JP2007533683A - 呼吸器系疾患治療用のベンゾオキサジン含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の詳細な説明)
本発明は、一般式1で表される化合物:
nは1又は2を表し、好ましくは1を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2は、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3は、C1-C4-アルキル、OH、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す)の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明は、一般式1で表される化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、さらに別の有効成分2として抗コリン作用薬(2a)、PDEIV阻害剤(2b)、ステロイド類(2c)、LTD4−拮抗薬(2d)及びEGFR阻害剤(2e)というカテゴリーから選択される1種以上の化合物を含む医薬組成物に関する。
式1の化合物の式中、
nが1又は2を表し、好ましくは1を表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3が、C1-C4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物が好ましい。
nが1を表し、
R1が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R2が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R3が、C1-C4-アルキル、OH、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物も好ましい。
また、式1の化合物の式中、
nが1を表し、
R1が、水素、メチル又はエチルを表し、
R2が、水素、メチル又はエチルを表し、
R3が、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物が好ましい。
また、式1の化合物の式中、
nが1を表し、
R1が水素又はメチルを表し、
R2が水素又はメチルを表し、
R3が、メチル、OH、メトキシ、-O-CH2-COOH又は-O-CH2-COOエチルを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物が好ましい。
R3が、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表し、R1、R2及びnが前記記載の定義を有する化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物である。
また、本発明は、式1の化合物の式中、
nが1を表し、
R1が、水素、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2が、水素、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3が、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、式1の化合物の式中、
nが1を表し、
R1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物に関する。
また別の好ましい態様では、本発明は、式1の化合物の式中、
nが1を表し、
R1が水素を表し、
R2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
R3が、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、O-CH2-COOメチル、-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOエチルを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物に関する。
nが1を表し、
R1が水素を表し、
R2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
R3が、OH、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は-O-CH2-COOHを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物が特に好ましい。
また、式1の化合物の式中、
nが1を表し、
R1が水素を表し、
R2が、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを表し、
R3が、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物が好ましい。
別の好ましい態様では、本発明は、式1中、nが1を表し、R1及びR2が水素を表し、R3基が前記記載の定義を有する化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物に関する。
nが1を表し、
R1及びR2が水素を表し、
R3が、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、O-CH2-COOメチル、-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOエチルを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物に関する。
また、式1中、
nが1を表し、
R1及びR2が水素を表し、
R3が、OH、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ又は-O-CH2-COOHを表し、好ましくはOH、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物が特に好ましい。
また、式1中、
nが1を表し、
R1及びR2が水素を表し、
R3が、フッ素、塩素、メトキシ又はエトキシを表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物がとりわけ好ましい。
nが1を表し、
R1が、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2が、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3が水素を表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物に関する。
また、式1中、
nが1を表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3が水素を表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物が好ましい。
また、本発明は、式1中、
nが1を表し、
R1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3が水素を表す化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物に関する。
式1中、R1基及びR2基の片方が水素ではない式1の化合物において、その基はベンジル型「-CH2」基への結合に対してオルト位又はメタ位にあるとよい。この場合、本発明の医薬組成物のための式1で表される化合物は、式中、水素を表さないR1又はR2基がオルト位にある化合物がとりわけ好ましい。
また、下記の化合物から選択される式1で表される化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物がとりわけ好ましい。
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.2)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.3)、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.4)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.5)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.6)、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.7)、
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.8)、
8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.9)、
8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.11)、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.12)、
8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.13)、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸 (1.14)、
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.15)、
8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.16)、
8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.17)、
8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.18)、
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.20)、
8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.21)、
8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.22)、
8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.23)、
8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.24)、
8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.25)、
8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.26)、
8-{2-[2-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.27)、
8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.29)、
8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.30)、
8-{2-[2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.31)、
8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.32)及び
8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.33)。
さらに、下記化合物から選択される式1で表される化合物の1種以上、好ましくは1種に加えて、少なくとも1種の別の有効成分2を含む医薬組成物がとりわけ好ましい。
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.1)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.2)、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.4)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.5)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.6)、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.7)、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.12)、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸 (1.14)及び
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.15)。
本発明の別の態様は、式1で表される上記化合物が、薬理学的に許容される酸との酸付加塩の状態、ならびに溶媒和物及び/又は水和物の状態で含有されていてもよい医薬組成物に関する。
薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩を意味する。前記酸付加塩のなかで、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明ではとりわけ好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗コリン作用薬2aは、チオトロピウム塩(2a.1)、オキシトロピウム塩(2a.2)、フルトロピウム塩(2a.3)、イプラトロピウム塩(2a.4)、グリコピロニウム塩(2a.5)、トロスピウム塩(2a.6)及び式2a.7〜2a.13で表される化合物から好ましくは選択される。
前記の塩2a.1〜2a.6では、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムカチオンが薬理学的に有効な構成成分である。明らかに前記カチオンに言及する場合は、記号数字2a.1'〜2a.6'で示す。前記塩2a.1〜2a.6に言及する場合、それぞれに対応するカチオンであるチオトロピウム(2a.1')、オキシトロピウム(2a.2')、フルトロピウム(2a.3')、イプラトロピウム(2a.4')、グリコピロニウム(2a.5')及びトロスピウム(2a.6')を当然のことながら含むものである。
トロスピウム塩(2a.6)の場合、塩化物が特に好ましい。他の2a.1〜2a.5の塩の中ではメタンスルホネート及び臭化物がとりわけ重要である。チオトロピウム塩(2a.1)、オキシトロピウム塩(2a.2)又はイプラトロピウム塩(2a.4)を含む医薬組成物が特に重要であるが、それぞれの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。なかでも臭化チオトロピウム(2a.1)が重要である。本発明の医薬組成物中、前記の塩は、溶媒和物又は水和物、好ましくは水和物の状態で存在するとよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物は結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態で含有することが好ましく、WO02/30928から公知である。本発明の医薬組成物において臭化チオトロピウムを無水物の状態で使用する場合、WO03/000265から公知であるが、無水結晶性臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
上記の組合せのなかでは、式1の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか1つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか1つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2aとして化合物2a.1、2a.2又は2a.4の1つを含む組合せが本発明では好ましく、化合物2a.1を含む組合せが本発明では特に重要である。
前記抗コリン作用薬は、不斉炭素中心を有していてもよい。この場合、本発明の医薬組成物は該抗コリン作用薬をその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含むことができ、鏡像異性的に純度の高い抗コリン作用薬の使用が好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.7で表される塩:
X-は1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す)から選択され、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい。
好ましい医薬組成物は、式2a.7で表される塩を含み、式中、
X-が1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びp−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、とりわけ臭化物を示し、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものを含む。
好ましい医薬組成物は、式2a.7で表される塩を含み、式中、
X-が1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、とりわけ臭化物を示し、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものを含む。
とりわけ好ましい医薬組成物は、臭化物の状態である式2a.7の化合物を含む。
式2a.7-enで表される鏡像異性体を含む医薬組成物が特に重要である。
式1で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.7との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.7、1.1と2a.7-en、1.2と2a.7、1.2と2a.7-en、1.3と2a.7、1.3と2a.7-en、1.4と2a.7、1.4と2a.7-en、1.5と2a.7、1.5と2a.7-en、1.6と2a.7、1.6と2a.7-en、1.7と2a.7、1.7と2a.7-en、1.12と2a.7、1.12と2a.7-en、1.14と2a.7、1.14と2a.7-en、1.15と2a.7及び1.15と2a.7-enを含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式1の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか1つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか1つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記組合せのなかでは、化合物2aとして化合物2a.7-enを含む組合せが本発明では好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.8で表される塩から選択される。
