de un material sintético termoplástico . Puede ser conveniente fabricar la pestaña indeformable del mismo material sintético que la bolsa laminar o la cara interior de la bolsa laminar. La costura de soldadura puede estar configurada en uno o en los dos extremos de la bolsa laminar en forma de ü, V o T; discurre en esencia transversalmente al eje geométrico de la bolsa. Se puede extender en parte en la dirección del eje geométrico de la bolsa, con lo cual se favorece la deformación definida de la bolsa laminar al extraer liquido. Dentro de o en uno de los extremos del canal de guia puede estar previsto un sitio de estanqueidad. El sitio de estanqueidad puede componerse de un anillo, el cual se encuentra en una ranura realizada en la pared interior del canal de guia. La sección transversal del anillo puede tener forma de 0 o puede ser esencialmente rectangular. El anillo está eventualmente provisto de un labio de estanqueidad. El anillo se puede componer de un elastómero, de un elastómero termoplástico o de caucho. El sitio de estanqueidad cierra el espacio de carga del recipiente insertado en la boca de extracción de forma estanca a los gases y los líquidos frente al aire ambiente. Permite la retirada del recipiente vaciado de la boca de extracción. El sitio de estanqueidad es necesario para el caso de que no sea suficiente el efecto de estanqueidad del ajuste de presión. La extracción está configurada preferiblemente como sitio de punción. En el sitio de punción puede estar prevista una membrana perforable la cual es perforada al insertar el recipiente en la boca de extracción. La membrana está dispuesta preferiblemente entre el sitio de estanqueidad y el espacio para líquido en la bolsa laminar. La membrana perforable puede estar incorporada en uno de los extremos o dentro del canal de guía. Preferiblemente, está incorporada directamente en el extremo del canal de guía o en la proximidad de este extremo que está orientado hacia el espacio para líquido. Puede ser una parte de la pestaña indeformable o una parte de la bolsa laminar.. En .el. caso de que sea una parte de la pestaña indeformable, se puede fabricar conjuntamente con la pestaña indeformable. Puede consistir en el mismo material sintético que la pestaña indeformable. La membrana perforable actúa como cierre original para el espacio de carga de la bolsa laminar. En otra forma de realización, el sitio de extracción puede estar sellado con una lámina de sellado que es retirada antes de insertar el recipiente en la boca de extracción o es perforada al insertar el recipiente en la boca de extracción. La pestaña indeformable puede ser de una o de varias partes. La pestaña de varias partes puede ser, preferiblemente, de dos partes. La parte exterior de la pestaña está firmemente unida con la bolsa laminar. La parte exterior contiene un orificio que está herméticamente cerrado con la parte interior. Las dos partes pueden estar atornilladas entre si por medio de una rosca, o son unidas entre si por medio de una unión de salto elástico o mediante soldadura por ultrasonidos. La pestaña de una sola pieza está configurada análogamente a la pestaña de dos partes, pero no contiene elementos de unión. La pestaña indeformable puede fabricarse al mismo tiempo con ajuste de presión, ranura para el sitio de estanqueidad y membrana perforable. La bolsa laminar puede consistir en un tubo- flexible que no presenta ninguna costura de soldadura que discurra en la dirección axial de la bolsa laminar. Además, se puede fabricar a partir de una lámina y puede tener una o dos costuras de soldadura que discurren en dirección longitudinal. Puede estar configurada como bolsa plana o como bolsa con pliegues laterales. Se prefiere una bolsa con una costura de soldadura que discurre en dirección longitudinal . Las costuras de soldadura en la bolsa laminar pueden tener una anchura de 0.7 MI a 3 mm; su anchura se elige de manera correspondiente a los requisitos de estanqueidad y duración exigidos a la costura. Costuras longitudinales anchas en la bolsa laminar pueden doblarse después de la soldadura, con el fin de que puedan descansar, por ejemplo, por fuera en la bolsa laminar, y la bolsa laminar es sólo un poco más ancha que su anchura en la parte no soldada entre las costuras de soldadura. La bolsa laminar puede consistir en una lámina de metal o aleación metálica - preferiblemente de aluminio, oro o cobre - o de plástico - preferiblemente de un material termoplástico -. En otra forma de realización la bolsa laminar puede consistir en una lámina compuesta de plástico y metal. La lámina compuesta consiste preferiblemente en dos o tres láminas unidas entre si. Además, la bolsa laminar puede consistir en una lámina de plástico sobre la que está aplicada, por ejemplo por evaporación, una capa de metal, vidrio o material cerámico. Las láminas de plástico o de metal tienen algunos micrómetros de espesor. El espesor de las capas aplicadas por evaporación de metal, vidrio o material cerámico se encuentra en el intervalo de submicrómetros . La lámina compuesta a base de dos láminas puede consistir en una lámina metálica y una lámina de plástico que están unidas entre si. La lámina metálica forma la cara interior o la cara exterior de la lámina compuesta. En otra forma de realización la lámina compuesta consiste en dos plásticos diferentes. La lámina compuesta a base de tres láminas consiste preferiblemente en dos láminas de plástico, entre las que se encuentra una lámina de metal. Las tres láminas están unidas entre si. En lugar de la lámina metálica puede estar presente una capa de vidrio o cerámica, por ejemplo de óxido de silicio (SiOx) que está aplicada por evaporación sobre una lámina de plástico. En otra forma de realización la lámina interior de la lámina compuesta consiste en un copolimero, por ejemplo un copolimero de polietileno a base de etileno - ácido acrilico. Para la lámina externa de plástico de la lámina compuesta se utiliza preferiblemente uin plástico, por ejemplo poli (tereftalato de etileno), cuya temperatura de fusión es mayor que la temperatura de fusión del plástico de la lámina interior. Con ello se facilita la soldadura a modo de costura del plástico de la lámina interior en la fabricación de la bolsa laminar. En el caso de la lámina compuesta, entre dos láminas puede estar presente eventualmente una capa de inductor de la adherencia. La bolsa laminar puede consistir en una lámina de plástico con un espesor de 20 pm a 100 µp?. Además, puede consistir en una lámina compuesta con una lámina interior de plástico con un espesor de 20 pm a 100 pm y en una lámina exterior de metal con un espesor de 8 µ?? a 20 pm. Además, puede consistir en una lámina compuesta por una lámina interior de plástico con un espesor de 20 µp? a 100 pm, una lámina central de metal con un espesor de 8 pm a 20 pm y una lámina exterior de plástico con un espesor de 10 pm a 40 pm. Las costuras de soldadura en la bolsa laminar, asi como el sitio de soldadura entre la bolsa laminar y la pestaña indeformable se crean según procedimientos conocidos; tales como soldadura térmica, soldadura por ultrasonidos o soldadura por inducción en el caso de láminas compuestas con una capa metálica, en donde los sitios de soldadura son preferiblemente comprimidos en estado calentado. Procedimientos de este tipo se indican, por ejemplo, en los documentos EP - 0 111 131 y EP - 0 130 239. Una pestaña indeformable a base de caucho o de metal puede unirse con la bolsa laminar mediante pegado o, eventualmente, mediante vulcanización.

