WO2008020056A2 - Aerosolformulierung enthaltend betaagonisten und steroide - Google Patents

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Michael Aven
Rainer Weitzel
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
WEITZEL, Silvia
WEITZEL, Yannik
WEITZEL, Vanessa, Sabrina
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    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a propellant-free aerosol formulation comprising one or more compounds of general formula 1,
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 and X may have the meanings mentioned in the claims and in the description, and contains a further active ingredient 2, for inhalation.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention are propellant-free pharmaceutical formulations containing as active ingredient one or more compounds of general formula 1
  • R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, O-Ci -4 alkyl or halogen
  • R 2 is hydrogen, Ci -4 alkyl, O-Ci -4 alkyl or halogen
  • X- a singly or multiply negatively charged anion, preferably a singly or multiply negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, Bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate,
  • an agent 2 selected from the group consisting of budesonide, beclomethasone, fluticasone, ciclesonide or a metabolite thereof, optionally in the form of their tautomers, enantiomers, mixtures of enantiomers, racemates, solvates or hydrates; at least one pharmacologically acceptable acid or a pharmacologically acceptable buffer system, optionally further pharmacologically acceptable excipients, and also ethanol or a mixture of water and ethanol as the solvent.
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, fluorine or chlorine
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, fluorine or chlorine
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, OH, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, 0-CH 2 -COOH, O-CH 2 -COOMethyl or 0-CH 2 -COOEtIIyI, -O-CH 2 -CH 2 COOH, O-CH 2 -CH 2 COOMethyl or 0-CH 2 -CH 2 COOEtyl, -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 COOH, O-CH 2 -CH 2 -CH 2 COOMethyl or -O-CH 2 -CH 2 COOEtIIyI;
  • X- a singly or multiply negatively charged anion, preferably a singly or multiply negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide
  • R 1 is hydrogen or methyl, preferably hydrogen
  • R 2 is hydrogen or methyl, preferably hydrogen
  • R 3 is methyl, OH, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, O-CH 2 -COOH or
  • X- a singly or multiply negatively charged anion selected from the group consisting of selected from the group consisting of chloride, bromide, sulfate, methanesulfonate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate,
  • R 3 is methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, 0-CH 2 -COOH, -O-CH 2 or O-CH 2 -COOMethyl -COOEthyl;
  • R 1 , R 2 and X may have the abovementioned meanings, if appropriate in the form of their tautomers, enantiomers, mixtures of the enantiomers, racemates, solvates or hydrates.
  • R 3 is OH, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, -O-CH 2 -COOH, preferably OH, fluorine, chlorine, ethoxy or methoxy, and X "may have one of the abovementioned meanings, if appropriate in the form of their tautomers, enantiomers, mixtures of the enantiomers, racemates, solvates or hydrates.
  • compositions containing the active ingredient 2 described above and the compounds of general formula 1 which are selected from the group consisting of: 6-hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-methoxy -phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one;
  • the active ingredient 2 is selected from the group of steroids consisting of budesonide, beclomethasone, fluticasone, ciclesonide or a metabolite thereof.
  • the aforementioned steroids have chiral carbon centers.
  • the medicament combinations according to the invention may contain the steroids in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates, steroids with high enantiomeric purity preferably being used.
  • C-M-alkyl (including those which are part of other groups) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms are understood. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / propyl, n-butyl, / -butyl, sec-butyl or te / f-butyl. Optionally, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / propyl, butyl includes / butyl, sec-butyl and te / f-butyl, etc.
  • d- 4 -alkylene (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkylene groups with 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene or 1, 2-dimethylethylene. Unless otherwise stated, the definitions propylene and butylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number. For example, propylene also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • Examples of acid addition salts with pharmacologically acceptable acids are salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p Toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • the salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid are particularly preferred in the present invention.
  • metabolites of steroids are understood to mean steroids resulting from the metabolism or metabolic metabolism.
  • the pharmaceutically active steroid actually corresponds to a metabolite of the steroid used. If the metabolites are stable from a pharmaceutical point of view, they can also be used directly.
  • des-ciclesonide when administered to the lung, represents a pharmaceutically active metabolite of ciclesonide (D. Ukena, Pulmonology 2005; 59; 689-695).
  • the compounds of formula 1 can be present in the pharmaceutical formulations according to the invention optionally in the form of their tautomers.
  • Tautomerism is the appearance of isomeric compounds that are formed by shifting ⁇ or ⁇ bonds and can be in equilibrium. Examples of possible tautomeric forms of the compounds of formula 1 are
  • Another aspect of the present invention relates to pharmaceutical formulations which contain the abovementioned compounds of the formula I in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.
  • Particularly preferred are pharmaceutical formulations containing the above-mentioned compounds of formula 1 in the form of compounds with high enantiomeric purity, in which case the R-enantiomers of the compounds of formula 1 according to the invention is of outstanding importance.
  • These R-enantiomers can be represented by the general formula I-1
  • X " is selected from the group consisting of chloride, maleate, salicylate, fumarate or succinate, optionally in the form of their hydrates and solvates.
  • Particularly preferred within the scope of the present invention are those formulations which contain the compound of formula 1 in which X "is chloride.
  • references to the compound of formula 1 in the context of the present invention always include all possible amorphous and crystalline modifications of this compound. References to the compound of formula 1 conclude in the context The present invention further includes all possible solvates and hydrates which may be formed by this compound. Any reference in the context of the present invention to the compound V is to be regarded as referring to the pharmacologically active free base contained in the salts 1 of the following formula
  • Another aspect of the present invention relates to pharmaceutical formulations containing an active ingredient 2 and a free base of the formula V wherein the radicals R 1 , R 2 and R 3 may have the abovementioned meanings, optionally in the form of their tautomers, enantiomers, mixtures of enantiomers , Racemate, solvates or hydrates, at least one pharmacologically acceptable acid, optionally further pharmacologically acceptable excipients, and as a solvent water, ethanol or a mixture of water and ethanol.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of different origin , Bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of different origin , Bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • the above-mentioned use is for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive pulmonary diseases selected from A group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), wherein use for the manufacture of a medicament for the treatment of bronchial asthma or COPD is particularly preferred in the present invention.
  • obstructive pulmonary diseases selected from A group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), wherein use for the manufacture of a medicament for the treatment of bronchial asthma or COPD is particularly preferred in the present invention.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • compositions according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of pulmonary emphysema which has its origin in COPD (chronic obstructive pulmonary disease) or ⁇ i-proteinase inhibitor deficiency.
  • restrictive lung diseases selected from the group consisting of allergic alveolitis, restrictive pulmonary diseases induced by occupational noxae, such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors, such as lymphangiosis carcinomatosa. bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonia, such as due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens , Pneumonitis due to different causes, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenosis, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis, such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • infectious pneumonia such as due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens
  • Pneumonitis due to different causes, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenosis, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or
  • compositions according to the invention for the production of a medicament for the treatment of cystic fibrosis or cystic fibrosis.
  • bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic Bronchitis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • the pharmaceutical formulations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulations of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the manufacture of a medicament for once-daily treatment of inflammatory and obstructive airway diseases particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulations of the invention for the manufacture of a medicament for stimulating stem cell mobilization.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the abovementioned disorders, characterized in that one or more of the abovementioned pharmaceutical formulations according to the invention are administered in therapeutically effective amounts. It is particularly desirable to provide a drug formulation which can be therapeutically useful by a single application per day (single dose). An application once a day has the advantage that the patient can get used to the regular intake of the drug at certain times of day relatively quickly.
  • the present invention is concerned with inhalable liquid drug formulations of the above compounds, wherein the liquid formulations of the invention must meet high quality standards.
  • the formulations according to the invention can be inhaled orally or pernasally.
  • a liquid, dispensing with propellant gases, formulation by means of suitable inhalers offers.
  • the inhalative administration of such a formulation can be carried out both orally and nasally.
  • Particularly suitable are those inhalers which can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalation suitable aerosol.
  • nebulizers in which an amount of less than 100 microliters, preferably less than 50 microliters, more preferably less than 35 microliters of active ingredient solution, preferably with one stroke or two strokes, but also up to four strokes, too an aerosol having an average particle size (or particle diameter) of less than 20 microns, preferably less than 10 microns, can be so nebulised that the inhalable fraction of the aerosol already corresponds to a therapeutically effective amount.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use, for example, in International Patent Application WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" and in WO 97/12687, there Figures 6a and 6b and the accompanying description , described in detail.
  • a drug solution is transferred by means of high pressure of up to 500 bar in a respirable aerosol and sprayed.
  • the solution formulations are stored in a reservoir. It is necessary that the active substance formulations used have a sufficient storage stability and at the same time are such that they can be applied directly for the medical purpose as far as possible without further manipulation. In addition, they must not contain components that may interact with the inhaler in such a way that the inhaler or the pharmaceutical grade of the solution or the aerosol produced could be damaged.
  • a special nozzle is used, as described for example in patent application WO 94/07607 or patent application WO 99/16530. Both are hereby incorporated by reference.
  • the active ingredient formulations according to the invention must also have a sufficient pharmaceutical grade, i. they should be pharmaceutically stable over a shelf life of a few years, preferably at least twelve months, more preferably 18 months.
  • These propellant-free solution formulations must also be able to be atomized under pressure by means of an inhaler, wherein the mass discharged in the generated aerosol is reproducibly within a defined range.
  • the formulation preferably contains the active ingredient 2 and only one compound of the formula 1.
  • the formulation may also contain a mixture of different salts of the formula 1. Contain the invention
  • the concentration of the compound of formula 1 based on the proportion of pharmacologically active free base V in the pharmaceutical formulation of the invention is according to the invention at about 0.1 to 1000 mg per 100 ml, preferably at about 0.5 to 500 mg per 100 ml, particularly preferred 1 to 250 mg per 100 ml. particularly preferably 100 ml of the formulations of the invention comprise about 2 to about 100 mg 1 1.
  • the concentration of the compound of formula 2 in the pharmaceutical formulation according to the invention is about 10 to 6000 mg per 100 ml, preferably 10 to 5000 mg per 100 ml, preferably 50 to 5000 mg per 100 ml, preferably 50 to 3000 mg per 100 ml, particularly preferably 75 to 3500 mg per 100 ml, particularly preferably 75 to 2500 mg per 100 ml. More preferably, 100 ml of the formulations according to the invention contain about 100 to about 2500 mg.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention contain as solvent pure ethanol or mixtures of ethanol and water. If ethanol-water mixtures are used, the percentage by volume of ethanol in these mixtures is preferably in the range between 30 and 98% ethanol, particularly preferably in the range from 40 to 97% ethanol. Very particularly preferred pharmaceutical formulations for the purposes of the present invention contain as solvents pure ethanol or ethanol-water mixtures containing between 50 and 96%, more preferably between 67 and 95%, in particular between 67 and 93% ethanol.
  • further co-solvents and solubilizers such as e.g. Benzyl alcohol, ⁇ -butyrolactone or diethylene glycol monoethyl ether can be used. According to the invention, however, a further solvent is not used.
  • the pH of the formulation according to the invention is preferably in the range from 2.0 to 6.5, preferably from 2.5 to 5.5, according to the invention preferably between about 3.0 and 5.0.
  • the pH of the formulation according to the invention is preferably in a range from 3.0 and 6.5, preferably between 3.5 and 6.5, particularly preferably between about 4.0 and 6.0.
  • the pH is adjusted by adding pharmacologically acceptable acids.
  • pharmacologically acceptable inorganic or organic acids can be used.
  • preferred inorganic acids are selected from the group consisting of hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • particularly suitable organic acids are selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid, propionic acid, sorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, phosphoric acid and sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid being of particular importance in accordance with the invention.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid and citric acid are preferred, with citric acid being particularly preferred according to the invention.
  • citric acid is particularly preferred according to the invention.
  • pharmacologically acceptable bases can be used to accurately titrate out the pH.
  • Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates. Preferred alkali ion is sodium. If such bases are used, care must be taken that the resulting salts, which are then present in the finished pharmaceutical formulation, are also pharmacologically acceptable with the abovementioned acid.
  • the adjustment of the pH can also be carried out via a pharmacologically acceptable buffer system.
  • pharmacologically acceptable inorganic or organic buffer systems can be used.
  • preferred buffer systems are selected from the group consisting of citrate buffer, acetate buffer and phosphate buffer. Particularly preferred here is the phosphate buffer.
  • the formulations according to the invention may contain complexing agents as further pharmacologically acceptable auxiliaries.
  • complexing agents are understood to mean molecules capable of complexing. Cations, more preferably metallic cations, are preferably to be complexed by these compounds.
  • the formulations according to the invention contain as complexing agents preferably editic acid (EDTA) or a known salt thereof, for example sodium EDTA or disodium EDTA. Preference is given to using disodium edetate, if appropriate in the form of its hydrates, particularly preferably in the form of its dihydrate.