X-は前記定義を有する。)また別の実施形態では、式2a.8の化合物が遊離塩基2a.8-baseの形で存在する。
式1で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.8との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.8.1、1.1と2a.8.2、1.2と2a.8.1、1.2と2a.8.2、1.3と2a.8.1、1.3と2a.8.2、1.4と2a.8.1、1.4と2a.8.2、1.5と2a.8.1、1.5と2a.8.2、1.6と2a.8.1、1.6と2a.8.2、1.7と2a.8.1、1.7と2a.8.2、1.12と2a.8.1、1.12と2a.8.2、1.14と2a.8.1、1.14と2a.8.2、1.15と2a.8.1、1.15と2a.8.2を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式1の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか1つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか1つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.9で表される化合物から選択される。
Aは下記の群から選択される二重結合基を表し、
R1及びR2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
R3、R4、R5及びR6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を示し、
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−CH2−F、−CH2−CH2−F、−O−CH2−F、−O−CH2−CH2−F、−CH2−OH、−CH2−CH2−OH、CF3、−CH2−OMe、−CH2−CH2−OMe、−CH2−OEt、−CH2−CH2−OEt、−O−COMe、−O−COEt、−O−COCF3、−O−COCF3、フッ素、塩素又は臭素を示す。)
式2a.9の化合物は当該分野において公知である(WO02/32899)。
X-が臭化物を示し、
R1及びR2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
R3、R4、R5及びR6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を示し、
R7は、水素、メチル又はフッ素を示す化合物である。
式2a.9の式中、
Aが、下記から選択される二重結合基:
式1の化合物に加え、式2a.9で表される下記化合物:
− トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2a.9.1)、
− スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2a.9.2)、
− スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2a.9.3)及び
− トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2a.9.4)の1つを含む医薬組成物が特に重要である。
式2a.9の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び/又は溶媒和物として含有されていてもよい。
式1で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.9との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.9.1、1.1と2a.9.2、1.1と2a.9.3、1.1と2a.9.4、1.2と2a.9.1、1.2と2a.9.2、1.2と2a.9.3、1.2と2a.9.4、1.3と2a.9.1、1.3と2a.9.2、1.3と2a.9.3、1.3と2a.9.4、1.4と2a.9.1、1.4と2a.9.2、1.4と2a.9.3、1.4と2a.9.4、1.5と2a.9.1、1.5と2a.9.2、1.5と2a.9.3、1.5と2a.9.4、1.6と2a.9.1、1.6と2a.9.2、1.6と2a.9.3、1.6と2a.9.4、1.7と2a.9.1、1.7と2a.9.2、1.7と2a.9.3、1.7と2a.9.4、1.12と2a.9.1、1.12と2a.9.2、1.12と2a.9.3、1.12と2a.9.4、1.14と2a.9.1、1.14と2a.9.2、1.14と2a.9.3、1.14と2a.9.4、1.15と2a.9.1、1.15と2a.9.2、1.15と2a.9.3、1.15と2a.9.4を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式1の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか1つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか1つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.9として化合物2a.9.1又は2a.9.2のいずれか1つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.9.2の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.10で表される化合物から選択される。
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を示すが、但し、R7、R8、R9、R10、R11及びR12のうちの少なくとも1つの基は水素ではない。)
式2a.10の化合物は当該分野において公知である(WO02/32898)。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.10の好ましい化合物は、式中、
Aが、下記から選択される二重結合基を示し、
R1及びR2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素を示すが、R7、R8、R9、R10、R11及びR12基のうち少なくとも1つは水素ではない、化合物である。
式1の化合物に加え、式2a.10で表される下記化合物の1種を含む医薬組成物が特に重要である。
− トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.1)、
− スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.2)、
− トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.3)、
− スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.4)、
− トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.5)及び
− スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.6)。
式2a.10の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び/又は溶媒和物として含有されていてもよい。
上記組合せのなかでは、式1の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか1つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか1つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.10として化合物2a.10.1、2a.10.2、2a.10.3又は2a.10.4のいずれか1つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.10.1又は2a.10.2の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.11で表される化合物から選択される。
A及びX-は、前記記載の定義を有し、
R15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−CF3、CHF2又はフッ素を示し、
R1'及びR2'は同一でも異なっていてもよく、(C1−C5)アルキルを示し、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
R1'及びR2'は一緒になって−(C3−C5)アルキレンブリッジを示し、
R13、R14、R13'及びR14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示す。)
式2a.11の化合物は、当該分野では公知である(WO03/064419)。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.11の好ましい化合物は、式中、
Aが、下記から選択される二重結合基を示し、
R15がヒドロキシ、メチル又はフッ素を表し、好ましくは、メチル又はヒドロキシを表し、
R1'及びR2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
R13、R14、R13'及びR14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−CF3、−CHF2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.11の特に好ましい化合物は、式中、
Aが、下記から選択される二重結合基を示し、
R15がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
R1'及びR2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを表し、好ましくはメチルを表し、
R13、R14、R13'及びR14'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
式1の化合物に加え、式2a.11で表される下記化合物の1種を含む医薬組成物が特に重要である。
− トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.11.1)、
− トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.11.2)、
− スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.11.3)、
− スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.11.4)、
− トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.11.5)及び
− スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.11.6)。
式2a.11の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び/又は溶媒和物として含有されていてもよい。
上記組合せのなかでは、式1の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか1つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか1つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.11として化合物2a.11.2、2a.11.4、2a.11.5又は2a.11.6のいずれか1つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.11.5又は2a.11.6の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.12で表される化合物から選択される。
D及びBは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1−C4アルキル)を示し、
R16は、水素、ヒドロキシ、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、−(C1−C4)アルキレン−ハロゲン、−O−(C1−C4)アルキレン−ハロゲン、−(C1−C4)アルキレン−OH、−CF3、CHF2、−(C1−C4)アルキレン−(C1−C4)アルキルオキシ、−O−CO(C1−C4)アルキル、−O−CO(C1−C4)アルキレン−ハロゲン、−(C1−C4)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、−O−COCF3又はハロゲンを示し、
R1”及びR2”は同一でも異なっていてもよく、−(C1−C5)アルキルを示し、−(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
R1”及びR2”は一緒になって−(C3−C5)アルキレンブリッジを示し、
R17、R18、R17'及びR18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、
Rx及びRx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示すか、あるいは、
Rx及びRx'は一緒になって単結合又は二重結合基O、S、NH、CH2、CH2−CH2、N(C1−C4アルキル)、CH(C1−C4アルキル)及び−C(C1−C4アルキル)2のいずれか1つを示す。)
式2a.12の化合物は、当該分野では公知である(WO03/064418)。
X-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
D及びBは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、O、S、NH又はCH=CHを示し、
R16が、水素、ヒドロキシ、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、−CF3、−CHF2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
R1”及びR2”は同一でも異なっていてもよく、(C1−C4)アルキルを示し、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、
R1”及びR2”は一緒になって−(C3−C4)アルキレンブリッジを示し、
R17、R18、R17'及びR18'は同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Rx及びRx'は同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素を示し、あるいは
Rx及びRx'は一緒になって単結合、又は、O、S、NH−及びCH2から選択される二重結合基を示す化合物である。
X-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを表し、好ましくは臭化物を表し、
D及びBは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、S又はCH=CHを示し、
R16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
R1”及びR2”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
R17、R18、R17'及びR18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−CF3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Rx及びRx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−CF3又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいは
Rx及びRx'は一緒になって単結合又は−Oを示す化合物である。
X-が臭化物を示し、
D及びBが−CH=CH−を示し、
R16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
R1”及びR2”がメチルを示し、
R17、R18、R17'及びR18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、
Rx及びRx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいは
Rx及びRx'は一緒になって単結合又は−O基を示す化合物である。
式1の化合物に加え、式2a.12で表される下記化合物の1種を含む医薬組成物が特に重要である。
− シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.12.1)、
− シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2a.12.2)、
− シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.12.3)、
− シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.12.4)、
− シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.12.6)及び
− シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.12.7)。
式2a.12の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び/又は溶媒和物として含有されていてもよい。
