Beispiele
für erfindungsgemäße bevorzugte
Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1
mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.1 bis 2a.6 sind
Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.1; 1.1 und
2a.2; 1.1 und 2a.3; 1.1 und 2a.4; 1.1 und 2a.5; 1.1 und 2a.6; 1.2
und 2a.1; 1.2 und 2a.2; 1.2 und 2a.3; 1.2 und 2a.4; 1.2 und 2a.5;
1.2 und 2a.6; 1.3 und 2a.1; 1.3 und 2a.2; 1.3 und 2a.3; 1.3 und
2a.4; 1.3 und 2a.5; 1.3 und 2a.6; 1.4 und 2a.1; 1.4 und 2a.2; 1.4
und 2a.3; 1.4 und 2a.4; 1.4 und 2a.5; 1.4 und 2a.6; 1.5 und 2a.1;
1.5 und 2a.2; 1.5 und 2a.3; 1.5 und 2a.4; 1.5 und 2a.5; 1.5 und
2a.6; 1.6 und 2a.1; 1.6 und 2a.2; 1.6 und 2a.3; 1.6 und 2a.4; 1.6
und 2a.5; 1.6 und 2a.6; 1.7 und 2a.1; 1.7 und 2a.2; 1.7 und 2a.3; 1.7
und 2a.4; 1.7 und 2a.5; 1.7 und 2a.6; 1.12 und 2a.1; 1.12 und 2a.2;
1.12 und 2a.3; 1.12 und 2a.4; 1.12 und 2a.5; 1.12 und 2a.6; 1.14
und 2a.1; 1.14 und 2a.2; 1.14 und 2a.3; 1.14 und 2a.4; 1.14 und
2a.5; 1.14 und 2a.6; 1.15 und 2a.1; 1.15 und 2a.2; 1.15 und 2a.3;
1.15 und 2a.4; 1.15 und 2a.5 oder 1.15 und 2a.6 jeweils gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a eine der Verbindungen
2a.1, 2a.2 oder 2a.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die
Verbindung 2a.1 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Gegebenenfalls
weisen die vorstehend genannten Anticholinergika chirale Kohlenstoffzentren
auf. In diesem Fall können
die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
die Anticholinergika in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere
oder Racemate enthalten, wobei vorzugsweise enantiomerenreine Anticholinergika
zum Einsatz gelangen.
In
einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel
2a.7
worin
X
– ein
einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat,
Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat,
Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bedeutet
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Bevorzugte
Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin
X– ein
einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat
und p-Toluolsulfonat,
bevorzugt Bromid, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Hydrate.
Bevorzugte
Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin
X– ein
einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt
Bromid, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere
oder Hydrate.
Besonders
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten die Verbindung der
Formel 2a.7 in Form des Bromids.
Von
besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die
die Enantiomere der Formel 2a.7-en
enthalten, worin X
– die
vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann.
Beispiele
für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen
bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten
Anticholinergika 2a.7 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen
1.1 und 2a.7; 1.1 und 2a.7-en; 1.2 und 2a.7; 1.2 und 2a.7-en; 1.3
und 2a.7; 1.3 und 2a.7-en; 1.4 und 2a.7; 1.4 und 2a.7-en; 1.5 und
2a.7; 1.5 und 2a.7-en;
1.6 und 2a.7; 1.6 und 2a.7-en; 1.7 und 2a.7; 1.7 und 2a.7-en; 1.12
und 2a.7; 1.12 und 2a.7-en; 1.14 und 2a.7; 1.14 und 2a.7-en; 1.15
und 2a.7; 1.15 und 2a.7-en, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer
Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form
ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a die Verbindung 2a.7-en
enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.8
worin R entweder Methyl (2a.8.1)
oder Ethyl (2a.8.2) bedeuten und worin X
– die
vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen
Ausführungsform
ist die Verbindung der Formel 2a.8 in Form der freien Base 2a.8-base
enthalten.
Die
erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
können
das Anticholinergikum der Formel 2a.8 (oder 2a.8-base) in Form ihrer
Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten.
Vorzugsweise sind die Anticholinergika der Formel 2a.8 (or 2a.8-base)
in Form ihrer R-Enantiomere enthalten.
Beispiele
für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen
bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten
Anticholinergika 2a.8 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen
1.1 und 2a.8.1; 1.1 und 2a.8.2; 1.2 und 2a.8.1; 1.2 und 2a.8.2;
1.3 und 2a.8.1; 1.3 und 2a.8.2; 1.4 und 2a.8.1; 1.4 und 2a.8.2;
1.5 und 2a.8.1; 1.5 und 2a.8.2; 1.6 und 2a.8.1; 1.6 und 2a.8.2;
1.7 und 2a.8.1; 1.7 und 2a.8.2; 1.12 und 2a.8.1; 1.12 und 2a.8.2;
1.14 und 2a.8.1; 1.14 und 2a.8.2; 1.15 und 2a.8.1; 1.15 und 2a.8.2, jeweils
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere
und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel
2a.9
worin
A eine zweibindige
Gruppe ausgewählt
aus den Gruppen
X
– eine
der vorstehend genannten einfach negativ geladenen Anionen, bevorzugt
Chlorid, Bromid oder Methansulfonat,
R
1 und
R
2 gleich oder verschieden eine Gruppe ausgewählt aus
Methyl, Ethyl, n-Propyl
und iso-Propyl, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch
Hydroxy oder Fluor, bevorzugt unsubstitutiertes Methyl;
R
3, R
4, R
5 und
R
6, gleich oder verschieden Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom,
CN, CF
3 oder NO
2;
R
7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy,
Ethyloxy, -CH
2-F, -CH
2-CH
2-F, -O-CH
2-F, -O-CH
2-CH
2-F, -CH
2-OH, -CH
2-CH
2-OH, CF
3, -CH
2-OMe, -CH
2-CH
2-OMe, -CH
2-OEt,
-CH
2-CH
2-OEt, -O-COMe, -O-COEt,
-O-COCF
3, -O-COCF
3,
Fluor, Chlor oder Brom, bedeuten.
Die
Verbindungen der Formel 2a.9 sind im Stand der Technik bekannt (WO
02/32899).
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.9 sind solche, in denen
X– Bromid;
R1 und R2 gleich oder
verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R5 und
R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff,
Methyl, Methyloxy, Chlor oder Fluor;
R1 Wasserstoff,
Methyl oder Fluor, bedeuten.
Von
besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die solche
Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten, in denen
A eine zweibindige
Gruppe ausgewählt
aus
Von
besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen,
die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen
der Formel 2a.9 enthalten:
- – 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid
2(a.9.1),
- – 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid
2(a.9.2),
- – 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid
(2a.9.3),
- – 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid
2(a.9.4),;
Die
Verbindungen der Formel 2a.9 können
gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere
oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder
Solvate enthalten sein.
Beispiele
für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen
bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten
Anticholinergika 2a.9 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen
1.1 und 2a.9.1; 1.1 und 2a.9.2; 1.1 und 2a.9.3; 1.1 und 2a.9.4;
1.2 und 2a.9.1; 1.2 und 2a.9.2; 1.2 und 2a.9.3; 1.2 und 2a.9.4;
1.3 und 2a.9.1; 1.3 und 2a.9.2; 1.3 und 2a.9.3; 1.3 und 2a.9.4;
1.4 und 2a.9.1; 1.4 und 2a.9.2; 1.4 und 2a.9.3; 1.4 und 2a.9.4;
1.5 und 2a.9.1; 1.5 und 2a.9.2; 1.5 und 2a.9.3; 1.5 und 2a.9.4;
1.6 und 2a.9.1; 1.6 und 2a.9.2; 1.6 und 2a.9.3; 1.6 und 2a.9.4;
1.7 und 2a.9.1; 1.7 und 2a.9.2; 1.7 und 2a.9.3; 1.7 und 2a.9.4;
1.12 und 2a.9.1; 1.12 und 2a.9.2; 1.12 und 2a.9.3; 1.12 und 2a.9.4;
1.14 und 2a.9.1; 1.14 und 2a.9.2; 1.14 und 2a.9.3; 1.14 und 2a.9.4;
1.15 und 2a.9.1; 1.15 und 2a.9.2; 1.15 und 2a.9.3; 1.15 und 2a.9.4,
jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.9 eine der Verbindungen
2a.9.1 oder 2a.9.2 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die
Verbindung 2a.9.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel
2a.10
worin
A, X
–,
R
1 und R
2 die vorstehend
genannten Bedeutungen haben können
und worin
R
7, R
8,
R
9, R
10 R
11 und R
12, gleich
oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy,
Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF
3 oder
NO
2, bedeuten, wobei zumindest eine der
Gruppen R
7, R
8,
R
9, R
10, R
11 und R
12 nicht
Wasserstoff sein kann.
Die
Verbindungen der Formel 2a.10 sind im Stand der Technik bekannt
(WO 02/32898).
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.10 sind solche, in denen
A
eine zweibindige Gruppe ausgewählt
aus
X
– Bromid;
R
1 und R
2 gleich oder
verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R
7, R
8, R
9,
R
10 R
11 und R
12, gleich oder verschieden Wasserstoff,
Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor, bedeuten, wobei zumindest
eine der Gruppen R
7, R
8,
R
9, R
10, R
11 und R
12 nicht
Wasserstoff sein kann.
Von
besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen,
die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen
der Formel 2a.10 enthalten:
- – 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
(2a.10.1),
- – 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
(2a.10.2),
- – 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
(2a.10.3),
- – 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
(2a.10.4),
- – 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
(2a.10.5),
- – 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
(2a.10.6);
Die
Verbindungen der Formel 2a.10 können
gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere
oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder
Solvate enthalten sein.
Beispiele
für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen
bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten
Anticholinergika 2a.10 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen
1.1 und 2a.10.1; 1.1 und 2a.10.2; 1.1 und 2a.10.3; 1.1 und 2a.10.4;
1.1 und 2a.10.5; 1.1 und 2a.10.6; 1.2 und 2a.10.1; 1.2 und 2a.10.2;
1.2 und 2a.10.3; 1.2 und 2a.10.4; 1.2 und 2a.10.5; 1.2 und 2a.10.6;
1.3 und 2a.10.1; 1.3 und 2a.10.2; 1.3 und 2a.10.3; 1.3 und 2a.10.4;
1.3 und 2a.10.5; 1.3 und 2a.10.6; 1.4 und 2a.10.1; 1.4 und 2a.10.2;
1.4 und 2a.10.3; 1.4 und 2a.10.4; 1.4 und 2a.10.5; 1.4 und 2a.10.6;
1.5 und 2a.10.1; 1.5 und 2a.10.2; 1.5 und 2a.10.3; 1.5 und 2a.10.4;
1.5 und 2a.10.5; 1.5 und 2a.10.6; 1.6 und 2a.10.1; 1.6 und 2a.10.2;
1.6 und 2a.10.3; 1.6 und 2a.10.4; 1.6 und 2a.10.5; 1.6 und 2a.10.6;
1.7 und 2a.10.1; 1.7 und 2a.10.2; 1.7 und 2a.10.3; 1.7 und 2a.10.4;
1.7 und 2a.10.5; 1.7 und 2a.10.6; 1.12 und 2a.10.1; 1.12 und 2a.10.2;
1.12 und 2a.10.3; 1.12 und 2a.10.4; 1.12 und 2a.10.5; 1.12 und 2a.10.6;
1.14 und 2a.10.1; 1.14 und 2a.10.2; 1.14 und 2a.10.3; 1.14 und 2a.10.4;
1.14 und 2a.10.5; 1.14 und 2a.10.6; 1.15 und 2a.10.1; 1.15 und 2a.10.2;
1.15 und 2a.10.3; 1.15 und 2a.10.4; 1.15 und 2a.10.5; 1.15 und 2a.10.6,
jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.10 eine der Verbindungen
2a.10.1, 2a.10.2, 2a.10.3 oder 2a.10.4 enthalten, wobei jene Kombinationen,
die die Verbindungen 2a.10.1 oder 2a.10.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel
2a.11
worin
A und X
– die
vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worin
R
1 5 Wasserstoff, Hydroxy,
Methyl, Ethyl, -CF
3, CHF
2 oder
Fluor;
R
1' und
R
2' gleich
oder verschieden, C
1-C
5-Alkyl,
welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C
3-C
6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R
1' und
R
2' gemeinsam
eine -C
3-C
5-Alkylenbrücke;
R
13, R
14, R
13' und
R
14' gleich
oder verschieden, Wasserstoff, -C
1-C
4-Alkyl, -C
1-C
4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF
3,
-CHF
2, CN, NO
2 oder
Halogen,
bedeuten.
Die
Verbindungen der Formel 2a.11 sind im Stand der Technik bekannt
(WO 03/064419).
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denen
A
eine zweibindige Gruppe ausgewählt
aus
X
– ein
Anion ausgewählt
aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R
15 Hydroxy, Methyl oder Fluor, bevorzugt
Methyl oder Hydroxy;
R
1' und R
2' gleich oder
verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R
13, R
14, R
13' und
R
14' gleich
oder verschieden, Wasserstoff, -CF
3, -CHF
2 oder Fluor,
bevorzugt Wasserstoff
oder Fluor, bedeuten.