  • EDTA may be present in the ethanol-containing solution in the form of its ethyl esters, this may be in the form of the mono-, di-, tri- or tetraethyl ester or mixtures thereof.
  • complexing agents are used in the formulations according to the invention, their content is preferably in a range from 0.1 to 50 mg per 100 ml, more preferably in a range from 0.25 to 25 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.
  • the formulations according to the invention contain a complexing agent in an amount of about 0.3 to 15 mg per 100 ml, more preferably from about 0.4 to 8 mg per 100 ml.
  • Analogous as stated above for disodium edetate also applies to possible additives which are comparable with EDTA or its salts and which have complex-forming properties and can be used instead, such as, for example, nitrilotriacetic acid and its salts.
  • the formulation according to the invention may be added further pharmacologically acceptable excipients.
  • auxiliaries and additives in this context is meant any pharmacologically acceptable and therapeutically useful substance which is not an active ingredient but which can be formulated together with the active substance in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the auxiliaries and additives include e.g. Stabilizers, antioxidants and / or preservatives that extend the useful life of the finished drug formulation as well as flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, propyl gallate and natural and synthetic phenolic antioxidants.
  • Natural phenolic antioxidants include, for example, vitamin A, tocopherols such as vitamin E, and similar vitamins or provitamins found in the human body.
  • the natural antioxidants also include flavonoids found in the plant organism such as naringenin and resveratrol.
  • the synthetic antioxidants include, for example, BHA (butylhydroxyanisole), BHT (butylhydroxytoluene), TBHQ (tert-butylhydroxyquinone), tris (2,4-di-tert-butylphenyl) phosphite and Tetrakis [methylene (3,5-di-tert-butylhydroxyhydrocinnamate)] methane.
  • BHA butylhydroxyanisole
  • BHT butylhydroxytoluene
  • TBHQ tert-butylhydroxyquinone
  • tris 2,4-di-tert-butylphenyl
  • Tetrakis [methylene (3,5-di-tert-butylhydroxyhydrocinnamate)] methane.
  • BHT butylhydroxyanisole
  • BHT butylhydroxytoluene
  • TBHQ tert-butylhydroxyquinone
  • Tetrakis [methylene (3,5-di-
  • antioxidants are used in the context of the formulations according to the invention, their content is preferably in a range from 0.1 to 200 mg per 100 ml.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination with pathogenic germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in those known from the prior art
  • the amount of, for example, admixed benzalkonium chloride is between 1 mg and 50 mg per 100 ml formulation, preferably about 2 to 15 mg per 100 ml, more preferably about 3 to 12 mg per 100 ml, more preferably about 4 to 10 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.
  • Benzalkonium chloride can according to the invention also in admixture with others
  • Preservatives are used. For ethanol / water mixtures of 50 to 90% VA / can be dispensed with an additional preservative, since this property is already present in the solvent mixture.
  • Preferred formulations contain, apart from the solvent water and ethanol, the compounds of formula 1 and active ingredient 2 only an antioxidant, a complexing agent and the acid necessary for adjusting the pH or a buffer system.
  • Particularly preferred formulations contain, apart from the solvent water and ethanol, the compounds of formula 1 and active ingredient 2 only BHT, EDTA and the acid necessary for adjusting the pH or a buffer system.
  • the nebulization of drugs dissolved or suspended in water can be done by compressed air or ultrasound.
  • the resulting particle spectrum is superior to propellant gas and powder aerosols in its pulmonary action.
  • This type of inhalation is suitable for severe forms of asthma and is due to the simple inhalation technique, also for children and patients with problems in the Respiratory coordination suitable.
  • the usable dosage forms are limited to microbiologically flawless, aqueous, isotonic and pH-neutral solutions or suspensions.
  • Nozzle Nebulizer For a long time, simple devices have been used to break down solutions by passing a powerful stream of air over the opening of a capillary tube through which the solution is aspirated (perfume atomizer principle). In hand atomizers made of glass (nebulizer), the air flow through. Compression of a rubber ball or by pumping (pump sprayer) generated. Newer stationary devices for aerosol therapy are nebulisers working with compressed air, which can generate more than 50% of the optimal size range (1-5 ⁇ m). Compressed air is accelerated through a nozzle and tears drug solution through capillaries with (Bernoulli effect), which is dispersed. A baffle plate located behind the nozzle also serves for shredding.
  • Special locking devices ensure that only the smallest particles escape, while the larger ones flow back into the reservoir and can be re-atomised.
  • strong evaporation occurs, which, due to the evaporation cold, leads to a cool aerosol and a concentration of the active ingredient solution.
  • Ultrasonic Nebulizer - A piezoelectric crystal is excited by high-frequency alternating voltage to vibrate, which are transmitted via a transfer medium to the active ingredient solution and release it from her finest liquid droplets, but also heat the liquid.
  • the medicament formulations according to the invention are preferably used in an inhaler of the type described above in order to produce therefrom the propellant-free aerosols according to the invention.
  • an inhaler of the type described above in order to produce therefrom the propellant-free aerosols according to the invention.
  • This nebuliser (Respimat ®) can advantageously be used to produce the inhalable aerosols according to the invention. Due to its cylindrical shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can always be carried by the patient.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles to form inhalable aerosols.
  • the preferred atomizer of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir, characterized by • a pump housing which is fixed in the upper housing part, and that at its
  • One end carries a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement
  • a hollow piston with valve body A hollow piston with valve body,
  • the hollow piston with valve body corresponds to one disclosed in WO 97/12687
  • the hollow piston with valve body exerts on its high pressure side at the time of release of the spring a pressure of 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured drug solution. Volumes of from 10 to 50 microliters are preferred, volumes from 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of from 10 to 17.5 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, ie produced by microtechnology. Microstructured nozzle bodies are for example in the Patent application WO 99/16530 discloses; This document is hereby incorporated by reference, in particular to the figure 1 and its description disclosed therein.
  • the nozzle body consists for example of two firmly interconnected plates made of glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels connecting the nozzle inlet side with the nozzle outlet side.
  • At the nozzle outlet side, at least one round or non-round aperture is 2 to 10 microns deep and 5 to 15 microns wide, with the depth preferably being 4.5 to 6.5 microns and the length being 7 to 9 microns.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can be parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the beam directions may be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle orifices are preferably located at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 30 to 70 microns. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions accordingly meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical formulation meets the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized via the nozzle openings into an inhalable aerosol.
  • the preferred particle sizes of the aerosol are up to 20 microns, preferably up to 10 microns.
  • the locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably tensioned via a force-transmitting gear, for example a screw thrust gear, by an external torque which is generated when the housing upper part is rotated against the spring housing in the housing bottom part.
  • the upper housing part and the output flange contain a single or multi-start wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange.
  • the locking member consists for example of a radially elastically deformable ring made of plastic or metal.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member push in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the locking member is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower housing part is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When actuating the atomizer, the upper housing part is rotated against the lower housing part, wherein the lower housing part entrains the spring housing.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw slide, and the lock engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part Simultaneously with the tensioning of the spring, the driven part is displaced in the upper housing part by a predetermined path, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid from the reservoir is sucked into the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aerosol preparation according to the invention.
  • the sputtering process is initiated by lightly pressing the shutter button.
  • the blocking mechanism clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the nozzle of the atomizer in atomized form.
  • the components of the atomizer are made of a functionally suitable material.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, for example by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIG. 6 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • FIG. 6 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is mounted. In the holder is the nozzle body (54) and a filter (55).
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking mechanism projects partially into the cylinder of the pump housing. At its end, the hollow piston carries the valve body (58).
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • the stop (60) on which the output flange rests with a relaxed spring.
  • the stop (61) On which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the spring pushes the locking member (62) between the stop (61) and a support (63) in the upper housing part.
  • the release button (64) is in communication with the locking member.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the attachable protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably supported by means of the snap lugs (69) and pivot bearing on the upper housing part.
  • the lower housing part (70) is pushed.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the reservoir and with its end immersed in the fluid (stock of drug solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the lateral surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) At the end of the spindle, which faces the upper housing part, there is the drive pinion (75). The rider (76) sits on the spindle.
  • nebulizer described above is suitable for the invention
  • Aerosol preparations to nebulise a suitable for inhalation aerosol.
  • the mass expelled in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (puffs) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount.
  • a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount.
  • between 5 and 30 mg of formulation per stroke are applied as a defined mass, more preferably between 5 and 20 mg.
  • the formulation according to the invention can also be nebulized by means of inhalers other than those described above, for example jet-stream inhalers or liquid-drop inhalers.
  • the present invention further relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention described above and an inhaler suitable for the nebulization of this pharmaceutical formulation.
  • the present invention preferably relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention the inhaler described above and the Respimat ® described above.
  • this atomizer may be provided on the mouthpiece with a cap, which is similar to a cylindrical pyramid, that is of a pyramid with a round or oval cross section or a tapered, round or oval cylinder, is constructed.
  • This essay is then hollow inside and has two openings. One of the openings can be placed on the mouthpiece and the other opening on the pointed end can be inserted into a nostril.
  • this article preferably has the form of a spout of conventional nasal sprays.
  • the attachment may be designed so that it can be releasably connected to the mouthpiece or inextricably linked to this. Such an attachment can also replace the mouthpiece.
  • the inhalation solution is contained in a suitable gas- and liquid-tight container whose filling volume is adapted to the intended use, which at a low negative pressure in a predetermined manner plastically and irreversibly collapses and is almost completely emptied.
  • a container for a medical liquid which is gas and liquid-tight, and which is characterized by
  • a film bag which is closed at both ends and which is deformable and collapses at a differential pressure between the interior of the container and its surroundings below 300 hPa (300 mbar) due to the external pressure
  • a dimensionally stable flange which is tightly attached to the foil bag, and as a releasable connecting element for attaching the container to a
  • the collapsible foil bag can already be deformed and collapsed by the external pressure at a differential pressure below 150 hPa (150 mbar) or preferably below 80 hPa (80 mbar).
  • the foil bag can be closed at both ends by a weld.
  • the dimensionally stable flange on the side of the film bag preferably in the vicinity of one end of the film bag, welded tight.
  • the foil bag can also be sealed at one end by a weld and at the other end by the dimensionally stable flange.
  • one end of the foil bag is welded to the dimensionally stable flange, preferably on its circumference.
  • the dimensionally stable flange can be shaped differently. If it is attached to the end of the film bag as its closure, it can be formed rotationally symmetrical and adapted to the size of the end of the foil bag.
  • the dimensionally stable flange may be provided with a guide channel into which the withdrawal nozzle is inserted and in which the withdrawal nozzle is located with attached container. It may be expedient to provide the guide channel with a press fit, which encloses the sampling neck.
  • the interference fit may be a portion of the guide channel which consists of a smooth inner wall with an inner diameter which deviates only slightly from the outer diameter of the sampling nozzle.
  • a plurality of protrusions may be present in a section of the guide channel on the inner wall thereof.
  • the bulges may be, for example, three axially symmetric and elongated bulges.
  • a plurality of bulges arranged at an axial distance from each other and extending in the azimuthal direction can be provided, which for example form two rings or which consist of a plurality of ring sections.
  • the bulges can be helical; they may consist of several distributed on the inner wall of the guide channel helical sections or of a helical section whose length is greater than the circumference of the guide channel.
  • the dimensionally stable flange is made of rubber, metal or plastic, preferably of a thermoplastic material. It may be appropriate to make the dimensionally stable flange of the same plastic, of which the foil bag or the inside of the foil bag consists.
  • the weld at one or both ends of the film bag may be U-, V- or T-shaped; it runs essentially transversely to the bag axis. It may extend partially in the direction of the bag axis, whereby the defined deformation of the film bag is promoted when removing liquid.
  • the sealing point may consist of a ring in one on the Inner wall of the guide channel attached groove is located.
  • the cross section of the ring may be O-shaped or substantially rectangular.
  • the ring is optionally provided with a sealing lip.
  • the ring may be made of an elastomer, a thermoplastic elastomer or rubber.
  • the sealing point seals the filling chamber of the plugged-on the sampling nozzle container against the ambient air gas and liquid-tight. It allows the removal of the empty container from the sampling nozzle.
  • the sealing point is required if the sealing effect of the interference fit is insufficient.
  • the removal is preferably designed as a puncture site.
  • a puncture site may be provided by a pierceable membrane bare, which is pierced when attaching the container to the sampling nozzle.
  • the membrane is preferably arranged between the sealing point and the liquid space in the foil bag.
  • the pierceable membrane may be attached to one of the ends or within the guide channel. It is preferably attached directly to the end of the guide channel or in the vicinity of this end, which faces the liquid space. It may be part of the dimensionally stable flange or part of the foil bag. If it is part of the dimensionally stable flange, it can be made simultaneously with the dimensionally stable flange. It can consist of the same plastic as the dimensionally stable flange.