式1で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.12との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.12.1、1.1と2a.12.2、1.1と2a.12.3、1.1と2a.12.4、1.1と2a.12.5、1.1と2a.12.6、1.1と2a.12.7、1.2と2a.12.1、1.2と2a.12.2、1.2と2a.12.3、1.2と2a.12.4、1.2と2a.12.5、1.2と2a.12.6、1.2と2a.12.7、1.3と2a.12.1、1.3と2a.12.2、1.3と2a.12.3、1.3と2a.12.4、1.3と2a.12.5、1.3と2a.12.6、1.3と2a.12.7、1.4と2a.12.1、1.4と2a.12.2、1.4と2a.12.3、1.4と2a.12.4、1.4と2a.12.5、1.4と2a.12.6、1.4と2a.12.7、1.5と2a.12.1、1.5と2a.12.2、1.5と2a.12.3、1.5と2a.12.4、1.5と2a.12.5、1.5と2a.12.6、1.5と2a.12.7、1.6と2a.12.1、1.6と2a.12.2、1.6と2a.12.3、1.6と2a.12.4、1.6と2a.12.5、1.6と2a.12.6、1.6と2a.12.7、1.7と2a.12.1、1.7と2a.12.2、1.7と2a.12.3、1.7と2a.12.4、1.7と2a.12.5、1.7と2a.12.6、1.7と2a.12.7、1.12と2a.12.1、1.12と2a.12.2、1.12と2a.12.3、1.12と2a.12.4、1.12と2a.12.5、1.12と2a.12.6、1.12と2a.12.7、1.14と2a.12.1、1.14と2a.12.2、1.14と2a.12.3、1.14と2a.12.4、1.14と2a.12.5、1.14と2a.12.6、1.14と2a.12.7、1.15と2a.12.1、1.15と2a.12.2、1.15と2a.12.3、1.15と2a.12.4、1.15と2a.12.5、1.15と2a.12.6、1.15と2a.12.7を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式1の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか1つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか1つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.11として化合物2a.12.1、2a.12.2、2a.12.5又は2a.12.7のいずれか1つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.12.1又は2a.12.2の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.13で表される化合物から選択される。
A’は、下記から選択される二重結合基を示し、
R1'''及びR2'''は同一でも異なっていてもよく、(C1−C5)アルキルを示し、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
R1'''及びR2'''は一緒になって−(C3−C5)アルキレンブリッジを示し、
R20、R21、R20'及びR21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示す。)
式2a.13の化合物は、当該分野では公知である(WO03/064417)。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.13の好ましい化合物は、式中、
A’が下記から選択される二重結合基を示し、
R19がヒドロキシ又はメチルを示し、
R1'''及びR2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
R20、R21、R20'及びR21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−CF3、−CHF2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.13の特に好ましい化合物は、式中、
A’が下記から選択される二重結合基を示し、
R19がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
R1'''及びR2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
R3、R4、R3'及びR4'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
式1の化合物に加え、式2a.13で表される下記化合物の1種を含む医薬組成物が特に重要である。
− トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.13.1)、
− スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.13.2)、
− トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.13.3)、
− スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.13.4)、
− トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.13.5)、
− トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.13.6)及び
− スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボン酸エステルメトブロマイド(2a.13.7)。
式2a.13の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び/又は溶媒和物として含有されていてもよい。
上記組合せのなかでは、式1の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか1つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか1つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.11として化合物2a.13.2、2a.13.3、2a.13.4又は2a.13.5のいずれか1つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.13.3又は2a.13.4の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬1'に言及する際は、様々な塩の薬理学的に有効なカチオンに言及しているとみなされる。これらのカチオンは、チオトロピウム(2a.1')、オキシトロピウム(2a.2')、フルトロピウム(2a.3')、イプラトロピウム(2a.4')、グリコピロニウム(2a.5')、トロスピウム(2a.6')及び下記に示すカチオンである。
このような医薬組成物において、PDEIV-阻害剤2bは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、CP-325、366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン(pumafentine)、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
、アリフロ(シロミラスト)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、アロフィリン(2b.8)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(2b.10)、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](2b.11)、アチゾラム(2b.13)、Z-15370(2b.19)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2b.20)及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2b.21)を含む群から選択されるが、ロフルミラスト(2b.2)、Z-15370(2b.19)及びAWD-12-281(2b.4)がとりわけ重要であり、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2bが形成することができる酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式1の化合物1種以上、好ましくは1種に加えて、もう一つの有効成分としてステロイド2cを1種以上、好ましくは1種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
このような医薬組成物において、ステロイド2cは、プレドニゾロン(2c.1)、プレドニゾン(2c.2)、プロピオン酸ブチクソコート(butixocort)(2c.3)、RPR−106541(2c.4)、フルニソリド(2c.5)、ベクロメタゾン(2c.6)、トリアムシノロン(2c.7)、ブデソニド(2c.8)、フルチカゾン(2c.9)、モメタゾン(2c.10)、シクレソニド(2c.11)、ロフレポニド(2c.12)、ST−126(2c.13)、デキサメタゾン(2c.14)、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル(2c.15)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル(2c.16)及びエチプレドノール-ジクロロアセテート(BNP-166、2c.17)から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
とりわけ好ましい医薬組成物では、ステロイド2cは、ブデソニド(2c.8)、フルチカゾン(2c.9)、モメタゾン(2c.10)、シクレソニド(2c.11)、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル(2c.15)及びエチプレドノール-ジクロロアセテート(2c.17)を含む群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
式1で表される好ましい化合物と、前記ステロイド2cとの新規で好ましい医薬組成物の例として、化合物1.1と2c.1、1.1と2c.2、1.1と2c.3、1.1と2c.4、1.1と2c.5、1.1と2c.6、1.1と2c.7、1.1と2c.8、1.1と2c.9、1.1と2c.10、1.1と2c.11、1.1と2c.12、1.1と2c.13、1.1と2c.14、1.1と2c.15、1.1と2c.16、1.1と2c.17、1.2と2c.1、1.2と2c.2、1.2と2c.3、1.2と2c.4、1.2と2c.5、1.2と2c.6、1.2と2c.7、1.2と2c.8、1.2と2c.9、1.2と2c.10、1.2と2c.11、1.2と2c.12、1.2と2c.13、1.2と2c.14、1.2と2c.15、1.2と2c.16、1.2と2c.17、1.3と2c.1、1.3と2c.2、1.3と2c.3、1.3と2c.4、1.3と2c.5、1.3と2c.6、1.3と2c.7、1.3と2c.8、1.3と2c.9、1.3と2c.10、1.3と2c.11、1.3と2c.12、1.3と2c.13、1.3と2c.14、1.3と2c.15、1.3と2c.16、1.3と2c.17、1.4と2c.1、1.4と2c.2、1.4と2c.3、1.4と2c.4、1.4と2c.5、1.4と2c.6、1.4と2c.7、1.4と2c.8、1.4と2c.9、1.4と2c.10、1.4と2c.11、1.4と2c.12、1.4と2c.13、1.4と2c.14、1.4と2c.15、1.4と2c.16、1.4と2c.17、1.5と2c.1、1.5と2c.2、1.5と2c.3、1.5と2c.4、1.5と2c.5、1.5と2c.6、1.5と2c.7、1.5と2c.8、1.5と2c.9、1.5と2c.10、1.5と2c.11、1.5と2c.12、1.5と2c.13、1.5と2c.14、1.5と2c.15、1.5と2c.16、1.5と2c.17、1.6と2c.1、1.6と2c.2、1.6と2c.3、1.6と2c.4、1.6と2c.5、1.6と2c.6、1.6と2c.7、1.6と2c.8、1.6と2c.9、1.6と2c.10、1.6と2c.11、1.6と2c.12、1.6と2c.13、1.6と2c.14、1.6と2c.15、1.6と2c.16、1.6と2c.17、1.7と2c.1、1.7と2c.2、1.7と2c.3、1.7と2c.4、1.7と2c.5、1.7と2c.6、1.7と2c.7、1.7と2c.8、1.7と2c.9、1.7と2c.10、1.7と2c.11、1.7と2c.12、1.7と2c.13、1.7と2c.14、1.7と2c.15、1.7と2c.16、1.7と2c.17、1.12と2c.1、1.12と2c.2、1.12と2c.3、1.12と2c.4、1.12と2c.5、1.12と2c.6、1.12と2c.7、1.12と2c.8、1.12と2c.9、1.12と2c.10、1.12と2c.11、1.12と2c.12、1.12と2c.13、1.12と2c.14、1.12と2c.15、1.12と2c.16、1.12と2c.17、1.14と2c.1、1.14と2c.2、1.14と2c.3、1.14と2c.4、1.14と2c.5、1.14と2c.6、1.14と2c.7、1.14と2c.8、1.14と2c.9、1.14と2c.10、1.14と2c.11、1.14と2c.12、1.14と2c.13、1.14と2c.14、1.14と2c.15、1.14と2c.16、1.14と2c.17、1.15と2c.1、1.15と2c.2、1.15と2c.3、1.15と2c.4、1.15と2c.5、1.15と2c.6、1.15と2c.7、1.15と2c.8、1.15と2c.9、1.15と2c.10、1.15と2c.11、1.15と2c.12、1.15と2c.13、1.15と2c.14、1.15と2c.15、1.15と2c.16、1.15と2c.17を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよくまた、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式1の化合物1種以上、好ましくは1種に加えて、もう一つの有効成分としてLTD4拮抗薬2dを1種以上、好ましくは1種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
このような医薬組成物において、LTD4拮抗薬2dは、モンテルカスト(2d.1)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸エステル(2d.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル(2d.3)、プランルカスト(2d.4)、ザフィルルカスト(2d.5)、[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]-フェニル]酢酸エステル(2d.6)、MCC-847 (ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507 (LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)及びL-733321(2d.12)から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
とりわけ好ましい医薬組成物では、LTD4拮抗薬2dは、モンテルカスト(2d.1)、プランルカスト(2d.4)、ザフィルルカスト(2d.5)、MCC-847 (ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)及びMEN-91507 (LM-1507)(2d.9)を含む群から選択され、なかでもモンテルカスト(2d.1)、プランルカスト(2d.4)及びザフィルルカスト(2d.5)が特に好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2dが形成することができる酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
式1で表される好ましい化合物と、前記LTD4拮抗薬2dとの新規で好ましい医薬組成物の例として、化合物1.1と2d.1、1.1と2d.2、1.1と2d.3、1.1と2d.4、1.1と2d.5、1.1と2d.6、1.1と2d.7、1.1と2d.8、1.1と2d.9、1.1と2d.10、1.1と2d.11、1.1と2d.12、1.2と2d.1、1.2と2d.2、1.2と2d.3、1.2と2d.4、1.2と2d.5、1.2と2d.6、1.2と2d.7、1.2と2d.8、1.2と2d.9、1.2と2d.10、1.2と2d.11、1.2と2d.12、1.3と2d.1、1.3と2d.2、1.3と2d.3、1.3と2d.4、1.3と2d.5、1.3と2d.6、1.3と2d.7、1.3と2d.8、1.3と2d.9、1.3と2d.10、1.3と2d.11、1.3と2d.12、1.4と2d.1、1.4と2d.2、1.4と2d.3、1.4と2d.4、1.4と2d.5、1.4と2d.6、1.4と2d.7、1.4と2d.8、1.4と2d.9、1.4と2d.10、1.4と2d.11、1.4と2d.12、1.5と2d.1、1.5と2d.2、1.5と2d.3、1.5と2d.4、1.5と2d.5、1.5と2d.6、1.5と2d.7、1.5と2d.8、1.5と2d.9、1.5と2d.10、1.5と2d.11、1.5と2d.12、1.6と2d.1、1.6と2d.2、1.6と2d.3、1.6と2d.4、1.6と2d.5、1.6と2d.6、1.6と2d.7、1.6と2d.8、1.6と2d.9、1.6と2d.10、1.6と2d.11、1.6と2d.12、1.7と2d.1、1.7と2d.2、1.7と2d.3、1.7と2d.4、1.7と2d.5、1.7と2d.6、1.7と2d.7、1.7と2d.8、1.7と2d.9、1.7と2d.10、1.7と2d.11、1.7と2d.12、1.12と2d.1、1.12と2d.2、1.12と2d.3、1.12と2d.4、1.12と2d.5、1.12と2d.6、1.12と2d.7、1.12と2d.8、1.12と2d.9、1.12と2d.10、1.12と2d.11、1.12と2d.12、1.14と2d.1、1.14と2d.2、1.14と2d.3、1.14と2d.4、1.14と2d.5、1.14と2d.6、1.14と2d.7、1.14と2d.8、1.14と2d.9、1.14と2d.10、1.14と2d.11、1.14と2d.12、1.15と2d.1、1.15と2d.2、1.15と2d.3、1.15と2d.4、1.15と2d.5、1.15と2d.6、1.15と2d.7、1.15と2d.8、1.15と2d.9、1.15と2d.10、1.15と2d.11、1.15と2d.12を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式1の化合物1種以上、好ましくは1種に加えて、もう一つの有効成分としてEGFR阻害剤2eを1種以上、好ましくは1種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
ナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ(cetuximab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、ABX-EGF及びMab ICR-62を含む群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及びセツキシマブを含む群から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン(2e.1)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン(2e.2)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン(2e.3)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン(2e.4)、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン(2e.5)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン(2e.6)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.8)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.9)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン(2e.10)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン(2e.11)、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.12)、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.13)、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.14)、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン(2e.15)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン(2e.17)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン(2e.18)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.19)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン(2e.20)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.21)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.22)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン(2e.23)、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.24)及び
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.25)。
式1で表される好ましい化合物と、前記EGFR阻害剤2eとの新規で好ましい医薬組成物の例として、化合物1.1と2e.1、1.1と2e.2、1.1と2e.3、1.1と2e.4、1.1と2e.5、1.1と2e.6、1.1と2e.7、1.1と2e.8、1.1と2e.9、1.1と2e.10、1.1と2e.11、1.1と2e.12、1.1と2e.13、1.1と2e.14、1.1と2e.15、1.1と2e.16、1.1と2e.17、1.1と2e.18、1.1と2e.19、1.1と2e.20、1.1と2e.21、1.1と2e.22、1.1と2e.23、1.1と2e.24、1.1と2e.25、
1.2と2e.1、1.2と2e.2、1.2と2e.3、1.2と2e.4、1.2と2e.5、1.2と2e.6、1.2と2e.7、1.2と2e.8、1.2と2e.9、1.2と2e.10、1.2と2e.11、1.2と2e.12、1.2と2e.13、1.2と2e.14、1.2と2e.15、1.2と2e.16、1.2と2e.17、1.2と2e.18、1.2と2e.19、1.2と2e.20、1.2と2e.21、1.2と2e.22、1.2と2e.23、1.2と2e.24、1.2と2e.25、1.3と2e.1、1.3と2e.2、1.3と2e.3、1.3と2e.4、1.3と2e.5、1.3と2e.6、1.3と2e.7、1.3と2e.8、1.3と2e.9、1.3と2e.10、1.3と2e.11、1.3と2e.12、1.3と2e.13、1.3と2e.14、1.3と2e.15、1.3と2e.16、1.3と2e.17、1.3と2e.18、1.3と2e.19、1.3と2e.20、1.3と2e.21、1.3と2e.22、1.3と2e.23、1.3と2e.24、1.3と2e.25、1.4と2e.1、1.4と2e.2、1.4と2e.3、1.4と2e.4、1.4と2e.5、1.4と2e.6、1.4と2e.7、1.4と2e.8、1.4と2e.9、1.4と2e.10、1.4と2e.11、1.4と2e.12、1.4と2e.13、1.4と2e.14、1.4と2e.15、1.4と2e.16、1.4と2e.17、1.4と2e.18、1.4と2e.19、1.4と2e.20、1.4と2e.21、1.4と2e.22、1.4と2e.23、1.4と2e.24、1.4と2e.25、1.5と2e.1、1.5と2e.2、1.5と2e.3、1.5と2e.4、1.5と2e.5、1.5と2e.6、1.5と2e.7、1.5と2e.8、1.5と2e.9、1.5と2e.10、1.5と2e.11、1.5と2e.12、1.5と2e.13、1.5と2e.14、1.5と2e.15、1.5と2e.16、1.5と2e.17、1.5と2e.18、1.5と2e.19、1.5と2e.20、1.5と2e.21、1.5と2e.22、1.5と2e.23、1.5と2e.24、1.5と2e.25、1.6と2e.1、1.6と2e.2、1.6と2e.3、1.6と2e.4、1.6と2e.5、1.6と2e.6、1.6と2e.7、1.6と2e.8、1.6と2e.9、1.6と2e.10、1.6と2e.11、1.6と2e.12、1.6と2e.13、1.6と2e.14、1.6と2e.15、1.6と2e.16、1.6と2e.17、1.6と2e.18、
式1の化合物と、他の少なくとも1種の有効成分2とを一緒に含む新規な医薬組成物は、2成分系の有効成分の組合せに限定されるものではない。一部例を挙げたが、前記組合せは、式1の化合物に加えてもう一つの別の有効成分2を含むものであり、この組合せには、第3又は第4の有効成分、好ましくは第3の有効成分を含むことができ、これも、前述の抗コリン作用薬(2a)、PDE−IV阻害剤(2b)、ステロイド(2c)、LTD4拮抗薬(2d)及びEGFR阻害剤(2e)からなる群から選択される。
式1の化合物に加えて他の2種の有効成分を含む、とりわけ好ましい組合せとしては、下記に挙げる有効成分組合せから選択される。例えば、
B)式1の化合物、抗コリン作用薬(2a)、ステロイド(2c)
C)式1の化合物、抗コリン作用薬(2a)、LTD4拮抗薬(2d)
D)式1の化合物、抗コリン作用薬(2a)、EGFR阻害剤(2e)
E)式1の化合物、PDE−IV阻害剤(2b)、ステロイド(2c)
F)式1の化合物、PDE−IV阻害剤(2b)、LTD4拮抗薬(2d)
G)式1の化合物、PDE−IV阻害剤(2b)、EGFR阻害剤(2e)
H)式1の化合物、ステロイド(2c)、LTD4拮抗薬(2d)
I)式1の化合物、ステロイド(2c)、EGFR阻害剤(2e)
J)式1の化合物、LTD4拮抗薬(2d)、EGFR阻害剤(2e)
を含むことができる医薬組成物である。
前記グループGの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2e.2と2b.2、1.1と2e.2と2b.4、1.1と2e.2と2b.11、1.1と2e.2と2b.19、1.1と2e.3と2b.2、1.1と2e.3と2b.4、1.1と2e.3と2b.11、1.1と2e.3と2b.19、1.1と2e.4と2b.2、1.1と2e.4と2b.4、1.1と2e.4と2b.11、1.1と2e.4と2b.19、1.1と2e.10と2b.2、1.1と2e.10と2b.4、1.1と2e.10と2b.11、1.1と2e.10と2b.19、1.12と2e.2と2b.2、1.12と2e.2と2b.4、1.12と2e.2と2b.11、1.12と2e.2と2b.19、1.12と2e.3と2b.2、1.12と2e.3と2b.4、1.12と2e.3と2b.11、1.12と2e.3と2b.19、1.12と2e.4と2b.2、1.12と2e.4と2b.4、1.12と2e.4と2b.11、1.12と2e.4と2b.19、1.12と2e.10と2b.2、1.12と2e.10と2b.4、1.12と2e.10と2b.11、1.12と2e.10と2b.19を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
前記グループIの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2c.8と2e.2、1.1と2c.8と2e.3、1.1と2c.8と2e.4、1.1と2c.8と2e.10、1.1と2c.9と2e.2、1.1と2c.9と2e.3、1.1と2c.9と2e.4、1.1と2c.9と2e.10、1.1と2c.10と2e.2、1.1と2c.10と2e.3、1.1と2c.10と2e.4、1.1と2c.10と2e.10、1.1と2c.11と2e.2、1.1と2c.11と2e.3、1.1と2c.11と2e.4、1.1と2c.11と2e.10、1.1と2c.17と2e.2、1.1と2c.17と2e.3、1.1と2c.17と2e.4、1.1と2c.17と2e.10、1.12と2c.8と2e.2、1.12と2c.8と2e.3、1.12と2c.8と2e.4、1.12と2c.8と2e.10、1.12と2c.9と2e.2、1.12と2c.9と2e.3、1.12と2c.9と2e.4、1.12と2c.9と2e.10、1.12と2c.10と2e.2、1.12と2c.10と2e.3、1.12と2c.10と2e.4、1.12と2c.10と2e.10、1.12と2c.11と2e.2、1.12と2c.11と2e.3、1.12と2c.11と2e.4、1.12と2c.11と2e.10、1.12と2c.17と2e.2、1.12と2c.17と2e.3、1.12と2c.17と2e.4、1.12と2c.17と2e.10を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい。
式1の化合物がR鏡像異性体の形で含まれる、本発明の範囲に開示するすべての医薬組成物が本発明では極めて重要である。
特に記載のない限り、アルキル基は炭素原子1〜4個を有する直鎖又は分岐のアルキル基である。以下、メチル、エチル、プロピル又はブチルが例示される。メチル、エチル、プロピル又はブチル基を表すのに、Me、Et、Prop又はBuと略して記載する場合もある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
特に記載のない限り、アルキレン基は炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していない二重結合アルキルブリッジである。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキレン−ハロゲン基とは、炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換(好ましくはジ置換)されているものである。そこで、特に記載のない限り、アルキレン−OH基とは、炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ヒドロキシルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換(好ましくはモノ置換)されているものである。
特に記載のない限り、アルキルオキシという用語は、炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに、MeO、EtO、PropO又はBuOと略して記載することがある。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシという用語の代わりに使用する場合もある。したがって、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ基という名前で呼ぶこともある。
特に記載のない限り、-O-CO-アルキル基とは、炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していないアルキル基がエステル基を介して結合したものである。アルキル基はエステル基のカルボニル炭素に直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲンという用語についても同様に解釈すべきである。-O-CO-CF3基は、トリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基とはカルボニル基を示す。
本発明の範囲では、成分1及び2の医薬組成物は、単一調剤又は処方にして両方の有効成分を一緒に投与することを意味するか、あるいは、2種の有効成分を別々の処方で別個に投与することを意味する。有効成分1及び2を別個の処方で投与する場合は、同時に投与してもよいし、別々に(即ち、順次)投与してもよい。
本発明の態様の1つは、治療上有効量の1及び2に加えて、医薬的に許容される担体を含む前記医薬的組合せに関するものである。もう1つの態様では、本発明は、治療上有効量の1及び2の他には医薬的に許容される担体を含まない前記医薬組成物に関する。
好適な態様において、本発明は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用の、有効成分2を1種以上、好ましくは1種含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分1の使用に関する。
好ましくは、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、前記に記載したような本発明の医薬組成物を使用することが好ましく、気管支喘息やCOPDの治療用医薬組成物を製造するためにこれらを使用することが、本発明ではとりわけ好ましい。
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患(COPD)又はα1−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、感染による肺炎、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体で感染する肺炎、様々な要因、例えば誤嚥や左心室不全による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症(IPF)から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、膵嚢胞性繊維炎又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、例えば細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、肺浮腫、例えば有毒物質及び異物の吸引、吸入後による毒性肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を製造するための前記で詳述した化合物類の使用もとりわけ好ましい。また、炎症性及び閉塞性呼吸器系疾患の1日1回の治療、とりわけ喘息又はCOPDの1日1回の治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の前記医薬組成物の使用が特に重要である。
本発明は、前記疾患のなかの1つの治療用として医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式1で表される有効成分と治療上有効量の有効成分2とを組み合わせて使用することに関する。
また、本発明は、治療上有効量の式1で表される有効成分を、治療上有効量の有効成分2と組み合わせて投与することを特徴とする、前記疾患のなかの1つを治療する方法に関するものである。
前記投与量は、式1の化合物が遊離塩基の状態である。式1の化合物を医薬的に許容される酸付加塩の状態で投与する場合は、当業者であれば、使用する酸の分子量を考慮して前記記載の投与量範囲から酸付加塩用の対応する投与量範囲を容易に算出することができる。特に好ましいのは、式1の化合物を鏡像異性的に純度の高い化合物の状態、特にR鏡像異性体の状態で、前記の投与量範囲で投与することがよい。
式1の化合物を抗コリン作用薬2aとともに投与する場合、使用する抗コリン作用薬の量は有効成分の選択に応じてかなりの幅で変動する。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.2'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬(2a.2')を1〜500μg、好ましくは5〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.2'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.2の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。オキシトロピウム2a.2'の場合、上記記載の投与量を1日1回から4回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では1日2回〜3回の投与が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.4'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬(2a.4')を1〜500μg、好ましくは5〜300μg、特に好ましくは20〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.4'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.4の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。イプラトロピウム2a.4'の場合、上記記載の投与量を1日1回から4回投与することが好ましく、さらに、本発明では1日2回〜3回の投与が好ましく、1日3回投与が特に好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.6'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬(2a.6')を1000〜6500μg、好ましくは2000〜6000μg、特に好ましくは3000〜5500μg、とりわけ4000〜5000μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg又は5000μgの2a.6'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.6の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。トロスピウム2a.6'の場合、上記記載の投与量を1日1回から4回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では1日2回〜3回の投与が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.9'及び2a.10'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬(2a.9'又は2a.10')を1〜500μg、好ましくは5〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.9'又は2a.10'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.9'又は2a.10'の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン2a.9'又は2a.10'の場合、上記記載の投与量を1日1回から3回投与することが好ましく、本発明では1日1回又は2回の投与が好ましく、特に1日1回が好ましい。
