WO2008023005A1 - Aerosolformulierung für die inhalation von beta-agonisten - Google Patents

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WO2008023005A1
WO2008023005A1 PCT/EP2007/058655 EP2007058655W WO2008023005A1 WO 2008023005 A1 WO2008023005 A1 WO 2008023005A1 EP 2007058655 W EP2007058655 W EP 2007058655W WO 2008023005 A1 WO2008023005 A1 WO 2008023005A1
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acid
formulation according
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pharmaceutical formulation
dimethyl
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PCT/EP2007/058655
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Michael Nowak
Michael Aven
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • A61P11/08—Bronchodilators

Definitions

  • the present invention relates to a propellant-free aerosol formulation containing one or more compounds of general formula 1
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 and X may have the meanings mentioned in the claims and in the description for the inhalation.
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic agents) are known in the art. For example, reference may be made in this regard to the disclosure of US 4341778 or EP 43940, which suggests betamimetics for the treatment of a wide variety of diseases.
  • -1- are characterized by a longer duration of action and thus can be used for the production of medicaments with a longer efficacy.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention are propellant-free pharmaceutical formulations containing as sole active ingredient one or more compounds of general formula 1
  • R 1 and R 2 are identical or different, are hydrogen, halogen, d-4 alkyl or together Ci -6 alkylene and
  • R 3 is hydrogen, halogen, OH, Ci -4 -AlkVl or O-Ci.-alkyl;
  • X " is one or more hydrogen cations and a singly or multiply negatively charged anion, preferably a singly or multiply negatively charged anion selected from the group consisting of chloride,
  • R 1 and R 2 identical or different, represent hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl, butyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -;
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, OH, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy
  • X " is a singly or multiply negatively charged anion, preferably a singly or multiply negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate,
  • R 1 and R 2 identical or different, denote hydrogen, methyl, ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy.
  • X " is a singly or multiply negatively charged anion selected from the group consisting of selected from the group consisting of chloride,
  • R 1 and R 2 are identical or different, ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy.
  • R 1 and R 2 are ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 - or
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH or methoxy.
  • compositions containing compounds of general formula 1 which are selected from the group consisting of: 1.1: N- (5- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (4-methyl-2-oxo) 4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.2: N- (5- ⁇ 2- [1, 1 -Dimethyl-3- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.3: N- (5- ⁇ 2- [3- (4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -
  • N - ⁇ . 2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide 1.9: N - ⁇ . 1-hydroxyethyl) -2-hydroxy-phenyl] -methanesulfonamide 1.10: N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3 ] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide: 1.11: N- (5- ⁇ 2- [3- (4.4 -Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl ) -methanesulfonamide 1.12: N- (5-
  • compositions containing compounds of general formula 1 which are selected from the group consisting of: 1.7: N- (5- ⁇ 2- [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4,4-) dipropyl 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide 1.8: N- [5- (2- ⁇ 1 , 1-Dimethyl-3- [spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] propylamino ⁇ -1-hydroxyethyl) -2- hydroxy-phenyl] -methanesulfonamide
  • the pharmaceutical formulations according to the invention contain as solvent pure water, pure ethanol or mixtures of ethanol and water. If ethanol-water mixtures are used, the percentage by weight of ethanol in these mixtures is preferably in the range between 5 and 99% ethanol, particularly preferably in the range from 10 to 96% ethanol. Very particularly preferred pharmaceutical formulations for the purposes of the present invention contain as solvent pure water, pure ethanol or ethanol-water mixtures containing between 50 and 92%, more preferably between 69 and 91% ethanol.
  • other co-solvents can be used in addition to ethanol and water. According to the invention, however, a further solvent is not used.
  • X " is selected from the group consisting of chloride, maleate, salicylate, fumarate or succinate, optionally in the form of their hydrates and solvates.
  • Particularly preferred within the scope of the present invention are those formulations which contain the compound of formula 1 in which X "is chloride.
  • references to the compound of formula 1 in the context of the present invention always include all possible amorphous and crystalline modifications of this compound. References to the compound of formula 1 in the context of the present invention furthermore include all possible solvates and hydrates which can be formed by this compound.
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 may have the meanings given above.
  • Another aspect of the present invention relates to pharmaceutical formulations comprising as sole active ingredient a free base of formula V wherein the radicals R 1, R 2 and R 3 have the meanings given above may have to mean, optionally in the form of the tautomers, enantiomers, mixtures of enantiomers, Racemates or solvates, at least one pharmacologically acceptable acid, optionally further pharmacologically acceptable excipients and / or complexing agents and as a solvent water, ethanol or a mixture of water and ethanol.
  • Another aspect of the present invention relates to pharmaceutical formulations which contain the abovementioned compounds of the formula I in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.
  • Particularly preferred are pharmaceutical formulations containing the above-mentioned compounds of formula 1 in the form of the enantiomerically pure compounds, in which case the R-enantiomers of the compounds of formula 1 according to the invention of
  • d- 4 alkyl (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl or te / f-butyl. Optionally, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and / so-propyl, butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl, etc.
  • C 1-6 -alkylene (including those which are part of other radicals) are to be understood as meaning branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkylene groups having 1 to 10 by the term “C 1-4 -alkylene” 4 carbon atoms understood.
  • alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms examples include: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, pentylene, 1, 1-dimethylpropylene, 2,2, -dimethylpropylene, 1, 2-dimethylpropylene, 1, 3-dimethylpropylene or hexylene.
  • propylene, butylene, pentylene and hexylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propylene includes
  • -8th- 1-methylethylene and butylene also include 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • enantiomerically pure describes in the context of the present invention compounds of the formula 1 which are present in an enantiomeric purity of at least 85% ee, preferably of at least 90% ee, particularly preferably of> 95% ee.
  • ee enantiomeric excess
  • a further aspect of the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulations according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of different origin , Bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of different origin , Bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • the above-mentioned use is for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive lung diseases selected from the group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), wherein the use for the preparation of a medicament for the treatment of asthma bronchial or COPD according to the invention is particularly preferred.
  • obstructive lung diseases selected from the group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • restrictive lung diseases selected from the group consisting of allergic alveolitis, restrictive pulmonary diseases induced by occupational noxae, such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors such as lymphangiosis carcinomatosa. brochoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonias, such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens, pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenoses such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • infectious pneumonias such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens
  • pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure
  • radiation-induced pneumonitis or fibrosis such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis
  • compositions according to the invention for the production of a medicament for the treatment of cystic fibrosis or cystic fibrosis.
  • bronchitis such as, for example, bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic bronchitis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • the pharmaceutical formulations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulations of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the manufacture of a medicament for once-daily treatment of inflammatory and obstructive airway diseases particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the abovementioned disorders, characterized in that one or more of the abovementioned pharmaceutical formulations according to the invention are administered in therapeutically effective amounts.
  • the present invention is concerned with inhalable liquid drug formulations of these compounds, wherein the liquid formulations of the invention must meet high quality standards.
  • the formulations according to the invention can be inhaled orally or pernasally.
  • the application of a liquid, dispensing with propellant gases, formulation by means of suitable inhalers offers.
  • the inhalative administration of such a formulation can be carried out both orally and nasally.
  • Particularly suitable are those inhalers which can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalable aerosol.
  • those nebulizers are preferred in which already an amount of less than 100 microliters, preferably less than 50 microliters, particularly preferably less than 35 microliters of active substance solution with preferably one stroke or two strokes to an aerosol with an average particle size (or particle diameter) of less than 20 micrometers, preferably less than 10 micrometers, can be so atomized that the inhalable fraction of the aerosol corresponds to the therapeutically effective amount.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use, for example, in International Patent Application WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" and in WO 97/12687, there Figures 6a and 6b and the accompanying description , described in detail.