  • the piercing membrane acts as an original closure for the filling space of the foil bag.
  • the removal point can be sealed with a sealing foil which is pulled off before the attachment of the container to the withdrawal nozzle, or which is pierced when attaching the container to the withdrawal nozzle.
  • the dimensionally stable flange can be in one piece or in several parts.
  • the multi-part flange may preferably be in two parts.
  • the outer part of the flange is tightly connected to the foil bag.
  • the outer part contains an opening that is sealed to the inner part. Both parts can be screwed together by means of a thread, or be connected to each other by means of a snap connection or by ultrasonic welding.
  • the one-piece flange is designed analogously to the two-part flange, but it contains no fasteners.
  • the dimensionally stable flange can be manufactured simultaneously with interference fit, groove for the sealing point and pierceable membrane.
  • the foil bag can consist of a tube which has no weld running in the axial direction of the foil bag. Further, it can be made of a foil and have one or two longitudinal welds. It can be designed as a flat bag or as a bag with gussets. A bag having a longitudinally extending weld is preferred.
  • the welds on the foil bag can be from 0.7 mm to 3 mm wide; their width is chosen according to the demands made on tightness and durability of the seam. Wide longitudinal seams on the film bag can be bent after welding, so that they rest on the outside of the film bag approximately and the film bag is only slightly wider than its width in the unwelded part between the welds.
  • the foil bag may consist of a foil of metal or metal alloy - preferably of aluminum, gold or copper - or of plastic - preferably a thermoplastic - exist.
  • the film bag may consist of a composite film of plastic and metal.
  • the composite film preferably consists of two or three interconnected films.
  • the film bag can consist of a plastic film onto which a layer of metal, glass or ceramic, for example by vapor deposition, is applied.
  • the plastic or metal foils are several microns thick. The thickness of the vapor-deposited layers of metal, glass or ceramic is in the submicrometer range.
  • the composite film of two films may consist of a metal foil and a plastic film, which are interconnected.
  • the metal foil forms the inside or outside of the composite foil.
  • the composite film consists of two different plastics.
  • the composite foil of three foils preferably consists of two plastic foils, between which a foil of metal lies. All three slides are connected.
  • the metal foil may be present a layer of glass or ceramic, for example of silicon oxide (SiOx) which is vapor-deposited on a plastic film.
  • the inner film of the composite film consists of a copolymer, for example a polyethylene copolymer of ethylene-acrylic acid.
  • a plastic is preferably used, for example polyethylene terephthalate whose melting temperature is greater than the melting temperature of the plastic of the inner film.
  • an adhesion promoter layer may optionally be present between two films.
  • the film bag may consist of a plastic film having a thickness of 20 microns to 100 microns. Further, it may consist of a composite film with an inner plastic film with a thickness of 20 .mu.m to 100 .mu.m and an outer metal film with a thickness of 8 .mu.m to 20 .mu.m. Furthermore, it can consist of a composite foil with an inner foil of plastic with a thickness of 20 ⁇ m to 100 ⁇ m, a middle foil of metal with a thickness of 8 ⁇ m to 20 ⁇ m and an outer foil made of plastic with a thickness of 10 ⁇ m to 40 ⁇ m.
  • the welds on the film bag and the weld between film bag and dimensionally stable flange are made by known methods; such as thermal welding, ultrasonic welding or induction welding in metal-foil composite films, wherein the welds are preferably compressed in the heated state.
  • thermal welding ultrasonic welding or induction welding in metal-foil composite films, wherein the welds are preferably compressed in the heated state.
  • a dimensionally stable rubber or metal flange can be bonded to the film bag by gluing or optionally by vulcanization.
  • the container may be in a dimensionally stable sleeve made of metal or plastic, one end of which is detachably or non-detachably connected to the dimensionally stable flange, and the other end of which is optionally closed by a bottom.
  • the sleeve can be substantially completely closed. However, it contains at least one opening, or at the junction with the flange there is a gap. Further, the sleeve may be formed as a dimensionally stable basket with many openings.
  • the container may instead of the sleeve in a dimensionally stable U-shaped bracket are located, with the end of each leg of the bracket is attached to the dimensionally stable flange and the legs are longer than the foil bag.
  • the container located in a sleeve is connected only on the dimensionally stable flange with the sleeve.
  • the end closed with a weld seam or the two ends of the foil pouch closed with a weld seam are not connected to the sleeve.
  • the film bag is diffusion-tight for the medical fluid and its components as well as for gases.
  • the material for the film bag and optionally the structure of the composite film are chosen accordingly.
  • Diffusion-proof in the sense of the present invention means a loss of liquid (measured with ethanol at room temperature) of the container by diffusion of less than 0.6 mg per day, preferably less than 0.4 mg per day, especially before less than 0.2 mg per day, especially less than 0.1 mg per day.
  • the inner foil or the inside of the foil bag is in contact with the filled liquid.
  • a material is selected that is not attacked by the liquid and by which the liquid is not affected.
  • This film is preferably designed as a weldable film.
  • One of the films or a vapor-deposited layer is the diffusion barrier, which prevents the diffusion of the liquid or its components and the diffusion of gases from or into the film bag. It may be expedient to protect the diffusion barrier against mechanical damage and against tearing of the diffusion barrier when bending the film by a further applied to the diffusion barrier plastic film, so that the diffusion of liquid or gases remains permanently prevented. Since the film bag is diffusion-tight against gases, the negative pressure in the film bag resulting from the liquid removal can not be compensated by diffusing gas, and the film bag reliably collapses even with very slow removal of liquid from your container.
  • the liquid can also be removed from the foil pouch in many subsets, for example 200 doses, distributed over a longer period of time, for example three months.
  • the container located in a substantially closed sleeve is inaccessible from the outside and can not be damaged during storage and when attaching to the withdrawal nozzle.
  • the substantially closed sleeve or provided as a basket with many openings sleeve or the dimensionally stable strap facilitate storage of the container with the thin-walled foil bag and its handling when plugging on the sampling nozzle and when removing the empty container from the sampling nozzle.
  • the sampling nozzle is for example the hollow piston of a nebulizer for medical fluids.
  • a nebulizer for medical fluids.
  • Such an atomizer is described in DE-195 36 902.5 and in WO-97/12687 (especially in the figures 6a and 6b there).
  • the hollow piston of this atomizer is designed as a withdrawal nozzle for the medical liquid contained in the container according to the invention.
  • the container is attached to the preferably in the axis of the atomizer mounted hollow piston, wherein the end of the hollow piston pierces the sampling point and thus immersed in the medical fluid.
  • the sealing point in the dimensionally stable flange seals the interior of the container tight against the outer wall of the hollow piston. The interference fit can mechanically hold the container on the hollow piston.
  • a detachable, positive connection between the dimensionally stable flange of the container and the removal device for example an atomizer.
  • a connection can be made as a plug-in snap connection of several snap hooks, which are mounted in a connector in the removal device.
  • the snap hooks engage in a recess in the flange, for example in a circumferential groove or behind an edge of the dimensionally stable Flange, one.
  • the snap lugs are preferably formed round or beveled in both directions of movement of the container to remove an empty container with moderate force and plug a full container into the sampling device can.
  • the container according to the invention is particularly suitable as a replaceable cartridge for inhalable drug solutions in propellant-free atomizers.
  • the filling volume of the container may be from 0.5 ml to 5 ml, preferably from 1 ml to 4 ml and more preferably from 1 ml to 3 ml or from 2 ml to 4 ml. These solutions are taken in portions at a dose of 10 microliters to 5 microliters, preferably from 15 ul to 20 ul.
  • the core diameter may be from 10 mm to 30 mm, preferably from 12 mm to 17 mm.
  • the length of the container including the protruding from the sleeve portion of the dimensionally stable flange may be from 20 mm to 60 mm, preferably from 30 mm to 50 mm.
  • the compounds of the formula 1 can be prepared in a manner known per se. Exemplified and preferred in the context of the invention compounds are listed below. Thus, preferred are pharmaceutical formulations containing an active ingredient 2 and compounds of general formula 1, which are selected from the group consisting of: •
  • Example 1 6-hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-hydroxy -2,6-dimethyl-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one-methanesulfonate •
  • Example 2 8- ⁇ 2- [2- (2- 4-Fluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one acid addition salt
  • Example 3 6-Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-methoxy-phenyl)
  • Example 4 6-Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-phenoxy-acetic acid ethyl ester) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4-oxazine] 3-one hydrochloride •
  • Example 5 6-Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-phenoxy-acetic acid) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [1 , 4] oxazin-3-one hydrochloride
  • Example 9 8- ⁇ 2- [2- (4-Ethylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4-oxazine] 3-one hydrochloride •
  • Example 10 8- ⁇ 2- [2- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H benzo [1,4] oxazin-3-one hydrochloride
  • Example 11 8- ⁇ 2- [2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one hydrochloride
  • Example 12 8- ⁇ 2- [2- (2,4-Difluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one hydrochloride
  • Example 13 8- ⁇ 2- [2- (3 : 5-Difluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one hydrochloride
  • Example 14 8- ⁇ 2- [2- (4-Ethoxy-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4-oxazine] 3-on hydrochloride •
  • Example 15 8- ⁇ 2- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one hydrochloride
  • Example 16 4- (4- ⁇ 2- [2-Hydroxy-2- (6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxaziri- 8-yl) -ethylamino ] -2-methyl-propyl ⁇ -phenoxy) -butyric acid addition salt
  • Example 17 8- ⁇ 2- [2- (3,4-Difluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one trifluoroacetate
  • Example 18 8- ⁇ 2- [2- (2-Chloro-4-fluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one trifluoroacetate
  • Example 19 8- ⁇ 2- [2- (4-Chloro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4-oxazine] 3-one acid addition salt
  • Example 20 8- ⁇ 2- [2- (4-Bromophenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4-oxazine] 3-on acid addition salt •
  • Example 21 8- ⁇ 2- [2- (3-Methylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 22 8- ⁇ 2- [2- (4-Fluoro-3-methoxy-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 23 8- ⁇ 2- [2- (4-Fluoro-2,6-dimethylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo 1,4-oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 24 8- ⁇ 2- [2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 25 8- ⁇ 2- [2- (4-Chloro-3-fluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 26 8- ⁇ 2- [2- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 27 8- ⁇ 2- [2- (3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 28 8- ⁇ 2- [2- (2,6-Difluoro-4-methoxy-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo 1,4-oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 29 8- ⁇ 2- [2- (2,5-Difluoro-4-methoxy-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo 1,4-oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 30 8- ⁇ 2- [2- (4-Fluoro-3,5-dimethylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo 1,4-oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 31 ⁇ 1-5 S-Dichloro-phenyl-i, i-dimethyl-ethylaminol-1-hydroxyethyl- ⁇ -hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 32 8- ⁇ 2- [2- (4-Chloro-3-methylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 33 8- ⁇ 2- [2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one acid addition salt;
  • Example 34 8- ⁇ 2- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one acid addition salt.
  • an acid addition salt with an acid HX in which X "may have one of the meanings given above, and optionally in the form of their tautomers, enantiomers, mixtures of the enantiomers, racemates, solvates or hydrates.
  • EDTA mean disodium edetate dihydrate and BHT butylhydroxytoluene
  • the active compounds 1 and 2 mentioned are optionally used in the form of salts and / or hydrates, but here are based on the mass of the free base.
  • Compound 1 is used in the examples below as the hydrochloride, hydrotetrafluoroacetate or hydromethanesulfonate.
  • V _ ethanol / ⁇ -toco- example base
  • Water pherol BHT EDTA pH Value (mg) ⁇ m9) (% v / v) (mg) (mg) (mg) (HCl)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie Aerosolformulierung, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP> und X" die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, und einen weiteren Wirkstoff 2 enthält, für die Inhalation.