式1の化合物をEGFR阻害剤2eと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2eを約100〜15000μg投与するとよい。投与ごとに500〜10000μg、好ましくは750〜8000μg、特に好ましくは1000〜7000μgの2eを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、1000μg、1115μg、1200μg、1250μg、1300μg、1350μg、1400μg、1450μg、1500μg、1550μg、1600μg、1650μg、1700μg、1750μg、1800μg、1850μg、1900μg、1950μg、2000μg、2050μg、2100μg、2150μg、2200μg、2250μg、2300μg、2350μg、2400μg、2450μg、2500μg、2550μg、2600μg、2650μg、2700μg、2750μg、2800μg、2850μg、2900μg、2950μg、3000μg、3050μg、3100μg、3150μg、3200μg、3250μg、3300μg、3350μg、3400μg、3450μg、3500μg、3550μg、3600μg、3650μg、3700μg、3750μg、3800μg、3850μg、3900μg、3950μg、4000μg、4050μg、4100μg、4150μg、4200μg、4250μg、4300μg、4350μg、4400μg、4450μg、4500μg、4550μg、4600μg、4650μg、4700μg、4750μg、4800μg、4850μg、4900μg、4950μg、5000μg、5050μg、5100μg、5150μg、5200μg、5250μg、5300μg、5350μg、5400μg、5450μg、5500μg、5550μg、5600μg、5650μg、5700μg、5750μg、5800μg、5850μg、5900μg、5950μg、6000μg、6050μg、6100μg、6150μg、6200μg、6250μg、6300μg、6350μg、6400μg、6450μg、6500μg、6550μg、6600μg、6650μg、6700μg、6750μg、6800μg、6850μg、6900μg、6950μg又は7000μgの2eを投与ごとに投与すればよい。2eの酸付加塩を使用する場合、使用する塩の対応量は、酸の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
式1及び2の化合物を投与するための好適な調剤としては、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、粉末等が挙げられる。医薬的に有効な化合物1種以上の割合は、組成物全体の0.05〜90質量%、好ましくは0.1〜50質量%の範囲であるとよい。好適な錠剤を得るには、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑剤、及び/あるいは、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤といった公知の賦形剤と一緒に、有効成分を混合して得られる。また、錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
したがって、被覆錠剤は、例えばコリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類等の錠剤コーティング用として通常使用されている物質を用いて、錠剤と同様にして作製したコアを被覆することによって調製できる。放出を遅延させたり、不相溶にならないようにするために、コアを多数層で構成してもよい。同様に、錠剤用の上記記載の賦形剤を使って、錠剤の被覆部を多数の層で構成して放出を遅延させることもできる。
溶液調剤は通常の方法で調製する。例えば、等張剤、p−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加え、さらに任意であるが乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製する。水を希釈剤として使用する場合は、例えば有機溶媒を溶媒和物形成剤(solvating agent)又は溶解剤として任意に使用し、溶液調剤を注射用バイアル又はアンプル又は点滴容器に移す。
1種以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセルは、例えば、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填することにより作製される。
好適な座剤は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体等といった座剤用の担体と混合することにより作製することができる。
経口投与の場合は、当然のことながら、錠剤中に前記の担体類とは別にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウム等の添加剤を、デンプン(好ましくはジャガイモデンプン)やゼラチン等の様々な添加剤と共に含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤を錠剤形成工程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合は、前記の賦形剤に加えて様々な香味剤又は着色剤と一緒に有効成分を混合すればよい。
2種の有効成分1及び2を別個に投与する場合であっても、少なくとも成分1は吸入による投与が好ましい。2種の有効成分1及び2を別個に摂取する場合、成分1を吸入で投与すれば、成分2は、錠剤又は被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、粉末及び溶液等といったこの分野での従来からの製剤を使って、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を用いて、例えば、経口あるいは非経口で投与することができる。
吸入可能な調剤としては吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分1及び2の組合せを含む本発明の吸入粉末は、前記有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能溶液とは、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の製剤は、有効成分1及び2の組合せを1つの調剤中に一緒に含有するか、2つの別個の調剤にするかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、本明細書の次のパートでより詳細に説明する。
A)本発明による有効成分の組合せを含む吸入粉末:
本発明の吸入粉末は1及び2のみを含むか、又は、生理的に許容される適当な賦形剤と共に含むかのいずれでもよい。有効成分1及び2が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
本発明の吸入粉末は従来の技術から公知である吸入器を使って投与することができる。有効成分1及び2に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、US4570630Aに記載されているように、一回分の投与量を供給源から計量チャンバーを用いて放出する吸入器によって、あるいは、DE3625685Aに記載されているような他の手段によって投与することができる。1及び2を含み、さらに生理的に許容される賦形剤を任意で含んでもよい本発明の吸入粉末は、「タービュヘーラー(Turbuhaler: 登録商標)」という名称で知られる吸入器、又は、例えばEP237507Aに開示されているような吸入器を使って投与することができる。好ましくは、1及び2に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填(所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばWO94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
粉末状の医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器「ハンディヘラー(Handihaler:登録商標)」は、2個の窓2を含むハウジング1と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えたデッキ3と、デッキ3に連結し、2本の尖ったピン7を備えバネ8に対して可動型の押しボタン9を有する吸入チャンバー6と、スピンドル10を介してハウジング1、デッキ3及びカバー11と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース12と、流動抵抗を調整するための空気貫通孔13とによって特徴づけられる。
前記の好ましい投与方法に従って本発明の吸入粉末をカプセルに充填する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は1〜30mgがよい。本発明では、本願明細書で記載した有効成分1及び2についての一回の投与あたりの投与量をカプセル中に一緒に又は別々に含む。
B)本発明による有効成分の組合せを含む噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル:
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、有効成分1及び2を噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含むことができる。1及び2は別個の処方でも単一調剤中に存在していてもよく、有効成分1及び2は、どちらの成分も溶解又は分散されているか、あるいは、一方の成分のみが溶解され他方の成分が分散されている。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては、従来技術から既知である。n−プロパン、n−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化誘導体及びフッ素化誘導体といったハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスTG134a、TG227及びその混合物が好ましい。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分1及び/又は2を5質量%まで含有させるとよい。本発明によるエアロゾルは、有効成分1及び/又は2を、例えば、0.002〜5質量%、0.01〜3質量%、0.015〜2質量%、0.1〜2質量%、0.5〜2質量%又は0.5〜1質量%含む。
有効成分1及び/又は2が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜6μm、より好ましくは1〜5μmである。
本発明による前記噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器(MDI))を用いて投与することができる。
従って、本発明の別の態様としては、本願明細書記載の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した1種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は、前記記載の本発明による噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関する。
更に、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの1種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
本発明による噴射剤を含まない吸入性溶液には、例えば水性又はアルコール性溶媒が含まれるが、エタノール性溶媒が好ましく、エタノール性溶媒と水性溶媒とを混合することもできる。水性溶媒/エタノール性溶媒混合物の場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量%まで、より好ましくはエタノールが60容量%までである。残りの容量は水で構成される。有効成分1及び2を別々に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸でpH2〜7、好ましくは2〜5に調整する。pH値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の一方とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてpH値を調整することが特に好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び/又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類が挙げられる。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で1種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬調剤の品質保持期間を保証又は延長させる酸化防止剤及び/又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び/又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。前記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方としては、溶剤としての水及び有効成分1と2に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、治療投与量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて特に投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは1回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するようにエアロゾルを生成することができる吸入器が好ましい吸入器である。
有効成分2の前記の例は、当該分野では公知である。それに対して、式1の化合物は当該分野では公知ではない。
本願明細書記載の合成例は、式1の新規な化合物を合成するのに可能な方法を示すために挙げるものである。しかしながら、これらの合成例は、本発明の説明として単に手順を例示することを意図するものであって、例として記載のものに本発明を限定するものではない。
実施例1.1
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
7.5gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物を、3.6gの1,1-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-エチルアミンを含む100mLのエタノール溶液に70℃で添加し、混合物を15分間攪拌する。その後、1gの水素化ホウ素ナトリウムを10〜20℃で30分以内で添加する。これを1時間攪拌して10mLのアセトンと合わせ、さらに30分間攪拌する。反応混合物を150mLの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発濃縮する。残渣をメタノール50mL及び酢酸エチル100mLに溶解し、濃塩酸で酸性化する。100mLのジエチルエーテルを添加すると、生成物が結晶化する。その結晶を濾別し、洗浄して50mLのエタノールから再結晶させる。
収量:7g(68%;塩酸塩)、融点:232〜234℃
b)8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
前記より得られた6.8gのベンジル化合物を、125mLのエタノール中で、1gのパラジウム−木炭(5%)を加えて周囲温度及び常圧で水素添加する。触媒を濾取し、濾液から溶媒を取り除く。残渣をアセトン50mL及び幾分かの水から再結晶させると固形物が得られ、これを濾別し洗浄する。
収量:5.0g(89%;塩酸塩)、融点:155〜160℃
実施例1.2
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.1a)で記載した方法と同様にして、15gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物及び11.8gの1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-エチルアミン塩酸塩から標記化合物が得られる。
収量:16.5g(69%、塩酸塩)、融点:212〜214℃
b)8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
前記より得られた8gのベンジルアルコールを、エタノール100mL、メタノール100mL及び水10mLに溶解し、1gのパラジウム−木炭(5%)の存在下で水素添加する。理論的計算量の水素が吸収された後、触媒を濾取し、濾液を蒸発濃縮する。溶媒の蒸留により結晶化した生成物を吸引濾過して洗浄する。
収量:5.5g(81%;塩酸塩)、融点:137〜140℃
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.3
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
収量:7g(87%)0.5モル濃度の塩酸で再結晶させることにより塩酸塩が得られる。融点:152℃
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.4
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