El recipiente se puede encontrar en un manguito indeformable de metal o plástico, uno de cuyos extremos está unido de forma liberable o no liberable con la pestaña indeformable, y cuyo otro extremo está cerrado eventualmente con un fondo. El manguito puede estar cerrado esencialmente por completo. Sin embargo, contiene al menos un orificio, o en el sitio de unión con la pestaña se encuentra una hendidura. Además, el manguito puede estar configurado como cesta indeformable con muchos orificios. El recipiente se puede encontrar, en lugar del manguito, en un estribo en forma de U indeformable, en donde el extremo de cada una de las ramas del estribo está fijado a la pestaña indeformable y las ramas son más largas que la bolsa laminar. El recipiente que se encuentra en un manguito está unido con la envoltura solamente en la pestaña indeformable. El extremo cerrado con una costura de soldadura o los dos extremos cerrados con una costura de soldadura de la bolsa no están unidos con el manguito. En la transferencia de liquido desde el recipiente a la boca de extracción se aplana la bolsa laminar mediante la acción de la presión externa. A través del orificio en el manguito o a través de la hendidura entre la envoltura y la pestaña indeformable penetra aire en el espacio entre el manguito y la bolsa laminar y proporciona un equilibrio de presión. Con ello, en la bolsa laminar no se requiere ninguna válvula y el liquido en- la- bolsa laminar no entra en contacto con el aire. La bolsa laminar es estanca a la difusión para el liquido medicinal y sus componentes, asi como para gases. El material para la bolsa laminar y, eventualmente, la constitución de la lámina compuesta se eligen de manera correspondiente. Estanca a la difusión en el sentido de la presente invención significa una pérdida de liquido (medida con etanol a la temperatura ambiente) del recipiente mediante difusión de menos de 0.6 mg al día, de preferencia de menos de 0.4 mg al día, de manera particularmente preferida de menos de 0.2 mg al día, en particular de menos de 0.1 mg al día. La lámina interna o la cara interna de la bolsa laminar está en contacto con el líquido introducido. Para esta lámina se elige un material que no sea atacado por el líquido y que no sea perjudicado por el líquido. Esta lámina se expone preferiblemente como lámina capaz de ser soldada. Una de las láminas o una capa aplicada, por ejemplo, por evaporación es la barrera de difusión qué impide la difusión del líquido o de sus componentes, así como la difusión de gases desde o hacia la bolsa laminar. Puede ser conveniente proteger la barrera de difusión frente a un deterioro mecánico y frente a una ruptura de la barrera de difusión al doblar la lámina mediante otra lámina de plástico aplicada sobre la barrera de difusión, con el fin de- quede impedida de forma duradera la difusión de líquido o de gases. Dado que la bolsa laminar es estanca a la difusión de gases, la depresión en la bolsa laminar que resulta por la extracción de liquido no puede ser compensada por el gas que penetra por difusión, y la bolsa se aplasta de forma fiable también en el caso de una muy lenta extracción de liquido del recipiente. El liquido puede ser extraído de la bolsa laminar también en muchas cantidades parciales, por ejemplo 200 dosificaciones, repartidas a lo largo de un tiempo prolongado, por ejemplo tres meses. Al recipiente que se encuentra en un manguito esencialmente cerrado no se puede acceder desde fuera y no puede ser dañado durante el almacenamiento o al insertarlo en la boca de extracción. El manguito esencialmente cerrado o el manguito en forma de cesta provisto de muchos orificios o el estribo indeformable facilitan el almacenamiento del recipiente con la bolsa laminar de pared delgada y su manipulación al insertarlo en la boca de extracción o al retirar el recipiente vacío de la boca de extracción. La boca de extracción es, por ejemplo, el émbolo hueco de un atomizador para líquidos medicinales. ün atomizador de este tipo se describe en el documento DE - 195 36 902.5 y en el documento WO - 97/12687 (en especial en las figuras 6a y 6b del mismo) . El émbolo hueco de este atomizador está configurado como boca de extracción para el líquido medicinal contenido en el recipiente de acuerdo con la invención. El recipiente se inserta en el émbolo hueco, dispuesto preferiblemente en el eje del atomizador, en donde el extremo del émbolo hueco perfora el sitio de extracción y penetra con ello en el liquido medicinal. El sitio de estanqueidad en la pestaña indeformable cierra de forma estanca el espacio interior del recipiente frente a la pared exterior del émbolo hueco. El ajuste de presión puede sujetar mecánicamente al recipiente en el émbolo hueco. Puede ser conveniente prever, en lugar de o adicionalmente al ajuste de presión (unión con continuidad de fuerza) entre el recipiente y la boca de extracción, una unión liberable, con continuidad de forma entre la pestaña indeformable del recipiente y el aparato de extracción, por ejemplo un atomizador. Una unión de este tipo como una unión por salto elástico insertable puede consistir en varios ganchos de salto elástico que están incorporados en una pieza de conexión en el aparato de extracción. Al insertar el recipiente en el aparato de extracción los ganchos de salto elástico se aplican en una escotadura en la pestaña, por ejemplo en una rendija circundante o detrás de una arista de la pestaña indeformable. Los apéndices de salto elástico están conformados preferiblemente de forma redonda o biselados en las dos direcciones de movimiento del recipiente, con el fin de poder extraer un recipiente vacio con una aplicación de fuerza moderada y poder insertar un recipiente lleno en el aparato de extracción. ..