  • a drug solution is transferred by means of high pressure of up to 500 bar in a respirable aerosol and sprayed.
  • the solution formulations are stored in a reservoir.
  • the active substance formulations used have a sufficient storage stability and at the same time are such that they can be applied directly for the medical purpose as far as possible without further manipulation.
  • they must not contain components that may interact with the inhaler in such a way that the inhaler or the pharmaceutical grade of the solution or the aerosol produced could be damaged.
  • a special nozzle is used, as described, for example, WO 94/07607 or WO 99/16530. Both are hereby incorporated by reference.
  • Drug formulations must also have sufficient pharmaceutical grade, i. they should be pharmaceutically stable over a shelf life of a few years, preferably at least one year, more preferably two years.
  • propellant-free solution formulations must also be able to be atomized under pressure by means of an inhaler, wherein the mass discharged in the generated aerosol is reproducibly within a defined range.
  • the formulation preferably contains only one compound of the formula 1.
  • the formulation may also contain a mixture of different salts of the formula 1. If the pharmaceutical formulations according to the invention contain various salts of the formula 1, those formulations are preferred according to the invention in which the different salts represent different salts of the same free base of the formula V. Formulations containing active ingredients other than those of formula 1 are not the subject of the invention.
  • the concentration of the compound of the formula 1, based on the proportion of pharmacologically active free base V in the medicament formulation according to the invention is according to the invention at about 0.1 to 1600 mg per 100 ml, preferably at about 0.5 to 1000 mg per 100 ml, particularly preferred 0.75 to 200 mg per 100 ml. particularly preferably 100 ml of the formulations according to the invention contain about 1 to about 100 mg 1 1.
  • the pH of the formulation according to the invention is preferably in a range from 2.0 and 6.5, preferably between 2.2 and 5.0, particularly preferably between about 3.0 and 4.5.
  • the pH is adjusted by adding pharmacologically acceptable acids.
  • pharmacologically acceptable inorganic or organic acids can be used.
  • preferred inorganic acids are selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • organic acids are selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid, propionic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid, wherein the hydrochloric acid is of particular importance according to the invention.
  • the organic acids are ascorbic acid, fumaric acid and citric acid
  • citric acid is particularly preferred according to the invention.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings or antioxidants, such as, for example, citric acid or ascorbic acid.
  • pharmacologically acceptable bases can be used to accurately titrate out the pH. Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates. Preferred alkali ion is sodium. If such bases are used, care must be taken that the resulting salts, which are then present in the finished drug formulation, are pharmacologically acceptable with the abovementioned acid.
  • the formulations according to the invention may contain complexing agents as further constituents.
  • complexing agents are understood to mean molecules capable of complexing. Cations, more preferably metallic cations, are preferably to be complexed by these compounds.
  • the formulations according to the invention contain as complexing agents preferably editic acid (EDTA) or a known salt thereof, e.g. Sodium EDTA, or disodium EDTA. Preference is given to using disodium edetate, if appropriate in the form of its hydrates, particularly preferably in the form of its dihydrate.
  • complexing agents are used in the context of the formulations according to the invention, their content is preferably in a range from 1 to 50 mg per 100 ml, more preferably in a range from 2 to 15 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.
  • the formulations according to the invention preferably contain a complexing agent in an amount of about 4 to 12 mg per 100 ml, particularly preferably about 10 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.
  • Analogous as stated above for disodium edetate also applies to possible additives which are comparable with EDTA or its salts and which have complex-forming properties and can be used instead, such as, for example, nitrilotriacetic acid and its salts.
  • the formulation according to the invention may be added further pharmacologically acceptable excipients.
  • any pharmacologically acceptable and therapeutically useful substance which is not an active ingredient, but can be formulated together with the active ingredient in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation.
  • These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the excipients and additives include, for example, stabilizers, antioxidants and / or preservatives that extend the useful life of the finished drug formulation as well as flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, propyl gallate, BHA (butylhydroxyanisole), BHT (butylhydroxytoluene), TBHQ (tert-butylhydroxyquinone), vitamin A, vitamin E, ⁇ - Tocopherol and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism, preferred antioxidants are BHT and ⁇ -tocopherol.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination with pathogenic germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentrations known from the prior art.
  • the formulation of the invention benzalkonium chloride is added.
  • the amount of benzalkonium chloride is between 1 mg and 50 mg per 100 ml formulation, preferably about 2 to 15 mg per 100 ml, more preferably about 3 to 12 mg per 100 ml, more preferably about 4 to 10 mg per 100 ml of the inventive Formulation.
  • Benzalkonium chloride can also be used according to the invention in admixture with other preservatives.
  • Preferred formulations contain, apart from the solvent water and the compounds of the formula 1, only benzalkonium chloride, sodium edetate and the acid necessary for adjusting the pH.
  • the nebulization of drugs dissolved or suspended in water can be done by compressed air or ultrasound.
  • the resulting particle spectrum is superior to propellant gas and powder aerosols in its pulmonary action.
  • This type of inhalation is suitable for severe forms of asthma and, due to the simple inhalation technique, is also suitable for children and patients with problems in respiratory coordination.
  • the usable dosage forms are limited to microbiologically flawless, aqueous, isotonic and pH-neutral solutions or suspensions.
  • Nozzle Nebulizer For a long time, simple devices have been used to break down solutions by passing a powerful stream of air over the opening of a capillary tube through which the solution is aspirated (perfume atomizer principle). at
  • nebulizer Hand atomizing glass
  • the air flow through Compression of a rubber ball or by pumping (pump sprayer) generated.
  • Newer stationary devices for aerosol therapy are nebulisers working with compressed air, which can generate more than 50% of the optimal size range (1-5 ⁇ m).
  • Compressed air is accelerated through a nozzle and tears drug solution through capillaries with (Bernoulli effect), which is dispersed.
  • a baffle plate located behind the nozzle also serves for shredding. Special locking devices ensure that only the smallest particles escape, while the larger ones flow back into the reservoir and can be re-atomised.
  • strong evaporation occurs, which, due to the evaporation cold, leads to a cool aerosol and a concentration of the active ingredient solution.
  • Ultrasonic Nebulizer - A piezoelectric crystal is excited by high-frequency alternating voltage to vibrate, which are transmitted via a transfer medium to the active ingredient solution and release it from her finest liquid droplets, but also heat the liquid.
  • compositions of the invention with compounds of formula 1 are preferably used in an inhaler of the type described above to
  • WO 97/12687 a further developed embodiment of the preferred inhaler is disclosed in WO 97/12687 (see there in particular FIGS. 6a and 6b and the relevant parts of the description).
  • This nebuliser (Respimat ®) can advantageously be used to produce the inhalable aerosols according to the invention. Due to its cylindrical shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can always be carried by the patient.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles to form inhalable aerosols.
  • the preferred atomizer of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir characterized by
  • One end carries a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement, a hollow piston with valve body,
  • An output flange in which the hollow piston is attached, and which is located in the upper housing part
  • the hollow piston with valve body corresponds to a disclosed in WO 97/12687 devices. It partially protrudes into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder.
  • FIGS. 1-4 in particular FIG. 3, and the associated parts of the description of the above-mentioned.
  • the hollow piston with valve body exerts on its high pressure side at the time of release of the spring a pressure of 5 to 60 MPa
  • volumes of from 10 to 50 microliters are preferred, volumes of from 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of from 10 to 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i. produced by microtechnology. Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-99/16530; This document is hereby incorporated by reference, in particular to the figure 1 and its description disclosed therein.