7.2gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物と3.6gの1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミンとを、100mLのエタノール中、l70℃で1時間加熱する。冷却後、析出した結晶を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。収量:8.6g(94%)、融点:175℃
b)8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
前記手順1.4a)で得た8.6gのシッフ塩基を、エタノール100mL及びTHF20mLに溶解し、10〜20℃で0.7gの水素化ホウ素ナトリウムと30分以内で混合し、1時間攪拌する。10mLのアセトンを添加したのち、混合物を30分間攪拌して酢酸エチルと水で希釈する。濃塩酸による酸性化工程中に結晶化する生成物を濾別し洗浄する。
収量:7.4g(80%、塩酸塩)、融点:235℃(分解)
c)8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
工程b)で得られた7.4gのベンジル化合物を、125mLのメタノール中、1gのパラジウム−木炭(5%)を添加して周囲温度及び常圧で水素添加する。その後、触媒を濾取し濾液を蒸発濃縮する。アセトンを加えて結晶化した生成物を吸引濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。収量:5g(78%、塩酸塩))、融点:160℃(分解)
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.5
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.1a)で規定した手順と同様にして、10gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物及び4.6gの1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミンから標記化合物を調製する。
収量:9.0g(64%、塩酸塩)、融点:255〜258℃
b)8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
前記より得られた5.7gのカップリング生成物を、100mLのメタノール中、0.6gのパラジウム−木炭(5%)の存在下で水素添加する。理論的計算量の水素が吸収された後、触媒を濾取し、濾液から溶媒を取り除く。加熱しながら残渣をエタノールに溶解した後、ジエチルエーテルと混合する。析出した生成物を吸引濾過し、水で一回再結晶させる。
収量:3.6g(72%、塩酸塩)、融点:159〜162℃
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.6
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
20g(119mmol)の塩化4-イソプロピルベンジルから調製されるグリニャール化合物と、11.4ml(155mmol)のアセトンとの反応により、標記化合物を無色の油状物として得る。収量:13.0g(57%)、質量スペクトル:[M+H]+ = 193
b)N-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド
実施例1.7b)記載の方法で、10.2g(53mmol)の1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを用いてリッター反応を行う。反応混合物を氷水に投入し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にすると、その間に固形物が析出する。これを吸引濾過して乾燥させる。
収量:9.90g(80%)、質量スペクトル:[M+H]+ = 234
c)2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例1.7c)規定の同様の手順による、9.80g(42mmol)のN-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミドの反応。
収量:7.00g(71%、塩酸塩)、融点:202〜206℃
2.18g(6.1mmol)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと1.1g(5.8mmol)の2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを、40mLのエタノール中、50〜80℃で1時間攪拌する。周囲温度に冷却後、0.24g(6.3mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を1時間攪拌し5mLのアセトンで希釈し、さらに30分間攪拌する。反応混合物を塩酸で酸性化させ、水100mL及び酢酸エチル80mLと混合し、アンモニアでアルカリ性にする。有機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を取り除く。残渣を酢酸エチル20mL及び水10mLに溶解し、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈する。結晶化助剤を加えて、析出した固形物を吸引濾過して洗浄する。白色固体。
収量:1.7g(52%、塩酸塩)、融点:220〜222℃
e)6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.6g(3.0mmol)の6-ベンジルオキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンをメタノールに溶解し、パラジウム−木炭触媒を用いて常圧、周囲温度で水素添加する。触媒を吸引濾過し、溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールで再結晶させる。白色固体。
収量:1.1g(85%、塩酸塩)、融点:248〜250、質量スペクトル:[M+H]+ = 399
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.7
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
14.8g(90mmol)の1-(4-エチル-フェニル)-プロパン-2-オンをジエチルエーテルに溶解したものを、3モル濃度の臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液39mLに滴下し、その間、温度が30℃を超えないように氷浴で冷却する。滴下終了後、反応混合物を1.5時間還流し、10%塩化アンモニウム溶液で加水分解する。有機相を分取し、水性相をジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。こうして得られた油状物をさらに直接反応させる。収量:15.5g(90%)
b)N-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド
温度を65℃に上げたまま、15.5g(87mmol)の1-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを含むアセトニトリル4.8mL(91mmol)及び氷酢酸15mLに、6.2mLの濃硫酸を15分以内で滴下する。その後、混合物を1時間攪拌し、氷水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。さらに30分間攪拌してから、析出した固形物を吸引濾過して水で洗浄する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。残留している油状物を石油エーテルと混合すると、この間に固形物が析出する。これを濾別し乾燥させる。収量:16.3g(85%)、融点:90〜92℃
c)2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
16.3g(74mmol)のN-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミドと、8.0gの水酸化カリウムとを、60mLのエチレングリコール中で還流温度で15時間加熱する。反応混合物を氷水と混合し、ジエチルエーテルで3度抽出する。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を取り除く。塩酸塩を生成するために、粗生成物をアセトニトリルに溶解し、エーテル含有塩酸及びジエチルエーテルと順次混合する。析出した固形物を吸引濾過し乾燥させる。収量:11.0g(69%、塩酸塩)、融点:165〜167℃
実施例1.6d)に規定した手順と同様にして、2.14g(6.0mmol)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1.0g(5.6mmol)の2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから標記化合物を調製する。白色固体。収量:1.7g(54%、塩酸塩)、融点:210〜214℃
e)8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.45g(2.75mmol)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを、実施例1.6e)記載の方法にしたがって水素化分解し、標記化合物を白色固形物で得る。収量:1.07g(92%、塩酸塩)、融点:266〜269℃、質量スペクトル:[M+H]+ = 385
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.8
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.5モル濃度の4-フルオロ-3-メチル-臭化フェニルマグネシウムのTHF溶液100mLを、温度を45℃に上げた状態で30分かけて4.7mL(50mmol)のイソプロピルアルデヒドと混合する。混合物を30分間攪拌して1時間還流した後、10%塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解する。有機相を分取した後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、蒸発濃縮する。こうして得られたアルコールを100mLのトルエンに溶解し、1gのp-トルエンスルホン酸一水和物と混合して、水分離器を使って3時間還流する。反応混合物を水に投入し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相を分取した後、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を取り除く。残渣を分留し、無色液体の生成物を得る(沸点:80〜85℃/10mbar)。
収量:4.1g(50%)
b)N-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
4.9mLの濃硫酸を、1.5g(31mmol)のシアン化ナトリウムを含む5mLの氷酢酸に5〜15℃で滴下する。その後、混合物を3.9g(24mmol)の1-フルオロ-2-メチル-4-(2-メチル-プロペニル)-ベンゼンと混合し、10mLの氷酢酸に溶解して50〜60℃で1時間攪拌する。反応混合物を氷水で希釈し、濃水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。こうして得られた薄い黄色の油状物をさらに直接反応させる。収量:4.3g(87%)
c)2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
4.3g(20.6mmol)のN-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドと、20mLの濃塩酸と20mLの水とを2時間還流する。反応混合物を水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル含有塩酸と混合して冷却する。析出した結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥させる。白色固体。
収量:3.9g(87%、塩酸塩)、融点:196〜198℃
実施例1.6d)に記載の手順と同様にして、1.10g(3.1mmol)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと0.50g(2.8mmol)の2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを反応させ処理した。白色固体。収量:0.75g(47%、塩酸塩)、融点:228〜230℃
e)8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.70g(1.4mmol)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを水素添加して、白色固形物の標記化合物を得る。
収量:0.50g(87%、塩酸塩)、融点:278〜280℃、質量スペクトル: [M+H]+ = 389
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.9
8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.8a)と同様にして、0.5モル濃度の4-フルオロ-6-臭化メチルフェニルマグネシウムの溶液500mLと、23.2mL(260mmol)のイソプロピルアルデヒドとを反応させる。10%塩化アンモニウム溶液で加水分解してから、水性相を分取してジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。こうして得られたアルコールを50mLの無水酢酸に溶解し、1mLの濃硫酸と混合し、還流温度で3時間攪拌する。その後、反応混合物を水に投入し、さらに1時間攪拌してアルカリ性にする。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣を分留することにより、無色液体の生成物を得る(沸点:105〜110℃/8mbar)。
収量:29.0g(52%)
b)N-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
実施例1.8b)記載の手順と同様にして、29.0g(130mmol)の1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-酢酸プロピルを反応させ処理する。黄色油状物。収量:27.0g(99%)
c)2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
アミンを調製するために、実施例1.8c)の手順に記載のごとく、27.0g(130mmol)のN-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドを反応させる。白色固体。収量:15.5g(55%、塩酸塩)、融点:277〜280℃
実施例1.6d)の手順と同様にして、0.95g(2.66mmol)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.43g(2.37mmol)の2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから調製する。
収量:0.75g(55%、塩酸塩)、融点:233〜236℃
e)8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.70g(1.36mmol)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-[4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの脱ベンジル化を行うことによって、白色固形物の標記化合物を得る。
収量:0.50g(87%、塩酸塩)、融点:278〜280℃、質量スペクトル:[M+H]+ = 389
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.10
8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
11.0mLのアセトンを50mLのジエチルエーテルで希釈し、0.25モル濃度の2,4-ジフルオロベンジルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液500mLに20分以内で滴下する。その後、混合物を還流温度で1.5時間攪拌し、10%塩化アンモニウム溶液で加水分解する。エーテル相を分取し、水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。残渣を分留することにより、無色液体状のアルコールを得る(沸点:70〜73℃/2mmbar)。
収量:20.0g(86%)
b)N-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
実施例1.8b)記載の方法による、20g(110mmol)の1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールとのリッター反応。黄色の油状物。収量:22.0g(94%)
c)2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例1.8c)の手順と同様の、22.0g(100mmol)のN-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドの反応。
収量:16.0g(72%。塩酸塩)、融点:201〜203℃
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.6d)に記載の方法による、0.89g(2.49mmol)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと0.40g(2.16mmol)の2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとの反応。
収量:0.80g(62%、塩酸塩)、融点:245〜247℃
0.70g(1.35mmol)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを水素化分解することにより、白色固形物の標記化合物を得る。
収量:0.48g(83%、塩酸塩)、融点:279〜280℃、質量スペクトル:[M+H]+ = 393
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.11
8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
25.0g(121mmol)の3,5-ジフルオロベンジルブロミドから調製したグリニャール化合物を12.6mL(171mmol)のアセトンと反応させることによって、標記化合物を得る。黄色油状物。収量:13.5g(60%)
b)2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