Description

AEROSOLFORMULIERUNG FÜR DIE INHALATION VON BETAAGONISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie Aerosolformulierung, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ,
Figure imgf000002_0001
1
worin die Reste R1, R2, R3 und X" die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, und einen weiteren Wirkstoff 2 enthält, für die Inhalation.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen sind treibgasfreie Arzneimittelformulierungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000002_0002
worin
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl oder Halogen; R2 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl oder Halogen;
Wasserstoff, C1-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl, Halogen, OH,
-O-Ci-4-Alkylen-COOH oder O-Ci-4-Alkylen-COO-Ci-4-alkyl,
X- ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat,
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate; einen Wirkstoff 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Beclomethason, Fluticason, Ciclesonid oder ein Metabolit davon, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate; wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure oder ein pharmakologisch verträgliche Puffersystem, gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe, sowie als Lösungsmittel Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
Bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die den oben beschriebenen Wirkstoff 2 und Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor; R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, 0-CH2-COOH, O-CH2-COOMethyl oder 0-CH2-COOEtIIyI, -0-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2COOMethyl oder 0-CH2-CH2COOEtIIyI, -0-CH2-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2-CH2COOMethyl oder -0-CH2-CH2-CH2COOEtIIyI; X- ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat,
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate. Bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die den oben beschriebenen Wirkstoff 2 und Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin
R1 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff; R2 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 Methyl, OH, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, 0-CH2-COOH oder
-O-CHz-COOEthyl; X- ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Methansulfonat, Maleat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat,
Tartrat und Succinat;
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Arzneimittelformulierungen, die den oben beschriebenen Wirkstoff 2 und Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin
R3 Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, 0-CH2-COOH, -O-CH2-COOMethyl oder O-CH2-COOEthyl;
bedeuten und R1, R2 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Arzneimittelformulierungen, die den oben beschriebenen Wirkstoff 2 und Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin
R1 Wasserstoff; R2 Wasserstoff;
R3 OH, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy,-O-CH2-COOH, bevorzugt OH, Fluor, Chlor, Ethoxy oder Methoxy, bedeuten, und X" eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Arzneimittelformulierungen, die den oben beschriebenen Wirkstoff 2 und die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: • 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on; • 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on; • 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on; • 8-{2-[2-(3!5-Dimethyl-phenyl)-1 !1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure; • 8-{2-[2-(3!4-Difluor-phenyl)-1 !1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Brom-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on; • 8-{2-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Fluor-2!6-dimethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on; • 8-{2-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(2,6-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(2,5-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Fluor-3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on; • 8-{2-[2-(3!5-Dichlor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on; • 8-{2-[2-(3,4,5-Trifluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on;
• 8-{2-[2-(3-Methyl-phenyl)-1 !1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on und
• 8-{2-[2-(3!4-Dichlor-phenyl)-1 !1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, jeweils in Form eines Säureadditionssalzes mit einer Säure HX, in der X" eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, sowie gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
In den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen ist der Wirkstoff 2 ausgewählt aus der Gruppe der Steroide bestehend aus Budesonid, Beclomethason, Fluticason, Ciclesonid oder einem Metabolit davon. Gegebenenfalls weisen die vorstehend genannten Steroide chirale Kohlenstoffzentren auf. In diesem Fall können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Steroide in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten, wobei vorzugsweise Steroide mit hoher Enantiomerenreinheit zum Einsatz gelangen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "C-M-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl oder te/f-Butyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /-Propyl, Butyl umfasst /-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc. Unter dem Begriff "d-4-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen oder 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Unter Verbindungen mit hoher Enantiomerenreinheit werden solche Verbindungen verstanden, die aus zwei oder mehr Enantiomeren bestehen können, worin ein Enantiomer im Überschuss vorliegt, bevorzugt beträgt der Überschuss mehr als 90%, besonders bevorzugt mehr als 95%, insbesondere mehr als 98% der Gesamtmasse. Unter Metaboliten der Steroide werden im Sinne der Erfindung aus dem Stoffwechsel (Metabolismus) resultierende oder im Stoffwechsel umgesetzte Steroide verstanden. So kann es sein, dass das pharmazeutisch aktive Steroid eigentlich einem Metabolit des eingesetzten Steroids entspricht. Sind die Metaboliten aus pharmazeutischer Sicht stabil können diese auch direkt eingesetzt werden. So stellt zum Beispiel des-Ciclesonid bei Verabreichung in die Lunge einen pharmazeutisch wirksamen Metabolit von Ciclesonid dar (D. Ukena, Pneumologie 2005; 59; 689-695).
Figure imgf000009_0001
Ciclesonid des-Ciclesonid
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der US 4460581 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der Formel 1 können in den erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere enthalten sein. Unter Tautomerie versteht man das Auftreten isomerer Verbindungen, die unter Verschiebung von σ- oder π-Bindungen entstehen und im Gleichgewicht vorliegen können. Beispiele für mögliche tautomere Formen der Verbindungen der Formel 1 sind
Figure imgf000009_0002
oder auch
Figure imgf000010_0001
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen, die die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten. Besonders bevorzugt sind hierbei Arzneimittelformulierungen die die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 1 in Form der Verbindungen mit hoher Enantiomerenreinheit enthalten, wobei hierbei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung ist. Diese R-Enantiomere sind durch die allgemeine Formel /?-1 darstellbar
Figure imgf000010_0002
/M ,
worin die Reste R1, R2, R3 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelangen besonders bevorzugt jene Verbindungen der Formel 1 zur Anwendung, in denen X" ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Maleat, Salicylat, Fumarat oder Succinat, gegebenenfalls in Form Ihrer Hydrate und Solvate. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Formulierungen, die die Verbindung der Formel 1 , in der X" für Chlorid steht, enthalten.
Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden Erfindung stets alle möglichen amorphen und kristallinen Modifikationen dieser Verbindung mit ein. Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden Erfindung ferner alle möglichen Solvate und Hydrate, die von dieser Verbindung gebildet werden können mit ein. Eine gegebenenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfolgende Bezugnahme auf die Verbindung V ist als Bezugnahme auf die in den Salzen 1 enthaltene pharmakologisch aktive freie Base der nachstehenden Formel anzusehen
Figure imgf000011_0001
worin die Reste R1, R2 und R3die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen enthaltend einen Wirkstoff 2 und eine freie Base der Formel V worin die Reste R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate, wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure, gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe, sowie als Lösungsmittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus obstruktiver Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall, chronische Bronchitis und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale oder COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder αi- Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungen- erkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Darüber hinaus betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation der Stammzell-Mobilisation.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung einer Wirkstoffformulierung, welche therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, dass der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann. Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit inhalativ applizierbaren flüssigen Wirkstoffformulierungen der oben genannten Verbindungen, wobei die erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen hohen Qualitätsstandards genügen müssen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können dabei peroral oder pernasal inhaliert werden. Um eine optimale Wirkstoffverteilung der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation einer flüssigen, auf Treibgase verzichtenden, Formulierung mittels dafür geeigneter Inhalatoren an. Die inhalative Applikation einer solchen Formulierung kann sowohl auf oralem als auch auf nasalem Weg erfolgen. Besonders geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch- inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikrolitern, bevorzugt weniger als 50 Mikrolitern, ganz bevorzugt weniger als 35 Mikrolitern Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub oder zwei Hüben, aber auch bis zu vier Hüben, zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße (bzw. Teilchendurchmesser) von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, so vernebelt werden können, dass der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits einer therapeutisch wirksamen Menge entspricht. Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" als auch in der WO 97/12687, dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen.
In solchen Inhalatoren werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, dass die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, dass sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator Wechselwirken können, dass der Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte. Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die Patentanmeldung WO 94/07607 oder die Patentanmeldung WO 99/16530 beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wässrige, ethanolische oder wässrig- ethanolische Formulierung der Verbindung der Formel 1 bereitzustellen, welche den hohen Standards genügt, die notwendig sind, um eine Lösung mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu können. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen müssen dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen, d.h. sie sollten über eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens zwölf Monaten, stärker bevorzugt von 18 Monaten pharmazeutisch stabil sein. Diese treibgasfreien Lösungsformulierungen müssen ferner mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden können, wobei die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb eines definierten Bereichs liegt.
Erfindungsgemäß enthält die Formulierung bevorzugt den Wirkstoff 2 und nur eine Verbindung der Formel 1. Allerdings kann die Formulierung auch ein Gemisch verschiedener Salze der Formel 1 enthalten. Enthalten die erfindungsgemäßen
Arzneimittelformulierungen verschiedene Salze der Formel 1 sind erfindungsgemäß diejenigen Formulierungen bevorzugt, in denen die verschiedenen Salze unterschiedliche Salze derselben freien Base der Formel V darstellen.
Die Konzentration der Verbindung der Formel 1 bezogen auf den Anteil an pharmakologisch wirksamer freien Base V in der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung liegt erfindungsgemäß bei etwa 0,1 bis 1000 mg pro 100 ml, bevorzugt bei etwa 0,5 bis 500 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt 1 bis 250 mg pro 100 ml. Besonders bevorzugt enthalten 100ml der erfindungsgemäßen Formulierungen etwa 2 bis etwa 100 mg 11.
Die Konzentration der Verbindung der Formel 2 in der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung liegt erfindungsgemäß bei etwa 10 bis 6000 mg pro 100 ml, bevorzugt bei 10 bis 5000 mg pro 100 ml, bevorzugt bei 50 bis 5000 mg pro 100 ml, bevorzugt bei 50 bis 3000 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt 75 bis 3500 mg pro 100 ml, insbesondere bevorzugt 75 bis 2500 mg pro 100 ml. Besonders bevorzugt enthalten 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierungen etwa 100 bis etwa 2500 mg.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen enthalten als Lösungsmittel reines Ethanol oder Mischungen aus Ethanol und Wasser. Werden Ethanol-Wasser-Mischungen verwendet, so liegt der prozentuale Volumenanteil von Ethanol in diesen Mischungen bevorzugt im Bereich zwischen 30 und 98% Ethanol, besonders bevorzugt im Bereich von 40 bis 97% Ethanol. Ganz besonders bevorzugte Arzneimittelformulierungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten als Lösungsmittel reines Ethanol oder Ethanol-Wasser- Mischungen enthaltend zwischen 50 und 96%, besonders bevorzugt zwischen 67 und 95%, insbesondere zwischen 67 und 93% Ethanol. Gegebenenfalls können neben Ethanol und Wasser weitere Co-Solventien und Löslichkeitsvermittler wie z.B. Benzylalkohol, γ-Butyrolacton oder Diethylenglykolmonoethylether eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt gelangt ein weiteres Lösungsmittel allerdings nicht zum Einsatz.
Sind die Verbindungen 1 und 2 in Ethanol oder in Mischungen aus Ethanol und Wasser gelöst, liegt der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von 2,0 und 6,5, bevorzugt zwischen 2,5 und 5,5, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,0 und 5,0.
In einer weiteren Variante der Erfindung liegt der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung bevorzugt in einem Bereich von 3,0 und 6,5, bevorzugt zwischen 3,5 und 6,5, besonders bevorzugt zwischen etwa 4,0 und 6,0.
Der pH-Wert wird durch Zugabe von pharmakologisch verträglichen Säuren eingestellt. Hierzu können pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren zur Anwendung gelangen. Beispiele für bevorzugte anorganische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Sorbinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure and Benzolsulfonsäure . Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, wobei Salzsäure und Phosphorsäure erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Zitronensäure bevorzugt, wobei Zitronensäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Gegebenenfalls können auch pharmakologisch verträgliche Basen zum genauen Austitrieren des pH-Wertes eingesetzt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate. Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet, ist darauf zu achten, dass auch die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittelformulierung enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel sind.
Weiterhin kann die Einstellung des pH-Wertes auch über ein pharmakologisch verträgliches Puffersystem erfolgen. Hierzu können pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Puffersysteme zur Anwendung gelangen. Beispiele für bevorzugte Puffersysteme sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citratpuffer, Acetatpuffer und Phosphatpuffer. Besonders bevorzugt ist hierbei der Phosphatpuffer.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können als weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe Komplexbildner enthalten. Unter Komplexbildner werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Moleküle verstanden, die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische Kationen komplexiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten als Komplexbildner bevorzugt Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes Salz davon, z.B. Natrium-EDTA, bzw. Dinatrium-EDTA. Bevorzugt wird Dinatriumedetat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate, besonders bevorzugt in Form seines Dihydrats eingesetzt. Weiterhin kann EDTA in der ethanolhaltigen Lösung in Form seiner Ethylester vorliegen, dies kann in Form des Mono-, Di-, Tri- oder Tetraethlyester oder Gemischen davon sein. Werden im Rahmen der erfindungsgemäßen Formulierungen Komplexbildner verwendet, so liegt deren Gehalt bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 50 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,25 bis 25 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Komplexbildner in einer Menge von etwa 0,3 bis 15 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt von etwa 0,4 bis 8 mg pro 100 ml.
Analoges wie bereits für Dinatriumedetat ausgeführt, gilt auch für mögliche, mit EDTA oder seinen Salzen vergleichbare Zusatzstoffe, die komplexbildende Eigenschaften aufweisen und anstelle dessen verwendet werden können, wie beispielsweise Nitrilotriessigsäure und deren Salze.
Der erfindungsgemäßen Formulierung können weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe zugesetzt werden. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammen- hang jeder pharmakologisch verträgliche und therapeutisch sinnvolle Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem Wirkstoff in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. Stabilisatoren, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung verlängern sowie Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Propylgallat und natürliche, sowie synthetische phenolische Antioxidationsmittel. Zu den natürlichen phenolischen Antioxidationsmitteln zählen z.B. Vitamin A, Tocopherole, wie Vitamin E, und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Zu den natürlichen Antioxidationsmitteln zählen auch im pflanzlichen Organismus vorkommende Flavonoide wie z.B. Naringenin und Resveratrol. Zu den synthetischen Antioxidationsmitteln zählen z.B. BHA (Butylhydroxyanisol), BHT (Butylhydroxytoluol), TBHQ (tert-Butylhydroxyquinon), Tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphit und Tetrakis[methylene(3,5-di-tert-butylhydroxyhydrocinnamate)]methan. Bevorzugt hierbei sind BHT oder Tocopherole, besonders bevorzugt BHT.