  • the nozzle body consists e.g. of two fixed plates of glass and / or silicon, at least one plate of which has one or more microstructured channels connecting the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • At the nozzle outlet side, at least one round or non-round aperture is 2 to 10 microns deep and 5 to 15 microns wide, with the depth preferably being 4.5 to 6.5 microns and the length being 7 to 9 microns.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can be parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the beam directions may be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle orifices are preferably located at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 30 to 70 microns. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions accordingly meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical formulation meets the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized via the nozzle openings into an inhalable aerosol.
  • the preferred particle sizes of the aerosol are up to 20 microns, preferably 3 to 10 microns.
  • the locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the
  • the -18- Output flange as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably tensioned via a force-transmitting gear, for example a screw thrust gear, by an external torque which is generated when the housing upper part is rotated against the spring housing in the housing bottom part.
  • the upper housing part and the output flange contain a single or multi-start wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member push in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the locking member is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower housing part is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When actuating the atomizer, the upper housing part is rotated against the lower housing part, wherein the lower housing part entrains the spring housing.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw slide, and the lock engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part Simultaneously with the tensioning of the spring, the driven part is displaced in the upper housing part by a predetermined path, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid from the reservoir is sucked into the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aerosol preparation according to the invention.
  • the sputtering process is initiated by lightly pressing the shutter button.
  • the blocking mechanism clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the nozzle of the atomizer in atomized form.
  • the components of the atomizer are made of a functionally suitable material.
  • the housing of the atomizer and, as far as the function permits, other parts are preferably made of plastic, e.g. by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 6 a / b of WO 97/12687 describe the nebuliser (Respimat®) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • FIG. 6 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • FIG. 6 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of the holder
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking mechanism projects partially into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58).
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • Within the upper housing part is the stop (60) on which the output flange rests with a relaxed spring.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper housing part.
  • the release button (64) is in communication with the locking member.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the attachable protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably supported by means of the snap lugs (69) and pivot bearing on the upper housing part.
  • the lower housing part (70) is pushed.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the reservoir and with its end immersed in the fluid (stock of drug solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the lateral surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) At the end of the spindle, which faces the upper housing part, there is the drive pinion (75). The rider (76) sits on the spindle.
  • the nebulizer described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention to form an aerosol suitable for inhalation.
  • the mass expelled in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (puffs) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount.
  • a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount.
  • between 5 and 30 mg of formulation per stroke are applied as a defined mass, more preferably between 5 and 20 mg.
  • the formulation according to the invention can also be nebulized by means of inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • the present invention further relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention described above and an inhaler suitable for the nebulization of this pharmaceutical formulation.
  • the present invention preferably relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention the inhaler described above and the Respimat ® described above.
  • EXAMPLE 1 YL) -PROPYLAMINO] -I-HYDROXY-ETHYLH-HYDROXY-PHENYL) -
  • the compound is known from EP 43940.
  • the individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • EXAMPLE 2 N- (5- ⁇ 2- [1,1-DIMETHYL-3- (2-OXO-4H-BENZO [D] [1,3] OXAZIN-1-YL) - PROPYLAMINO] -I-HYDROXY- ETHYL®-HYDROXY-PHENYL) -METHANSULFONAMI D
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • EXAMPLE 4 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-DIMETHYL-2-OXO-4H-BENZO [D] [1, 3] OXAZIN-1-YL) -1, 1-DIMETHYL-PROPYLAMINO ] -I-HYDROXY-ETHYLH-HYDROXY-PHENYL) -
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • EXAMPLE 5 N- (2-HYDROXY-5- ⁇ 1-HYDROXY-2- [3- (6-HYDROXY-4,4-DIMETHYL-2-OXO-4H-BENZO [D] [I 1 S] OXAZI NI -YL) -I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO] -ETHYLJ-PHENYL) -
  • EXAMPLE 6 N- (2-HYDROXY-5- ⁇ 1-HYDROXY-2- [3- (6-METHOXY-4,4-DIMETHYL-2-OXO-4H-BENZO [D] [I 1 S] OXAZI NI -YL) -I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO] -ETHYLJ-PHENYL) -
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] 1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 260 mg (0.386 mmol) of N- (2-benzyloxy-5- ⁇ 2- [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4 , 4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl) -methanesulfonamide hydrochloride in 8 ml of methanol are dissolved in the presence of 26 mg of palladium Charcoal (10%) hydrogenated at room temperature.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • EXAMPLE 8 N- [5- (2- ⁇ 1,1-Dimethyl-S-SPI RO (CYCLOHEXAN-I, 4'-2H-3 ', 1'-BENZOXAZINE) -2'-OXO-1-YL ] -PROPYLAMINO ⁇ -1-HYDROXY-ETHYL) -2-HYDROXY-PHENYL] -METHANSULFONAMIDE
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • EXAMPLE 10 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-DIETHYL-2-OXO-4H-BENZO [D] [1, 3] OXAZIN-1-YL) -1, 1-DIMETHYL-PROPYLAMINO ] -I-HYDROXY-ETHYLH-HYDROXY-PHENYL) -
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • the rotation of (R) -N- (5- ⁇ 2- [3- (4 : 4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide hydrochloride (cocrystallized with one molecule of acetone) is -28.8 ° (c 1%, in methanol at 20 0 C).
  • EXAMPLE 1 1 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-DIETHYL-6-FLUORO-2-OXO-4H-BENZO [D] [1,3] OXAZIN-1-YL) -I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO] -I-HYDROXY-ETHYLH-HYDROXY-PHENYL) -
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • EXAMPLE 12 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-DIETHYL-7-FLUORO-2-OXO-4H-BENZO [D] [1,3] OXAZIN-1-YL) -I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO] -I-HYDROXY-ETHYLH-HYDROXY-PHENYL) -
  • EXAMPLE 13 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-DIETHYL-8-METHOXY-2-OXO-4H-BENZO [D] [1,3] OXAZIN-1-YL) -I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO] -I-HYDROXY-ETHYLH-HYDROXY-PHENYL) -
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 11 100 ml of drug formulation contained in purified water or water for injections:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie Aerosolformulierung, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP> und X" die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, für die Inhalation.

Description

AEROSOLFORMULIERUNG FÜR DIE INHALATION VON BETA-AGONISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie Aerosolformulierung, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000002_0001
worin die Reste R1, R2, R3 und X" die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, für die Inhalation.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4341778 oder der EP 43940 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, dass die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, dass der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelformulierungen für die Inhalation bereitzustellen, die einerseits beispielsweise bei der Therapie von Atemwegserkrankungen einen therapeutischen Nutzen entfalten und darüber hinaus
-1- durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Zur Lösung der vorstehend genannten Aufgaben schlägt die vorliegende Erfindung die nachstehenden Arzneimittelformulierungen vor. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen sind treibgasfreie Arzneimittelformulierungen, enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Halogen, d-4-Alkyl oder gemeinsam Ci-6-Alkylen und
R3 Wasserstoff, Halogen, OH, Ci-4-AIkVl oder O-Ci.-Alkyl; X" ist ein oder mehrere Wasserstoffkationen und ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat,
Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat,
Benzoat und p-Toluolsulfonat,
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate, wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure, gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Komplexbildner sowie als Lösungsmittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
-2- Bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, oder Ethoxy
X" ist ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat,
Maleat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat,
Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat,
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate.
Bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy bedeuten.
X" ist ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, Sulfat, Methansulfonat, Maleat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat,
Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat und Succinat;
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate.
Bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin
-3- R1 und R2 gleich oder verschieden, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-
CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy bedeuten.
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate.
Bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin
R1 und R2 Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH oder Methoxy bedeuten.
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate.