El recipiente de acuerdo con la invención se adecúa especialmente como cartucho intercambiable para soluciones medicamentosas inhalables en atomizadores exentos de gas propulsor. El volumen de carga del recipiente puede ser de 0.5 mi a 5 mi, de preferencia de 1 mi a 4 mi y de manera especialmente preferida de 1 mi a 3 mi o de 2 mi a 4 mi. Estas soluciones son extraídas en porciones con una dosis de en cada caso 10 microlitros a 5 microlitros, de preferencia de 15 µ? a 20 µ? . El diámetro del manguito puede ser de 10 mm a 30 mm, de preferencia de 12 mm a 17 mm. La longitud del recipiente, incluida la parte de la pestaña indeformable que sobresale del manguito, puede ser de 20 mm a 60 mm, de preferencia de 30 mm a 50 mm. Los ejemplos de formulación realizados a continuación sirven para una ulterior explicación, sin limitar el objeto de la presente invención a las composiciones indicadas a modo de ejemplo.

EJEMPLOS Como ya se ha mencionado, los compue.stos de la fórmula 1 se pueden preparar de una manera en sí conocida. Compuestos mencionados a título de ejemplo y preferidos en el marco de la invención se listan en ' lo que sigue. Así, se prefieren formulaciones medicamentosas que contienen un principio activo 2 y compuestos de la fórmula general 1 que están seleccionados del grupo compuesto por: • Ejemplo 1: Metanosulfonato de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (4-hidroxi-2, 6-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] - etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 2: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( 4-fluoro- fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona • Ejemplo 3 : Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- ( 4- metoxi-fenil ) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }-4H- benzo [1,4,] oxazin-3~ona • Ejemplo 4: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- ( 4- fenoxi-acetato de etilo) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H- benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 5: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H- benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 6: Hidrocloruro de 8- {2- [1, l-dimetil-2- (2, , 6- trimetilfenil) -etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H- benzo [1, ] oxazin-3-ona Ejemplo 7: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (4- hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-ona • Ejemplo 8: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (4- isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-ona • Ejemplo 9: Hidrocloruro de 8-{2- [2- (4-etil-fenil) -1, 1- dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-ona • Ejemplo 10: Hidrocloruro de 8- {2- [2- (4-fluoro-3-metil- fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona · Ejemplo 11: Hidrocloruro de 8- { 2- [2- (4-fluoro-2-metil- fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 12: Hidrocloruro de 8-{2- [2- (2, 4-difluoro-fenil ) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-ona • Ejemplo 13: Hidrocloruro de 8-{2- [2- (3, 5-difluoro-fenil ) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-ona • Ejemplo 14: Hidrocloruro de 8- { 2- [2- ( 4-etoxi-fenil) -1, 1- dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-ona • Ejemplo 15: Hidrocloruro de 8- {2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H- benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 16: Sal por adición de ácido 4- (4-{2- [2-hidroxi-2 (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) - etilamino] -2-metil-propil } -fenoxi) -butírico Ejemplo 17: Trifluoroacetato de 8-{2- [2- (3, 4-difluoro fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 18: Trifluoroacetato de 8- { 2- [2- (2-cloro-4-fluoro fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 19: Sal por adición de ácidos de 8- { 2- [2- ( 4-cloro fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona Ejemplo 20: Sal por adición de ácidos de 8-{2- [2- (4-bromo fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 21: Sal por adición de ácidos de 8- {2- [2- (3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona; Ejemplo 22: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 23: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-fluoro-2 , 6-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; • Ejemplo 24: Sal por adición de ácidos de 8-{2- [2- (4-cloro 2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; • Ejemplo 25 Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( 4-cloro-3 fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona • Ejemplo 26: Sal por adición de ácidos de 8- { 2- [2- ( 4-cloro 2-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; · Ejemplo 27: Sal por adición de ácidos de 8- { 2- [2- ( 3-cloro 4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; • Ejemplo 28: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(2,6 difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi- etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; • Ejemplo 29: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(2,5 difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi- etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; • Ejemplo 30: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4 fluoro-3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; • Ejemplo 31: Sal por adición de ácidos de 8- { 2- [2- (3, 5- dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 32: Sal por adición de ácidos de 8-{2- [2- (4-cloro- 3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona; • Ejemplo 33: Sal por adición de ácidos de 8- {2- [2- (3, 4, 5- trifluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; • Ejemplo 34: Sal por adición de ácidos de 8- { 2- [2- (3, 4- dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona , eventualmente en forma de una sal por adición de ácidos con un ácido HX, en el que X- puede tener uno de los significados mencionados con anterioridad, asi como eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros , mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención. En este caso, la abreviatura EDTA significa edetato disódico-dihidrato y BHT significa butilhidroxitolueno . Los pincipios activos 1 y 2 mencionados se emplean en este caso eventualmente en forma de sales o de los hidratos, pero aquí están referidos a la masa de la base libre. El compuesto 1 se emplea en los Ejemplos mostrados más abajo en forma de hidrocloruro, hidrotetrafluoroacetato o hidrometanosulfonato .

A) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 1 y el principio activo 2. 100 mi de preparación medicamentosa contienen: 1 ' Etanol a- Valor 2 BHT EDTA E emplo (Base) / agua tocofer del pH (mg) (mg) (mg) (mg) (% v/v) ol (HCl) (mg) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 3.0 5 45 400 70 - 100 1 3.0 6 45 800 80 - - 0.5 3.0 7 45 250 80 - - 1 5.0 8 100 1200 80 - 100 - 4.0 9 45 1200 80 50 - 0.5 3.5 10 100 1000 90 50 - - 3.0 11 100 2000 90 - 100 - 3.0 12 9 2500 90 - - 0.5 4.0 13 45 2000 90 50 - - 5.0 14 45 2000 90 - 100 - 4.5 15 45 2500 90 - - 1 5.0 16 45 2000 90 50 - 0.5 4.0 17 45 2000 90 - 100 1 5.0 18 100 2000 95 50 100 - 4.0 19 45 4000 95 - 100 0.5 5.0 20 9 2500 95 50 - - 4.5 B) En la siguiente Tabla, - se resumen los- ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 3 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: a- 2' 2 E anol Valor BHT EDTA E emplo (Base) / agua tocofer del pH (mg) ( ) (mg) (mg) (% v/v) ol mg (HCl) (mg) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 3.0 5 45 400 ¦ 70 - 100 1 3.0 6 45 800 80 - - 0.5 3.0 7 45 250 80 - - 1 5.0 8 100 1200 80 - 100 - 4.0 9 45 1200 80 50 - 0.5 3.5 10 100 1000 90 50 - - 3.0 11 100 2000 90 - 100 - 3.0 12 9 2500 90 - - 0.5 4.0 13 45 2000 90 50 - - 5.0 14 45 2000 90 - 100 - 4.5 15 45 2500 90 - - 1 5.0 16 45 2000 90 50 - 0.5 4.0 17 45 2000 90 - 100 1 5.0 18 100 2000 95 50 100 - 4.0 19 45 4000 95 - 100 0.5 5.0 20 9 2500 95 50 - - 4.5 C) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R . del compuesto del Ejemplo 7 y el principio activo preparado medicamentoso contienen 1' Etanol a- Valor 2 EDTA Ejemplo (Base) / agua tocofer BHT del pH (mg) (mg) (% v/v) ol (mg) (mg) (HCl) (mg) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 0.5 3.0 5 45 400 70 - 100 1 3.0 6 45 800 80 - - 0.5 3.0 7 45 250 80 - - 1 5.0 8 100 1200 80 - 100 - 4.0 9 45 1200 80 50 - 0.5 3.5 10 100 1000 90 50 - - 3.0 11 100 2000 90 - 100 - 3.0 12 9 2500 90 - - 0.5 4.0 13 45 2000 90 50 - - 5.0 14 45 2000 90 - 100 - 4.5 15 45 2500 90 - - 1 5.0 16 45 2000 90 50 - 0.5 4.0 17 45 2000 90 - 100 1 5.0 18 100 2000 95 50 100 - 4.0 19 45 4000 95 - 100 0.5 5.0 20 9 2500 95 50 - - 4.5 D) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 9 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: Etanol a- Valor Ejemplo (Base) / agua tocofer BHT EDTA del pH ol (mg) (mg) (mg) (mg) (% v/v) (HCl) (mg) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 3.0 5 45 400 70 - 100 1 3.0 6 45 800 80 - - 0.5 3.0 7 45 250 80 - — 1 5.0 8 100 1200 ' 80 - 100 - 4.0 9 45 1200 80 50 - 0.5 3.5 10 100 1000 90 50 - - 3.0 11 100 2000 90 - 100 - 3.0 12 9 2500 90 - - 0.5 4.0 13 45 2000 90 50 - - 5.0 14 45 2000 90 - 100 - 4.5 15 45 2500 90 - - 1 5.0 16 45 2000 90 50 - 0.5 4.0 17 45 2000 90 - 100 1 5.0 18 100 2000 95 50 100 - 4.0 19 45 4000 95 - 100 0.5 5.0 20 9 2500 95 50 - - 4.5 E) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 14 y el principio activo 2. 100 mi de prepar-ado medicamentoso contienen: Etanol oc- Valor 2 tocofer BHT EDTA Ejemplo (Base) / agua del pH ol (mg) (mg) (mg) (mg> (% v/v) (HCl) (mg) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 3.0 5 45 400 70 - 100 1 3.0 6 45 800 80 - - 0.5 3.0 7 45 250 80 - - 1 5.0 8 100 1200 80 - 100 - 4.0 9 45 1200 80 50 - 0.5 3.5 10 100 1000 90 50 - - 3.0 11 100 2000 90 - 100 - 3.0 12 9 2500 90 - - 0.5 4.0 13 45 2000 90 50 - - 5.0 14 45 2000 90 - 100 - 4.5 15 45 2500 90 - - 1 5.0 16 45 2000 90 50 - 0.5 4.0 17 45 2000 90 - 100 1 5.0 18 100 2000 95 50 100 - 4.0 19 45 4000 95 - 100 0.5 5.0 20 9 2500 95 50 - - 4.5 F) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 17 