Werden im Rahmen der erfindungsgemäßen Formulierungen Antioxidantien verwendet, so liegt deren Gehalt bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 200 mg pro 100 ml.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit pathogenen Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in den aus dem Stand der Technik bekannten
Konzentrationen. Die Menge von zum Beispiel beigemischten Benzalkoniumchlorid beträgt dabei zwischen 1 mg und 50 mg pro 100 ml Formulierung, bevorzugt etwa 2 bis 15 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt etwa 3 bis 12 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt etwa 4 bis 10 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung. Benzalkoniumchlorid kann erfindungsgemäß auch im Gemisch mit anderen
Konservierungsstoffen zum Einsatz gelangen. Bei Ethanol/Wassermischungen von 50 bis 90 % VA/ kann auf einen zusätzlichen Konservierungsstoff verzichtet werden, da hier diese Eigenschaft bereits im Lösungsmittelgemisch vorliegt.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und Ethanol, den Verbindungen der Formel 1 und Wirkstoff 2 nur noch ein Antioxidans, einen Komplexbildner und die zum Einstellen des pH-Werts notwendige Säure oder ein Puffersystem. Besonders bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und Ethanol, den Verbindungen der Formel 1 und Wirkstoff 2 nur noch BHT, EDTA und die zum Einstellen des pH-Werts notwendige Säure oder ein Puffersystem.
VERNEBLER
Die Verneblung von in Wasser gelösten oder suspendierten Arzneistoffen kann durch Druckluft oder Ultraschall erfolgen. Das resultierende Partikelspektrum ist in seiner Lungengängigkeit den Treibgas- und Pulveraerosolen überlegen. Diese Inhalationsart eignet sich für schwere Asthmaformen und ist, bedingt durch die einfache Inhalationstechnik, auch für Kinder und Patienten mit Problemen bei der Atemzugskoordination geeignet. Es gibt sowohl stationär einsetzbare Geräte, als auch Kleinapparate für unterwegs. Diese sind natürlich immer noch größer als MDI's und DPI's. Die einsetzbaren Arzneiformen beschränken sich auf mikrobiologisch einwandfreie, wässrige, isotonische und pH-neutrale Lösungen oder Suspension.
Düsenvernebler - Seit längerer Zeit finden zur Zerteilung von Lösungen einfache Geräte Verwendung, bei denen ein kräftiger Luftstrom über die Öffnung eines Kapillarröhrchens geleitet wird, durch das die Lösung gesaugt wird (Prinzip Parfümzerstäuber). Bei Handzerstäubern aus Glas (Nebulisator) wird der Luftstrom durch. Zusammendrücken eines Gummiballs oder durch Pumpen (Pumpzerstäuber) erzeugt. Neuere stationäre Geräte zur Aerosoltherapie sind mit Druckluft arbeitende Vernebler, die einen Anteil von über 50% im optimalen Größenbereich (1-5 μm) erzeugen können. Druckluft wird über eine Düse beschleunigt und reißt Arzneistoff lösung durch Kapillaren mit (Bernoulli-Effekt), die dabei dispergiert wird. Eine hinter der Düse befindliche Prallplatte dient zusätzlich der Zerkleinerung. Besondere Sperrvorrichtungen sorgen dafür, dass nur die kleinsten Partikel entweichen, während die größeren in das Reservoir zurückfließen und erneut vernebelt werden können. Während der Inhalation kommt es zur starken Verdunstung, was, bedingt durch die Verdunstungskälte, zu einem kühlen Aerosol und einer Aufkonzentrierung der Wirkstofflösung führt.
Ultraschallvernebler - Ein Piezokristall wird durch hochfrequente Wechselspannung zu Schwingungen angeregt, die über ein Überträgermedium auf die Wirkstoff lösung übertragen werden und aus ihr feinste Flüssigkeitströpfchen freisetzen, aber auch die Flüssigkeit dabei erwärmen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen werden bevorzugt in einem Inhalator der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal ausdrücklich auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird. Wie eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 (siehe dort insbesondere Figuren 6a und 6b und die diesbezüglichen Beschreibungsteile) offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so dass inhalierbare Aerosole entstehen. Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch • ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem
• einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,
• einen Hohlkolben mit Ventilkörper,
• einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet, • ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,
• ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,
• ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten
Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile der o.g. Internationalen Patentanmeldung Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 10 bis 17,5 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist. Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der Patentanmeldung WO 99/16530 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikro- strukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlassseite mit der Düsenauslassseite verbinden. Auf der Düsenauslassseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt. Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslassseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer. Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelformulierung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe. Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird. Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wässrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können. Figur 6 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 6 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51 ) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem
Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61 ) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71 ) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht. In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen
Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hub oder Hübe) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren oder Liquid-Drop- Inhalatoren, vernebelt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelformulierung geeigneten Inhalator. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und dem vorstehend beschriebenen Inhalator Respimat®.
Soll die Formulierung mittels des oben beschriebenen Respimat®-Geräts nasal appliziert werden, so kann dieser Zerstäuber mit einem Aufsatz auf dem Mundstück versehen werden, welcher ähnlich einer zylindrischen Pyramide, d.h. einer Pyramide mit rundem oder ovalen Querschnitt bzw. ein sich verjüngender, runden oder ovalen Zylinder, aufgebaut ist. Dieser Aufsatz ist dann innen hohl und weist zwei Öffnungen auf. Die eine Öffnungen kann auf das Mundstück aufgesetzt werden und die andere Öffnung am spitzen Ende kann in ein Nasenloch eingeführt werden.
Damit weist dieser Aufsatz bevorzugt die Form einer Tülle herkömmlicher Nasensprays auf. Der Aufsatz kann so ausgebildet sein, dass er lösbar mit dem Mundstück oder unlösbar mit diesem verbunden ist. Ein solcher Aufsatz kann auch das Mundstück ersetzen.
Die Inhalationslösung ist in einem geeigneten gas- und flüssigkeitsdichten Behälter enthalten dessen Füllvolumen an den vorgesehenen Verwendungszweck anpasst ist, der bei geringem Unterdruck in vorgegebener Weise plastisch und irreversibel kollabiert und annähernd vollständig entleerbar ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch einen Behälter für eine medizinische Flüssigkeit, der gas- und flüssigkeitsdicht ist, und der gekennzeichnet ist durch
• einen Folienbeutel, der an beiden Enden verschlossen ist, und der bei einem Differenzdruck zwischen dem Innenraum des Behälters und seiner Umgebung unterhalb 300 hPa (300 mbar) durch den Außendruck verformbar ist und kollabiert,
• und einen formstabilen Flansch, der an dem Folienbeutel dicht angebracht ist, und der als lösbares Verbindungselement zum Aufstecken des Behälters auf einen
Entnahmestutzen ausgebildet ist,
• und mindestens eine Schweißnaht, mit der der Folienbeutel an
• mindestens einem Ende verschlossen ist, und die im wesentlichen quer zur Beutelachse verläuft, • und eine Dichtstelle in formstabilen Flansch,
• und eine Entnahmestelle für die Flüssigkeit im Bereich des formstabilen Flansches.
In einer weiteren Ausführungsform kann der kollabierbare Folienbeutel bereits bei einem Differenzdruck unterhalb 150 hPa (150 mbar) oder bevorzugt unterhalb 80 hPa (80 mbar) durch den Außendruck verformt werden und kollabieren.
Der Folienbeutel kann an beiden Enden durch eine Schweißnaht verschlossen sein. In diesem Fall ist der formstabile Flansch an der Seite des Folienbeutels, bevorzugt in der Nähe eines Endes des Folienbeutels, dicht angeschweißt. Der Folienbeutel kann jedoch auch an einem Ende durch eine Schweißnaht und am anderen Ende durch den formstabilen Flansch dicht verschlossen sein. In diesem Fall ist das eine Ende des Folienbeutels mit dem formstabilen Flansch, bevorzugt auf dessen Umfang, verschweißt. Der formstabile Flansch kann verschieden geformt sein. Falls er am Ende des Folienbeutels als dessen Verschluss angebracht ist, kann er rotationssymetrisch geformt und an die Größe des Endes des Folienbeutels angepasst sein. Der formstabile Flansch kann mit einem Führungskanal versehen sein, in den der Entnahmestutzen eingeführt wird und in dem sich der Entnahmestutzen bei aufgestecktem Behälter befindet. Es kann zweckmäßig sein, den Führungskanal mit einer Presspassung zu versehen, die den Entnahmestutzen umschließt. Die Presspassung kann ein Abschnitt des Führungskanals sein, der aus einer glatten Innenwand besteht mit einem Innendurchmesser, der von dem Außendurchmesser des Entnahmestutzens nur wenig abweicht. In einer weiteren Ausführungsform können in einem Abschnitt des Führungskanals auf dessen Innenwand mehrere Ausbuchtungen vorhanden sein. Die Ausbuchtungen können zum Beispiel drei in axialer Richtung verlaufende symmetrisch angeordnete und länglich geformte Ausbuchtungen sein. Weiter können mehrere, in einem axialen Abstand voneinander angeordnete und in azimutaler Richtung verlaufende Ausbuchtungen vorgesehen sein, die zum Beispiel zwei Ringe bilden, oder die aus mehreren Ringabschnitten bestehen. Ferner können die Ausbuchtungen wendeiförmig verlaufen; sie können aus mehreren auf der Innenwand des Führungskanals verteilten Wendelabschnitten oder aus einem Wendelabschnitt bestehen, dessen Länge größer ist als der Umfang des Führungskanals. Eine derartige Presspassung ermöglicht das Aufstecken des Behälters auf den Entnahmestutzen sowie einen hinreichend festen Sitz des formstabilen Flansches auf dem Entnahmestutzen. Ferner kann der Behälter nach seiner Entleerung von dem Entnahmestutzen abgezogen werden, ohne den Entnahmestutzen zu beschädigen.
Der formstabile Flansch besteht aus Gummi, Metall oder Kunststoff, bevorzugt aus einem thermoplastischen Kunststoff. Es kann zweckmäßig sein, den formstabilen Flansch aus demselben Kunststoff herzustellen, aus dem der Folienbeutel oder die Innenseite des Folienbeutels besteht.
Die Schweißnaht an einem oder beiden Enden des Folienbeutels kann U-, V- oder T- förmig ausgebildet sein; sie verläuft im wesentlichen quer zur Beutelachse. Sie kann sich teilweise in Richtung der Beutelachse erstrecken, wodurch beim Entnehmen von Flüssigkeit die definierte Verformung des Folienbeutels begünstigt wird.
Innerhalb oder an einem der Enden des Führungskanals kann eine Dichtstelle vorgesehen sein. Die Dichtstelle kann aus einem Ring bestehen, der in einer auf der Innenwand des Führungskanals angebrachten Nut liegt. Der Querschnitt des Ringes kann O-förmig oder im Wesentlichen rechteckig sein. Der Ring ist gegebenenfalls mit einer Dichtlippe versehen. Der Ring kann aus einem Elastomer, aus einem thermoplastischen Elastomer oder aus Gummi bestehen. Die Dichtstelle verschließt den Füllraum des auf den Entnahmestutzen aufgesteckten Behälters gegen die Umgebungsluft gas- und flüssigkeitsdicht. Sie erlaubt das Abziehen des entleerten Behälters von dem Entnahmestutzen. Die Dichtstelle ist erforderlich, falls die Dichtwirkung der Presspassung nicht ausreicht.
Die Entnahme ist bevorzugt als Einstichstelle ausgebildet. An der Einstichstelle kann eine durch stech bare Membran vorgesehen sein, die beim Aufstecken des Behälters auf den Entnahmestutzen durchstochen wird. Die Membran ist bevorzugt zwischen der Dichtstelle und dem Flüssigkeitsraum im Folienbeutel angeordnet. Die durchstechbare Membran kann an einem der Enden oder innerhalb des Führungskanals angebracht sein. Sie ist bevorzugt unmittelbar an dem Ende des Führungskanals oder in der Nähe dieses Endes angebracht, das dem Flüssigkeitsraum zugewandt ist. Sie kann ein Teil des formstabilen Flansches oder ein Teil des Folienbeutels sein. Falls sie ein Teil des formstabilen Flansches ist, kann sie gleichzeitig mit dem formstabilen Flansch hergestellt werden. Sie kann aus demselben Kunststoff wie der formstabile Flansch bestehen. Die durch stech bare Membran wirkt als originaler Verschluss für den Füllraum des Folienbeutels.
In einer weiteren Ausführungsform kann die Entnahmestelle mit einer Siegelfolie versiegelt sein, die vor dem Aufstecken des Behälters auf den Entnahmestutzen abgezogen wird, oder die beim Aufstecken des Behälters auf den Entnahmestutzen durchstochen wird.