Bevorzugt sind ferner Arzneimittelformulierungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: 1.1 : N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.2: N-(5-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.3: N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-
1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.4: N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.5: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid
-4- 1.6: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid
1.7: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.8: N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclohexan-i ^'^H-S'.r-benzoxazin^'-oxo-i-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.9: N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclopropyl-i ^'^H-SM '-benzoxazin^'-oxo-i-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 !1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
jeweils in Form eines Säureadditionssalzes mit einer Säure HX, in der X" eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, sowie gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate.
Bevorzugt sind ferner Arzneimittelformulierungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: 1.7: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.8: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
1.9: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid:
-5- 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 !1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
jeweils in Form eines Säureadditionssalzes mit einer Säure HX, in der X" eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, sowie gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen enthalten als Lösungsmittel reines Wasser, reines Ethanol oder Mischungen aus Ethanol und Wasser. Werden Ethanol- Wasser-Mischungen verwendet, so liegt der prozentuale Massenanteil von Ethanol in diesen Mischungen bevorzugt im Bereich zwischen 5 und 99 % Ethanol, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 96 % Ethanol. Ganz besonders bevorzugte Arzneimittelformulierungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten als Lösungsmittel reines Wasser, reines Ethanol oder Ethanol-Wasser-Mischungen enthaltend zwischen 50 und 92 %, besonders bevorzugt zwischen 69 und 91% Ethanol. Gegebenenfalls können neben Ethanol und Wasser weitere Co-Solventien eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt gelangt ein weiteres Lösungsmittel allerdings nicht zum Einsatz.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelangen besonders bevorzugt jene Verbindungen der Formel 1 zur Anwendung, in denen X" ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Maleat, Salicylat, Fumarat oder Succinat, gegebenenfalls in Form Ihrer Hydrate und Solvate. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Formulierungen, die die Verbindung der Formel 1 , in der X" für Chlorid steht, enthalten.
-6- Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden Erfindung stets alle möglichen amorphen und kristallinen Modifikationen dieser Verbindung mit ein. Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden Erfindung ferner alle möglichen Solvate und Hydrate, die von dieser Verbindung gebildet werden können mit ein.
Eine gegebenenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfolgende Bezugnahme auf die Verbindung V ist als Bezugnahme auf die in den Salzen 1 enthaltene pharmakologisch aktive freie Base der nachstehenden Formel anzusehen
Figure imgf000008_0001
worin die Reste R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine freie Base der Formel V worin die Reste R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate, wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure, gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Komplexbildner sowie als Lösungsmittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen, die die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten. Besonders bevorzugt sind hierbei Arzneimittelformulierungen die die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen enthalten, wobei hierbei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemäß von
-7- herausragender Bedeutung ist. Diese R-Enantiomere sind durch die allgemeine Formel /?-1 darstellbar,
Figure imgf000009_0001
R-Λ
worin die Reste R , R , R und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "d-4-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec-Butyl oder te/f-Butyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C1-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1- Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen, Pentylen, 1 ,1-Dimethylpropylen, 2,2,-Dimethylpropylen, 1 ,2-Dimethylpropylen, 1 ,3- Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen
-8- auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2- Dimethylethylen.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Die Bezeichnung enantiomerenrein beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 1 , die in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 85%ee, bevorzugt von wenigstens 90%ee, besonders bevorzugt von > 95%ee vorliegen. Die Bezeichnung ee (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen.
INDIKATIONEN
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall, chronische Bronchitis und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale oder COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen die ihren
-9- Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder αi- Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, brochoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen
-10- zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden.
FORMULIERUNG
Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit inhalativ applizierbaren flüssigen Wirkstoffformulierungen dieser Verbindungen, wobei die erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen hohen Qualitätsstandards genügen müssen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können dabei peroral oder pernasal inhaliert werden. Um eine optimale Wirkstoffverteilung der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation einer flüssigen, auf Treibgase verzichtenden, Formulierung mittels dafür geeigneter Inhalatoren an. Die inhalative Applikation einer solchen Formulierung kann sowohl auf oralem als auch auf nasalem Weg erfolgen. Besonders geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind
-1 1- solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikrolitern, bevorzugt weniger als 50 Mikrolitern, insbesondere bevorzugt weniger als 35 Mikrolitern Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub oder zwei Hüben zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße (bzw. Teilchendurchmesser) von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, so vernebelt werden können, dass der inhalierbare Anteil des Aerosols der therapeutisch wirksamen Menge entspricht. Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" als auch in der WO 97/12687, dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen. In solchen Inhalatoren werden die Lösungs- formulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, dass die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, dass sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator Wechselwirken können, dass der Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.
Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wässrige, ethanolische oder wässrig- ethanolische Formulierung der Verbindung der Formel 1 bereitzustellen, welche den hohen Standards genügt, die notwendig sind, um eine Lösung mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu können. Die erfindungsgemäßen
Wirkstoffformulierungen müssen dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen, d.h. sie sollten über eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens einem Jahr, stärker bevorzugt von zwei Jahren pharmazeutisch stabil sein.
-12- Diese treibgasfreien Lösungsformulierungen müssen ferner mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden können, wobei die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb eines definierten Bereichs liegt.
Erfindungsgemäß enthält die Formulierung bevorzugt nur eine Verbindung der Formel 1. Allerdings kann die Formulierung auch ein Gemisch verschiedener Salze der Formel 1 enthalten. Enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen verschiedene Salze der Formel 1 sind erfindungsgemäß diejenigen Formulierungen bevorzugt, in denen die verschiedenen Salze unterschiedliche Salze derselben freien Base der Formel V darstellen. Formulierungen, die andere Wirkstoffe als jene der Formel 1 enthalten, sind nicht Gegenstand der Erfindung.
Die Konzentration der Verbindung der Formel 1 bezogen auf den Anteil an pharmakologisch wirksamer freien Base V in der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung liegt erfindungsgemäß bei etwa 0,1 bis 1600 mg pro 100 ml, bevorzugt bei etwa 0,5 bis 1000 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt 0,75 bis 200 mg pro 100 ml. Besonders bevorzugt enthalten 100ml der erfindungsgemäßen Formulierungen etwa 1 bis etwa 100 mg 11.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von 2,0 und 6,5, bevorzugt zwischen 2,2 und 5,0, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,0 und 4,5.
Der pH-Wert wird durch Zugabe von pharmakologisch verträglichen Säuren eingestellt. Hierzu können pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren zur Anwendung gelangen. Beispiele für bevorzugte anorganische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Methan- sulfonsäure and Benzolsulfonsäure. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure, wobei der Salzsäure erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure
-13- bevorzugt, wobei Zitronensäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Gegebenenfalls können auch pharmakologisch verträgliche Basen zum genauen Austitrieren des pH-Wertes eingesetzt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate. Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet, ist darauf zu achten, dass auch die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittel- formulierung enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel sind.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können als weitere Bestandteile Komplexbildner enthalten. Unter Komplexbildner werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Moleküle verstanden, die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische Kationen komplexiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten als Komplexbildner bevorzugt Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes Salze davon, z.B. Natrium-EDTA, bzw. Dinatrium- EDTA. Bevorzugt wird Dinatriumedetat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate, besonders bevorzugt in Form seines Dihydrats eingesetzt. Werden im Rahmen der erfindungsgemäßen Formulierungen Komplexbildner verwendet, so liegt deren Gehalt bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 50 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt in einem Bereich von 2 bis 15 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Komplexbildner in einer Menge von etwa 4 bis 12 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt von etwa 10 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung.
Analoges wie bereits für Dinatriumedetat ausgeführt, gilt auch für mögliche, mit EDTA oder seinen Salzen vergleichbare Zusatzstoffe, die komplexbildende Eigenschaften aufweisen und anstelle dessen verwendet werden können, wie beispielsweise Nitrilotriessigsäure und deren Salze.