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche,
in denen
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
X
– Bromid;
R
15 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R
1' und
R
2' gleich
oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R
13, R
14, R
13' und
R
14' gleich
oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Von
besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen,
die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen
der Formel 2a.11 enthalten:
- – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
(2a.11.1;
- – 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
(2a.11.2);
- – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
(2a.11.3);
- – 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester
Methobromid (2a.11.4);
- – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester
Methobromid (2a.11.5);
- – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester
Methobromid (2a.11.6);
Die
Verbindungen der Formel 2a.11 können
gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere
oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder
Solvate enthalten sein.
Beispiele
für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen
bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten
Anticholinergika 2a.11 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen
1.1 und 2a.11.1; 1.1 und 2a.11.2; 1.1 und 2a.11.3; 1.1 und 2a.11.4;
1.1 und 2a.11.5; 1.1 und 2a.11.6; 1.2 und 2a.11.1; 1.2 und 2a.11.2;
1.2 und 2a.11.3; 1.2 und 2a.11.4; 1.2 und 2a.11.5; 1.2 und 2a.11.6;
1.3 und 2a.11.1; 1.3 und 2a.11.2; 1.3 und 2a.11.3; 1.3 und 2a.11.4;
1.3 und 2a.11.5; 1.3 und 2a.11.6; 1.4 und 2a.11.1; 1.4 und 2a.11.2;
1.4 und 2a.11.3; 1.4 und 2a.11.4; 1.4 und 2a.11.5; 1.4 und 2a.11.6;
1.5 und 2a.11.1; 1.5 und 2a.11.2; 1.5 und 2a.11.3; 1.5 und 2a.11.4;
1.5 und 2a.11.5; 1.5 und 2a.11.6; 1.6 und 2a.11.1; 1.6 und 2a.11.2;
1.6 und 2a.11.3; 1.6 und 2a.11.4; 1.6 und 2a.11.5; 1.6 und 2a.11.6;
1.7 und 2a.11.1; 1.7 und 2a.11.2; 1.7 und 2a.11.3; 1.7 und 2a.11.4;
1.7 und 2a.11.5; 1.7 und 2a.11.6; 1.12 und 2a.11.1; 1.12 und 2a.11.2;
1.12 und 2a.11.3; 1.12 und 2a.11.4; 1.12 und 2a.11.5; 1.12 und 2a.11.6;
1.14 und 2a.11.1; 1.14 und 2a.11.2; 1.14 und 2a.11.3; 1.14 und 2a.11.4;
1.14 und 2a.11.5; 1.14 und 2a.11.6; 1.15 und 2a.11.1; 1.15 und 2a.11.2;
1.15 und 2a.11.3; 1.15 und 2a.11.4; 1.15 und 2a.11.5; 1.15 und 2a.11.6,
jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen
2a.11.2, 2a.11.4, 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, wobei jene Kombinationen,
die die Verbindungen 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel
2a.12
worin X
– die
vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin
D und
B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH, CH
2, CH=CH oder N(C
1-C
4-Alkyl);
R
16 Wasserstoff,
Hydroxy, -C
1-C
4-Alkyl,
-C
1-C
4-Alkyloxy,
-C
1-C
4-Alkylen-Halogen,
-O-C
1-C
4-Alkylen-Halogen, -C
1-C
4-Alkylen-OH,
-CF
3, CHF
2, -C
1-C
4-Alkylen-C
1-C
4-alkyloxy, -O-COC
1-C
4-Alkyl, -O-COC
1-C
4-Alkylen-halogen,
-C
1-C
4-Alkylen-C
3-C
6-cycloalkyl,
-O-COCF
3 oder Halogen;
R
1'' und R
2'' gleich oder verschieden, -C
1-C
5-Alkyl, das gegebenenfalls
durch -C
3-C
6-Cycloalkyl,
Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder
R
1'' und R
2'' gemeinsam
eine -C
3-C
5-Alkylenbrücke;
R
17, R
1 8,
R
17' und
R
18',
gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C
1-C
4-Alkyl, -C
1-C
4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF
3, -CHF
2, CN, NO
2 oder Halogen;
R
X und R
X' gleich oder
verschieden, Wasserstoff, -C
1-C
4-Alkyl,
-C
1-C
4-Alkyloxy,
Hydroxy, -CF
3, -CHF
2,
CN, NO
2 oder Halogen, oder
R
X und R
X' gemeinsam
eine Einfachbindung oder eine der zweibindigen Gruppen O, S, NH,
CH
2, CH
2-CH
2, N(C
1-C
4-alkyl), CH(C
1-C
4-alkyl) und -C(C
1-C
4-alkyl)
2, bedeuten.
Die
Verbindungen der Formel 2a.12 sind im Stand der Technik bekannt
(WO 03/064418).
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denen
X– Chlorid,
Bromid oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
D und B gleich
oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH oder CH=CH;
R16 Wasserstoff, Hydroxy, -C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Alkyloxy, -CF3,
-CHF2, Fluor, Chlor oder Brom;
R1'' und R2'' gleich oder
verschieden, C1-C4-Alkyl,
welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Fluor,
Chlor oder Brom, oder
R1'',
und R2'' gemeinsam
eine -C3-C4-Alkylenbrücke;
R16, R18, R17' und
R18',
gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3,
-CHF2, CN, NO2,
Fluor, Chlor oder Brom;
RX und RX' gleich
oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3,
-CHF2, CN, NO2, Fluor,
Chlor oder Brom, oder
RX und RX' gemeinsam
eine Einfachbindung oder eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
O, S, NH- und CH2, bedeuten.
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche,
in denen
X– Chlorid, Bromid, oder
Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
D und B gleich oder verschieden,
bevorzugt gleich, S oder CH=CH;
R16 Wasserstoff,
Hydroxy oder Methyl;
R1'' und
R2'' gleich oder
verschieden, Methyl oder Ethyl;
R17,
R18, R17' und R18',
gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder
Fluor, bevorzugt Wasserstoff;
RX und
RX' gleich
oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder
Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder
RX und
RX' gemeinsam
eine Einfachbindung oder -O-, bedeuten.
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind ferner solche,
in denen
X– Bromid;
D und
B -CH=CH-;
R16 Wasserstoff, Hydroxy
oder Methyl;
R1'' und
R2'' Methyl;
R17, R18, R17' und
R18',
gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff;
RX und RX' gleich oder
verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder
RX und RX' gemeinsam
eine Einfachbindung oder die Gruppe -O-, bedeuten.
Von
besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen,
die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen
der Formel 2a.12 enthalten:
- – Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
(2a.12.1);
- – 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
(2a.12.2);
- – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid
(2a.12.3);
- – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
(2a.12.4);
- – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
(2a.12.5);
- – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
(2a.12.6);
- – 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
(2a.12.7).
Die
Verbindungen der Formel 2a.12 können
gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere
oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder
Solvate enthalten sein.
Beispiele
für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen
bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten
Anticholinergika 2a.12 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen
1.1 und 2a.12.1; 1.1 und 2a.12.2; 1.1 und 2a.12.3; 1.1 und 2a.12.4;
1.1 und 2a.12.5; 1.1 und 2a.12.6; 1.1 und 2a.12.7; 1.2 und 2a.12.1;
1.2 und 2a.12.2; 1.2 und 2a.12.3; 1.2 und 2a.12.4; 1.2 und 2a.12.5;
1.2 und 2a.12.6; 1.2 und 2a.12.7; 1.3 und 2a.12.1; 1.3 und 2a.12.2;
1.3 und 2a.12.3; 1.3 und 2a.12.4; 1.3 und 2a.12.5; 1.3 und 2a.12.6;
1.3 und 2a.12.7; 1.4 und 2a.12.1; 1.4 und 2a.12.2; 1.4 und 2a.12.3;
1.4 und 2a.12.4; 1.4 und 2a.12.5; 1.4 und 2a.12.6; 1.4 und 2a.12.7;
1.5 und 2a.12.1; 1.5 und 2a.12.2; 1.5 und 2a.12.3; 1.5 und 2a.12.4;
1.5 und 2a.12.5; 1.5 und 2a.12.6; 1.5 und 2a.12.7; 1.6 und 2a.12.1;
1.6 und 2a.12.2; 1.6 und 2a.12.3; 116 und 2a.12.4; 1.6 und 2a.12.5;
1.6 und 2a.12.6; 1.6 und 2a.12.7; 1.7 und 2a.12.1; 1.7 und 2a.12.2;
1.7 und 2a.12.3; 1.7 und 2a.12.4; 1.7 und 2a.12.5; 1.7 und 2a.12.6;
1.7 und 2a.12.7; 1.12 und 2a.12.1; 1.12 und 2a.12.2; 1.12 und 2a.12.3;
1.12 und 2a.12.4; 1.12 und 2a.12.5; 1.12 und 2a.12.6; 1.12 und 2a.12.7;
1.14 und 2a.12.1; 1.14 und 2a.12.2; 1.14 und 2a.12.3; 1.14 und 2a.12.4;
1.14 und 2a.12.5; 1.14 und 2a.12.6; 1.14 und 2a.12.7; 1.15 und 2a.12.1;
1.15 und 2a.12.2; 1.15 und 2a.12.3; 1.15 und 2a.12.4; 1.15 und 2a.12.5;
1.15 und 2a.12.6; 1.15 und 2a.12.7, jeweils gegebenenfalls in Form
ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen
2a.12.1, 2a.12.2, 2a.12.5 oder 2a.12.7 enthalten, wobei jene Kombinationen,
die die Verbindungen 2a.12.1 oder 2a.12.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel
2a.13
worin X
– die
vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin
A' eine zweibindige
Gruppe ausgewählt
aus
R
19 Hydroxy,
Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF
3, CHF
2 oder Fluor;
R
1''' und
R
2''' gleich oder verschieden, C
1-C
5-Alkyl, welches
gegebenenfalls substituiert sein kann durch C
3-C
6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R
1''' und R
2''' gemeinsam
eine -C
3-C
5-Alkylenbrücke;
R
20, R
21, R
20' und
R
21' gleich
oder verschieden, Wasserstoff, -C
1-C
4-Alkyl, -C
1-C
4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF
3,
-CHF
2, CN, NO
2 oder
Halogen,
bedeuten.
Die
Verbindungen der Formel 2a.13 sind im Stand der Technik bekannt
(WO 03/064417).
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denen
A' eine zweibindige
Gruppe ausgewählt
aus
X
– Chlorid,
Bromid oder Methansulfnat, bevorzugt Bromid;
R
19 Hydroxy
oder Methyl;
R
1''' und R
2''' gleich oder verschieden, Methyl
oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R
20,
R
21, R
20' und R
21' gleich
oder verschieden, Wasserstoff, -CF
3, -CHF
2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor,
bedeuten.
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche,
in denen
A' eine
zweibindige Gruppe ausgewählt
aus
X
– Bromid;
R
19 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R
1''' und R
2''' gleich
oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R
3, R
4, R
3' und R
4' gleich
oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Von
besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen,
die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen
der Formel 2a.13 enthalten:
- – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
(2a.13.1);
- – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester
Methobromid (2a.13.2);
- – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
(2a.13.3);
- – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
(2a.13.4);
- – 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester
Methobromid (2a.13.5);
- – 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
(2a.13.6);
- – 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
(2a.13.7).
Die
Verbindungen der Formel 2a.13 können
gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere
oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder
Solvate enthalten sein.
Beispiele
für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen
bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten
Anticholinergika 2a.13 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen
1.1 und 2a.13.1; 1.1 und 2a.13.2; 1.1 und 2a.13.3; 1.1 und 2a.13.4;
1.1 und 2a.13.5; 1.1 und 2a.13.6; 1.1 und 2a.13.7; 1.2 und 2a.13.1;
1.2 und 2a.13.2; 1.2 und 2a.13.3; 1.2 und 2a.13.4; 1.2 und 2a.13.5;
1.2 und 2a.13.6; 1.2 und 2a.13.7; 1.3 und 2a.13.1; 1.3 und 2a.13.2;
1.3 und 2a.13.3; 1.3 und 2a.13.4; 1.3 und 2a.13.5; 1.3 und 2a.13.6;
1.3 und 2a.13.7; 1.4 und 2a.13.1; 1.4 und 2a.13.2; 1.4 und 2a.13.3;
1.4 und 2a.13.4; 1.4 und 2a.13.5; 1.4 und 2a.13.6; 1.4 und 2a.13.7;
1.5 und 2a.13.1; 1.5 und 2a.13.2; 1.5 und 2a.13.3; 1.5 und 2a.13.4;
1.5 und 2a.13.5; 1.5 und 2a.13.6; 1.5 und 2a.13.7; 1.6 und 2a.13.1;
1.6 und 2a.13.2; 1.6 und 2a.13.3; 1.6 und 2a.13.4; 1.6 und 2a.13.5;
1.6 und 2a.13.6; 1.6 und 2a.13.7; 1.7 und 2a.13.1; 1.7 und 2a.13.2;
1.7 und 2a.13.3; 1.7 und 2a.13.4; 1.7 und 2a.13.5; 1.7 und 2a.13.6;
1.7 und 2a.13.7; 1.12 und 2a.13.1; 1.12 und 2a.13.2; 1.12 und 2a.13.3;
1.12 und 2a.13.4; 1.12 und 2a.13.5; 1.12 und 2a.13.6; 1.12 und 2a.13.7;
1.14 und 2a.13.1; 1.14 und 2a.13.2; 1.14 und 2a.13.3; 1.14 und 2a.13.4;
1.14 und 2a.13.5; 1.14 und 2a.13.6; 1.14 und 2a.13.7; 1.15 und 2a.13.1;
1.15 und 2a.13.2; 1.15 und 2a.13.3; 1.15 und 2a.13.4; 1.15 und 2a.13.5;
1.15 und 2a.13.6; 1.15 und 2a.13.7, jeweils gegebenenfalls in Form
ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen
2a.13.2, 2a.13.3, 2a.13.4 oder 2a.13.5 enthalten, wobei jene Kombinationen,
die die Verbindungen 2a.13.3 oder 2a.13.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind.
Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Anticholinergika
1' als Bezugnahme auf
die pharmakologisch aktiven Kationen der jeweiligen Salze zu verstehen.
Diese Kationen sind Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5'), Trospium (2a.6') sowie die nachstehenden
Kationen
Erfindungsgemäß ferner
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt
einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere,
bevorzugt einen PDE IV-Inhibitor 2b, gegebenenfalls in Kombination
mit pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen.
In
solchen Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-Inhibitor 2b bevorzugt
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast,
Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281
(GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid,
NCS-613, Pumafentine,
(–)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid,
(R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon,
3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
(R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat,
(S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat,
CDP840, Bay-198004,
D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018,
CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere
und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
In
besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-Inhibitor
2b ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin (2b.1), Roflumilast (2b.2),
Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid (2b.5),
T-440 (2b.6), T-2585 (2b.7), Arofyllin (2b.8), Cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] (2b.9),
2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on
(2b.10), Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11),
PD-168787 (2b.12), Atizoram (2b.13), V-11294A (2b.14), C1-1018 (2b.15),
CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b.18), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
(2b.20) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
(2b.21), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
In
besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-Inhibitor
2b ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast)
(2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofyllin (2b.8), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on
(2b.10), Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]
(2b.11), Atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H- pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
(2b.20) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21),
wobei Roflumilast (2b.2), Z-15370 (2b.19) und AWD-12-281 (2b.4)
besondere Bedeutung zukommt, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Unter
Säureadditionssalzen
mit pharmakologisch verträglichen
Säuren
zu deren Bildung die Verbindungen 2b gegebenenfalls in der Lage
sind werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat,
Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat,
Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat
verstanden.
Beispiele
für erfindungsgemäße bevorzugte
Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1
mit den vorstehend genannten PDE IV-Inhibitoren 2b sind Kombinationen
enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2b.1; 1.1 und 2b.2; 1.1 und
2b.3; 1.1 und 2b.4; 1.1 und 2b.5; 1.1 und 2b.6; 1.1 und 2b.7; 1.1
und 2b.8; 1.1 und 2b.9; 1.1 und 2b.10; 1.1 und 2b.11; 1.1 und 2b.12;
1.1 und 2b.13; 1.1 und 2b.14; 1.1 und 2b.15; 1.1 und 2b.16; 1.1
und 2b.17; 1.1 und 2b.18; 1.1 und 2b.19; 1.1 und 2b.20; 1.1 und
2b.21; 1.2 und 2b.1; 1.2 und 2b.2; 1.2 und 2b.3; 1.2 und 2b.4; 1.2
und 2b.5; 1.2 und 2b.6; 1.2 und 2b.7; 1.2 und 2b.8; 1.2 und 2b.9;
1.2 und 2b.10; 1.2 und 2b.11; 1.2 und 2b.12; 1.2 und 2b.13; 1.2
und 2b.14; 1.2 und 2b.15; 1.2 und 2b.16; 1.2 und 2b.17; 1.2 und
2b.18; 1.2 und 2b.19; 1.2 und 2b.20; 1.2 und 2b.21; 1.3 und 2b.1;
1.3 und 2b.2; 1.3 und 2b.3; 1.3 und 2b.4; 1.3 und 2b.5; 1.3 und
2b.6; 1.3 und 2b.7; 1.3 und 2b.8; 1.3 und 2b.9; 1.3 und 2b.10; 1.3
und 2b.11; 1.3 und 2b.12; 1.3 und 2b.13; 1.3 und 2b.14; 1.3 und
2b.15; 1.3 und 2b.16; 1.3 und 2b.17; 1.3 und 2b.18; 1.3 und 2b.19;
1.3 und 2b.20; 1.3 und 2b.21; 1.4 und 2b.1; 1.4 und 2b.2; 1.4 und
2b.3; 1.4 und 2b.4; 1.4 und 2b.5; 1.4 und 2b.6; 1.4 und 2b.7; 1.4
und 2b.8; 1.4 und 2b.9; 1.4 und 2b.10; 1.4 und 2b.11; 1.4 und 2b.12;
1.4 und 2b.13; 1.4 und 2b.14; 1.4 und 2b.15; 1.4 und 2b.16; 1.4
und 2b.17; 1.4 und 2b.18; 1.4 und 2b.19; 1.4 und 2b.20; 1.4 und
2b.21; 1.5 und 2b.1; 1.5 und 2b.2; 1.5 und 2b.3; 1.5 und 2b.4; 1.5
und 2b.5; 1.5 und 2b.6; 1.5 und 2b.7; 1.5 und 2b.8; 1.5 und 2b.9;
1.5 und 2b.10; 1.5 und 2b.11; 1.5 und 2b.12; 1.5 und 2b.13; 1.5
und 2b.14; 1.5 und 2b.15; 1.5 und 2b.16; 1.5 und 2b.17; 1.5 und 2b.18;
1.5 und 2b.19; 1.5 und 2b.20; 1.5 und 2b.21; 1.6 und 2b.1; 1.6 und
2b.2; 1.6 und 2b.3; 1.6 und 2b.4; 1.6 und 2b.5; 1.6 und 2b.6; 1.6
und 2b.7; 1.6 und 2b.8; 1.6 und 2b.9; 1.6 und 2b.10; 1.6 und 2b.11;
1.6 und 2b.12; 1.6 und 2b.13; 1.6 und 2b.14; 1.6 und 2b.15; 1.6
und 2b.16; 1.6 und 2b.17; 1.6 und 2b.18; 1.6 und 2b.19; 1.6 und
2b.20; 1.6 und 2b.21; 1.7 und 2b.1; 1.7 und 2b.2; 1.7 und 2b.3;
1.7 und 2b.4; 1.7 und 2b.5; 1.7 und 2b.6; 1.7 und 2b.7; 1.7 und
2b.8; 1.7 und 2b.9; 1.7 und 2b.10; 1.7 und 2b.11; 1.7 und 2b.12;
1.7 und 2b.13; 1.7 und 2b.14; 1.7 und 2b.15; 1.7 und 2b.16; 1.7
und 2b.17; 1.7 und 2b.18; 1.7 und 2b.19; 1.7 und 2b.20; 1.7 und
2b.21; 1.12 und 2b.1; 1.12 und 2b.2; 1.12 und 2b.3; 1.12 und 2b.4;
1.12 und 2b.5; 1.12 und 2b.6; 1.12 und 2b.7; 1.12 und 2b.8; 1.12
und 2b.9; 1.12 und 2b.10; 1.12 und 2b.11; 1.12 und 2b.12; 1.12 und
2b.13; 1.12 und 2b.14; 1.12 und 2b.15; 1.12 und 2b.16; 1.12 und
2b.17; 1.12 und 2b.18; 1.12 und 2b.19; 1.12 und 2b.20; 1.12 und
2b.21; 1.14 und 2b.1; 1.14 und 2b.2; 1.14 und 2b.3; 1.14 und 2b.4;
1.14 und 2b.5; 1.14 und 2b.6; 1.14 und 2b.7; 1.14 und 2b.8; 1.14
und 2b.9; 1.14 und 2b.10; 1.14 und 2b.11; 1.14 und 2b.12; 1.14 und
2b.13; 1.14 und 2b.14; 1.14 und 2b.15; 1.14 und 2b.16; 1.14 und
2b.17; 1.14 und 2b.18; 1.14 und 2b.19; 1.14 und 2b.20; 1.14 und
2b.21; 1.15 und 2b.1; 1.15 und 2b.2; 1.15 und 2b.3; 1.15 und 2b.4;
1.15 und 2b.5; 1.15 und 2b.6; 1.15 und 2b.7; 1.15 und 2b.8; 1.15
und 2b.9; 1.15 und 2b.10; 1.15 und 2b.11; 1.15 und 2b.12; 1.15 und
2b.13; 1.15 und 2b.14; 1.15 und 2b.15; 1.15 und 2b.16; 1.15 und
2b.17; 1.15 und 2b.18; 1.15 und 2b.19; 1.15 und 2b.20 oder 1.15
und 2b.21, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere
oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer
pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2b eine der Verbindungen
2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.10, 2b.11, 2b.13, 2b.19, 2b.20 oder 2b.21,
enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2b.2,
2b.4 oder 2b.19 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Erfindungsgemäß ferner
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt
einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere,
bevorzugt ein Steroid 2c, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch
verträglichen
Hilfsstoffen.
In
solchen Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Prednisolon (2c.1), Prednison (2c.2), Butixocortpropionat
(2c.3), RPR-106541 (2c.4), Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6),
Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason
(2c.10), Ciclesonid (2c.11), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13),
Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15),
und 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester
(2c.16), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate,
ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In
besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid
2c ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6),
Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason
(2c.10), Ciclesonid (2c.11), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13),
Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
(2c.15) und 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester
(2c.16), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer
Solvate und/oder Hydrate.
In
besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid
2c ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9),
Mometason (2c.10), Ciclesonid (2c.11) und 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
(2c.15), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate,
ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Jede
Bezugnahme auf Steroide 2c schließt eine Bezugnahme auf deren
gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate
mit ein. Beispiele möglicher
Salze und Derivate der Steroide 2c können sein: Alkalisalze, wie
beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate,
Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate,
Pivalate oder auch Furoate.
Beispiele
für erfindungsgemäße bevorzugte
Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1
mit den vorstehend genannten Steroiden 2c sind Kombinationen enthaltend
die Verbindungen 1.1 und 2c.1; 1.1 und 2c.2; 1.1 und 2c.3; 1.1 und
2c.4; 1.1 und 2c.5; 1.1 und 2c.6; 1.1 und 2c.7; 1.1 und 2c.8; 1.1 und
2c.9; 1.1 und 2c.10; 1.1 und 2c.11; 1.1 und 2c.12; 1.1 und 2c.13;
1.1 und 2c.14; 1.1 und 2c.15; 1.1 und 2c.16; 1.2 und 2c.1; 1.2 und
2c.2; 1.2 und 2c.3; 1.2 und 2c.4; 1.2 und 2c.5; 1.2 und 2c.6; 1.2
und 2c.7; 1.2 und 2c.8; 1.2 und 2c.9; 1.2 und 2c.10; 1.2 und 2c.11;
1.2 und 2c.12; 1.2 und 2c.13; 1.2 und 2c.14; 1.2 und 2c.15; 1.2
und 2c.16; 1.3 und 2c.1; 1.3 und 2c.2; 1.3 und 2c.3; 1.3 und 2c.4;
1.3 und 2c.5; 1.3 und 2c.6; 1.3 und 2c.7; 1.3 und 2c.8; 1.3 und
2c.9; 1.3 und 2c.10; 1.3 und 2c.11; 1.3 und 2c.12; 1.3 und 2c.13;
1.3 und 2c.14; 1.3 und 2c.15; 1.3 und 2c.16; 1.4 und 2c.1; 1.4 und
2c.2; 1.4 und 2c.3; 1.4 und 2c.4; 1.4 und 2c.5; 1.4 und 2c.6; 1.4 und
2c.7; 1.4 und 2c.8; 1.4 und 2c.9; 1.4 und 2c.10; 1.4 und 2c.11;
1.4 und 2c.12; 1.4 und 2c.13; 1.4 und 2c.14; 1.4 und 2c.15; 1.4
und 2c.16; 1.5 und 2c.1; 1.5 und 2c.2; 1.5 und 2c.3; 1.5 und 2c.4;
1.5 und 2c.5; 1.5 und 2c.6; 1.5 und 2c.7; 1.5 und 2c.8; 1.5 und
2c.9; 1.5 und 2c.10; 1.5 und 2c.11; 1.5 und 2c.12; 1.5 und 2c.13;
1.5 und 2c.14; 1.5 und 2c.15; 1.5 und 2c.16; 1.6 und 2c.1; 1.6 und
2c.2; 1.6 und 2c.3; 1.6 und 2c.4; 1.6 und 2c.5; 1.6 und 2c.6; 1.6
und 2c.7; 1.6 und 2c.8; 1.6 und 2c.9; 1.6 und 2c.10; 1.6 und 2c.11;
1.6 und 2c.12; 1.6 und 2c.13; 1.6 und 2c.14; 1.6 und 2c.15; 1.6
und 2c.16; 1.7 und 2c.1; 1.7 und 2c.2; 1.7 und 2c.3; 1.7 und 2c.4;
1.7 und 2c.5; 1.7 und 2c.6; 1.7 und 2c.7; 1.7 und 2c.8; 1.7 und
2c.9; 1.7 und 2c.10; 1.7 und 2c.11; 1.7 und 2c.12; 1.7 und 2c.13;
1.7 und 2c.14; 1.7 und 2c.15; 1.7 und 2c.16; 1.12 und 2c.1; 1.12
und 2c.2; 1.12 und 2c.3; 1.12 und 2c.4; 1.12 und 2c.5; 1.12 und
2c.6; 1.12 und 2c.7; 1.12 und 2c.8; 1.12 und 2c.9; 1.12 und 2c.10;
1.12 und 2c.11; 1.12 und 2c.12; 1.12 und 2c.13; 1.12 und 2c.14;
1.12 und 2c.15; 1.12 und 2c.16; 1.14 und 2c.1; 1.14 und 2c.2; 1.14
und 2c.3; 1.14 und 2c.4; 1.14 und 2c.5; 1.14 und 2c.6; 1.14 und
2c.7; 1.14 und 2c.8; 1.14 und 2c.9; 1.14 und 2c.10; 1.14 und 2c.11;
1.14 und 2c.12; 1.14 und 2c.13; 1.14 und 2c.14; 1.14 und 2c.15;
1.14 und 2c.16; 1.15 und 2c.1; 1.15 und 2c.2; 1.15 und 2c.3; 1.15
und 2c.4; 1.15 und 2c.5; 1.15 und 2c.6; 1.15 und 2c.7; 1.15 und
2c.8; 1.15 und 2c.9; 1.15 und 2c.10; 1.15 und 2c.11; 1.15 und 2c.12;
1.15 und 2c.13; 1.15 und 2c.14; 1.15 und 2c.15 oder 1.15 und 2c.16
jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2c eine der Verbindungen
2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.12, 2c.13, 2c.14,
2c.15 oder 2c.16, enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine
der Verbindungen 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11 oder 2c.15 enthalten,
erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind.