Der formstabile Flansch kann einteilig oder mehrteilig sein. Der mehrteilige Flansch kann bevorzugt zweiteilig sein. Das außenliegende Teil des Flansches ist mit dem Folienbeutel dicht verbunden. Das äußere Teil enthält eine Öffnung, die mit dem inneren Teil dicht verschlossen ist. Beide Teile können mittels eines Gewindes miteinander verschraubt werden, oder mittels einer Schnappverbindung oder durch Ultraschallschweißen miteinander verbunden werden. Der einteilige Flansch ist analog zum zweiteiligen Flansch ausgebildet, er enthält jedoch keine Verbindungselemente. Der formstabile Flansch kann gleichzeitig mit Presspassung, Nut für die Dichtstelle und durchstechbarer Membran hergestellt werden.
Der Folienbeutel kann aus einem Schlauch bestehen, der keine in axialer Richtung des Folienbeutels verlaufende Schweißnaht aufweist. Ferner kann er aus einer Folie hergestellt werden und eine oder zwei in Längsrichtung verlaufende Schweißnähte haben. Er kann als Flachbeutel oder als Beutel mit Seitenfalten ausgebildet sein. Ein Beutel mit einer, in Längsrichtung verlaufenden Schweißnaht wird bevorzugt.
Die Schweißnähte am Folienbeutel können von 0,7 mm bis 3 mm breit sein; ihre Breite wird entsprechend den an Dichtheit und Haltbarkeit der Naht gestellten Forderungen gewählt. Breite Längsnähte am Folienbeutel können nach dem verschweißen umgebogen werden, damit sie außen am Folienbeutel etwa anliegen und der Folienbeutel nur wenig breiter ist als seine Breite im unverschweißten Teil zwischen den Schweißnähten.
Der Folienbeutel kann aus einer Folie aus Metall oder Metall- Legierung - bevorzugt aus Aluminium, Gold oder Kupfer - oder aus Kunststoff - bevorzugt einem Thermoplasten - bestehen. In einer anderen Ausführungsform kann der Folienbeutel aus einer Verbundfolie aus Kunststoff und Metall bestehen. Die Verbundfolie besteht bevorzugt aus zwei oder drei miteinander verbundenen Folien. Weiter kann der Folienbeutel aus einer Kunststoff-Folie bestehen, auf die eine Schicht aus Metall, Glas oder Keramik, zum Beispiel durch Aufdampfen, aufgebracht ist. Die Folien aus Kunststoff oder aus Metall sind einige Mikrometer dick. Die Dicke der Aufdampfschichten aus Metall, Glas oder Keramik liegt im Submikrometerbereich.
Die Verbundfolie aus zwei Folien kann aus einer Metallfolie und einer Kunststoff-Folie bestehen, die miteinander verbunden sind. Die Metallfolie bildet die Innenseite oder die Außenseite der Verbundfolie. In einer anderen Ausführungsform besteht die Verbundfolie aus zwei unterschiedlichen Kunststoffen.
Die Verbundfolie aus drei Folien besteht bevorzugt aus zwei Kunststoff-Folien, zwischen denen eine Folie aus Metall liegt. Alle drei Folien sind miteinander verbunden. An Stelle der Metallfolie kann eine Schicht aus Glas oder Keramik vorhanden sein, zum Beispiel aus Siliziumoxid (SiOx) die auf eine Kunststoff-Folie aufgedampft ist. In einer weiteren Ausführungsform besteht die Innenfolie der Verbundfolie aus einem Copolymer, zum Beispiel einem Polyethylen-Copolymer aus Ethylen-Acrylsäure. Für die äußere Kunststoff-Folie der Verbundfolie wird bevorzugt ein Kunststoff verwendet, zum Beispiel Polyethylen-terephthalat, dessen Schmelztemperatur größer ist als die Schmelztemperatur des Kunststoffs der Innenfolie. Hierdurch wird beim Herstellen des Folienbeutels das nahtweise Verschweißen des Kunststoffs der Innenfolie erleichtert. Bei der Verbundfolie kann zwischen zwei Folien gegebenenfalls eine Haftvermittlerschicht vorhanden sein.
Der Folienbeutel kann aus einer Kunststoff-Folie mit einer Dicke von 20 μm bis 100 μm bestehen. Weiter kann er aus einer Verbundfolie mit einer Innenfolie aus Kunststoff mit einer Dicke von 20 μm bis 100 μm und einer Außenfolie aus Metall mit einer Dicke von 8 μm bis 20 μm bestehen. Ferner kann er aus einer Verbundfolie mit einer Innenfolie aus Kunststoff mit einer Dicke von 20 μm bis 100 μm, einer Mittelfolie aus Metall mit einer Dicke von 8 μm bis 20 μm und einer Außenfolie aus Kunststoff mit einer Dicke von 10 μm bis 40 μm bestehen.
Die Schweißnähte am Folienbeutel sowie die Schweißstelle zwischen Folienbeutel und formstabilem Flansch werden nach bekannten Verfahren hergestellt; wie thermisches Schweißen, Ultraschall-Schweißen oder Induktions-Schweißen bei Verbundfolien mit metallener Schicht, wobei die Schweißstellen in erhitzten Zustand bevorzugt zusammengedrückt werden. Derartige Verfahren sind beispielsweise in EP - 0 1 11 131 und EP - 0 130 239 angegeben.
Ein formstabiler Flansch aus Gummi oder aus Metall kann mit dem Folienbeutel durch Kleben oder gegebenenfalls durch Vulkanisieren verbunden werden.
Der Behälter kann sich in einer formstabilen Hülse aus Metall oder aus Kunststoff befinden, deren eines Ende mit dem form- stabilen Flansch lösbar oder unlösbar verbunden ist, und deren anderes Ende gegebenenfalls mit einem Boden verschlossen ist. Die Hülse kann in Wesentlichen rundum geschlossen sein. Sie enthält jedoch mindestens eine Öffnung, oder an der Verbindungsstelle mit dem Flansch befindet sich ein Spalt. Weiter kann die Hülse als formstabiler Korb mit vielen Öffnungen ausgebildet sein. Der Behälter kann sich an Stelle der Hülse in einem formstabilen U-förmigen Bügel befinden, wobei das Ende jedes Schenkels des Bügels an dem formstabilen Flansch befestigt ist und die Schenkel länger sind als der Folienbeutel. Der in einer Hülse befindliche Behälter ist nur am formstabilen Flansch mit der Hülse verbunden. Das mit einer Schweißnaht verschlossene Ende oder die beiden mit einer Schweißnaht ver- schlossenen Enden des Folienbeutels sind mit der Hülse nicht verbunden.
Beim Übergang von Flüssigkeit aus dem Behälter in den Entnahmestutzen legt sich der Folienbeutel durch die Wirkung des Außendruckes flach zusammen. Durch die Öffnung in der Hülse oder durch den Spalt zwischen Hülse und formstabilem Flansch tritt Luft in den Raum zwischen der Hülse und dem Folienbeutel ein und führt den Druckausgleich herbei. Damit ist im Folienbeutel kein Ventil erforderlich, und die Flüssigkeit im Folienbeutel kommt nicht mit Luft in Berührung.
Der Folienbeutel ist diffusionsdicht für die medizinische Fl üssigkeit und ihre Bestandteile sowie für Gase. Das Material für den Folienbeutel und gegebenenfalls der Aufbau der Verbundfolie werden dementsprechend gewählt. Diffusionsdicht im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet einen Verlust an Flüssigkeit (gemessen mit Ethanol bei Raumtemperatur) des Behälters durch Diffusion von weniger als 0,6 mg pro Tag, bevorzugt weniger als 0,4 mg pro Tag, besonders bevor weniger als 0,2 mg pro Tag, insbesondere weniger als 0,1 mg pro Tag.
Die Innenfolie oder die Innenseite des Folienbeutels steht mit der eingefüllten Flüssigkeit in Kontakt. Für diese Folie wird ein Material gewählt, das durch die Flüssigkeit nicht angegriffen wird und durch das die Flüssigkeit nicht beeinträchtigt wird. Diese Folie wird, bevorzugt als schweißfähige Folie ausgelegt.
Eine der Folien oder eine zum Beispiel aufgedampfte Schicht ist die Diffusionssperre, die die Diffusion der Flüssigkeit oder ihrer Bestandteile sowie die Diffusion von Gasen aus dem oder in den Folienbeutel verhindert. Es kann zweckmäßig sein, die Diffusionssperre gegen mechanische Beschädigung und gegen ein Zerreißen der Diffusionssperre beim Biegen der Folie durch eine weitere auf die Diffusionssperre aufgebrachte Kunststoff-Folie zu schützen, damit die Diffusion von Flüssigkeit oder von Gasen dauerhaft verhindert bleibt. Da der Folienbeutel diffusionsdicht gegen Gase ist, kann der durch die Flüssigkeitsentnahme entstehende Unterdruck im Folienbeutel nicht durch eindiffundierendes Gas ausgeglichen werden, und der Folienbeutel kollabiert zuverlässig auch bei sehr langsamer Entnahme von Flüssigkeit aus dein Behälter. Die Flüssigkeit kann auch in vielen Teilmengen, zum Beispiel 200 Dosierungen, verteilt über eine längere Zeit, zum Beispiel drei Monate, aus dem Folienbeutel entnommen werden.
Der in einer im Wesentlichen geschlossenen Hülse befindliche Behälter ist von außen unzugänglich und kann bei der Lagerung und beim Aufstecken auf den Entnahmestutzen nicht beschädigt werden. Die im Wesentlichen geschlossene Hülse oder die als Korb mit vielen Öffnungen versehene Hülse oder der formstabile Bügel erleichtern die Lagerung des Behälters mit dem dünnwandigen Folienbeutel und seine Handhabung beim Aufstecken auf den Entnahmestutzen und beim Abziehen des leeren Behälters von dem Entnahmestutzen.
Der Entnahmestutzen ist beispielsweise der Hohlkolben eines Zerstäubers für medizinische Flüssigkeiten. Ein derartiger Zerstäuber ist in DE - 195 36 902.5 und in WO - 97/12687 (speziell in den dortigen Figuren 6a und 6b) beschrieben. Der Hohlkolben dieses Zerstäubers ist als Entnahmestutzen für die in dem erfindungsgemäßen Behälter enthaltene medizinische Flüssigkeit ausgebildet. Der Behälter wird auf den bevorzugt in der Achse des Zerstäubers angebrachten Hohlkolben aufgesteckt, wobei das Ende des Hohlkolbens in die Entnahmestelle sticht und damit in die medizinische Flüssigkeit eintaucht. Die Dichtstelle im formstabilen Flansch schließt den Innenraum des Behälters gegen die Außenwand des Hohlkolbens dicht ab. Die Presspassung kann den Behälter auf dem Hohlkolben mechanisch festhalten.
Es kann zweckmäßig sein, anstelle der oder zusätzlich zur Presspassung (kraftschlüssigen Verbindung) zwischen Behälter und Entnahmestutzen eine lösbare, formschlüssige Verbindung zwischen dem formstabilen Flansch des Behälters und dem Entnahmegerät, zum Beispiel einem Zerstäuber, vorzusehen. Eine derartige Verbindung kann als steckbare Schnappverbindung aus mehreren Schnapphaken bestehen, die in einem Anschlussstück im Entnahmegerät angebracht sind. Beim Einstecken des Behälters in das Entnahmegerät greifen die Schnapphaken in eine Aussparung im Flansch, zum Beispiel in eine umlaufende Rille oder hinter eine Kante des formstabilen Flansches, ein. Die Schnappnasen sind bevorzugt rund geformt oder in beiden Bewegungsrichtungen des Behälters abgeschrägt, um einen leeren Behälter mit mäßig großem Kraftaufwand entnehmen zu können und einen vollen Behälter in das Entnahmegerät einstecken zu können.
Der erfindungsgemäße Behälter eignet sich besonders als auswechselbare Kartusche für inhalierbare Arzneimittel-Lösungen in treibgasfreien Zerstäubern. Das Füllvolumen des Behälters kann von 0,5 ml bis 5 ml, bevorzugt von 1 ml bis 4 ml und besonders bevorzugt von 1 ml bis 3 ml oder von 2 ml bis 4 ml betragen. Diese Lösungen werden portionsweise mit einer Dosis jeweils von 10 Mikroliter bis 5 Mikroliter, bevorzugt von 15 μl bis 20 μl entnommen.
Der Hülsendurchmesser kann von 10 mm bis 30 mm betragen, bevorzugt von 12 mm bis 17 mm. Die Länge des Behälters einschließlich des aus der Hülse hervorstehenden Teils des formstabilen Flansches kann von 20 mm bis 60 mm, bevorzugt von 30 mm bis 50 mm betragen.