Der erfindungsgemäßen Formulierung können weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe zugesetzt werden. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem
-14- Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche und therapeutisch sinnvolle Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem Wirkstoff in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. Stabilisatoren, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung verlängern sowie Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Propylgallat, BHA (Butylhydroxyanisol), BHT (Butylhydroxytoluol), TBHQ (tert-Butylhydroxyquinon), Vitamin A, Vitamin E, α-Tocopherol und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine, bevorzugte Antioxidantien sind BHT und α-Tocopherol.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit pathogenen Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in den aus dem Stand der Technik bekannten Konzentrationen. Bevorzugt wird der erfindungsgemäßen Formulierung Benzalkoniumchlorid beigemischt. Die Menge des Benzalkoniumchlorids beträgt dabei zwischen 1 mg und 50 mg pro 100 ml Formulierung, bevorzugt etwa 2 bis 15 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt etwa 3 bis 12 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt etwa 4 bis 10 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung. Benzalkoniumchlorid kann erfindungsgemäß auch im Gemisch mit anderen Konservierungsstoffen zum Einsatz gelangen.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und den Verbindungen der Formel 1 nur noch Benzalkoniumchlorid, Natriumedetat und die zum Einstellen des pH-Werts notwendige Säure.
-15- VERNEBLER
Die Verneblung von in Wasser gelösten oder suspendierten Arzneistoffen kann durch Druckluft oder Ultraschall erfolgen. Das resultierende Partikelspektrum ist in seiner Lungengängigkeit den Treibgas- und Pulveraerosolen überlegen. Diese Inhalationsart eignet sich für schwere Asthmaformen und ist, bedingt durch die einfache Inhalationstechnik, auch für Kinder und Patienten mit Problemen bei der Atemzugskoordination geeignet. Es gibt sowohl stationär einsetzbare Geräte, als auch Kleinapparate für unterwegs. Diese sind natürlich immer noch größer als MDI's und DPI's. Die einsetzbaren Arzneiformen beschränken sich auf mikrobiologisch einwandfreie, wässrige, isotonische und pH-neutrale Lösungen oder Suspension.
Düsenvernebler - Seit längerer Zeit finden zur Zerteilung von Lösungen einfache Geräte Verwendung, bei denen ein kräftiger Luftstrom über die Öffnung eines Kapillarröhrchens geleitet wird, durch das die Lösung gesaugt wird (Prinzip Parfümzerstäuber). Bei
Handzerstäubern aus Glas (Nebulisator) wird der Luftstrom durch. Zusammendrücken eines Gummiballs oder durch Pumpen (Pumpzerstäuber) erzeugt. Neuere stationäre Geräte zur Aerosoltherapie sind mit Druckluft arbeitende Vernebler, die einen Anteil von über 50% im optimalen Größenbereich (1-5 μm) erzeugen können. Druckluft wird über eine Düse beschleunigt und reißt Arzneistoff lösung durch Kapillaren mit (Bernoulli-Effekt), die dabei dispergiert wird. Eine hinter der Düse befindliche Prallplatte dient zusätzlich der Zerkleinerung. Besondere Sperrvorrichtungen sorgen dafür, dass nur die kleinsten Partikel entweichen, während die größeren in das Reservoir zurückfließen und erneut vernebelt werden können. Während der Inhalation kommt es zur starken Verdunstung, was, bedingt durch die Verdunstungskälte, zu einem kühlen Aerosol und einer Aufkonzentrierung der Wirkstofflösung führt.
Ultraschallvernebler - Ein Piezokristall wird durch hochfrequente Wechselspannung zu Schwingungen angeregt, die über ein Überträgermedium auf die Wirkstoff lösung übertragen werden und aus ihr feinste Flüssigkeitströpfchen freisetzen, aber auch die Flüssigkeit dabei erwärmen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen mit Verbindungen der Formel 1 werden bevorzugt in einem Inhalator der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um
-16- daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal ausdrücklich auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Wie eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 (siehe dort insbesondere Figuren 6a und 6b und die diesbezüglichen Beschreibungsteile) offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so dass inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch
• ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem
• einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, • einen Hohlkolben mit Ventilkörper,
• einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet,
• ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,
• ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,
• ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile der o.g. Internationalen Patentanmeldung Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa
-17- (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 10 bis 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist. Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-99/16530 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlassseite mit der Düsenauslassseite verbinden. Auf der Düsenauslassseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt. Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslassseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer. Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelformulierung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den
-18- Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße Aerosolzubereitung.
-19- Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wässrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können. Figur 6 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 6 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51 ) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter
(53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper
(54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61 ) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
-20- Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71 ) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hub oder Hübe) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelformulierung geeigneten Inhalator. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und dem vorstehend beschriebenen Inhalator Respimat®.
-21- Die nachstehend ausgeführten Formulierungsbeispiele dienen der weitergehenden Erläuterung ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung auf die exemplarisch dargestellten Zusammensetzungen zu beschränken.
BEISPIELE
BEISPIEL 1 :
Figure imgf000023_0001
YL)-PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000023_0002
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die einzelnen Diastereomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
BEISPIEL 2: N-(5-{2-[1 ,1-DIMETHYL-3-(2-OXO-4H-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-1-YL)- PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-PHENYL)-METHANSULFONAMI D
Figure imgf000023_0003
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
-22- BEISPIEL 3: N-(5-{2-[3-(4-ETHYL-2-OXO-4H-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-1 -YL)-1 ,1- DIMETHYL-PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000024_0001
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die einzelnen Diastereomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
BEISPIEL 4: N-(5-{2-[3-(4,4-DIMETHYL-2-OXO-4H-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-1-YL)-1 ,1- DIMETHYL-PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000024_0002
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
BEISPIEL 5: N-(2-HYDROXY-5-{1-HYDROXY-2-[3-(6-HYDROXY-4,4-DIMETHYL-2-OXO- 4H-BENZO[D][I 1S]OXAZI N-I -YL)-I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO]-ETHYLJ-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000024_0003
-23- Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
BEISPIEL 6: N-(2-HYDROXY-5-{1-HYDROXY-2-[3-(6-METHOXY-4,4-DIMETHYL-2-OXO- 4H-BENZO[D][I 1S]OXAZI N-I -YL)-I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO]-ETHYLJ-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000025_0001
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
HPLC-Methode (Methode A): Symmetry C18 (Waters): 3.5 μm; 4.6 x 150 mm; Säulentemperatur: 200C; Gradient: Acetonitril/Phosphat-Puffer (pH 7) 20:80 → 80:20 in 30 Minuten; Fluss: 1.O mL / min; Detektion bei 220 und 254 nm.
SYNTHESE DER ZWISCHENPRODUKTE 1- 7
-24- ZWISCHENPRODUKT 1 : 1-(3-AMINO-3-METHYL-BUTYL)-4,4-DIPROPYL-1 ,4- DIHYDRO-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-2-ON
Figure imgf000026_0001
a) 4-(2-Amino-phenyl)-heptan-4-ol: Zu einer Lösung von 7.00 ml_ (54.0 mmol)
Anthranilsäuremethylester in abs. THF (70 ml_) werden bei 00C innerhalb von 30 Minuten 90 ml_ (180.0 mmol) Propylmagnesiumchlorid (2 M in Ether) zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 mL 3 molarer wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.70 g (60%).
b) {3-[2-(1 -Hydroxy-1 -propyl-butyl)-phenylamino]-1 ,1 -dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Zu einer Lösung von 3.10 g (14.05 mmol) 4-(2-Amino- phenyl)-heptan-4-ol und 3.60 g (17.88 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure- tert-butylester in Methanol (40 mL) und Essigsäure (6 mL) werden 1.40 g (22.27 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit 0.5 molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.00 g (quantitative Ausbeute).
c) [1,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Zu einer Lösung von 6.00 g (15.28 mmol) {3-[2-(1- Hydroxy-1-propyl-butyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 5.32 mL (38.21 mmol) Triethylamin in abs. THF (80 mL) werden bei 00C 8.85 mL (16.81 mmol) Phosgen-Lösung (20 gew.% in Toluol) langsam zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Eis versetzt
-25- und mit gesättigter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan / Ethylacetat = 6:1 ) wird das Produkt erhalten. Ausbeute: 4.57 g (71 %).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on:
Eine Lösung von 4.20 g (10.03 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 35 mL Ameisensäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit gesättigter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat (50 mL) aufgenommen und mit 4 mL Salzsäure in Ethylacetat (gesättigt) versetzt. Die Lösung wird eingedampft und zweimal mit wenig Ethanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Verreiben des Rückstands mit Diisopropylether ergibt das Produkt als Hydrochloridsalz. Ausbeute: 2.60 g (73%).