Erfindungsgemäß ferner
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt
einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere,
bevorzugt einen LTD4-Antagonist 2d, gegebenenfalls in Kombination
mit pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen.
In
solchen Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d bevorzugt
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure (2d.2), 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropan-essigsäure (2d.3),
Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure (2d.6),
MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9),
VUF-5078 (2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) und L-733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form
ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in
Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze
sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
In
bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), Pranlukast (2d.4),
Zafirlukast (2d.5), MCC-847
(ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078
(2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) und L-733321 (2d.12), gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakoligisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls
in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In
besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist
2d ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), Pranlukast (2d.4),
Zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8) und
MEN-91507 (LM-1507)
(2d.9), wobei Montelukast (2d.1), Pranlukast (2d.4) und Zafirlukast (2d.5)
besonders bevorzugt sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakoligisch
verträglichen
Säureadditionssalze
sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Unter
Säureadditionssalzen
mit pharmakologisch verträglichen
Säuren
zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage
sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat,
Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat,
Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat
verstanden.
Unter
Ssalzen oder Derivaten zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls
in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden : Alkalisalze,
wie beispielsweise Natrium- oder
Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate,
Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch
Furoate.
Beispiele
für erfindungsgemäße bevorzugte
Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1
mit den vorstehend genannten LTD4-Antagonisten 2d sind Kombinationen
enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2d.1; 1.1 und 2d.2; 1.1 und
2d.3; 1.1 und 2d.4; 1.1 und 2d.5; 1.1 und 2d.6; 1.1 und 2d.7; 1.1
und 2d.8; 1.1 und 2d.9; 1.1 und 2d.10; 1.1 und 2d.11; 1.1 und 2d.12;
1.2 und 2d.1; 1.2 und 2d.2; 1.2 und 2d.3; 1.2 und 2d.4; 1.2 und
2d.5; 1.2 und 2d.6; 1.2 und 2d.7; 1.2 und 2d.8; 1.2 und 2d.9; 1.2
und 2d.10; 1.2 und 2d.11; 1.2 und 2d.12; 1.3 und 2d.1; 1.3 und 2d.2;
1.3 und 2d.3; 1.3 und 2d.4; 1.3 und 2d.5; 1.3 und 2d.6; 1.3 und
2d.7; 1.3 und 2d.8; 1.3 und 2d.9; 1.3 und 2d.10; 1.3 und 2d.11;
1.3 und 2d.12; 1.4 und 2d.1; 1.4 und 2d.2; 1.4 und 2d.3; 1.4 und
2d.4; 1.4 und 2d.5; 1.4 und 2d.6; 1.4 und 2d.7; 1.4 und 2d.8; 1.4
und 2d.9; 1.4 und 2d.10; 1.4 und 2d.11; 1.4 und 2d.12; 1.5 und 2d.1;
1.5 und 2d.2; 1.5 und 2d.3; 1.5 und 2d.4; 1.5 und 2d.5; 1.5 und
2d.6; 1.5 und 2d.7; 1.5 und 2d.8; 1.5 und 2d.9; 1.5 und 2d.10; 1.5
und 2d.11; 1.5 und 2d.12; 1.6 und 2d.1; 1.6 und 2d.2; 1.6 und 2d.3;
1.6 und 2d.4; 1.6 und 2d.5; 1.6 und 2d.6; 1.6 und 2d.7; 1.6 und
2d.8; 1.6 und 2d.9; 1.6 und 2d.10; 1.6 und 2d.11; 1.6 und 2d.12;
1.7 und 2d.1; 1.7 und 2d.2; 1.7 und 2d.3; 1.7 und 2d.4; 1.7 und
2d.5; 1.7 und 2d.6; 1.7 und 2d.7; 1.7 und 2d.8; 1.7 und 2d.9; 1.7
und 2d.10; 1.7 und 2d.11; 1.7 und 2d.12; 1.12 und 2d.1; 1.12 und
2d.2; 1.12 und 2d.3; 1.12 und 2d.4; 1.12 und 2d.5; 1.12 und 2d.6;
1.12 und 2d.7; 1.12 und 2d.8; 1.12 und 2d.9; 1.12 und 2d.10; 1.12
und 2d.11; 1.12 und 2d.12; 1.14 und 2d.1; 1.14 und 2d.2; 1.14 und
2d.3; 1.14 und 2d.4; 1.14 und 2d.5; 1.14 und 2d.6; 1.14 und 2d.7;
1.14 und 2d.8; 1.14 und 2d.9; 1.14 und 2d.10; 1.14 und 2d.11; 1.14
und 2d.12; 1.15 und 2d.1; 1.15 und 2d.2; 1.15 und 2d.3; 1.15 und
2d.4; 1.15 und 2d.5; 1.15 und 2d.6; 1.15 und 2d.7; 1.15 und 2d.8;
1.15 und 2d.9; 1.15 und 2d.10; 1.15 und 2d.11 oder 1.15 und 2d.12,
jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2d eine der Verbindungen
2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.10, 2d.11 oder 2d.12, enthalten,
wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1, 2d.4,
2d.5, 2d.7, 2d.8 oder 2d.9 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind, wobei jenen Kombinationen, die eine der Verbindungen
2d.1, 2d.4 oder 2d.5 enthalten, herausragnede Bedeutung zukommt.
Erfindungsgemäß ferner
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt
einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere,
bevorzugt einen EGFR-Hemmer 2e, gegebenenfalls in Kombination mit
pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen.
In
solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e beispielsweise
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl-1-amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl-carbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor- benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2- methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in
Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
In
solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e bevorzugt
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl-1-amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl-1-amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- [cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
und Cetuximab, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere
oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen
Säureadditionssalze,
ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugt gelangen im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
die EGFR-Hemmer 2a zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl- amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methaxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten als EGFR-Hemmer 2e diejenigen
Verbindungen, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(2e.1),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(2e.2),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.3),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(2e.4),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(2e.5),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(2e.6),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(2e.7),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2e.8),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2e.9),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
(2e.10),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
(2e.11),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2e.12),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2e.13),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.14),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2e.15),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
(2e.16),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
(2e.17),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
(2e.18),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.19),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
(2e.20),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.21),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2e.22),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(2e.23),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2e.24) und
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.25),
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Unter
Säureadditionssalzen
mit pharmakologisch verträglichen
Säuren
zu deren Bildung die Verbindungen 2e gegebenenfalls in der Lage
sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat,
Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat,
Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat
verstanden.
Beispiele
für erfindungsgemäße bevorzugte
Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1
mit den vorstehend genannten EGFR-hemmern 2e sind Kombinationen
enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2e.1; 1.1 und 2e.2; 1.1 und
2e.3; 1.1 und 2e.4; 1.1 und 2e.5; 1.1 und 2e.6; 1.1 und 2e.7; 1.1
und 2e.8; 1.1 und 2e.9; 1.1 und 2e.10; 1.1 und 2e.11; 1.1 und 2e.12;
1.1 und 2e.13; 1.1 und 2e.14; 1.1 und 2e.15; 1.1 und 2e.16; 1.1
und 2e.17; 1.1 und 2e.18; 1.1 und 2e.19; 1.1 und 2e.20; 1.1 und
2e.21; 1.1 und 2e.22; 1.1 und 2e.23; 1.1 und 2e.24; 1.1 und 2e.25;
1.2 und 2e.1; 1.2 und 2e.2; 1.2 und 2e.3; 1.2 und 2e.4; 1.2 und
2e.5; 1.2 und 2e.6; 1.2 und 2e.7; 1.2 und 2e.8; 1.2 und 2e.9; 1.2
und 2e.10; 1.2 und 2e.11; 1.2 und 2e.12; 1.2 und 2e.13; 1.2 und
2e.14; 1.2 und 2e.15; 1.2 und 2e.16; 1.2 und 2e.17; 1.2 und 2e.18;
1.2 und 2e1.9; 1.2 und 2e.20; 1.2 und 2e.21; 1.2 und 2e.22; 1.2
und 2e.23; 1.2 und 2e.24; 1.2 und 2e.25; 1.3 und 2e.1; 1.3 und 2e.2;
1.3 und 2e.3; 1.3 und 2e.4; 1.3 und 2e.5; 1.3 und 2e.6; 1.3 und
2e.7; 1.3 und 2e.8; 1.3 und 2e.9; 1.3 und 2e.10; 1.3 und 2e.11;
1.3 und 2e.12; 1.3 und 2e.13; 1.3 und 2e.14; 1.3 und 2e.15; 1.3
und 2e.16; 1.3 und 2e.17; 1.3 und 2e.18; 1.3 und 2e.19; 1.3 und
2e.20; 1.3 und 2e.21; 1.3 und 2e.22; 1.3 und 2e.23; 1.3 und 2e.24;
1.3 und 2e.25; 1.4 und 2e.1; 1.4 und 2e.2; 1.4 und 2e.3; 1.4 und
2e.4; 1.4 und 2e.5; 1.4 und 2e.6; 1.4 und 2e.7; 1.4 und 2e.8; 1.4
und 2e.9; 1.4 und 2e.10; 1.4 und 2e.11; 1.4 und 2e.12; 1.4 und 2e.13;
1.4 und 2e.14; 1.4 und 2e.15; 1.4 und 2e.16; 1.4 und 2e.17; 1.4
und 2e.18; 1.4 und 2e.19; 1.4 und 2e.20; 1.4 und 2e.21; 1.4 und
2e.22; 1.4 und 2e.23; 1.4 und 2e.24; 1.4 und 2e.25; 1.5 und 2e.1;
1.5 und 2e.2; 1.5 und 2e.3; 1.5 und 2e.4; 1.5 und 2e.5; 1.5 und
2e.6; 1.5 und 2e.7; 1.5 und 2e.8; 1.5 und 2e.9; 1.5 und 2e.10; 1.5
und 2e.11; 1.5 und 2e.12; 1.5 und 2e.13; 1.5 und 2e.14; 1.5 und
2e.15; 1.5 und 2e.16; 1.5 und 2e.17; 1.5 und 2e.18; 1.5 und 2e.19;
1.5 und 2e.20; 1.5 und 2e.21; 1.5 und 2e.22; 1.5 und 2e.23; 1.5
und 2e.24; 1.5 und 2e.25; 1.6 und 2e.1; 1.6 und 2e.2; 1.6 und 2e.3;
1.6 und 2e.4; 1.6 und 2e.5; 1.6 und 2e.6; 1.6 und 2e.7; 1.6 und
2e.8; 1.6 und 2e.9; 1.6 und 2e.10; 1.6 und 2e.11; 1.6 und 2e.12;
1.6 und 2e.13; 1.6 und 2e.14; 1.6 und 2e.15; 1.6 und 2e.16; 1.6
und 2e.17; 1.6 und 2e.18; 1.6 und 2e.19; 1.6 und 2e.20; 1.6 und
2e.21; 1.6 und 2e.22; 1.6 und 2e.23; 1.6 und 2e.24; 1.6 und 2e.25; 1.7
und 2e.1; 1.7 und 2e.2; 1.7 und 2e.3; 1.7 und 2e.4; 1.7 und 2e.5;
1.7 und 2e.6; 1.7 und 2e.7; 1.7 und 2e.8; 1.7 und 2e.9; 1.7 und
2e.10; 1.7 und 2e.11; 1.7 und 2e.12; 1.7 und 2e.13; 1.7 und 2e.14;
1.7 und 2e.15; 1.7 und 2e.16; 1.7 und 2e.17; 1.7 und 2e.18; 1.7
und 2e.19; 1.7 und 2e.20; 1.7 und 2e.21; 1.7 und 2e.22; 1.7 und 2e.23;
1.7 und 2e.24; 1.7 und 2e.25; 1.12 und 2e.1; 1.12 und 2e.2; 1.12
und 2e.3; 1.12 und 2e.4; 1.12 und 2e.5; 1.12 und 2e.6; 1.12 und
2e.7; 1.12 und 2e.8; 1.12 und 2e.9; 1.12 und 2e.10; 1.12 und 2e.11;
1.12 und 2e.12; 1.12 und 2e.13; 1.12 und 2e.14; 1.12 und 2e.15;
1.12 und 2e.16; 1.12 und 2e.17; 1.12 und 2e.18; 1.12 und 2e.19;
1.12 und 2e.20; 1.12 und 2e.21; 1.12 und 2e.22; 1.12 und 2e.23;
1.12 und 2e.24; 1.12 und 2e.25; 1.14 und 2e.1; 1.14 und 2e.2; 1.14
und 2e.3; 1.14 und 2e.4; 1.14 und 2e.5; 1.14 und 2e.6; 1.14 und
2e.7; 1.14 und 2e.8; 1.14 und 2e.9; 1.14 und 2e.10; 1.14 und 2e.11;
1.14 und 2e.12; 1.14 und 2e.13; 1.14 und 2e.14; 1.14 und 2e.15;
1.14 und 2e.16; 1.14 und 2e.17; 1.14 und 2e.18; 1.14 und 2e.19;
1.14 und 2e.20; 1.14 und 2e.21; 1.14 und 2e.22; 1.14 und 2e.23;
1.14 und 2e.24; 1.14 und 2e.25; 1.15 und 2e.1; 1.15 und 2e.2; 1.15
und 2e.3; 1.15 und 2e.4; 1.15 und 2e.5; 1.15 und 2e.6; 1.15 und
2e.7; 1.15 und 2e.8; 1.15 und 2e.9; 1.15 und 2e.10; 1.15 und 2e.11;
1.15 und 2e.12; 1.15 und 2e.13; 1.15 und 2e.14; 1.15 und 2e.15;
1.15 und 2e.16, 1.15 und 2e.17; 1.15 und 2e.18; 1.15 und 2e.19;
1.15 und 2e.20; 1.15 und 2e.21; 1.15 und 2e.22; 1.15 und 2e.23;
1.15 und 2e.24 oder 1.15 und 2e.25, jeweils gegebenenfalls in Form
ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Von
den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen
bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen
1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die
eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind
erfindungsgemäß ferner
diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2e eine der Verbindungen
2e.1, 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.10, 2e.11, 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18,
2e.19, 2e.20, 2e.21, 2e.22, 2e.23, 2e.24 oder 2e.25 enthalten, wobei
jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2e.2, 2e.3 oder 2e.4
enthalten, erfindungsgemäß besonders
bedeutsam sind.