Die nachstehend ausgeführten Formulierungsbeispiele dienen der weitergehenden Erläuterung ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung auf die exemplarisch dargestellten Zusammensetzungen zu beschränken.
BEISPIELE
Wie bereits erwähnt können die Verbindungen der Formel 1 in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielhaft genannte und im Rahmen der Erfindung bevorzugte Verbindungen sind im Folgenden aufgelistet. Bevorzugt sind somit Arzneimittelformulierungen, die einen Wirkstoff 2 und Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: • Beispiel 1 : 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-2,6-dimethyl-phenyl)-1 ,1- dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Methansulfonat • Beispiel 2: 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz • Beispiel 3: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 4: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1- dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid • Beispiel 5: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 6: 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 7: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]- ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 8: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl-ethylamino]- ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 9: 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid • Beispiel 10: 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 11 : 8-{2-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 12: 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 13: 8-{2-[2-(3!5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 14: 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid • Beispiel 15: 8-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Hydrochlorid
• Beispiel 16: 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxaziri- 8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure-Säureadditionssalz
• Beispiel 17: 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Trifluoracetat
• Beispiel 18: 8-{2-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Trifluoracetat • Beispiel 19: 8-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz
• Beispiel 20: 8-{2-[2-(4-Brom-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz • Beispiel 21 : 8-{2-[2-(3-Methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 22: 8-{2-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 23: 8-{2-[2-(4-Fluor-2,6-dimethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 24: 8-{2-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 25: 8-{2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz; • Beispiel 26: 8-{2-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 27: 8-{2-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 28: 8-{2-[2-(2,6-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 29: 8-{2-[2-(2,5-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 30: 8-{2-[2-(4-Fluor-3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz; • Beispiel 31 : δ^-^S^-Dichlor-phenyO-i .i-dimethyl-ethylaminol-i-hydroxy-ethylϊ-θ- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 32: 8-{2-[2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 33: 8-{2-[2-(3,4,5-Trifluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz;
• Beispiel 34: 8-{2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-Säureadditionssalz. gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes mit einer Säure HX, in der X" eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, sowie gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele zusammengefasst. Dabei bedeuten die Abkürzungen EDTA Dinatriumedetat-Dihydrat und BHT ButylhydroxytoluoL
Die genannten Wirkstoffe 1 und 2 werden dabei ggf. in Form von Salzen und oder Hydraten eingesetzt, sind hier aber bezogen auf die Masse der freien Base. Die Verbindung 1 wird in den unten gezeigten Beispielen als Hydrochlorid, Hydrotetra- fluoroacetat oder Hydromethansulfonat eingesetzt.
A) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 1 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000036_0001
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - 5,0
3 45 500 70 - 4 4,0
4 100 400 70 50 0,5 3,0
5 45 400 70 - 100 1 3,0
6 45 800 80 - 0,5 3,0
7 45 250 80 - 1 5,0
8 100 1200 80 - 100 - 4,0
9 45 1200 80 50 0,5 3,5
10 100 1000 90 50 - 3,0
11 100 2000 90 - 100 - 3,0
12 9 2500 90 - 0,5 4,0
13 45 2000 90 50 5,0 14 45 2000 90 100 - 4,5
15 45 2500 90 - 1 5,0
16 45 2000 90 50 - 0,5 4,0
17 45 2000 90 100 1 5,0
18 100 2000 95 50 100 - 4,0
19 45 4000 95 100 0,5 5,0
20 9 2500 95 50 - 4,5
B) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 3 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000037_0001
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 3,0
5 45 400 70 - 100 1 3,0
6 45 800 80 - - 0,5 3,0
7 45 250 80 - - 1 5,0
8 100 1200 80 - 100 - 4,0
9 45 1200 80 50 - 0,5 3,5
10 100 1000 90 50 - - 3,0
11 100 2000 90 - 100 - 3,0
12 9 2500 90 - - 0,5 4,0
13 45 2000 90 50 - - 5,0
14 45 2000 90 - 100 - 4,5
15 45 2500 90 - - 1 5,0
16 45 2000 90 50 - 0,5 4,0
17 45 2000 90 - 100 1 5,0
18 100 2000 95 50 100 - 4,0
19 45 4000 95 - 100 0,5 5,0
20 9 2500 95 50 - 4,5 C) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 7 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000038_0001
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 3,0
5 45 400 70 - 100 1 3,0
6 45 800 80 - - 0,5 3,0
7 45 250 80 - - 1 5,0
8 100 1200 80 - 100 - 4,0
9 45 1200 80 50 - 0,5 3,5
10 100 1000 90 50 - - 3,0
11 100 2000 90 - 100 - 3,0
12 9 2500 90 - - 0,5 4,0
13 45 2000 90 50 - - 5,0
14 45 2000 90 - 100 - 4,5
15 45 2500 90 - - 1 5,0
16 45 2000 90 50 - 0,5 4,0
17 45 2000 90 - 100 1 5,0
18 100 2000 95 50 100 - 4,0
19 45 4000 95 - 100 0,5 5,0
20 9 2500 95 50 - 4,5
D) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 9 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
_, . . . ._, V . 2 o E .t.h. anol / α-T . oco .- D BUHTT c EnDτTA. „ puH . W..ert .
Be.sp.e! (Base) (mg) Wasser ςβro! (mg) (mg) (||c|) 1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 3,0
5 45 400 70 - 100 1 3,0
6 45 800 80 - - 0,5 3,0
7 45 250 80 - - 1 5,0
8 100 1200 80 - 100 - 4,0
9 45 1200 80 50 - 0,5 3,5
10 100 1000 90 50 - - 3,0
11 100 2000 90 - 100 - 3,0
12 9 2500 90 - - 0,5 4,0
13 45 2000 90 50 - - 5,0
14 45 2000 90 - 100 - 4,5
15 45 2500 90 - - 1 5,0
16 45 2000 90 50 - 0,5 4,0
17 45 2000 90 - 100 1 5,0
18 100 2000 95 50 100 - 4,0
19 45 4000 95 - 100 0,5 5,0
20 9 2500 95 50 _ _ 4,5
E) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 14 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
V 2 Ethanol / α-Toco- Beispiel (Base) , . Wasser pherol BHT EDTA pH Wert (mg) {mg> ( % V/V) (mg) (mg) (mg) (HCl)
1 9 400 70 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 3,0
5 45 400 70 100 1 3,0
6 45 800 80 - 0,5 3,0
7 45 250 80 - 1 5,0 8 100 1200 80 - 100 - 4,0
9 45 1200 80 50 - 0,5 3,5
10 100 1000 90 50 - - 3,0
11 100 2000 90 - 100 - 3,0
12 9 2500 90 - - 0,5 4,0
13 45 2000 90 50 - - 5,0
14 45 2000 90 - 100 - 4,5
15 45 2500 90 - - 1 5,0
16 45 2000 90 50 - 0,5 4,0
17 45 2000 90 - 100 1 5,0
18 100 2000 95 50 100 - 4,0
19 45 4000 95 - 100 0,5 5,0
20 9 2500 95 50 - 4,5
F) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 17 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
V _ Ethanol / α-Toco- Beispiel (Base) , . Wasser pherol BHT EDTA pH Wert (mg) {m9) ( % V/V) (mg) (mg) (mg) (HCl)
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 3,0
5 45 400 70 - 100 1 3,0
6 45 800 80 - - 0,5 3,0
7 45 250 80 - - 1 5,0
8 100 1200 80 - 100 - 4,0
9 45 1200 80 50 - 0,5 3,5
10 100 1000 90 50 - - 3,0
11 100 2000 90 - 100 - 3,0
12 9 2500 90 - - 0,5 4,0
13 45 2000 90 50 - - 5,0
14 45 2000 90 _ 100 4,5 15 45 2500 90 - - 1 5,0
16 45 2000 90 50 - 0,5 4,0
17 45 2000 90 - 100 1 5,0
18 100 2000 95 50 100 - 4,0
19 45 4000 95 - 100 0,5 5,0
20 9 2500 95 50 - - 4,5
G) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 1 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol / t
2 α-Toco- pH Wer
BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (H3PO4 o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer)
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 5,5
5 45 400 70 - 100 1 5,0
6 9 600 70 - 50 2 6,0
7 45 800 80 - - 1 4,5
8 45 250 80 - - 2 5,0
9 100 1200 80 - 100 - 4,0
10 45 1200 80 50 - 1 4,5
11 9 1600 80 - 100 2 5,5
12 45 1600 80 50 - 3 6,0
13 100 1000 90 50 - - 4,5
14 100 2000 90 - 100 - 5,0
15 9 2500 90 - - 0,5 4,0
16 45 2000 90 50 - - 5,0
17 45 2000 90 - 100 - 4,5
18 45 2500 90 - - 1 5,0
19 45 2000 90 50 - 0,5 6,0
20 45 2000 90 - 100 1 5,0
21 100 3500 90 50 - 1 5,5 22 45 3500 90 50 0,5 5,5
23 100 2000 95 50 100 - 5,0
24 45 4000 95 100 0,5 5,5
25 9 2500 95 50 4,5
H) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 3 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol /
2 α-Toco- pH Wert
BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (H3PO4 o.
(mg) (mg) ( % V/V) (mg) (mg)
(mg) Puffer)
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 5,5
5 45 400 70 - 100 1 5,0
6 9 600 70 - 50 2 6,0
7 45 800 80 - - 1 4,5
8 45 250 80 - - 2 5,0
9 100 1200 80 - 100 - 4,0
10 45 1200 80 50 - 1 4,5
11 9 1600 80 - 100 2 5,5
12 45 1600 80 50 - 3 6,0
13 100 1000 90 50 - - 4,5
14 100 2000 90 - 100 - 5,0
15 9 2500 90 - - 0,5 4,0
16 45 2000 90 50 - - 5,0
17 45 2000 90 - 100 - 4,5
18 45 2500 90 - - 1 5,0
19 45 2000 90 50 - 0,5 6,0
20 45 2000 90 - 100 1 5,0
21 100 3500 90 50 - 1 5,5
22 45 3500 90 - 50 0,5 5,5
23 100 2000 95 50 100 - 5,0 24 45 4000 95 100 0,5 5,5 25 9 2500 95 50 4,5
I) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 7 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol / α-Toco- pH Wert
2 BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (H3PO4 o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer)
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 5,5
5 45 400 70 - 100 1 5,0
6 9 600 70 - 50 2 6,0
7 45 800 80 - - 1 4,5
8 45 250 80 - - 2 5,0
9 100 1200 80 - 100 - 4,0
10 45 1200 80 50 - 1 4,5
11 9 1600 80 - 100 2 5,5
12 45 1600 80 50 - 3 6,0
13 100 1000 90 50 - - 4,5
14 100 2000 90 - 100 - 5,0
15 9 2500 90 - - 0,5 4,0
16 45 2000 90 50 - - 5,0
17 45 2000 90 - 100 - 4,5
18 45 2500 90 - - 1 5,0
19 45 2000 90 50 - 0,5 6,0
20 45 2000 90 - 100 1 5,0
21 100 3500 90 50 - 1 5,5
22 45 3500 90 - 50 0,5 5,5
23 100 2000 95 50 100 - 5,0
24 45 4000 95 - 100 0,5 5,5
25 9 2500 95 50 - - 4,5 J) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 9 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol /
2 α-Toco- pH Wert
BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (H3PO4 o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer)
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 5,5
5 45 400 70 - 100 1 5,0
6 9 600 70 - 50 2 6,0
7 45 800 80 - - 1 4,5
8 45 250 80 - - 2 5,0
9 100 1200 80 - 100 - 4,0
10 45 1200 80 50 - 1 4,5
11 9 1600 80 - 100 2 5,5
12 45 1600 80 50 - 3 6,0
13 100 1000 90 50 - - 4,5
14 100 2000 90 - 100 - 5,0
15 9 2500 90 - - 0,5 4,0
16 45 2000 90 50 - - 5,0
17 45 2000 90 - 100 - 4,5
18 45 2500 90 - - 1 5,0
19 45 2000 90 50 - 0,5 6,0
20 45 2000 90 - 100 1 5,0
21 100 3500 90 50 - 1 5,5
22 45 3500 90 - 50 0,5 5,5
23 100 2000 95 50 100 - 5,0
24 45 4000 95 - 100 0,5 5,5
25 9 2500 95 50 - - 4,5 K) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 14 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol /
2 α-Toco- pH Wert
BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (H3PO4 o.