ZWISCHENPRODUKT 2: 1-(3-AMINO-3-METHYL-BUTYL)-4,4-DIETHYL-7-FLUOR-1 ,4- DIHYDRO-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-2-ON
Figure imgf000027_0001
a) 3-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 a durch Reaktion von 2-Amino-4-fluor-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesium- bromid in Dichlormethan bei -78°C unter Erwärmung auf Raumtemperatur erhalten. Ausbeute: 4.1 g (99%).
b) {3-[2-(1 -Ethyl-1 -hydroxy-propyl)-5-fluor-phenylamino]-1 ,1 -dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromato-
-26- graphie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 100:0 → 98:2) gereinigt. Ausbeute: 7.70 g (99%).
c) [3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von {3-[2-(1 -Ethyl-1 -hydroxy-propyl)-5-fluor-phenylamino]-1 , 1 -dimethyl- propyl}-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 4.20 g (51 %).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- on: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1d ausgehend von [3-(4,4-Diethyl-7-fluor- 2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester als freie Base hergestellt. Ausbeute: 2.90 g (96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309.
ZWISCHENPRODUKT 3: 1 -(3-AMINO-S-METHYL-BUTYL)-SPI RO(CYCLOPROPYL-M'- 2H-3M '-BENZOXAZIN)-2'-ON
Figure imgf000028_0001
a) 1 -(2-Dibenzylamino-phenyl)-cyclopropanol: Zu einer Lösung von 18.5 g (55.8 mmol) 2-Dibenzylamino-benzoesäuremethylester in 150 mL THF werden bei Raumtemperatur 2.45 mL (8.4 mmol) Titantetraisopropylat langsam zugetropft. Nach einer Stunde rühren werden 40.9 mL (122.7 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether) zugegeben. Man lässt eine Stunde rühren, gibt weitere 4 mL 3 molare Ethylmagnesiumbromid-Lösung zu und rührt 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 molarer Salzsäure versetzt bis eine klare Lösung vorliegt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 20:1 ). Ausbeute: 10.0 g (54%).
-27- b) 1 -(2-Amino-phenyl)-cyclopropanol: 9.90 g (30.1 mmol) 1-(2-Dibenzylamino-phenyl)- cyclopropanol werden in 70 ml_ Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1 ). Ausbeute: 1.80 g (40%).
c) {3-[2-(1 -Hydroxy-cyclopropylJ-phenylaminol-i ,1 -dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-butylester: Herstellung in Analogie zu dem für das Zwischenprodukt 1 b beschriebenen Verfahren aus 1.77 g (1 1.86 mmol) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclopropanol und 3.15 g (15.66 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Ausbeute: 2.60 g.
d){1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cycloproyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von 2.60 g (7.74 mmol) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclopropyl)-phenylamino]-1 ,1- dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-butylester erhalten. Abweichend wird auf eine säulenchromatographische Reinigung verzichtet. Ausbeute: 2.60 g.
e) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on:
Erhalten in Analogie zu dem für die Zwischenstufe 1d beschriebenen Verfahren aus der Umsetzung von 3.10 g (8.60 mmol){1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cycloproyl-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 30 ml_ Ameisensäure. Ausbeute: 2.10 g (94%).
ZWISCHENPRODUKT 4: 1-(3-AMINO-3-METHYL-BUTYL)-4.4-DIETHYL-1 ,4-DIHYDRO- BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-2-ON
Figure imgf000029_0001
-28- a) 3-(2-Amino-phenyl)-pentan-3-ol: Zu einer Lösung von 7.77 ml_ (60 mmol) 2-Amino- methylbenzoesäure in 130 mL THF werden bei -400C 10O mL einer 3 molaren Ethylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether getropft. Es wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit 1 molarer Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 10.9 g; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 180.
b) {3-[2-(1 -Ethyl-1 -hydroxy-propyl)-phenylamino]-1 ,1 -dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Zu 5.70 g (31.8 mmol) 3-(2-Amino-phenyl)-pentan-3-ol und 2.63 mL (47.7 mmol) Essigsäure in 18 mL Methanol werden bei Raumtemperatur 3.16 g (47.7 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Anschließend wird eine Lösung von 7.04 g (35 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 18 mL Methanol langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird vier Stunden gerührt, mit 1 molarer Salzsäure versetzt (Gasentwicklung) und dann mit wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient mit 0.1% Ammoniak). Ausbeute: 4.25 g (37%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 365.
c) [3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Zu einer Lösung von 3.50 g (9.6 mmol) {3-[2-(1 -Ethyl-1 - hydroxy-propyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 3.37 mL (24 mmol) Triethylamin in 35 mL THF werden bei 0 bis 5°C 2.91 g (9.6 mmol) Triphosgen gegeben. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.33 g; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 391 .
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on: Zu einer Lösung von 3.20 g [3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propyl]-carbaminsäure-tert-butylester (ca. 75%ig) in 25 mL Dichlormethan werden unter
-29- Kühlung mit dem Eisbad 25 ml_ Trifluoressigsäure getropft. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, destilliert die Lösungsmittel ab und entfernt Säurereste durch wiederholte Kodestillation mit Toluol. Zur Freisetzung der freien Base wird der Rückstand mit 1 molarer Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die freie Base wird in 8 mL Methanol gelöst und mit etherischen Salzsäure versetzt. Es wird über Nacht gerührt und der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2.15 g (Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 291.
ZWISCHENPRODUKT 5: 1 -(3-AMINO-S-METHYL-BUTYL)-SPI RO(CYCLOHEXAN-M'- 2H-3M '-BENZOXAZIN)-2'-ON
Figure imgf000031_0001
a) 1 -(2-Nitro-phenyl)-cyclohexanol: Zu einer Lösung von 20.0 g (80.32 mmol) 2-Nitro- iodbenzol in 150 mL THF werden bei -50 0C unter Stickstoff 40.16 mL (80.32 mmol) Phenylmagnesiumchlorid (2 M in THF) zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren werden 9.98 mL (96.30 mmol) Cyclohexanon schnell zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt, zwei Stunden gerührt und mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 20:1 ) liefert das Produkt. Ausbeute: 5.20 g (29%); Rf = 0.26 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat =10:1 ); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 204.
b) 1 -(2-Amino-phenyl)-cyclohexanol: 5.20 g (16.45 mmol) 1-(2-Nitro-phenyl)- cyclohexanol in 70 mL Ethanol werden in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan
-30- ausgefällt. Ausbeute: 1.53 g (49%); Rf = 0.38 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4:1 ); ESI- MS: [M+H-H20]+ = 174.
c) {3-[2-(1 -Hydroxy-cyclohexyl)-phenylamino]-1 ,1 -dimethyl-propyl}-carbaminsäure- tert-butylester: Die Verbindung wird analog Zwischenprodukt 1 b aus 1-(2-Amino-phenyl)- cyclohexanol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 7:1 ) liefert das Produkt. Ausbeute: 2.65 g (66%); Rf = 0.50 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4:1 ).
d){1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung analog Zwischenprodukt 1 c aus {3-[2-(1- Hydroxy-cyclohexy^-phenylaminol-I J-dimethyl-propy^-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 2.60 g (92%); Rf = 0.38 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4:1 ).
e) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on:
Herstellung analog Zwischenprodukt 1d aus [1 ,1-Dimethyl-3-(spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H- 3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 1.80 g (92%); Rf = 0.10 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303.