5.5g(29.5mmol)の1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールと1.8gのシアン化ナトリウムとのリッター反応により、7.0gのホルムアミドを得る。このホルミル基の開裂のために塩酸で処理する。薄い黄色の油状物。収量:4.6g(75%)
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.73g(4.84mmol)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと0.80g(4.32mmol)の2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとから従来の方法により調製。
収量:1.50g(58%、塩酸塩)、融点:240〜244℃
d)8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.30g(2.43mmol)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの水素化分解により、白色固形物の標記化合物を得る。
収量:0.90g(86%、塩酸塩)、融点:150〜158℃、質量スペクトル:[M+H]+ = 393
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.12
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
15.0g(50mmol)のベンジル[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバメートを、7.5mL(92mmol)のヨウ化エチルと21g(150mmol)の炭酸カリウムとともに90〜100℃で10時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと混合し、水で2回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を留去した後、黄色い油状物が残り(15.0g、92%)、これをさらに直接反応させる。
b)2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
15.0g(49mmol)のベンジル[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバメートを含む100mLの氷酢酸溶液を、2gのパラジウム−木炭(10%)と混合し、圧力5bar温度40〜50℃で水素添加する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を取り除く。残渣を少量の水に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。粗生成物をアセトニトリルに溶解しエーテル含有塩酸で酸性化する。ジエチルエーテルの添加後に析出する固形物を吸引濾過し乾燥する。
収量:8.8g(塩酸塩、84%)、融点:198〜200℃
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
2.14g(6.0mmol)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと1.0g(5.2mmol)の2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを、40mLのエタノール中で50〜80℃で1時間攪拌する。周囲温度に冷却してから0.23g(6.0mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物をさらに1時間攪拌する。反応混合物を5mlのアセトンと混合し30分間攪拌し、氷酢酸で酸性化し蒸発濃縮する。残渣を水及び酢酸エチルと混合してアルカリ性にする。有機相を分取し、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下溶媒を取り除く。残渣を再度酢酸エチル及び水中に溶解し、濃塩酸と混合しジエチルエーテルで希釈する。析出した固形物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。白色固体。
収量:2.0g(61%、塩酸塩)、融点:214〜216℃
1.5g(2.8mmol)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを含む80mLのメタノールを、周囲温度及び常圧で250mgのパラジウム−木炭(10%)を触媒として水素添加する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮する。残渣を加熱しながら5mLのエタノールに溶解し、酢酸エチルを添加し希釈する。析出した固形物を濾取して洗浄する。白色固体。
収量:1.0g(83%、塩酸塩)、融点:232〜235℃、質量スペクトル:[M+H]+ = 401
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.13
8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
エチル(3,5-ジメチル-フェニル)-アセテートと臭化メチルマグネシウムとの反応から得る。
b)2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
6.00g(34mmol)の1-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-プロパノール-2-オールと2.00g(41mmol)のシアン化ナトリウムとのリッター反応により、2.40gの2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルホルムアミドを得る(収率:35%)。アミンを遊離するために、ホルムアミド(2.40g、11.7mmol)を塩酸で処理する。調製及び処理は実施例1.8c)の手順と同様にして行われる。油状物質。
収量:1.70g(82%)、質量スペクトル:[M+H]+ = 178
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.6d)の手順と同様にして、1.47g(4.1mmol)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.65g(3.7mmol)の2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから調製される。
収量:1.1g(51%、塩酸塩)、融点:220〜222℃
0.90g(1.71mmol)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを水素化分解し、粗生成物をイソプロパノールで再結晶することにより、標記化合物が得られた。白色固体。
収量:0.50g(69%、塩酸塩)、融点:235〜238℃、質量スペクトル:[M+H]+ = 385
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.14
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
4.5g(15.0mmol)のベンジル[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバメート、2.3mL(16.0mmol)のエチル4-ブロモ-ブチレート、2.3g(16.6mmol)の炭酸カリウム及び0.3g(1.8mmol)のヨウ化カリウムを、20mLのジメチルホルムアミド中、120℃で13時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、水酸化ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製する(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル = 9:1)。5.0gの黄色い油状物質を単離し、これを50mLの酢酸に溶解し、1.0gのパラジウム−木炭を触媒として40℃で3barにして水素添加する。触媒を濾取し、濾液から溶媒を取り除く。残渣をジエチルエーテルに溶解し、エーテル含有塩酸と混合する。析出した固形物を吸引濾過して乾燥する。収量:2.9g(2工程後66%、塩酸塩)、融点:103〜105℃
b)エチル4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブチレート
1.20g(3.36mmol)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと、0.90g(3.22mmol)のエチル4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-フェノキシ]-ブチレートとを実施例1.6d)記載の方法で反応させる。粗生成物を酢酸エチル10mL及び水10mLに溶解し、攪拌しながらシュウ酸と混合する。溶液をジエチルエーテルで希釈し、析出した固形物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。収量:1.20g(54%、シュウ酸塩)、融点:223〜227℃
1.00g(1.73mmol)のエチル4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブチレートを含む25mLのメタノール溶液を、2.5mLの1N水酸化ナトリウム溶液と混合し、30分間還流した後、1N塩酸で中和させる。溶液を蒸発濃縮し、残留している油状物を加熱によって5mLのn-ブタノールに溶解させる。結晶化助剤を添加すると固形物が析出し、この固形物を吸引濾過してアセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。収量:0.75g(79%)、融点:216〜218℃
d)4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
0.70g(1.28mmol)の4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸をメタノール25mL及び酢酸2mLに溶解し、150mgのパラジウム−木炭(10%)の存在下、周囲温度及び常圧で水素添加する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を取り除く。メタノール/アセトン混合物から結晶化して生成物を得る。
収量:0.40g(68%)、融点:201〜204℃、質量スペクトル:[M+H]+ = 459
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.15
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
グリニャール試薬を23.0g(111mmol)の3,4-ジフルオロベンジルブロミドから調製し、11.6mL(158mmol)のアセトンと反応させる。薄い黄色の油状物。
収量:9.7g(47%)、Rf値:0.55(酢酸エチル/石油エーテル = 1:3)
b)N-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
4.0g(21.5mmol)の1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールとのリッター反応により、標記化合物を得る。薄い黄色の油状物。
収量:4.0g(87%)、質量スペクトル:[M+H]+ = 214
c)2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
4.00g(18.5mmol)のN-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドをエタノールに溶解し、濃塩酸と合わせて還流温度で一晩加熱する。反応溶液を氷水に投入し、水酸化ナトリウムでアルカリにしてt-ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発濃縮する。黄色の油状物。
収量:3.2g(92%)、質量スペクトル:[M+H]+ = 186
357mg(1mmol)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと185mg(1mmol)の2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを、5mLのテトラヒドロフラン中、周囲温度で30分間攪拌する。混合物を0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、2モル濃度の水素化ホウ素リチウムを含む1.5mLのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。得られた混合物を30分間周囲温度で攪拌し、10mLのジクロロメタン及び3mLの水と混合し、さらに1時間攪拌して、「Extrelut(登録商標)」で濾過する。エタノールアミンを含む溶離液から溶媒を取り除く。残渣をメタノールに溶解し、パラジウム−木炭(10%)を触媒として周囲温度及び2.5barで水素添加する。その後、触媒を分取し、粗生成物をクロマトグラフィーで精製する。白色固体。
収量:31mg(6%、トリフルオロアセテート)、質量スペクトル:[M+H]+ = 393
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.16
8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.6a)の手順と同様にして、20g(97mmol)のメチル(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセテート及び3モル濃度の臭化メチルマグネシウムの溶液98mLから調製する。
b)N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
実施例1.8b)記載の手順にしたがって、7.5g(37mmol)の1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを反応させ処理した。こうして得られた油状物を短いシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけてさらに精製した(石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)。油状物。収量:7.4g(87%)、質量スペクトル:[M+H]+ = 230/232
c)2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例1.15C)の手順に記載のような、7.4g(32mmol)のN-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドの反応。茶色油状物。
収量:5.14g(79%)、質量スペクトル:[M+H]+ = 202/204
d)8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.8d)の手順と同様に、357mg(1mmol)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び202mg(1mmol)の2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを、水素化ホウ素リチウムと反応させる。こうして得られたエタノールアミンの脱ベンジル化を行うために、3mLのジクロロメタンに溶解して-78℃に冷却する。この温度で、1モル濃度の三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液2mLを滴下し、混合物を放置して徐々に室温に戻す。反応混合物をジクロロメタン10mL及び水3mLと混合し、「Extrelut(登録商標)」で濾過する。溶離液から溶媒を取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製する。白色固体。
収量:70mg(13%、トリフルオロアセテート)、質量スペクトル:[M+H]+ = 409/11
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.17
8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.18
8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例1.19
8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
収量:76mg(22%)、質量スペクトル:[M+H]+ = 375
この実施形態のR鏡像異性体及びS鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
本願明細書前記記載の合成例と同様にして、下記の式1で表される本発明の化合物も得ることができる。
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.21
8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.22
8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.23
8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.24
8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.25
8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.26
8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
8-{2-[2-(2.5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.28
8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.29
8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.30
8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.31
8-{2-[2-(3,4.5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.32
8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例1.33
8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
Claims (53)