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: Etanol a- Valor 11 2 tocofer BHT EDTA Ejemplo (Base) / agua del pH (mg) (mg) (mg) (mg) (% v/v) ol (HCl) (mg) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 3.0 5 45 400 70 - 100 1 3.0 6 45 800 80 - - 0.5 3.0 7 45 250 ' 80 - - 1 5.0 8 100 1200 80 - 100 - 4.0 9 45 1200 80 50 - 0.5 3.5 10 100 1000 90 50 - - 3.0 11 100 2000 90 - 100 - 3.0 12 9 2500 90 - - 0.5 4.0 13 45 2000 90 50 - - 5.0 14 45 2000 90 - 100 - 4.5 15 45 2500 90 - - 1 5.0 16 45 2000 90 50 - 0.5 4.0 17 45 2000 90 - 100 1 5.0 18 100 2000 95 50 100 - 4.0 19 45 4000 95 - 100 0.5 5.0 20 9 2500 95 50 - - 4.5 G) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 1 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: Valor Etanol a- 11 2 tocofer BHT EDTA del pH Ejemplo (Base) / agua ol (mg) (mg) (H3PO4 0 (mg) (mg) (% v/v) (mg) tampón) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 5.5 5 45 400 70 - 100 1 5.0 6 9 600 70 - 50 2 6.0 7 45 800 80 - - 1 4.5 8 45 250 80 - - 2 5.0 9 100 1200 80 - 100 - 4.0 10 45 1200 80 50 - 1 4.5 11 9 1600 80 - 100 2 5.5 12 45 1600 80 50 - 3 6.0 13 100 1000 90 50 - - 4.5 14 100 2000 90 - 100 - 5.0 15 9 2500 90 - - 0.5 4.0 16 45 2000 90 50 - - 5.0 17 45 2000 90 - 100 - 4.5 18 45 2500 90 - - 1 5.0 19 45 2000 90 50 - 0.5 6.0 20 45 2000 90 - 100 1 5.0 21 100 3500 90 50 - 1 5.5 22 45 3500 90 - 50 0.5 5.5 23 100 2000 95 50 100 - 5.0 24 45 4000 95 - 100 0.5 5.5 25 9 2500 95 50 - - 4.5 H) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 3 y el principio activo preparado medicamentoso contienen Valor i ? Etanol a- del pH Ejempl 2 / agua tocofe BHT EDTA (H3PO4 (Base) o (mg) (mg) (% rol (mg) (mg) 0 v/v) (mg) tampón ) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 5.5 5 45 400 70 - 100 1 5.0 6 9 600 70 - 50 2 6.0 7 45 800 80 - - 1 4.5 8 45 250 80 - - 2 5.0 9 100 1200 80 - 100 - 4.0 10 45 1200 80 50 - 1 4.5 11 9 1600 80 - 100 2 5.5 12 45 1600 80 50 - 3 6.0 13 100 1000 90 50 - - 4.5 14 100 2000 90 - 100 - 5.0 15 9 2500 90 - - 0.5 4.0 16 45 2000 90 50 - - 5.0 17 45 2000 90 - 100 - 4.5 18 45 2500 90 - - 1 5.0 19 45 2000 90 50 - 0.5 6.0 20 45 2000 90 - 100 1 5.0 21 100 3500 90 50 - 1 5.5 22 45 3500 90 - 50 0.5 5.5 23 100 2000 95 50 100 - 5.0 24 45 4000 95 - 100 0.5 5.5 25 9 2500 95 50 - - 4.5 I) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 7 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen 1 X i Etanol a- Valor 2 BHT EDTA del pH E emplo (Base) / agua tocofer (mg) (mg) (mg) (H3PO4 0 (mg) (% v/v) ol (mg) tampón) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 5.5 5 45 400 70 - 100 1 5.0 6 9 600 70 - 50 2 6.0 7 45 800 80 - - 1 4.5 8 45 250 80 - - 2 5.0 9 100 1200 80 - 100 - 4.0 10 45 1200 80 50 - 1 4.5 11 9 1600 80 - 100 2 5.5 12 45 1600 80 50 - 3 6.0 13 100 1000 90 50 - - 4.5 14 100 2000 90 - 100 - 5.0 15 9 2500 90 - - 0.5 4.0 16 45 2000 90 50 - - 5.0 17 45 2000 90 - 100 - 4.5 18 45 2500 90 - - 1 5.0 19 45 2000 90 50 - 0.5 6.0 20 45 2000 90 - 100 1 5.0 21 100 3500 90 50 - 1 5.5 22 45 3500 90 - 50 0.5 5.5 23 100 2000 95 50 100 - 5.0 24 45 4000 95 - 100 0.5 5.5 25 9 2500 95 50 — — 4.5 J) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 9 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: a- Valor 1« Etanol 2 tocofer BHT EDTA del pH Ejemplo (Base) / agua (mg) ol (mg) (mg) (H3PO4 0 (mg) (% v/v) (mg) tampón) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 5.5 5 45 400 70 - 100 1 5.0 6 9 600 70 - 50 2 6.0 7 45 800 80 - - 1 4.5 8 45 250 80 - - 2 5.0 9 100 1200 80 - 100 - 4.0 10 45 1200 80 50 - 1 4.5 11 9 1600 80 - 100 2 5.5 12 45 1600 80 50 - 3 6.0 13 100 1000 90 50 - - 4.5 14 100 