Die
erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
aus Verbindungen der Formel 1 mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff
2 sind nicht beschränkt
auf binäre Wirkstoffkombinationen.
Die vorstehend teils exemplarisch genannten Kombinationen, die neben
einer Verbindung der Formel 1 einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten,
können
ferner einen dritten oder vierten, vorzugsweise einen dritten Wirkstoff
enthalten, der ebenfalls aus der vorstehend genannten Gruppe von
Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten
(2d) und EGFR-Hemmern (2e) ausgewählt ist.
Besonders
bevorzugte Kombinationen, die neben einer Verbindung der Formel
1 2 weitere Wirkstoffe enthalten sind ausgewählt aus den nachstehend aufgeführten Wirkstoffkombinationen.
Es sind dies Arzneimittelkombinationen, die beispielsweise enthalten
können:
- A) eine Verbindung der Formel 1, ein Anticholinergikum
(2a), ein PDEIV-Inhibitor (2b);
- B) eine Verbindung der Formel 1, ein Anticholinergikum (2a),
ein Steroid (2c);
- C) eine Verbindung der Formel 1, ein Anticholinergikum (2a),
ein LTD4-Antagonist (2d);
- D) eine Verbindung der Formel 1, ein Anticholinergikum (2a),
ein EGFR-Hemmer (2e);
- E) eine Verbindung der Formel 1, ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein
Steroid (2c);
- F) eine Verbindung der Formel 1, ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein
LTD4-Antagonist (2d);
- G) eine Verbindung der Formel 1, ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein
EGFR-Hemmer (2e);
- H) eine Verbindung der Formel 1, ein Steroid (2e), ein LTD4-Antagonist
(2d);
- I) eine Verbindung der Formel 1, ein Steroid (2c), ein EGFR-Hemmer
(2e);
- J) eine Verbindung der Formel 1, ein LTD4-Antagonist (2d), ein
EGFR-Hemmer (2e).
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe A, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2a.1 und 2b.2; 1.1 und 2a.1 und 2b.4; 1.1 und 2a.1 und 2b.11;
1.1 und 2a.1 und 2b.19; 1.1 und 2a.9.1 und 2b.2; 1.1 und 2a.9.1
und 2b.4; 1.1 und 2a.9.1 und 2b.11; 1.1 und 2a.9.1 und 2b.19; 1.1
und 2a.9.2 und 2b.2; 1.1 und 2a.9.2 und 2b.4; 1.1 und 2a.9.2 und
2b.11; 1.1 und 2a.9.2 und 2b.19; 1.1 und 2a.10.1 und 2b.2; 1.1 und
2a.10.1 und 2b.4; 1.1 und 2a.10.1 und 2b.11; 1.1 und 2a.10.1 und
2b.19; 1.1 und 2a.10.2 und 2b.2; 1.1 und 2a.10.2 und 2b.4; 1.1 und
2a.10.2 und 2b.11; 1.1 und 2a.10.2 und 2b.19; 1.1 und 2a.11.1 und
2b.2; 1.1 und 2a.11.1 und 2b.4; 1.1 und 2a.11.1 und 2b.11; 1.1 und
2a.11.1 und 2b.19; 1.1 und 2a.11.6 und 2b.2; 1.1 und 2a.11.6 und
2b.4; 1.1 und 2a.11.6 und 2b.11; 1.1 und 2a.11.6 und 2b.19; 1.12
und 2a.1 und 2b.2; 1.12 und 2a.1 und 2b.4; 1.12 und 2a.1 und 2b.11;
1.12 und 2a.1 und 2b.19; 1.12 und 2a.9.1 und 2b.2; 1.12 und 2a.9.1
und 2b.4; 1.12 und 2a.9.1 und 2b.11; 1.12 und 2a.9.1 und 2b.19;
1.12 und 2a.9.2 und 2b.2; 1.12 und 2a.9.2 und 2b.4; 1.12 und 2a.9.2
und 2b.11; 1.12 und 2a.9.2 und 2b.19; 1.12 und 2a.10.1 und 2b.2;
1.12 und 2a.10.1 und 2b.4; 1.12 und 2a.10.1 und 2b.11; 1.12 und
2a.10.1 und 2b.19; 1.12 und 2a.10.2 und 2b.2; 1.12 und 2a.10.2 und
2b.4; 1.12 und 2a.10.2 und 2b.11; 1.12 und 2a.10.2 und 2b.19; 1.12
und 2a.11.12 und 2b.2; 1.12 und 2a.11.12 und 2b.4; 1.12 und 2a.11.12
und 2b.11; 1.12 und 2a.11.12 und 2b.19; 1.12 und 2a.11.6 und 2b.2;
1.12 und 2a.11.6 und 2b.4; 1.12 und 2a.11.6 und 2b.11; 1.12 und
2a.11.6 und 2b.19, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer
pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugte Beispiele für
erfindungsgemäß besonders
bevorzugte Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe B, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2a.1 und 2c.8; 1.1 und 2a.1 und 2c.9; 1.1 und 2a.1 und 2c.10;
1.1 und 2a.1 und 2c.11; 1.1 und 2a.9.1 und 2c.8; 1.1 und 2a.9.1
und 2c.9; 1.1 und 2a.9.1 und 2c.10; 1.1 und 2a.9.1 und 2c.11; 1.1
und 2a.9.2 und 2c.8; 1.1 und 2a.9.2 und 2c.9; 1.1 und 2a.9.2 und
2c.10; 1.1 und 2a.9.2 und 2c.11; 1.1 und 2a.10.1 und 2c.8; 1.1 und
2a.10.1 und 2c.9; 1.1 und 2a.10.1 und 2c.10; 1.1 und 2a.10.1 und
2c.11; 1.1 und 2a.10.2 und 2c.8; 1.1 und 2a.10.2 und 2c.9; 1.1 und
2a.10.2 und 2c.10; 1.1 und 2a.10.2 und 2c.11; 1.1 und 2a.11.1 und 2c.8;
1.1 und 2a.11.1 und 2c.9; 1.1 und 2a.11.1 und 2c.10; 1.1 und 2a.11.1
und 2c.11; 1.1 und 2a.11.6 und 2c.8; 1.1 und 2a.11.6 und 2c.9; 1.1
und 2a.11.6 und 2c.10; 1.1 und 2a.11.6 und 2c.11; 1.12 und 2a.1
und 2c.8; 1.12 und 2a.1 und 2c.9; 1.12 und 2a.1 und 2c.10; 1.12
und 2a.1 und 2c.11; 1.12 und 2a.9.1 und 2c.8; 1.12 und 2a.9.1 und
2c.9; 1.12 und 2a.9.1 und 2c.10; 1.12 und 2a.9.1 und 2c.11; 1.12
und 2a.9.2 und 2c.8; 1.12 und 2a.9.2 und 2c.9; 1.12 und 2a.9.2 und
2c.10; 1.12 und 2a.9.2 und 2c.11; 1.12 und 2a.10.1 und 2c.8; 1.12
und 2a.10.1 und 2c.9; 1.12 und 2a.10.1 und 2c.10; 1.12 und 2a.10.1
und 2c.11; 1.12 und 2a.10.2 und 2c.8; 1.12 und 2a.10.2 und 2c.9;
1.12 und 2a.10.2 und 2c.10; 1.12 und 2a.10.2 und 2c.11; 1.12 und
2a.11.12 und 2c.8; 1.12 und 2a.11.12 und 2c.9; 1.12 und 2a.11.12
und 2c.10; 1.12 und 2a.11.12 und 2c.11; 1.12 und 2a.11.6 und 2c.8;
1.12 und 2a.11.6 und 2c.9; 1.12 und 2a.11.6 und 2c.10; 1.12 und
2a.11.6 und 2c.11, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer
pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.:
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe C, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2a.1 und 2d.1; 1.1 und 2a.1 und 2d.4; 1.1 und 2a.1 und 2d.5;
1.1 und 2a.1 und 2d.8; 1.1 und 2a.9.1 und 2d.1; 1.1 und 2a.9.1 und
2d.4; 1.1 und 2a.9.1 und 2d.5; 1.1 und 2a.9.1 und 2d.8; 1.1 und
2a.9.2 und 2d.1; 1.1 und 2a.9.2 und 2d.4; 1.1 und 2a.9.2 und 2d.5;
11.1 und 2a.9.2 und 2d.8; 1.1 und 2a.10.1 und 2d.1; 1.1 und 2a.10.1
und 2d.4; 1.1 und 2a.10.1 und 2d.5; 1.1 und 2a.10.1 und 2d.8; 1.1
und 2a.10.2 und 2d.1; 1.1 und 2a.10.2 und 2d.4; 1.1 und 2a.10.2
und 2d.5; 1.1 und 2a.10.2 und 2d.8; 1.1 und 2a.11.1 und 2d.1; 1.1 und
2a.11.1 und 2d.4; 1.1 und 2a.11.1 und 2d.5; 1.1 und 2a.11.1 und
2d.8; 1.1 und 2a.11.6 und 2d.1; 1.1 und 2a.11.6 und 2d.4; 1.1 und
2a.11.6 und 2d.5; 1.1 und 2a.11.6 und 2d.8; 1.12 und 2a.1 und 2d.1;
1.12 und 2a.1 und 2d.4; 1.12 und 2a.1 und 2d.5; 1.12 und 2a.1 und
2d.8; 1.12 und 2a.9.1 und 2d.1; 1.12 und 2a.9.1 und 2d.4; 1.12 und
2a.9.1 und 2d.5; 1.12 und 2a.9.1 und 2d.8; 1.12 und 2a.9.2 und 2d.1;
1.12 und 2a.9.2 und 2d.4; 1.12 und 2a.9.2 und 2d.5; 1.12 und 2a.9.2
und 2d.8; 1.12 und 2a.10.1 und 2d.1; 1.12 und 2a.10.1 und 2d.4;
1.12 und 2a.10.1 und 2d.5; 1.12 und 2a.10.1 und 2d.8; 1.12 und 2a.10.2
und 2d.1; 1.12 und 2a.10.2 und 2d.4; 1.12 und 2a.10.2 und 2d.5;
1.12 und 2a.10.2 und 2d.8; 1.12 und 2a.11.12 und 2d.1; 1.12 und
2a.11.12 und 2d.4; 1.12 und 2a.11.12 und 2d.5; 1.12 und 2a.11.12
und 2d.8; 1.12 und 2a.11.6 und 2d.1; 1.12 und 2a.11.6 und 2d.4; 1.12
und 2a.11.6 und 2d.5; 1.12 und 2a.11.6 und 2d.8, jeweils gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.:
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe D, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2a.1 und 2e.2; 1.1 und 2a.1 und 2e.3; 1.1 und 2a.1 und 2e.4;
1.1 und 2a.1 und 2e.10; 1.1 und 2a.9.1 und 2e.2; 1.1 und 2a.9.1
und 2e.3; 1.1 und 2a.9.1 und 2e.4; 1.1 und 2a.9.1 und 2e.10; 1.1
und 2a.9.2 und 2e.2; 1.1 und 2a.9.2 und 2e.3; 1.1 und 2a.9.2 und
2e.4; 1.1 und 2a.9.2 und 2e.10; 1.1 und 2a.10.1 und 2e.2; 1.1 und
2a.10.1 und 2e.3; 1.1 und 2a.10.1 und 2e.4; 1.1 und 2a.10.1 und
2e.10; 1.1 und 2a.10.2 und 2e.2; 1.1 und 2a.10.2 und 2e.3; 1.1 und
2a.10.2 und 2e.4; 1.1 und 2a.10.2 und 2e.10; 1.1 und 2a.11.1 und
2e.2; 1.1 und 2a.11.1 und 2e.3; 1.1 und 2a.11.1 und 2e.4; 1.1 und
2a.11.1 und 2e.10; 1.1 und 2a.11.6 und 2e.2; 1.1 und 2a.11.6 und
2e.3; 1.1 und 2a.11.6 und 2e.4; 1.1 und 2a.11.6 und 2e.10; 1.12
und 2a.1 und 2e.2; 1.12 und 2a.1 und 2e.3; 1.12 und 2a.1 und 2e.4;
1.12 und 2a.1 und 2e.10; 1.12 und 2a.9.1 und 2e.2; 1.12 und 2a.9.1 und
2e.3; 1.12 und 2a.9.1 und 2e.4; 1.12 und 2a.9.1 und 2e.10; 1.12
und 2a.9.2 und 2e.2; 1.12 und 2a.9.2 und 2e.3; 1.12 und 2a.9.2 und
2e.4; 1.12 und 2a.9.2 und 2e.10; 1.12 und 2a.10.1 und 2e.2; 1.12
und 2a.10.1 und 2e.3; 1.12 und 2a.10.1 und 2e.4; 1.12 und 2a.10.1
und 2e.10; 1.12 und 2a.10.2 und 2e.2; 1.12 und 2a.10.2 und 2e.3;
1.12 und 2a.10.2 und 2e.4; 1.12 und 2a.10.2 und 2e.10; 1.12 und
2a.11.12 und 2e.2; 1.12 und 2a.11.12 und 2e.3; 1.12 und 2a.11.12
und 2e.4; 1.12 und 2a.11.12 und 2e.10; 1.12 und 2a.11.6 und 2e.2;