- 前記一般式1で表される化合物1種以上に加えて、別の有効成分2として、抗コリン作用薬(2a)、PDEIV阻害剤(2b)、ステロイド(2c)、LTD4−拮抗薬(2d)及びEGFR阻害剤(2e)のカテゴリーから選択される1種以上の化合物を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物を1種以上含み、式1中、
nが1又は2を表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3が、C1-C4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す、請求項1又は2記載の医薬組成物。 - 前記式1の化合物を1種以上含み、式1中、
nが1を表し、
R1が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R2が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R3が、C1-C4-アルキル、OH、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す、請求項1、2又は3記載の医薬組成物。 - 前記式1の化合物1種以上が、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含まれる、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物1種以上が薬理学的に許容される酸との酸付加塩の状態で含まれ、また、その溶媒和物及び/又は水和物の状態で含まれてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物1種以上にくわえて、別の有効成分2として抗コリン作用薬(2a)を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物1種以上にくわえて、チオトロピウム塩(2a.1)、オキシトロピウム塩(2a.2)、フルトロピウム塩(2a.3)、イプラトロピウム塩(2a.4)、グリコピロニウム塩(2a.5)、トロスピウム塩(2a.6)を含む群から選択される抗コリン作用薬(2a)を含む、請求項7記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物1種以上と、式2a.9で表される抗コリン作用薬:
Aは下記の群から選択される二重結合基を表し、
R1及びR2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
R3、R4、R5及びR6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を示し、
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−CH2−F、−CH2−CH2−F、−O−CH2−F、−O−CH2−CH2−F、−CH2−OH、−CH2−CH2−OH、CF3、−CH2−OMe、−CH2−CH2−OMe、−CH2−OEt、−CH2−CH2−OEt、−O−COMe、−O−COEt、−O−COCF3、−O−COCF3、フッ素、塩素又は臭素を示す)であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項7記載の医薬組成物。 - 前記式1の化合物1種以上と、式2a.11で表される抗コリン作用薬:
A及びX-は、請求項11記載の定義を有し、
R15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−CF3、CHF2又はフッ素を示し、
R1'及びR2'は同一でも異なっていてもよく、(C1−C5)アルキルを示し、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
R1'及びR2'は一緒になって−(C3−C5)アルキレンブリッジを示し、
R13、R14、R13'及びR14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示す)であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項7記載の医薬組成物。 - 前記式1の化合物1種以上と、式2a.12で表される抗コリン作用薬:
D及びBは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1−C4アルキル)を示し、
R16は、水素、ヒドロキシ、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、−(C1−C4)アルキレン−ハロゲン、−O−(C1−C4)アルキレン−ハロゲン、−(C1−C4)アルキレン−OH、−CF3、CHF2、−(C1−C4)アルキレン−(C1−C4)アルキルオキシ、−O−CO(C1−C4)アルキル、−O−CO(C1−C4)アルキレン−ハロゲン、−(C1−C4)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、−O−COCF3又はハロゲンを示し、
R1”及びR2”は同一でも異なっていてもよく、−(C1−C5)アルキルを示し、−(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
R1”及びR2”は一緒になって−(C3−C5)アルキレンブリッジを示し、
R17、R18、R17'及びR18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、
Rx及びRx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示すか、あるいは、
Rx及びRx'は一緒になって単結合又は二重結合基O、S、NH、CH2、CH2−CH2、N(C1−C4アルキル)、CH(C1−C4アルキル)及び−C(C1−C4アルキル)2のいずれか1つを示す)であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項7記載の医薬組成物。 - 前記式1の化合物1種以上と、式2a.13で表される抗コリン作用薬:
A’は、下記から選択される二重結合基を示し、
R1'''及びR2'''は同一でも異なっていてもよく、(C1−C5)アルキルを示し、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
R1'''及びR2'''は一緒になって−(C3−C5)アルキレンブリッジを示し、
R20、R21、R20'及びR21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルオキシ、ヒドロキシ、−CF3、−CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示す)であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項7記載の医薬組成物。 - 前記式1の化合物1種以上と、別の有効成分2としてPDEIV-阻害剤(2b)を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記PDEIV-阻害剤2bが、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、CP-325、366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン(pumafentine)、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを含む群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい、請求項16記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物1種以上と、別の有効成分2としてステロイド(2c)を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記ステロイド2cが、プレドニゾロン(2c.1)、プレドニゾン(2c.2)、プロピオン酸ブチクソコート(butixocort)(2c.3)、RPR−106541(2c.4)、フルニソリド(2c.5)、ベクロメタゾン(2c.6)、トリアムシノロン(2c.7)、ブデソニド(2c.8)、フルチカゾン(2c.9)、モメタゾン(2c.10)、シクレソニド(2c.11)、ロフレポニド(2c.12)、ST−126(2c.13)、デキサメタゾン(2c.14)、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル(2c.15)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル(2c.16)及びエチプレドノール-ジクロロアセテート(2c.17)を含む群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体でもよく、また、塩、誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい、請求項18記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物1種以上と、別の有効成分2としてLTD4拮抗薬(2d)を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記LTD4拮抗薬2dが、モンテルカスト(2d.1)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸エステル(2d.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル(2d.3)、プランルカスト(2d.4)、ザフィルルカスト(2d.5)、[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]-フェニル]酢酸エステル(2d.6)、MCC-847 (ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507 (LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)及びL-733321(2d.12)を含む群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物1種以上と、別の有効成分2としてEGFR阻害剤(2e)を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記EGFR阻害剤2eが、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ
-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
セツキシマブ(cetuximab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、ABX-EGF及びMab ICR-62を含む群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び/又は水和物の形であってもよい、請求項22記載の医薬組成物。 - 前記化合物1の治療有効量と、請求項7〜15のいずれか1項記載の抗コリン作用薬(2a)の治療有効量と、請求項16及び17のいずれか1項記載のPDEIV-阻害剤(2b)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項7〜15のいずれか1項記載の抗コリン作用薬(2a)の治療有効量と、請求項18及び19のいずれか1項記載のステロイド(2c)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項7〜15のいずれか1項記載の抗コリン作用薬(2a)の治療有効量と、請求項20及び21のいずれか1項記載のLTD4拮抗薬(2d)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項7〜15のいずれか1項記載の抗コリン作用薬(2a)の治療有効量と、請求項22及び23のいずれか1項記載のEGFR-阻害剤(2e)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項16及び17のいずれか1項記載のPDEIV-阻害剤(2b)の治療有効量と、請求項18及び19のいずれか1項記載のステロイド(2c)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項16及び17のいずれか1項記載のPDEIV-阻害剤(2b)の治療有効量と、請求項20及び21のいずれか1項記載のLTD4拮抗薬(2d)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項16及び17のいずれか1項記載のPDEIV-阻害剤(2b)の治療有効量と、請求項22及び23のいずれか1項記載のEGFR阻害剤(2e)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項18及び19のいずれか1項記載のステロイド(2c)の治療有効量と、請求項20及び21のいずれか1項記載のLTD4拮抗薬(2d)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項18及び19のいずれか1項記載のステロイド(2c)の治療有効量と、請求項22及び23のいずれか1項記載のEGFR阻害剤(2e)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の治療有効量と、請求項20及び21のいずれか1項記載のLTD4拮抗薬(2d)の治療有効量と、請求項22及び23のいずれか1項記載のEGFR阻害剤(2e)の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記有効成分1及び2の治療有効量と、さらに医薬的に許容される担体とを含む、請求項1〜33のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記有効成分1及び2の治療有効量の他には、医薬的に許容される担体を含まない、請求項1〜33のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 吸入に適した調剤形態であることを特徴とする、請求項1〜35のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、吸入可能粉末、噴射剤駆動型定量エアロゾル及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液を含む群から選択される製剤であることを特徴とする、請求項36記載の医薬組成物。
- 前記製剤が、前記有効成分1及び2と、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤の混合物を含む群から選択される生理的に許容される適当な賦形剤とを共に含む吸入粉末製剤であることを特徴とする、請求項37記載の医薬組成物。
- 前記製剤が、前記有効成分1及び2を溶解又は分散状態で含む噴射剤駆動型エアロゾル製剤であることを特徴とする、請求項37記載の医薬組成物。
- 前記吸入エアロゾルが、噴射剤ガスとして、n−プロパン、n−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化誘導体及び/又はフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物を含むことを特徴とする、請求項39記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤ガスが、TG11、TG12、TG134a、TG227又はそれらの混合物、好ましくはTG134a、TG227又はその混合物であることを特徴とする請求項40記載の医薬組成物。
- 前記製剤が噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液であり、水、エタノール又は水及びエタノールの混合物を溶媒として含む、請求項37記載の医薬組成物。
- 炎症性及び閉塞性呼吸器系疾患の治療、助産学における早期出産の抑制(早産抑制)、房室ブロックにおける心臓洞調律の回復、徐脈心拍リズム疾患の補正(不整脈治療剤)、循環器ショック(血管拡張や心臓容積の肥大)の治療、ならびに皮膚のかぶれや炎症の治療用としての医薬組成物を製造するための、請求項1〜42のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
- 様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用としての医薬組成物を製造するための、請求項43記載の使用。
- 気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、特に好ましくは、気管支喘息及びCOPDの治療用の医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
- 原因が慢性閉塞性肺疾患(COPD)又はα1−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
- アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる石綿症又は珪肺症等の拘束性肺疾患、及び、癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫等の肺の腫瘍が原因となる拘束(restriction)から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
- ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体等で感染する肺炎、誤嚥や左心室不全等の様々な要因による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス等の膠原病、ベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症(IPF)から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
- 嚢胞性繊維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
- 細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の気管支炎の治療用医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
- 気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
- 成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の治療用医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
- 肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するための、請求項44記載の使用。
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