2000 90 - 100 - 5.0 15 9 2500 90 - - 0.5 4.0 16 45 2000 90 50 - - 5.0 17 45 2000 90 - 100 - 4.5 18 45 2500 90 - - 1 5.0 19 45 2000 90 50 - 0.5 6.0 20 45 2000 90 - 100 1 5.0 21 100 3500 90 50 - 1 5.5 22 45 3500 90 - 50 0.5 5.5 23 100 2000 95 50 100 - 5.0 24 45 4000 95 - 100 0.5 5.5 25 9 2500 95 50 - 4.5 K) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 14 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen a- Valor 11 2 Etanol BHT EDTA del pH E emplo (Base) / agua tocofer ol (mg) (mg) (H3P04 o (mg) (mg) (% v/v) (mg) tampón) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 5.5 5 45 400 70 - 100 1 5.0 6 9 600 70 - 50 2 6.0 7 45 800 80 - - 1 4.5 8 45 250 80 - - 2 5.0 9 100 1200 80 - 100 - 4.0 10 45 1200 80 50 - 1 4.5 11 9 1600 80 - 100 2 5.5 12 45 1600 80 50 - 3 6.0 13 100 1000 90 50 - - 4.5 14 100 2000 90 - 100 - ,5.0 15 9 2500 90 - - 0.5 4.0 16 45 2000 90 50 - - 5.0 17 45 2000 90 - 100 - 4.5 18 45 2500 90 - - 1 5.0 19 45 2000 90 50 - 0.5 6.0 20 45 2000 90 - 100 1 5.0 21 100 3500 90 50 - 1 5.5 22 45 3500 90 - 50 0.5 5.5 23 100 2000 95 50 100 - 5.0 24 45 4000 95 - 100 0.5 5.5 25 9 2500 95 50 - 4.5 L) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 17 y el principio activo 2. 100 mi de ^ preparado medicamentoso contienen: 1i. i Etanol a- Valor 2 tocofer BHT EDTA del pH Ejemplo (Base) / agua (mg) ol (mg) (mg) (H3P04 o (mg) (% v/v) (mg) tampón) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 5.5 5 45 400 70 - 100 1 5.0 ¦ 6 9 600 70 - 50 2 6.0 7 45 800 80 - - 1 4.5 8 45 250 80 - - 2 5.0 9 100 1200 80 - 100 - 4.0 10 45 1200 80 50 - 1 4.5 11 9 1600 80 - 100 2 5.5 12 45 1600 80 50 - 3 6.0 13 100 1000 90 50 - - 4.5 14 100 2000 90 - 100 - 5.0 15 ' 9 2500 90 - - 0.5 4.0 16 45 2000 90 50 - - 5.0 17 45 2000 90 - 100 - 4.5 18 45 2500 90 - - 1 5.0 19 45 2000 90 50 - 0.5 6.0 20 45 2000 90 - 100 1 5.0 21 100 3500 90 50 - 1 5.5 22 45 3500 90 - 50 0.5 5.5 23 100 2000 95 50 100 - 5.0 24 45 4000 95 - 100 0.5 5.5 25 9 2500 · 95 50 - - 4.5 M) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 1 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: Etanol / a- Valor 11 2 Ejemplo (Base) agua tocofero BHT EDTA del pH g) (mg) (HCl (mg) (mg) (% v/v) 1 (m (mg) otampón) 1 7 735 70 - 100 - 4.5 2 7 1471 70 50 - - 5.0 3 30 368 70 - - 4 4.0 4 120 735 70 50 - 0.5 5.5 5 30 1471 70 - 100 1 5.0 6 15 735 70 - 50 2 5.5 7 30 1471 80 - - 1 4.5 8 30 735 80 - - 2 5.0 9 120 2942 80 - 100 - 4.0 10 15 2942 80 50 - 1 4.5 11 7 1471 80 - 100 2 5.5 12 30 2942 80 50 - 3 6.0 13 120 2942 90 50 -- - 4.5 14 120 1471 90 - 100 - 5.0 15 7 735 90 - - 0.5 4.0 16 30 735 90 50 - - 5.0 17 30 1471 90 - 100 - 4.5 18 30 2942 90 - 50 - 5.0 19 30 735 90 50 - 0.5 5.5 20 30 6000 90 - 100 0.5 5.0 21 60 2942 90 50 - 1 5.5 22 30 2942 90 - 50 0.5 4.5 23 120 2942 95 50 100 - 5.0 24 30 6000 95 - 100 0.5 5.5 25 7 1471 95 50 - - 4.5 N) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 3 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: cc~ Valor 11 2 Etanol / BHT EDTA del pH Ejemplo agua tocofero (BaSe) (mg) (mg) (mg) (HCl (mg) mg' (% v/v) 1 (mg) otampón) 1 7 735 70 - 100 - 4.5 2 7 1471 70 50 - - 5.0 3 30 368 70 - - 4 4.0 4 120 735 70 50 - 0.5 5.5 5 30 1471 70 - 100 1 5.0 6 15 735 70 - 50 2 5.5 7 30 1471 80 - - 1 4.5 8 30 735 80 - - 2 5.0 9 120 2942 80 - 100 - 4.0 10 15 2942 80 50 - 1 4.5 11 7 1471 80 - 100 2 5.5 12 30 2942 80 50 - 3 6.0 13 120 2942 90 50 - - 4.5 14 120 1471 90 - 100 - 5.0 15 7 735 90 - - 0.5 4.0 16 30 ¦ 735 90 50 - - 5.0 17 30 1471 90 - 100 - 4.5 18 30 2942 90 - 50 - 5.0 19 30 735 90 50 - 0.5 5.5 20 30 6000 90 - 100 0.5 5.0 21 60 2942 90 50 - 1 5.5 22 30 2942 90 - 50 