1.12 und 2a.11.6 und 2e.3; 1.12 und 2a.11.6 und 2e.4; 1.12 und 2a.11.6
und 2e.10, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere
oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.:
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe E, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2c.8 und 2b.2; 1.1 und 2c.8 und 2b.4; 1.1 und 2c.8 und 2b.11;
1.1 und 2c.8 und 2b.19; 1.1 und 2c.9 und 2b.2; 1.1 und 2c.9 und
2b.4; 1.1 und 2c.9 und 2b.11; 1.1 und 2c.9 und 2b.19; 1.1 und 2c.10 und
2b.2; 1.1 und 2c.10 und 2b.4; 1.1 und 2c.10 und 2b.11; 1.1 und 2c.10
und 2b.19; 1.1 und 2c.11 und 2b.2; 1.1 und 2c.11 und 2b.4; 1.1 und
2c.11 und 2b.11; 1.1 und 2c.11 und 2b.19; 1.12 und 2c.8 und 2b.2;
1.12 und 2c.8 und 2b.4; 1.12 und 2c.8 und 2b.11; 1.12 und 2c.8 und
2b.19; 1.12 und 2c.9 und 2b.2; 1.12 und 2c.9 und 2b.4; 1.12 und
2c.9 und 2b.11; 1.12 und 2c.9 und 2b.19; 1.12 und 2c.10 und 2b.2;
1.12 und 2c.10 und 2b.4; 1.12 und 2c.10 und 2b.11; 1.12 und 2c.10
und 2b.19; 1.12 und 2c.11 und 2b.2; 1.12 und 2c.11 und 2b.4; 1.12 und
2c.11 und 2b.11; 1.12 und 2c.11 und 2b.19, jeweils gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe F, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2d.1 und 2b.2; 1.1 und 2d.1 und 2b.4; 1.1 und 2d.1 und 2b.11;
1.1 und 2d.1 und 2b.19; 1.1 und 2d.4 und 2b.2; 1.1 und 2d.4 und
2b.4; 1.1 und 2d.4 und 2b.11; 1.1 und 2d.4 und 2b.19; 1.1 und 2d.5 und
2b.2; 1.1 und 2d.5 und 2b.4; 1.1 und 2d.5 und 2b.11; 1.1 und 2d.5
und 2b.19; 1.1 und 2d.8 und 2b.2; 1.1 und 2d.8 und 2b.4; 1.1 und
2d.8 und 2b.11; 1.1 und 2d.8 und 2b.19; 1.12 und 2d.1 und 2b.2;
1.12 und 2d.1 und 2b.4; 1.12 und 2d.1 und 2b.11; 1.12 und 2d.1 und
2b.19; 1.12 und 2d.4 und 2b.2; 1.12 und 2d.4 und 2b.4; 1.12 und
2d.4 und 2b.11; 1.12 und 2d.4 und 2b.19; 1.12 und 2d.5 und 2b.2;
1.12 und 2d.5 und 2b.4; 1.12 und 2d.5 und 2b.11; 1.12 und 2d.5 und
2b.19; 1.12 und 2d.8 und 2b.2; 1.12 und 2d.8 und 2b.4; 1.12 und
2d.8 und 2b.11; 1.12 und 2d.8 und 2b.19, jeweils gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe G, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2e.2 und 2b.2; 1.1 und 2e.2 und 2b.4; 1.1 und 2e.2 und 2b.11;
1.1 und 2e.2 und 2b.19; 1.1 und 2e.3 und 2b.2; 1.1 und 2e.3 und
2b.4; 1.1 und 2e.3 und 2b.11; 1.1 und 2e.3 und 2b.19; 1.1 und 2e.4 und
2b.2; 1.1 und 2e.4 und 2b.4; 1.1 und 2e.4 und 2b.11; 1.1 und 2e.4
und 2b.19; 1.1 und 2e.10 und 2b.2; 1.1 und 2e.10 und 2b.4; 1.1 und
2e.10 und 2b.11; 1.1 und 2e.10 und 2b.19; 1.12 und 2e.2 und 2b.2;
1.12 und 2e.2 und 2b.4; 1.12 und 2e.2 und 2b.11; 1.12 und 2e.2 und
2b.19; 1.12 und 2e.3 und 2b.2; 1.12 und 2e.3 und 2b.4; 1.12 und
2e.3 und 2b.11; 1.12 und 2e.3 und 2b.19; 1.12 und 2e.4 und 2b.2;
1.12 und 2e.4 und 2b.4; 1.12 und 2e.4 und 2b.11; 1.12 und 2e.4 und
2b.19; 1.12 und 2e.10 und 2b.2; 1.12 und 2e.10 und 2b.4; 1.12 und
2e.10 und 2b.11; 1.12 und 2e.10 und 2b.19, jeweils gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder
Hydrate.
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe H, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2c.8 und 2d.1; 1.1 und 2c.8 und 2d.4; 1.1 und 2c.8 und 2d.5;
1.1 und 2c.8 und 2d.8; 1.1 und 2c.9 und 2d.1; 1.1 und 2c.9 und 2d.4;
1.1 und 2c.9 und 2d.5; 1.1 und 2c.9 und 2d.8; 1.1 und 2c.10 und 2d.1;
1.1 und 2c.10 und 2d.4; 1.1 und 2c.10 und 2d.5; 1.1 und 2c.10 und
2d.8; 1.1 und 2c.11 und 2d.1; 1.1 und 2c.11 und 2d.4; 1.1 und 2c.11
und 2d.5; 1.1 und 2c.11 und 2d.8; 1.12 und 2c.8 und 2d.1; 1.12 und
2c.8 und 2d.4; 1.12 und 2c.8 und 2d.5; 1.12 und 2c.8 und 2d.8; 1.12
und 2c.9 und 2d.1; 1.12 und 2c.9 und 2d.4; 1.12 und 2c.9 und 2d.5;
1.12 und 2c.9 und 2d.8; 1.12 und 2c.10 und 2d.1; 1.12 und 2c.10
und 2d.4; 1.12 und 2c.10 und 2d.5; 1.12 und 2c.10 und 2d.8; 1.12
und 2c.11 und 2d.1; 1.12 und 2c.11 und 2d.4; 1.12 und 2c.11 und
2d.5; 1.12 und 2c.11 und 2d.8, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer
Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form
ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe I, sind ausgewählt aus der
Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2c.8 und 2e.2; 1.1 und 2c.8 und 2e.3; 1.1 und 2c.8 und 2e.4;
1.1 und 2c.8 und 2e.10; 1.1 und 2c.9 und 2e.2; 1.1 und 2c.9 und
2e.3; 1.1 und 2c.9 und 2e.4; 1.1 und 2c.9 und 2e.10; 1.1 und 2c.10 und
2e.2; 1.1 und 2c.10 und 2e.3; 1.1 und 2c.10 und 2e.4; 1.1 und 2c.10
und 2e.10; 1.1 und 2c.11 und 2e.2; 1.1 und 2c.11 und 2e.3; 1.1 und
2c.11 und 2e.4; 1.1 und 2c.11 und 2e.10; 1.12 und 2c.8 und 2e.2;
1.12 und 2c.8 und 2e.3; 1.12 und 2c.8 und 2e.4; 1.12 und 2c.8 und
2e.10; 1.12 und 2c.9 und 2e.2; 1.12 und 2c.9 und 2e.3; 1.12 und
2c.9 und 2e.4; 1.12 und 2c.9 und 2e.10; 1.12 und 2c.10 und 2e.2;
1.12 und 2c.10 und 2e.3; 1.12 und 2c.10 und 2e.4; 1.12 und 2c.10
und 2e.10; 1.12 und 2c.11 und 2e.2; 1.12 und 2c.11 und 2e.3; 1.12
und 2c.11 und 2e.4; 1.12 und 2c.11 und 2e.10, jeweils gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder
Hydrate.
Besonders
bevorzugte Beispiele für
Arzneimittelkombinationen der o.g. Gruppe J, sind ausgewählt aus
der Gruppe bestehend den folgenden Kombinationen:
Verbindungen
1.1 und 2d.1 und 2e.2; 1.1 und 2d.1 und 2e.3; 1.1 und 2d.1 und 2e.4;
1.1 und 2d.1 und 2e.10; 1.1 und 2d.4 und 2e.2; 1.1 und 2d.4 und
2e.3; 1.1 und 2d.4 und 2e.4; 1.1 und 2d.4 und 2e.10; 1.1 und 2d.5 und
2e.2; 1.1 und 2d.5 und 2e.3; 1.1 und 2d.5 und 2e.4; 1.1 und 2d.5
und 2e.10; 1.1 und 2d.8 und 2e.2; 1.1 und 2d.8 und 2e.3; 1.1 und
2d.8 und 2e.4; 1.1 und 2d.8 und 2e.10; 1.12 und 2d.1 und 2e.2; 1.12
und 2d.1 und 2e.3; 1.12 und 2d.1 und 2e.4; 1.12 und 2d.1 und 2e.10;
1.12 und 2d.4 und 2e.2; 1.12 und 2d.4 und 2e.3; 1.12 und 2d.4 und
2e.4; 1.12 und 2d.4 und 2e.10; 1.12 und 2d.5 und 2e.2; 1.12 und
2d.5 und 2e.3; 1.12 und 2d.5 und 2e.4; 1.12 und 2d.5 und 2e.10;
1.12 und 2d.8 und 2e.2; 1.12 und 2d.8 und 2e.3; 1.12 und 2d.8 und
2e.4; 1.12 und 2d.8 und 2e.10, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer
Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form
ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß von herausragender
Bedeutung sind all diejenigen im Rahmen der vorliegenden Erfindung
offenbarten Arzneimittelkombinationen die die Verbindungen der Formel
1 in Form Ihrer R-Enantiomere enthalten.
Als
Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und
unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur
Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden
gegebenenfalls auch die Abkürzungen
Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben,
umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren
Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl,
Butyl umfaßt
iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als
Cycloalkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, alicyclische
Gruppen mit 3 bis 6 Kohelnstoffatomen verstanden. Hierbei handelt
es sich um die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Erfindungsgemäß von besonderer
Bedeutung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Cyclopropyl.
Als
Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte
und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen
oder Butylen.
Als
Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte
und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch
ein Halogen substituiert sind. Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen,
soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige
Alkylbrücken
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach,
bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind.
Als
Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte
und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet,
die über
ein Sauerstoffatom verknüpft
sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy
oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy
oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen
MeO-, EtO-, PropO- oder
BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen
Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen
Reste. So umfaßt
beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy
umfaßt
iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung
Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung
der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen
dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy
oder Butoxy zur Anwendung.