ZWISCHENPRODUKT 6: 1-(3-AMINO-3-METHYL-BUTYL)-4.4-DIETHYL-8-METHOXY- 1 ,4-DIHYDRO-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-2-ON
Figure imgf000032_0001
a) 3-(2-Amino-3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird analog
Zwischenprodukt 1 a durch Reaktion von 2-Amino-3-methoxy-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei - 78 0C → RT erhalten. Ausbeute: 5.20 g (92%); HPLC-MS: Rt = 12.85 Min. (Methode A); ESI-MS: [M+H]+ = 210.
-31- b) {3-[2-(1 -Ethyl-1 -hydroxy-propyl)-6-methoxy-phenylamino]-1 ,1 -dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo- propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 4:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.60 g (47%).
c) [3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propyl]-carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 c ausgehend von {3-[2-(1 -Ethyl-1 -hydroxy-propyl)-6-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl- propyl}-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 4.60 g (94%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1d ausgehend von [3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester als freie Base hergestellt. Ausbeute: 3.00 g (93%); ESI-MS: [M+H]+ = 321.
ZWISCHENPRODUKT 7: 1-(3-AMINO-3-METHYL-BUTYL)-4,4-DIETHYL-6-FLUOR-1 ,4- DIHYDRO-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-2-ON
Figure imgf000033_0001
a) 3-(2-Amino-5-fluor-phenyl)-pentan-3-ol: Herstellung analog Zwischenprodukt 1 a aus 2-Amino-5-fluor-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid. Das erhaltene
Produkt wird mittels Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 8:1 ) gereinigt. Ausbeute: 6.00 g (74%).
b) {3-[2-(1 -Ethyl-1 -hydroxy-propyl)-4-fluor-phenylamino]-1 ,1 -dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b
-32- ausgehend von 3-(2-Amino-5-fluor-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 6:1 → 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.50 g (41%).
c) [3-(4,4-Diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung in Analogie zu Zwischenprodukt 1 c aus {3- [2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure- tert-butylester. Abweichend wird auf eine säulenchromatographische Reinigung verzichtet. Ausbeute: 4.8 g.
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- on: Die Zielverbindung wird als freie Base analog Zwischenprodukt 1 d aus [3-(4,4-Diethyl- 6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester hergestellt. Ausbeute: 3.00 g (99%).
BEISPIEL 7: N-(5-{2-[1 ,1-DIMETHYL-3-(2-OXO-4,4-DIPROPYL-4H-
BENZO[D][I 1S]OXAZI N-I -YL)-PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-
PHENYL)-METHANSULFONAMID
Figure imgf000034_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1 -dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 - yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Zu einer Lösung von 200 mg (0.564 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on hydrochlorid in 5 mL THF werden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 86 μl (0.619 mmol) Triethylamin gegeben. Man lässt 30 Minuten rühren, setzt 218 mg (0.575 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid zu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird auf 100C gekühlt, mit 51 mg (2.34 mmol) Lithiumborhydrid versetzt, auf
-33- Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Es wird erneut auf 100C gekühlt und mit 15 ml_ Wasser und 20 ml_ Dichlormethan verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 8 ml_ Ethylacetat gelöst und durch Zugabe gesättigter Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und eingeengt. Ausbeute: 260 mg (67%, Hydrochlorid), HPLC: Rt = 19.8 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 260 mg (0.386 mmol) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1- yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid hydrochlorid in 8 ml_ Methanol werden in Gegenwart von 26 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether verrührt. Ausbeute: 120 mg (53%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 548; HPLC: Rt = 14.7 Minuten (Methode A).
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
BEISPIEL 8: N-[5-(2-{1 , 1 -DIMETHYL-S-[SPI RO(CYCLOHEXAN-I ,4'-2H-3',1 '- BENZOXAZIN)-2'-OXO-1-YL]-PROPYLAMINO}-1-HYDROXY-ETHYL)-2-HYDROXY- PHENYL]-METHANSULFONAMID
Figure imgf000035_0001
a) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -yl]- 1 ,1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid: Herstellung
-34- in Analogie zu dem für Beispiel 7 a beschriebenen Verfahren aus 250 mg (0.66 mmol) N- [2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.66 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on. Abweichend wird das als Hydrochlorid anfallende Produkt noch chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1 ). Ausbeute: 190 mg (46%), HPLC: Rt = 17.8 Minuten (Methode A).
b) N-[5-(2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid: 190 mg (0.31 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- 1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid werden analog Beispiel 7b hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, mit 8 mL Ethylacetat versetzt und durch Zugabe von Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt und filtriert. Ausbeute: 40 mg (23%, Hydrochlorid);
Massenspektroskopie: [M+H]+ = 532; HPLC: Rt = 1 1.8 Minuten (Methode A).
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
BEISPIEL 9: N-[5-(2-{1 , 1 -DIMETHYL-S-[SPI RO(CYCLOPROPYL-I ,4'-2H-3',1 '-
BENZOXAZIN)-2'-OXO-1-YL]-PROPYLAMINO}-1-HYDROXY-ETHYL)-2-HYDROXY-
PHENYL]-METHANSULFONAMID
Figure imgf000036_0001
a) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -yl]- 1 ,1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid: 292 mg
(0.77 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.77 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-
-35- benzoxazin)-2'-on werde in analog Beispiel 7a umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit 8 ml_ Ethylacetat versetzt und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Ausbeute: 400 mg (84%, Hydrochlorid), HPLC: Rt = 15.2 Minuten (Methode A).
b) N-[5-(2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid: Das Produkt wird analog Beispiel 1 b aus 400 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclo- propyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl]- phenyl]-methansulfonamid hydrochlorid hergestellt. Ausbeute: 230 mg (67%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 490; HPLC: Rt = 8.9 Minuten (Methode A).
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
BEISPIEL 10: N-(5-{2-[3-(4,4-DIETHYL-2-OXO-4H-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-1-YL)-1 ,1- DIMETHYL-PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000037_0001
379 mg (1 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 290 mg (1 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4- dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on werden in 5 mL Ethanol suspendiert und auf 700C erwärmt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde bei 700C gerührt und dann auf
Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 1 13 mg (3 mmol) Natriumborhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.7 mL gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Es wird über Aluminiumoxid (basisch) filtriert, wiederholt mit Dichlormethan/Methanol (15:1 ) nachgewaschen und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch (Dichlormethan mit 0-10%
-36- Methanol/Ammoniak = 9:1 ) gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in 10 ml_ Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 338 mg (65% über 2 Stufen); Massenspektrometrie: [M+H]+ = 520.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu. Der Drehwert von (R)-N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid hydrochlorid (kokristallisiert mit einem Molekül Aceton) beträgt -28.8° (c = 1%, in Methanol bei 200C).