0.5 4.5 23 120 2942 95 50 100 - 5.0 24 30 6000 95 - 100 0.5 5.5 25 7 1471 95 50 - - 4.5 0) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 7 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: a- Valor 11 2 Etanol / Ejemplo agua tocofero BHT EDTA del pH (mg) (HCl (mBga)e) (mg) (% v/v) 1 (mg) (mg) otampón) 1 7 735 70 - 100 - 4.5 2 7 1471 70 50 - - .5.0 3 30 368 70 - - 4 4.0 4 120 735 70 50 - 0.5 5.5 5 30 1471 70 - 100 1 5.0 6 15 735 70 - 50 2 5.5 7 30 1471 80 - - 1 4.5 8 30 735 80 - - 2 5.0 9 120 2942 80 - 100 - 4.0 10 15 2942 80 50 - 1 4.5 11 7 1471 80 - 100 2 5.5 12 30 2942 80 50 - 3 6.0 13 120 2942 90 50 - - 4.5 14 120 1471 90 - 100 - 5.0 15 7 735 90 - - 0.5 4.0 ¦ 16 30 735 90 50 - - 5.0 17 30 1471 90 - 100 - 4.5 18 30 2942 90 - 50 - 5.0 19 30 735 90 50 - 0.5 5.5 20 30 6000 90 - 100 0.5 5.0 21 60 2942 90 50 - 1 5.5 22 30 2942 90 - 50 0.5 4.5 23 120 2942 95 50 100 - 5.0 24 30 6000 95 - 100 0.5 5.5 25 7 1471 95 50 - - 4.5 P) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 9 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: a- Valor 1* Etanol / 2 EDTA del pH E emplo (Base) agua tocofero BHT (mg) g) (mg) (HCl (mg) (% v/v) 1 (m (mg) otampón) 1 7 735 70 - 100 - 4.5 2 7 1471 70 50 - - 5.0 3 30 368 70 - - 4 4.0 4 120 735 70 50 - 0.5 5.5 5 30 1471 70 - 100 1 5.0 6 15 735 70 - 50 2 5.5 7 30 1471 80 - - 1 4.5 . 8 30 735 80 - - 2 5.0 9 120 2942 80 - 100 - 4.0 10 15 2942 80 50 - 1 4.5 11 7 1471 80 - 100 2 5.5 12 30 2942 80 50 - 3 6.0 13 120 2942 90 50 - - 4.5 14 120 1471 90 - 100 - 5.0 15 7 735 90 - - 0.5 4.0 16 30 735 90 50 - - 5.0 17 30 1471 90 - 100 - 4.5 18 30 2942 90 - 50 - 5.0 19 30 735 90 50 - 0.5 5.5 20 30 6000 90 - 100 0.5 5.0 21 60 2942 90 50 - 1 5.5 22 30 2942 90 - 50 0.5 4.5 23 120 2942 95 50 100 - 5,0 24 30 6000 95 - 100 0.5 5.5 25 7 1471 95 50 - - 4.5 Q) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 14 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: Valor Etanol / a- 1 1 z Ejemplo (Base) agua tocofero BHT EDTA del pH (mg) (% v/v) 1 (mg) (mg) (HCl (mg) otampón) 1 7 735 70 - 100 - 4.5 2 7 1471 70 50 - - 5.0 3 30 368 70 - - 4 4.0 4 120 735 70 50 - 0.5 5.5 5 30 1471 70 - 100 1 5.0 6 15 735 70 - 50 2 5.5 7 30 1471 80 - - 1 4.5 8 30 735 80 - - 2 5.0 9 120 2942 80 - 100 - 4.0 10 15 2942 80 50 - 1 4.5 11 7 1471 80 - 100 2 5.5 12 30 2942 80 50 - 3 6.0 13 120 2942 90 50 - - 4.5 14 120 1471 90 - 100 - 5.0 15 7 735 90 - - 0.5 4.0 16 30 735 90 50 - - 5.0 17 30 1471 90 - 100 - 4.5 18 30 2942 90 - 50 - 5.0 19 30 735 90 50 - 0.5 5.5 20 30 6000 90 - 100 0.5 5.0 21 60 2942 90 50 - 1 5.5 22 30 2942 90 - 50 0.5 4.5 23 120 2942 95 50 100 - 5.0 24 30 6000 95 - 100 0.5 5.5 25 7 1471 95 50 - - 4.5 R) En la siguiente Tabla, se resumen los ejemplos de formulación según la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 17 y el principio activo 2. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: Valor 1' Etanol / a- 2 EDTA del pH Ejemplo (Base) agua tocofero BHT (mg) 1 (mg) (mg) (HC1 (mg) (% v/v) (mg) otampón) 1 7 735 70 - 100 - 4.5 2 7 1471 70 50 - - 5.0 3 30 368 70 - - 4 4.0 4 120 735 70 50 - 0.5 5.5 5 30 1471 70 - 100 1 5.0 6 15 735 70 - 50 2 5.5 7 30 1471 80 - - 1 4.5 8 30 735 80 - - 2 5.0 9 120 2942 80 - 100 - 4.0 10 15 2942 80 50 - 1 4.5 11 7 1471 80 - 100 2 5.5 12 30 2942 80 50 - 3 6.0 13 120 2942 90 50 - - 4.5 14 120 1471 90 - 100 - 5.0 15 7 735 90 - - 0.5 4.0 16 30 735 90 50 - - 5.0 17 30 1471 90 - 100 - 4.5 18 30 2942 90 - 50 - 5.0 19 30 735 90 50 - 0.5 5.5 20 30 6000 90 - 100 0.5 5.0 21 60 2942 90 50 - 1 5.5 22 30 2942 90 - 50 0.5 4.5 23 120 2942 95 50 100 - 5.0 24 30 6000 95 - 100 0.5 5.5 25 7 1471 95 50 - - 4.5