Als
Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben,
verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch
eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
Als
-O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte
und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet,
die über
eine Estergruppe verknüpft
sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den Carbonylkohlenstoff
der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung
-O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -O-CO-CF3 steht für
Trifluoracetat.
Halogen
steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte
Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter Arzneimittelkombination
der Komponenten 1 und 2 die gemeinsame Applikation beider Wirkstoffe
in einer einzigen Darreichungsform bzw. Formulierung oder die getrennte
Applikationen der beiden Wirkstoffe in getrennten Darreichungsformen
verstanden. Werden die Wirkstoffe 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen
appliziert, kann diese getrennte Applikation gleichzeitig oder zeitlich
abgestuft, das heißt
nacheinander erfolgen.
Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittelkombinationen,
welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch
verträglichen
Trägerstoff
enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend
genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen
von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch
wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines ferner einen
oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels
zur Behandlung von entzündlichen
und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender
Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des
Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler
Herzrhythmusstörungen
(Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung
und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz
und Entzündungen
der Haut.
Ein
bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung
therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung
eines ferner einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden
Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher
Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen,
Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden
unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory
distress syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt
ist vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obstruktiven
Lungenerkrankungen die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches
Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall, chronische Bronchitis
und COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), wobei die
Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Asthma Bronchiale und COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt
ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen
die ihren Ursprung haben in COPD oder α1-Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt
ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven
Lungenerkrankungen, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch
berufliche Noxen ausgelöste
restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion
aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa,
brochoalveoläres
Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt
ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen
Lungenerkrankungen, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie
beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen,
Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund
unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz,
Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie
beispielsweise Lupus erythematodes, sytemische Sklerodermie oder
Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische
interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose
(IPF).
Bevorzugt
ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer
Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt
ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden,
wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler
Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt
ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt
ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult
respiratory distress syndrom).
Bevorzugt
ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise
toxischer Lungenödeme
nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders
bevorzugt betrifft die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder
COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte
Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen
und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal
täglichen
Behandlung von Asthma oder COPD.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch
wirksamer Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit
therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten
Erkrankungen.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung
einer der vorstehend genannten Erkrankungen, welches dadurch gekennzeichnet
dass, therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs der Formel
1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs
2 appliziert werden.
Im
Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
können
pro Einmalgabe beispielsweise 0,1 – 1000 μg einer Verbindung der Formel
1 appliziert werden. Bevorzugt werden pro Einmalgabe 1 – 500 μg, besonders
bevorzugt 3 – 100 μg der Verbindung
der Formel 1 appliziert, wobei ein Dosierungsbereich von 5 – 75 μg, bevorzugt
von 7 – 50 μg erfindungsgemäße bevorzugt
ist. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel
in einer solchen Menge appliziert, dass pro Einmalgabe 9 – 40 μg, besonders
bevorzugt 11 – 30 μg, ferner
bevorzugt 12 – 25 μg der Verbindung
der Formel 1 verabreicht werden. Beispielsweise und ohne den Gegenstand
der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 5 μg, 7,5 μg, 10 μg, 12,5 μg, 15 μg, 17,5 μg, 20 μg, 22,5 μg, 25 μg, 27,5 μg, 30 μg, 32,5 μg, 35 μg, 37,5 μg, 40 μg, 42,5 μg, 45 μg, 47,5 μg, 50 μg, 52,5 μg, 55 μg, 57,5 μg, 60 μg, 62,5 μg, 65 μg, 67,5 μg, 70 μg, 72,5 μg oder 75 μg einer Verbindung
der Formel 1 appliziert werden.
Die
vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf die Verbindungen
der Formel 1 in Form ihrer freien Base. Werden die Verbindungen
der Formel 1 in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze appliziert,
sind aus vorstehend genannten Dosisbereichen die entsprechenden
Dosisbereiche für die
Säureadditionssalze
unter Berücksichtigung
des Molekulargewichts der verwendeten Säuren für den Fachmann leicht berechenbar.
Besonders bevorzugt, werden die Verbindungen der Formel 1 bei o.g. Dosisbereichen
in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, besonders bevorzugt
in Form ihrer R-Enantiomere appliziert.
Werden
die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Anticholinergikum
2a appliziert, variiert die Menge des eingesetzten Anticholinergikums
stark in Abhängigkeit
von der Wahl des Wirkstoffs.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken können im Falle des Tiotropiums
2a.1' solche Mengen
an Anticholinergikum (2a.1')
appliziert werden, dass pro Einmalgabe 0,1 – 80 μg, bevorzugt 0,5 – 60 μg, besonders
bevorzugt etwa 1 – 50 μg 2a.1' enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 2,5 μg,
5 μg, 10 μg, 18 μg, 20 μg, 36 μg oder 40 μg 2a.1' appliziert werden.
Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.1
oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate
sind für
den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Wird als
erfindungsgemäß bevorzugtes
Tiotropiumsalz 2a.1 beispielsweise Tiotropiumbromid verwendet, entsprechen
die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen
von 2a.1' den nachfolgenden
pro Einmalgabe applizierten Mengen an 2a.1: 3 μg, 6 μg, 12 μg, 21,7 μg, 24,1 μg, 43,3 μg und 48,1 μg 2a.1. Im Falle des Tiotropiums
2a.1' erfolgt die
Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein-
oder zweimal täglich,
wobei die einmal tägliche
Applikation erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.2' solche Mengen an
Anticholinergikum (2a.2')
appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500 ug, bevorzugt 5 – 300 μg, besonders
bevorzugt 15-200 μg
2a.2' enthalten
sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 15 μg,
20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg oder 200 μg 2a.2' appliziert werden.
Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes
2a.2 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate
sind für
den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle
des Oxitropiums 2a.2' erfolgt
die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise
ein- bis viermal täglich,
wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation
erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.3' solche Mengen an
Anticholinergikum (2a.3')
appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500 μg, bevorzugt 5 – 300 μg, besonders
bevorzugt 15-200 μg
2a.3' enthalten
sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 15 μg,
20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg oder 200 μg 2a.3' appliziert werden.
Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes
2a.3 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate
sind für
den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle
des Flutropiums 2a.3' erfolgt
die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise
ein- bis viermal täglich,
wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation
erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.4' solche Mengen an
Anticholinergikum (2a.4')
appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500 μg, bevorzugt 5 – 300 μg, besonders
bevorzugt 20 – 200 μg 2a.4' enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 20 μg,
25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg oder 200 μg 2a.4' appliziert werden.
Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes
2a.4 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate
sind für
den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle
des Ipratropiums 2a.4' erfolgt
die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise
ein- bis viermal täglich,
wobei die zwei- bis dreimal, besonders bevorzugt die dreimal tägliche Applikation
erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.5' solche Mengen an
Anticholinergikum 2a.5')
appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500 μg, bevorzugt 5 – 300 μg, besonders
bevorzugt 15 – 200 μg enthalten
sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 15 μg,
20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg oder 200 μg 2a.5' appliziert werden.
Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes
2a.5 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate
sind für
den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle
des Glycopyrroniums 2a.5' erfolgt
die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise
ein- bis viermal täglich,
wobei die zwei- bis
dreimal tägliche
Applikation erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.6' solche Mengen an
Anticholinergikum (2a.6')
appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1000 – 6500 μg, bevorzugt 2000 – 6000 μg, besonders
bevorzugt 3000 – 5500 μg, besonders
bevorzugt 4000 – 5000 μg 2a.6' enthalten sind. Beispielsweise
und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro
Einmalgabe 3500 μg,
3750 μg,
4000 μg,
4250 μg,
4500 μg,
4750 μg,
oder 5000 μg
2a.6' appliziert
werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden
Salzes 2a.6 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder
Solvate sind für
den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des
Trospiums 2a.6' erfolgt
die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise
ein- bis viermal täglich,
wobei die zwei- bis
dreimal tägliche
Applikation erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle des Kations
2a.7' solche Mengen an
Anticholinergikum (2a.7')
appliziert werden, dass pro Einmalgabe 50 – 1000 μg, bevorzugt 100 – 800 μg, besonders
bevorzugt 200 – 700 μg, besonders
bevorzugt 300 – 600 μg 2a.7' enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 300 μg,
350 μg,
400 μg,
450 μg,
500 μg,
550 μg,
oder 600 μg
2a.7' appliziert
werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden
Salzes 2a.7 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate
sind für
den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle
des Kations 2a.7' erfolgt die
Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein-
bis dreimal täglich,
wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation
erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle des Kationen
2a.9' und 2a.10' solche Mengen an
Anticholinergikum (2a.9' oder
2a.10') appliziert
werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500 μg, bevorzugt 5 – 300 μg, besonders
bevorzugt 15 – 200 μg 2a.9' oder 2a.10' enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 15 μg,
20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg oder 200 μg 2a.9' oder 2a.10' appliziert werden.
Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes
2a.9' oder 2a.10' oder gegebenenfalls
zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann
je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle der Kationen
2a.9' oder 2a.10' erfolgt die Applikation
der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal
täglich,
wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation
erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Ohne
den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle der Kationen
2a.11' bis 2a.13' solche Mengen an
Anticholinergikum (2a.11',
2a.12' oder 2a.13') appliziert werden,
dass pro Einmalgabe 1 – 500 μg, bevorzugt
5 – 300 μg, besonders
bevorzugt 10 – 200 μg 2a.11', 2a.12' oder 2a.13' enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 10 μg,
15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg oder 200 μg 2a.11', 2a.12' oder 2a.13' appliziert werden.
Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes
2a.11, 2a.12 oder 2a.13 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender
Hydrate oder Solvate sind für
den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle
der Kationen 2a.11, 2a.12 oder 2a.13 erfolgt die Applikation der
vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei
die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation
erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist.
Werden
die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem PDE IV-Inhibitor
2b appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 – 10000 μg 2b pro Einmalgabe appliziert.
Bevorzugt werden solche Mengen an 2b appliziert, dass pro Einmalgabe
10 – 5000 μg, bevorzugt
50 – 2500 μg, besonders
bevorzugt 100 – 1000 μg 2b enthalten
sind.
Beispielsweise
und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro
Einmalgabe 100 μg,
115 μg,
120 μg,
125 μg,
130 μg,
135 μg,
140 μg,
145 μg,
150 μg,
155 μg,
160 μg,
165 μg,
170 μg,
175 μg,
180 μg,
185 μg,
190 μg,
195 μg,
200 μg,
205 μg,
210 μg,
215 μg,
220 μg,
225 μg,
230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg, 290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg, 325 μg, 330 μg, 335 μg, 340 μg, 345 μg, 350 μg, 355 μg, 360 μg, 365 μg, 370 μg, 375 μg, 380 μg, 385 μg, 390 μg, 395 μg, 400 μg, 405 μg, 410 μg, 415 μg, 420 μg, 425 μg, 430 μg, 435 μg, 440 μg, 445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μg, 590 μg, 595 μg, 600 μg, 605 μg, 610 μg, 615 μg, 620 μg, 625 μg, 630 μg, 635 μg, 640 μg, 645 μg, 650 μg, 655 μg, 660 μg, 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg, 705 μg, 710 μg, 715 μg, 720 μg, 725 μg, 730 μg, 735 μg, 740 μg, 745 μg, 750 μg, 755 μg, 760 μg, 765 μg, 770 μg, 775 μg, 780 μg, 785 μg, 790 μg, 795 μg, 800 μg, 805 μg, 810 μg, 815 μg, 820 μg, 825 μg, 830 μg, 835 μg, 840 μg, 845 μg, 850 μg, 855 μg, 860 μg, 865 μg, 870 μg, 875 μg, 880 μg, 885 μg, 890 μg, 895 μg, 900 μg, 905 μg, 910 μg, 915 μg, 920 μg, 925 μg, 930 μg, 935 μg, 940 μg, 945 μg, 950 μg, 955 μg, 960 μg, 965 μg, 970 μg, 975 μg, 980 μg, 985 μg, 990 μg, 995 μg oder 1000 μg 2b appliziert
werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen
von 2b ist die entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes
für den
Fachmann je nach Wahl der Säure
aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden
die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Steroid 2c
appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 – 10000 μg 2c pro Einmalgabe appliziert.
Bevorzugt werden solche Mengen an 2c appliziert, dass pro Einmalgabe
5 – 5000 μg, bevorzugt
5 – 2500 μg, besonders
bevorzugt 10 – 1000 μg 2c enthalten
sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 10 μg,
15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg, 290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg, 325 μg, 330 μg, 335 μg, 340 μg, 345 μg, 350 μg, 355 μg, 360 μg, 365 μg, 370 μg, 375 μg, 380 μg, 385 μg, 390 μg, 395 μg, 400 μg, 405 μg, 410 μg, 415 μg, 420 μg, 425 μg, 430 μg, 435 μg, 440 μg, 445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μg, 590 μg, 595 μg, 600 μg, 605 μg, 610 μg, 615 μg, 620 μg, 625 μg, 630 μg, 635 μg, 640 μg, 645 μg, 650 μg, 655 μg, 660 μg, 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg, 705 μg, 710 μg, 715 μg, 720 μg, 725 μg, 730 μg, 735 μg, 740 μg, 745 μg, 750 μg, 755 μg, 760 μg, 765 μg, 770 μg, 775 μg, 780 μg, 785 μg, 790 μg, 795 μg, 800 μg, 805 μg, 810 μg, 815 μg, 820 μg, 825 μg, 830 μg, 835 μg, 840 μg, 845 μg, 850 μg, 855 μg, 860 μg, 865 μg, 870 μg, 875 μg, 880 μg, 885 μg, 890 μg, 895 μg, 900 μg, 905 μg, 910 μg, 915 μg, 920 μg, 925 μg, 930 μg, 935 μg, 940 μg, 945 μg, 950 μg, 955 μg, 960 μg, 965 μg, 970 μg, 975 μg, 980 μg, 985 μg, 990 μg, 995 μg oder 1000 μg 2c appliziert
werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Salzen oder Derivaten
von 2c ist die entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates
für den
Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten
leicht berechenbar.