BEISPIEL 1 1 : N-(5-{2-[3-(4,4-DIETHYL-6-FLUORO-2-OXO-4H-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-1- YL)-I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000038_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Umsetzung von 246 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfon- amid und 200 mg (0.65 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[D][1 ,3]oxazin-2-on analog Beispiel 7a. Abweichend wird auf die Herstellung des Hydrochlorids verzichtet. Stattdessen wird die freie Base chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure).. Ausbeute: 180 mg (-Trifluoracetat), HPLC: Rt = 17.4 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 175 mg - N-(2- Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat in 9 mL Methanol
-37- werden in Gegenwart von 40 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 131 mg (Trifluoracetat); Massenspektrometrie: [M+H]+ = 538.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
BEISPIEL 12: N-(5-{2-[3-(4,4-DIETHYL-7-FLUORO-2-OXO-4H-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN-1- YL)-I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000039_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: 246 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.65 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[D][1 ,3]- oxazin-2-on wurden analog Beispiel 7a umgesetzt und aufgearbeitet. Abweichend wird auf die Herstellung des Hydrochlorids verzichtet und die freie Base wird chromato- graphisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressig- säure). Ausbeute: 220 mg (Trifluoracetat), HPLC: Rt = 17.7 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: Herstellung analog Beispiel 1 1 b aus 210 mg N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-7-fluor-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid trifluoracetat. Ausbeute: 154 mg (Trifluoracetat); Massenspektrometrie: [M+H]+ = 538.
-38- Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
BEISPIEL 13: N-(5-{2-[3-(4,4-DIETHYL-8-METHOXY-2-OXO-4H-BENZO[D][1 ,3]OXAZIN- 1 -YL)-I 1 I -DIMETHYL-PROPYLAMINO]-I -HYDROXY-ETHYL^-HYDROXY-PHENYL)-
METHANSULFONAMID
Figure imgf000040_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Umsetzung von 237 mg (0.625 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 200 mg (0.624 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8- methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on analog Beispiel 7a. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Anschließend wird das so erhaltene Hydrochlorid (330 mg) weiter chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 90 mg (Trifluoracetat), HPLC: Rt = 17.6 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 80 mg (0.1 18 mmol) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)- 1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat werden analog Beispiel 1 1 b hydriert. Ausbeute: 70 mg (Trifluoracetat); Massenspektrometrie: [M+H]+ = 550.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
-39- FORMULIERUNGSBEISPIELE
BEISPIEL 4.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 4 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelformulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
Figure imgf000041_0001
BEISPIEL 4.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 4 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
-40-
Figure imgf000042_0001
BEISPIEL 4.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 4 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
Figure imgf000042_0002
-41-
Figure imgf000043_0001
BEISPIEL 5.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 5 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelformulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
Figure imgf000043_0002
-42- BEISPIEL 5.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 5 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittel- Zubereitung enthalten:
Figure imgf000044_0001
BEISPIEL 5.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 5 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
-43-
Figure imgf000045_0001
BEISPIEL 6.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 6 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelformulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
Figure imgf000045_0002
-44-
Figure imgf000046_0001
BEISPIEL 6.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 6 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000046_0002
-45- BEISPIEL 6.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 6 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittel- Zubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
Figure imgf000047_0001
BEISPIEL 7.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 7 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelformulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
-46-
Figure imgf000048_0001
BEISPIEL 7.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 7 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000048_0002
-47-
Figure imgf000049_0001
BEISPIEL 7.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 7 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
Figure imgf000049_0002
-48- BEISPIEL 8.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 8 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittel- formulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
Figure imgf000050_0001
BEISPIEL 8.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 8 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000050_0002
-49-
Figure imgf000051_0001
BEISPIEL 8.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 8 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
Figure imgf000051_0002
-50-
Figure imgf000052_0001
BEISPIEL 9.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 9 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelformulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
Figure imgf000052_0002
BEISPIEL 9.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 9 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittel- Zubereitung enthalten:
-51-
Figure imgf000053_0001
BEISPIEL 9.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 9 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
Figure imgf000053_0002
-52-
Figure imgf000054_0001
BEISPIEL 10.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 10 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelformulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
Figure imgf000054_0002
-53- BEISPIEL 10.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 10 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000055_0001
BEISPIEL 10.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 10 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
-54-
Figure imgf000056_0001
BEISPIEL 1 1.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 11 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelformulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
Figure imgf000056_0002
-55-
Figure imgf000057_0001
BEISPIEL 1 1.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 11 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000057_0002
-56- BEISPIEL 11.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 11 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittel- Zubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
Figure imgf000058_0001
BEISPIEL 12.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 12 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelformulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
-57-
Figure imgf000059_0001
BEISPIEL 12.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 12 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000059_0002
-58-
Figure imgf000060_0001
BEISPIEL 12.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 12 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
Figure imgf000060_0002
-59- BEISPIEL 13.1
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 13 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittel- formulierung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke:
Figure imgf000061_0001
BEISPIEL 13.2
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 13 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000061_0002
-60-
Figure imgf000062_0001
BEISPIEL 13.3
In der nachstehenden Tabelle sind erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele des R- Enantiomers der Verbindung Beispiel 13 zusammengefasst: 100 ml Arzneimittelzubereitung worin der pH-Wert mittels 1 M HCl auf 4 eingestellt wird, enthalten,
Figure imgf000062_0002
-61-
Figure imgf000063_0001
-62-

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1 ) Arzneimittelformulierung, enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000064_0001
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Halogen, d-4-Alkyl oder gemeinsam -d-6-Alkylen und
R3 Wasserstoff, Halogen, OH, d-4-Alkyl oder O-Ci.-Alkyl; X" ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion,
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate, wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure, gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Komplexbildner sowie als Lösungsmittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
2) Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass sie eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 enthält, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, oder Ethoxy X" ist ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion,
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate.
-63- 3) Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass sie eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 enthält, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-!
R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy bedeuten.
X" ist ein ein- oder mehrfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Methansulfonat, Maleat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat,
Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat und Succinat;
bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate.
4) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin die pharmakologisch verträgliche Säure ausgewählt ist aus den anorganischen Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder aus den organischen Säuren Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Methansulfonsäure and Benzolsulfonsäure.
5) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen pH von 2,5 bis 6,5.
6) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Hilfsstoff Benzalkoniumchlorid enthalten.
7) Arzneimittelformulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet dass der Gehalt an Benzalkoniumchlorid 1 bis 50 mg pro 100 ml Lösung beträgt.
8) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet dass der Gehalt an 1 ' etwa 0,1 bis 1600 mg pro 100 ml Lösung beträgt.
-64- 9) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren Bestandteil einen Komplexbildner enthalten.
10) Arzneimittelformulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet dass der Gehalt an Komplexbildner 1 bis 50 mg pro 100 ml Lösung beträgt.
1 1 ) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet dass sie als Lösungsmittel reines Wasser enthalten.
12) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet dass sie als Lösungsmittel reines Ethanol enthalten.
13) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet dass sie als Lösungsmittel eine Gemisch aus Wasser und Ethanol enthalten.
14) Arzneimittelformulierung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet dass sie als Lösungsmittel eine Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält, in dem der prozentuale Massenanteil von Ethanol im Bereich zwischen 5 und 99 % Ethanol liegt.
15) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren Bestandteil ein Antioxidant enthalten.
16) Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren Bestandteil ein Antioxidant ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Propylgallat, BHA (Butylhydroxyanisol), BHT (Butylhydroxytoluol), TBHQ (tert-Butylhydroxyquinon), Vitamin A, Vitamin E und α-Tocopherol enthalten.
17) Arzneimittelformulierung enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine freie Base der Formel V
-65-
Figure imgf000067_0001
worin die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Enantiomere, Mischungen der Enantiomere, Racemate oder Solvate, wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure, gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Komplexbildner sowie als Lösungsmittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
18) Verwendung einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
19) Inhalationskit bestehend aus einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelformulierung geeigneten Inhalator.
20) Inhalationskit nach Anspruch 19, wobei der Inhalator der Respimat® ist.
-66-
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