Claims

REIVINDICACIONES

1. Formulación medicamentosa que contiene como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general 1 en los que R1 significa hidrógeno, alquilo- 1_ii O-alquilo-C-L^ o halógeno; R2 significa hidrógeno, alquilo-C1.4I 0-alquilo-C^ o halógeno; R3 significa hidrógeno, alquilo-C^, O-alquilo-G^- , halógeno, OH, -O-alquilen-C^-COOH u 0-alquilen-C^-COO-alqiiilo-C.,^, X" significa un anión de carga negativa simple o múltiple, con preferencia un anión de carga negativa simple o múltiple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos ; un principio activo 2 seleccionado del grupo consistente en budesonida, beclometasona, fluticasona, ciclesonida o un metabolito del mismo, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros , mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; al menos un ácido farmacológicamente tolerable o un sistema tampón farmacológicamente tolerable, eventualmente otros coadyuvantes farmacológicamente tolerables, asi como en calidad de disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol .

2. Formulación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porgue contiene un principio activo 2 y uno o varios compuestos de la fórmula 1, en donde R1 significa hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R2 significa hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R3 significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, OH, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetilo u -0-CH2-COOetilo, -0-CH2-CH2COOH, 0-CH2-CH2COOmetilo u 0-CH2~ CH2COOetilo, -0-CH2-CH2COOH, 0-CH2~CH2_ CH2COOmetilo u -0-CH2-CH2-CH2COOetilo; X" significa un anión de carga negativa simple o múltiple, con preferencia un anión de carga negativa simple o múltiple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros , racematos, solvatos o hidratos.

3. Formulación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un principio activo 2 y uno o varios compuestos de la fórmula 1, en donde R1 significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R2 significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R3 significa metilo, OH, metoxi, flúor, cloro, bromo, 0-CH2-COOH o -0-CH2-COOetilo; X" significa un anión de carga negativa simple o múltiple, seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos , solvatos o hidratos .

4. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el principio activo 2 se selecciona del grupo consistente en budesonida, ciclesonida o un metabolito de las mismas, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos.

5. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el ácido farmacológicamente compatible se selecciona de los ácidos inorgánicos ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, o de los ácidos orgánicos ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico .

6. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sistema tampón farmacológicamente compatible se selecciona del grupo consistente en tampón citrato, tampón acetato y tampón fosfato .

7. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por un pH de 2.0 a 6.5.

8. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido en 1' y en 21 es, de modo independiente entre sí, en cada caso de aproximadamente 0.1 a 6000 mg por cada 100 mi de solución.

9. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 , caracterizada porque como otro coadyuvante farmacológicamente compatible contiene un formador de complejos.

10. Formulación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el contenido en formadores de complejos es de 0.1 a 50 mg por cada 100 mi de solución.

11. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque como otro coadyuvante farmacológicamente compatible contiene un antioxidante .

12. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque como otro coadyuvante farmacológicamente compatible contiene un antioxidante seleccionado del grupo consistente en ácido ascórbico, galato de propilo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, tere . -butilhidroxiquinona, tris(2,4-di-terc . -butilfenil) fosfito y tetrakis [metileno (3 , 5-di-tere . -butilhidroxihidrocinnamato) ] metano, tocoferol, naringenina y resveratrol .

13. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque como disolvente contiene una mezcla de agua y etanol .

14. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizada porque como otro co-disolvente contiene alcohol bencílico, ?-butirolactona o dietilenglicolmonoetiléter.

15. Formulación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque como disolvente contiene una mezcla de agua- y etanol, en la que la proporción porcentual en masa de etanol está en el intervalo entre 30 y 99 % de etanol.

16. Formulación medicamentosa que contiene como principio activo una base libre de la fórmula 1' en donde los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 3 , 10 eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; un principio activo 2 seleccionado del grupo consistente en budesonida, beclometasona, fluticasona, ciclesonida o un metabolito del mismo, eventualmente en forma de sus 15 tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; al menos un ácido farmacológicamente compatible, eventualmente otros coadyuvantes farmacológicamente compatibles, así como, en calidad de disolvente, etanol o una mezcla a base de agua y ^ etanol.

17. Formulación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el principio activo 2 se selecciona del grupo consistente en budesonida, ciclesonida o un metabolito de las mismas, eventualmente en forma de sus 25 tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos , solvatos o hidratos .

18. Uso de una formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias .

19. Kit de inhalación compuesto por una formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 y un inhalador apropiado para la nebulización de esta formulación medicamentosa.

20. Kit de inhalación de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el inhalador es Respimat®.