(mg) (mg) ( % V/V) (mg) (mg)
(mg) Puffer)
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 5,5
5 45 400 70 - 100 1 5,0
6 9 600 70 - 50 2 6,0
7 45 800 80 - - 1 4,5
8 45 250 80 - - 2 5,0
9 100 1200 80 - 100 - 4,0
10 45 1200 80 50 - 1 4,5
11 9 1600 80 - 100 2 5,5
12 45 1600 80 50 - 3 6,0
13 100 1000 90 50 - - 4,5
14 100 2000 90 - 100 - 5,0
15 9 2500 90 - - 0,5 4,0
16 45 2000 90 50 - - 5,0
17 45 2000 90 - 100 - 4,5
18 45 2500 90 - - 1 5,0
19 45 2000 90 50 - 0,5 6,0
20 45 2000 90 - 100 1 5,0
21 100 3500 90 50 - 1 5,5
22 45 3500 90 - 50 0,5 5,5
23 100 2000 95 50 100 - 5,0
24 45 4000 95 - 100 0,5 5,5
25 9 2500 95 50 - - 4,5
L) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 17 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000046_0001
1 9 400 70 - 100 - 4,5
2 9 250 70 50 - - 5,0
3 45 500 70 - - 4 4,0
4 100 400 70 50 - 0,5 5,5
5 45 400 70 - 100 1 5,0
6 9 600 70 - 50 2 6,0
7 45 800 80 - - 1 4,5
8 45 250 80 - - 2 5,0
9 100 1200 80 - 100 - 4,0
10 45 1200 80 50 - 1 4,5
11 9 1600 80 - 100 2 5,5
12 45 1600 80 50 - 3 6,0
13 100 1000 90 50 - - 4,5
14 100 2000 90 - 100 - 5,0
15 9 2500 90 - - 0,5 4,0
16 45 2000 90 50 - - 5,0
17 45 2000 90 - 100 - 4,5
18 45 2500 90 - - 1 5,0
19 45 2000 90 50 - 0,5 6,0
20 45 2000 90 - 100 1 5,0
21 100 3500 90 50 - 1 5,5
22 45 3500 90 - 50 0,5 5,5
23 100 2000 95 50 100 - 5,0
24 45 4000 95 - 100 0,5 5,5
25 9 2500 95 50 - - 4,5
M) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 1 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten: r Ethanol / pH
2 α-Toco- Wert
BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (HCl o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer)
1 7 735 70 - 100 - 4,5
2 7 1471 70 50 - - 5,0
3 30 368 70 - - 4 4,0
4 120 735 70 50 - 0,5 5,5
5 30 1471 70 - 100 1 5,0
6 15 735 70 - 50 2 5,5
7 30 1471 80 - - 1 4,5
8 30 735 80 - - 2 5,0
9 120 2942 80 - 100 - 4,0
10 15 2942 80 50 - 1 4,5
11 7 1471 80 - 100 2 5,5
12 30 2942 80 50 - 3 6,0
13 120 2942 90 50 - - 4,5
14 120 1471 90 - 100 - 5,0
15 7 735 90 - - 0,5 4,0
16 30 735 90 50 - - 5,0
17 30 1471 90 - 100 - 4,5
18 30 2942 90 - 50 - 5,0
19 30 735 90 50 - 0,5 5,5
20 30 6000 90 - 100 0,5 5,0
21 60 2942 90 50 - 1 5,5
22 30 2942 90 - 50 0,5 4,5
23 120 2942 95 50 100 - 5,0
24 30 6000 95 - 100 0,5 5,5
25 7 1471 95 50 - - 4,5
N) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 3 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol /
2 α-Toco- pH Wert
BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (HCl o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer) 1 7 735 70 - 100 - 4,5
2 7 1471 70 50 - - 5,0
3 30 368 70 - - 4 4,0
4 120 735 70 50 - 0,5 5,5
5 30 1471 70 - 100 1 5,0
6 15 735 70 - 50 2 5,5
7 30 1471 80 - - 1 4,5
8 30 735 80 - - 2 5,0
9 120 2942 80 - 100 - 4,0
10 15 2942 80 50 - 1 4,5
11 7 1471 80 - 100 2 5,5
12 30 2942 80 50 - 3 6,0
13 120 2942 90 50 - - 4,5
14 120 1471 90 - 100 - 5,0
15 7 735 90 - - 0,5 4,0
16 30 735 90 50 - - 5,0
17 30 1471 90 - 100 - 4,5
18 30 2942 90 - 50 - 5,0
19 30 735 90 50 - 0,5 5,5
20 30 6000 90 - 100 0,5 5,0
21 60 2942 90 50 - 1 5,5
22 30 2942 90 - 50 0,5 4,5
23 120 2942 95 50 100 - 5,0
24 30 6000 95 - 100 0,5 5,5
25 7 1471 95 50 - - 4,5
O) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 7 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol / α-Toco- pH Wert
2 BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (HCl o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer)
1 7 735 70 100 4,5 2 7 1471 70 50 5,0 3 30 368 70 - - 4 4,0
4 120 735 70 50 - 0,5 5,5
5 30 1471 70 - 100 1 5,0
6 15 735 70 - 50 2 5,5
7 30 1471 80 - - 1 4,5
8 30 735 80 - - 2 5,0
9 120 2942 80 - 100 - 4,0
10 15 2942 80 50 - 1 4,5
11 7 1471 80 - 100 2 5,5
12 30 2942 80 50 - 3 6,0
13 120 2942 90 50 - - 4,5
14 120 1471 90 - 100 - 5,0
15 7 735 90 - - 0,5 4,0
16 30 735 90 50 - - 5,0
17 30 1471 90 - 100 - 4,5
18 30 2942 90 - 50 - 5,0
19 30 735 90 50 - 0,5 5,5
20 30 6000 90 - 100 0,5 5,0
21 60 2942 90 50 - 1 5,5
22 30 2942 90 - 50 0,5 4,5
23 120 2942 95 50 100 - 5,0
24 30 6000 95 - 100 0,5 5,5
25 7 1471 95 50 - - 4,5
P) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 9 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol / α-Toco- pH Wert
2 BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (HCl o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer)
1 7 735 70 100 4,5
2 7 1471 70 50 5,0
3 30 368 70 4 4,0
4 120 735 70 50 0,5 5,5 5 30 1471 70 - 100 1 5,0
6 15 735 70 - 50 2 5,5
7 30 1471 80 - - 1 4,5
8 30 735 80 - - 2 5,0
9 120 2942 80 - 100 - 4,0
10 15 2942 80 50 - 1 4,5
11 7 1471 80 - 100 2 5,5
12 30 2942 80 50 - 3 6,0
13 120 2942 90 50 - - 4,5
14 120 1471 90 - 100 - 5,0
15 7 735 90 - - 0,5 4,0
16 30 735 90 50 - - 5,0
17 30 1471 90 - 100 - 4,5
18 30 2942 90 - 50 - 5,0
19 30 735 90 50 - 0,5 5,5
20 30 6000 90 - 100 0,5 5,0
21 60 2942 90 50 - 1 5,5
22 30 2942 90 - 50 0,5 4,5
23 120 2942 95 50 100 - 5,0
24 30 6000 95 - 100 0,5 5,5
25 7 1471 95 50 - - 4,5
Q) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 14 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol / α-Toco- pH Wert
2 BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (HCl o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer)
1 7 735 70 100 - 4,5
2 7 1471 70 50 - - 5,0
3 30 368 70 - 4 4,0
4 120 735 70 50 - 0,5 5,5
5 30 1471 70 100 1 5,0
6 15 735 70 50 2 5,5 7 30 1471 80 - - 1 4,5
8 30 735 80 - - 2 5,0
9 120 2942 80 - 100 - 4,0
10 15 2942 80 50 - 1 4,5
11 7 1471 80 - 100 2 5,5
12 30 2942 80 50 - 3 6,0
13 120 2942 90 50 - - 4,5
14 120 1471 90 - 100 - 5,0
15 7 735 90 - - 0,5 4,0
16 30 735 90 50 - - 5,0
17 30 1471 90 - 100 - 4,5
18 30 2942 90 - 50 - 5,0
19 30 735 90 50 - 0,5 5,5
20 30 6000 90 - 100 0,5 5,0
21 60 2942 90 50 - 1 5,5
22 30 2942 90 - 50 0,5 4,5
23 120 2942 95 50 100 - 5,0
24 30 6000 95 - 100 0,5 5,5
25 7 1471 95 50 - - 4,5
L) In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R-Enantiomers der Verbindung Beispiel 17 und dem Wirkstoff 2 zusammengefasst. 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
r Ethanol / α-Toco- pH Wert
2 BHT EDTA
Beispiel (Base) Wasser pherol (HCl o.
(mg) (mg) (mg) (mg) ( % V/V) (mg) Puffer)
1 7 735 70 100 - 4,5
2 7 1471 70 50 - - 5,0
3 30 368 70 - 4 4,0
4 120 735 70 50 - 0,5 5,5
5 30 1471 70 100 1 5,0
6 15 735 70 50 2 5,5
7 30 1471 80 - 1 4,5
8 30 735 80 2 5,0 120 2942 80 - 100 - 4,0
15 2942 80 50 - 1 4,5
7 1471 80 - 100 2 5,5
30 2942 80 50 - 3 6,0
120 2942 90 50 - - 4,5
120 1471 90 - 100 - 5,0
7 735 90 - - 0,5 4,0
30 735 90 50 - - 5,0
30 1471 90 - 100 - 4,5
30 2942 90 - 50 - 5,0
30 735 90 50 - 0,5 5,5
30 6000 90 - 100 0,5 5,0
60 2942 90 50 - 1 5,5
30 2942 90 - 50 0,5 4,5
120 2942 95 50 100 - 5,0
30 6000 95 - 100 0,5 5,5
7 1471 95 50 _ _ 4,5

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittelformulierung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000053_0001
worin R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl oder Halogen; R2 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl oder Halogen; R3 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl, Halogen, OH,
-O-Ci-4-Alkylen-COOH oder O-Ci-4-Alkylen-COO-Ci-4-alkyl,
X" ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Benzoat,
Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-
Toluolsulfonat;
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate; einen Wirkstoff 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Beclomethason, Fluticason, Ciclesonid oder ein Metabolit davon, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate; wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure oder ein pharmakologisch verträgliche Puffersystem, gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe, sowie als Lösungsmittel Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
2. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass sie einen Wirkstoff 2 und eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 enthält, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor; R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor,
Brom, 0-CH2-COOH, O-CH2-COOMethyl oder 0-CH2-COOEtIIyI, -0-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2COOMethyl oder O-CH2-CH2COOEthyl,
-0-CH2-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2-CH2COOMethyl oder
-O-CH2-CH2-CH2COOEthyl; X" ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Benzoat,
Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-
Toluolsulfonat,
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
3. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass sie einen Wirkstoff 2 und eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 enthält, worin
R1 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff; R2 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff; R3 Methyl, OH, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, 0-CH2-COOH oder
-O-CHz-COOEthyl; X" ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat,
Methansulfonat, Maleat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat,
Tartrat und Succinat;
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
4. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Wirkstoff 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Ciclesonid oder ein Metabolit davon, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
5. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die pharmakologisch verträgliche Säure ausgewählt ist aus den anorganischen Säuren Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure oder aus den organischen Säuren Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Sorbinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure and Benzolsulfonsäure.
6. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das pharmakologisch verträgliche Puffersystem ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend einem Citratpuffer, Acetatpuffer und Phosphatpuffer.
7. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen pH von 2,0 bis 6,5.
8. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet dass der Gehalt an V und an 2 unabhängig voneinander jeweils etwa 0,1 bis 6000 mg pro 100 ml Lösung beträgt.
9. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren pharmakologisch verträglichen Hilfsstoff einen Komplexbildner enthalten.
10. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet dass der Gehalt an Komplexbildner 0,1 bis 50 mg pro 100 ml Lösung beträgt.
11. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren pharmakologisch verträglichen Hilfsstoff ein Antioxidans enthält.
12. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren pharmakologisch verträglichen Hilfsstoff ein Antioxidans ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Propylgallat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, tert-Butylhydroxyquinon, Tris(2,4-di-tert- butylphenyl)phosphit und Tetrakis[methylene(3,5-di-tert-butylhydroxyhydro- cinnamate)]methan, Tocopherol, Naringenin und Resveratrol enthält.
13. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet dass sie als Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthalten.
14. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet dass sie als Co-Solvenz Benzylalkohol, γ-Butyrolacton oder Diethylenglykol- monoethylether enthalten.
15. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet dass sie als Lösungsmittel eine Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält, in dem der prozentuale Volumenanteil von Ethanol im Bereich zwischen 30 und 99 % Ethanol liegt.
16. Arzneimittelformulierung enthaltend als Wirkstoff eine freie Base der Formel V
Figure imgf000057_0001
worin die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate; einen Wirkstoff 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Beclomethason, Fluticason, Ciclesonid oder ein Metabolit davon, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate; wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure, gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe, sowie als Lösungsmittel Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
17. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 15, worin der Wirkstoff 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Ciclesonid oder ein Metabolit davon gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate, Solvate oder Hydrate.
18. Verwendung einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
19. Inhalationskit bestehend aus einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelformulierung geeigneten Inhalator.
20. Inhalationskit nach Anspruch 18, wobei der Inhalator der Respimat® ist.
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