Werden
die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem LTD4-Antagonisten
2d appliziert, werden vorzugsweise etwa 0,01 – 500 mg 2d pro Einmalgabe
appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2d appliziert, dass
pro Einmalgabe 0,1 – 250mg,
bevorzugt 0,5 – 100
mg, besonders bevorzugt 1 – 50
mg 2d enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der
vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 1mg, 2,5mg,
5mg, 5,5mg, 7 mg, 7,5mg, 10mg, 12,5mg, 15mg, 17,5mg, 20mg, 22,5mg, 25mg,
27,5mg, 30mg, 32,5mg, 35mg, 37,5mg, 40mg, 42,5mg, 45mg, 47,5mg oder
50mg 2d appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden
Säureadditionssalzen,
Salzen oder Derivaten von 2d ist die entsprechend Menge des zum
Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl
des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden
die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem EGFR-Hemmer
2e appliziert, werden vorzugsweise etwa 100 – 15000 μg 2e pro Einmalgabe appliziert.
Bevorzugt werden solche Mengen an 2e appliziert, dass pro Einmalgabe
500 – 10000 μg, bevorzugt
750 – 8000 μg, besonders
bevorzugt 1000 – 7000 μg 2e enthalten
sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
darauf zu beschränken,
können
pro Einmalgabe 1000 μg,
1150 μg,
1200 μg,
1250 μg,
1300 μg,
1350 μg,
1400 μg,
1450 μg,
1500 μg,
1550 μg,
1600 μg,
1650 μg,
1700 μg,
1750 μg,
1800 μg,
1850 μg,
1900 μg,
1950 μg,
2000 μg, 2050 μg, 2100 μg, 2150 μg, 2200 μg, 2250 μg, 2300 μg, 2350 μg, 2400 μg, 2450 μg, 2500 μg, 2550 μg, 2600 μg, 2650 μg, 2700 μg, 2750 μg, 2800 μg, 2850 μg, 2900 μg, 2950 μg, 3000 μg, 3050 μg, 3100 μg, 3150 μg, 3200 μg, 3250 μg, 3300 μg, 3350 μg, 3400 μg, 3450 μg, 3500 μg, 3550 μg, 3600 μg, 3650 μg, 3700 μg, 3750 μg, 3800 μg, 3850 μg, 3900 μg, 3950 μg, 4000 μg, 4050 μg, 4100 μg, 4150 μg, 4200 μg, 4250 μg, 4300 μg, 4350 μg, 4400 μg, 4450 μg, 4500 μg, 4550 μg, 4600 μg, 4650 μg, 4700 μg, 4750 μg, 4800 μg, 4850 μg, 4900 μg, 4950 μg, 5000 μg, 5050 μg, 5100 μg, 5150 μg, 5200 μg, 5250 μg, 5300 μg, 5350 μg, 5400 μg, 5450 μg, 5500 μg, 5550 μg, 5600 μg, 5650 μg, 5700 μg, 5750 μg, 5800 μg, 5850 μg, 5900 μg, 5950 μg, 6000 μg, 6050 μg, 6100 μg, 6150 μg, 6200 μg, 6250 μg, 6300 μg, 6350 μg, 6400 μg, 6450 μg, 6500 μg, 6550 μg, 6600 μg, 6650 μg, 6700 μg, 6750 μg, 6800 μg, 6850 μg, 6900 μg, 6950 μg, oder 7000 μg 2e appliziert
werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen
von 2e ist die entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes
für den
Fachmann je nach Wahl der Säure
aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Die
beiden Wirkstoffkomponenten 1 und 2 können – zusammen oder räumlich getrennt – jeweils
in an sich bekannter Weise inhalativ, oral, parenteral oder auf
anderem Wege in weitestgehend üblichen
Formulierungen wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate,
Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen,
unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter
Trägerstoffe oder
Lösungsmittel,
appliziert werden.
Geeignete
Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 und
2 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil
der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) sollte jeweils im Bereich
von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung
liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen
des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise
inerten Verdünnungsmitteln,
wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln,
wie Maisstärke
oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke
oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder
Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die
Tabletten können auch
aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend
können
Dragees durch Überziehen
von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise
in Drageeüberzügen verwendeten
Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum,
Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung
eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann
der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann
auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen,
wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet
werden können.
Säfte der
erfindungsgemäßen Wirkstoffe
beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel,
wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel,
z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie
können
außerdem
Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen
mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden
in üblicher
Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln,
wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der
Ethylendiamintetraessigsäure,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln,
wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittel
als Lösevermittler
bzw. Hilflösungsmittel
eingesetzt werden können,
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen
abgefüllt.
Die
eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen
enthaltenden Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit
inerten Trägern,
wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete
Zäpfchen
lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen
Trägermitteln,
wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol
beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als
Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche
organische Lösungsmittel,
wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen
Ursprungs (z.B. Erdnuß-
oder Sesamöl),
mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin),
Trägerstoffe
wie z.B. natürliche
Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische
Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B.
Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen,
Methylcellulose, Stärke
und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,
Talkum, Stearinsäure
und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im
Falle der oralen Anwendung können
die Tabletten selbstverständlich
außer
den genannten Trägerstoffen
auch Zusätze,
wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen
mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine
und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wäßriger Suspensionen
können
die Wirkstoffe außer
den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
oder Farbstoffen versetzt werden.
Vorzugsweise
wird auch bei getrennter Applikation der beiden Komponenten 1 und
2 zumindest die Komponente 1 inhalativ appliziert. Wird die Komponente
1 inhalativ appliziert, kann die Komponente 2 bei getrennter Gabe
der beiden Wirkstoffe auch beispielsweise oral oder auch parenteral
auf Basis im Stand der Technik üblicher
Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole,
Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter,
nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel,
appliziert werden.
Vorzugsweise
werden die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
allerdings inhalativ mittels einer einzigen, beide Wirkstoffe 1
und 2 enthaltenden oder mittels getrennter, jeweils nur einen der
Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden, für die inhalative Anwendung
geeigneter Darreichungsformen appliziert.
Als
inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige
Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver
enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein
aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe
mit physiologisch verträglichen
Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von
dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder
sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen
können
die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer
oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen
der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden
im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend
die erfindungsgemäßen Wirkstoffkomibinationen:
Die
erfindungsgemäßen Inhalationspulver
können
1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch
unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 und
2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten,
können
zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden
physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:
Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B.
Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide
(z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze
(z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe
miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung,
wobei die Verwendung von Lactose, Trehalose oder Glucose, insbesondere,
aber nicht ausschließlich
in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist.
Die
Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine
maximale mittlere Teilchengröße von bis
zu 250 μm,
bevorzugt zwischen 10 und 150 μm,
besonders bevorzugt zwischen 15 und 80 μm auf. Gegebenenfalls kann es
sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere
Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1
bis 9 μm
beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus
der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver
mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren
Teilchengröße von 0,5
bis 10 μm,
besonders bevorzugt von 1 bis 6 μm,
dem Hilfsstoff oder der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen
und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile
sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver
können
entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als
auch 2 enthält
oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2
enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die
erfindungsgemäßen Inhalationspulver
können
mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert
werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver,
die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff
enthalten, können
beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne
Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der
US 4570630 A beschrieben
wird, oder über
andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der
DE 36 25 685 A beschrieben
werden, dosieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die
1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen
Hilfsstoff enthalten, können
beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbuhaler
® bekannten
Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise
in der
EP 237507 A offenbart
werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver,
die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten,
allerdings in Kapseln abgefüllt
(zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise
in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein
zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination
in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist 1 zu entnehmen.
Dieser
Inhalator (Handihaler®) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel
aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend
zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlassöffnungen
befinden und welches mit einem über
ein Siebgehäuse 4 befestigten
Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene
Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen
Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher
Drücker 9 vorgesehen
ist, sowie ein über
eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer
Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlasslöcher 13 zur
Einstellung des Strömungswiderstandes.
Sollen
die erfindungsgemäßen Inhalationspulver
im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln
abgefüllt
werden, bieten sich Füllmengen
von 1 bis 30mg pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder
gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1 und 2 genannten Dosierungen
pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole
enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen:
Erfindungsgemäße treibgashaltige
Inhalationsaerosole können
1 und 2 im Treibgas gelöst
oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten
Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten
sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder
jeweils nur eine Komponente gelöst
und die andere dispergiert enthalten sein können.
Die
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren
Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase
sind ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan
oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und
fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans
oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei
allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders
bevorzugte Treibgase sind Halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus
TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan)
und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und
Gemische derselben bevorzugt sind.
Die
erfindungsgemäßem treibgashaltigen
Inhalationsaerosole können
ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive
Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur
Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind
im Stand der Technik bekannt.
Die
erfindungsgemäßen treibgashaltigen
Inhalationsaerosole können
bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole
enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015
bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-%
an Wirkstoff 1 und/oder 2.
Liegen
die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die
Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis
zu 10 μm,
bevorzugt von 0,1 bis 6 μm,
besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm
auf.
Die
vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationaerosole
können
mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered
dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer
Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend
beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem
oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass
sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole
enthalten.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet
mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung
gelangen können
und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen
Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren
zur Abfüllung
dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosolen
sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhalationslösungen oder
Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen:
Erfindungsgemäß treibgasfreie
Inhalationslösungen
enthalten beispielsweise wässrige
oder alkoholische, bevorzugt ethanolische, gegebenenfalls ethanolische
im Gemisch mit wässrigen
Lösungsmitteln.
Im Falle wässrig/ethanolischer
Lösungsmittelgemische
ist der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser nicht begrenzt,
bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent,
insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent Ethanol. Die restlichen
Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 getrennt oder
gemeinsam enthaltenden Lösungen
oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von
2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses
pH-Werts können
Säuren
ausgewählt
aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele
für besonders
geeignete anorganische Säuren
sind Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure,
Schwefelsäure
und/oder Phosphorsäure.
Beispiele für
besonders geeignete organische Säuren
sind: Ascorbinsäure,
Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder
Propionsäure
und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es
können
auch die Säuren
verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz
bilden. Unter den organischen Säuren
sind Ascorbinsäure,
Fumarsäure
und Zitronensäure
bevorzugt. Gegebenenfalls können
auch Gemische der genannten Säuren
eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften
auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien
oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder
Ascorbinsäure.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt wird Salzsäure
zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in
der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA)
oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator
oder Komplexbildner verzichtet werden.
Andere
Ausführungsformen
beinhalten diese Verbindung(en).
In
einer solchen bevorzugten Ausführungsform
liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg/100 ml,
bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/100
ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen
der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10 mg/100 ml liegt.
Den
erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhalationslösungen
können
Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte
Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare
Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol,
Glykole – insbesondere
Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether,
Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
Unter
Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch
verträgliche Stoff
verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den)
Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel
formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu
verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext
mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest
keine unerwünschte
pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B.
oberflächenaktive
Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester,
wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner,
Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer
der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe,
Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe.
Zu den Zusatzstoffen zählen
auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid
als Isotonantien.
Zu
den bevorzugten Hilfsstoffen zählen
Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung
des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche
im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe
können
eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu
schützen.
Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten,
insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw.
Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten
Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind
vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50 mg/100 ml, besondersbevorzugt
zwischen 5 und 20 mg/100 ml enthalten.
Bevorzugte
Formulierungen enthalten außer
dem Lösungsmittel
Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid
und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird
auf Natriumedetat verzichtet.
Zur
Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhalationslösungen
sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung
in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden
in ein therapeutisch-inhalativ
geeignetes Aerosol vernebeln können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt,
bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt
weniger als 50 μL,
besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub
zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger
als 20 μm,
bevorzugt weniger als 10 μm,
so vernebelt werden können,
dass der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch
wirksamen Menge entspricht.
Eine
derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten
Menge eines flüssigen Arzneimittels
zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen
Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere 6a und 6b)
ausführlich
beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch
unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Die
vorstehend genannten Vertreter der Wirkstoffe 2 sind im Stand der
Technik bekannt. Die Verbindungen der Formel 1 sind dagegen noch
nicht im Stand der Technik bekannt. Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele
dienen der Illustration möglicher
synthetischer Zugänge
zu den neuen Verbindungen der Formel 1. Sie sind allerdings nur
als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung
der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch
beschriebenen Gegenstand zu beschränken.