JP2010507617A - 呼吸器系及び消化器系障害の治療用の新規な医薬組成物 - Google Patents

呼吸器系及び消化器系障害の治療用の新規な医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と、ベータ２受容体刺激薬、ステロイド、ＰＤＥ-IV阻害剤、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＫ１拮抗薬、抗コリン作用薬及びエンドセリン拮抗薬から選択される少なくとも１種の更なる有効成分化合物とを含む新規な医薬組成物及び該組成物の製造方法に関するもので、さらに、呼吸器系又は胃腸系疾患ならびに関節、皮膚又は眼の炎症性疾患の治療のための該組成物の医薬品としての使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、１種以上、好ましくは１種の選択されたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、少なくとも１種の更なる有効成分化合物２とを含む新規な医薬組成物、その製造方法、及び、呼吸器系又は消化器系疾病及び関節、皮膚又は目の炎症性疾患の治療における医薬品としての該組成物の使用に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様は、以下からなる群から選択される少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬(beta-2 mimetics)（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、PDE-IV阻害剤（２ｃ）、p38 MAPキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）、抗コリン作用薬（２ｆ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｇ）からなる分類から選択される、１種以上の更なる有効成分化合物２とを含み、さらに１種以上の医薬的に許容できる賦形剤又は担体を一緒に含有していてもよい、医薬組成物に関する。
(1.1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
(1.16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.32) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.33) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.39) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.40) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.41) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.42) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.43) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.44) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.46) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.47) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.48) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.49) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.50) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.51) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.52) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.53) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.54) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.55) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.56) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.57) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.58) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.59) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.60) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.61) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.63) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.64) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.65) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.66) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.67) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.70) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.71) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリンであって、
これらは、互変異生体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
本発明の医薬組成物では、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１は、互変異生体、光学異性体、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物といった形態が存在するのであれば、個々の化合物に応じて上記から選択される形態で含有することができる。１種以上、好ましくは１種の化合物１が、実質的に純粋な鏡像異性体の形態で含まれている医薬組成物が好ましい。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の医薬的に許容できる酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩が挙げられるが、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。化合物１によっては、１当量を超えて、例えば２当量の酸を添加してもよい。塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
本発明の第１の好適な実施形態における医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ及び２ｇの分類の１つから選択される有効成分化合物２とを含む２成分系の組成物であって、さらに１種又はそれより多くの医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含んでいてもよい組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は、有効成分２がベータ２受容体刺激薬（２ａ）である２成分系の医薬組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は、有効成分２がステロイド（２ｂ）である２成分系の医薬組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は、有効成分２がPDE-IV阻害剤（２ｃ）である２成分系の医薬組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は、有効成分２がp38 MAPキナーゼ阻害剤（２ｄ）である２成分系の医薬組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は、有効成分２がＮＫ1拮抗薬（２ｅ）である２成分系の医薬組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は、有効成分２が抗コリン作用薬（２ｆ）である２成分系の医薬組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は、有効成分２がエンドセリン拮抗薬（２ｇ）である２成分系の医薬組成物である。
少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と少なくとも１種の更なる有効成分化合物２とを含む本発明の医薬組成物は、２成分系の有効成分組合せに限定されるものではない。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と更なる有効成分化合物２とを一緒に含む、下記の例示的に開示されている組成物においては、第３又は第３と第４の有効成分化合物を含んでいてもよく、特に第３の有効成分化合物も含むものが好ましく、これらもベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）、抗コリン作用薬（２ｆ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｇ）からなる群から選択されるとよい。本願明細書中、具体的に後述されている（２ａ）〜（２ｇ）の成分は、すべて従来技術に記載がある。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は３成分系の組成物であって、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）の分類から選択される有効成分化合物と、ステロイド（２ｂ）の分類から選択される有効成分化合物とを含み、さらに１種又はそれより多くの医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含んでいてもよい組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は、２種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ及び２ｇの分類の１つから選択される有効成分化合物とを含む３成分系の組成物であって、さらに１種又はそれより多くの医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含んでいてもよい組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は４成分系の組成物であって、２種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ及び２ｇの分類の１つから又は異なる２つの分類から選択される２種の有効成分化合物とを含む４成分系の組成物であって、さらに１種又はそれより多くの医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含んでいてもよい組成物である。
本発明の別の好適な実施形態における医薬組成物は４成分系の組成物であって、２種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、２ｂ、２ｄ及び２ｅの分類の１つから又は異なる２つの分類から選択される２種の有効成分化合物とを含む４成分系の組成物であって、さらに１種又はそれより多くの医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含んでいてもよい組成物である。
本発明の範囲においてＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１に言及する場合、本願明細書前記の化合物1.1〜1.71から選択される特定のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のいずれかを指すと解釈するものである。同様に、本発明の範囲において（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）及び（２ｇ）の分類から選択される有効成分化合物に言及する場合は、後述の具体的に説明するそれぞれの分類に含まれる有効化合物のいずれかを指すものと解釈する。
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬（２ａ）とを含む医薬組成物である。有効成分１を１種のみと有効成分２ａを１種のみ含有し、さらに１種又はそれより多くの医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含んでいてもよい医薬組成物が好適である。
本発明の医薬組成物において、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）は、式2a.Iで表される化合物（そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩及び水和物の形態であってもよい）からなる群から選択される。
Figure 2010507617
（式中、
Ａはフェニレン又は-C1-C5-アルキレンを表し、
Ｂは、単結合、フェニレン、-C1-C5-アルキレン、及び、OH又は-O-C1-C4-アルキルで置換されていてもよい-C1-C3-アルキレン-O-C1-C3-アルキレンから選択される基を表し、
Ｘは-NH-又は-O-を表し、
Ｒ1は-CH2-OH又は-NH-CHOを表し、
Ｒ2は水素を表すか、あるいは、
Ｒ1とＲ2は一緒になって-NH-CO-CH=CH-を表し、
Ｒ3はフェニル基を表し、-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-NH2、-SO2NH2、-NH-CO-NH2、-SO2-C1-C5-アルキル及び-SO2-C3-C6-シクロアルキルから選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよいフェニルを表す。）
本発明の医薬組成物において、好適なベータ２作用薬（2a.I）は、
2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-ベンズアルデヒド（2a.I.1）、
N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド（2a.I.2）、
8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン（2a.I.3）、
8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン（2a.I.4）、
5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（2a.I.5）、
[3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素（2a.I.6）、
4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール（2a.I.7）、
3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド（2a.I.8）、
4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール（2a.I.9）からなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。或いは、
ベータ２受容体刺激薬（２ａ）は下記からなる群から選択される。
N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド（2a.1）、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.2）、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.3）、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.4）、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.5）、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.6）、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.7）、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.8）、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.9）、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸（2a.10）、
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.11）、
2-ヒドロキシメチル-4-{1-ヒドロキシ-2-[6-(4-m-トリル-ブトキシ)-ヘキシルアミノ]-エチル}-フェノール（2a.12）、
2-ヒドロキシメチル-4-{1-ヒドロキシ-2-[7-(3-m-トリル-プロポキシ)-ヘプチルアミノ]-エチル}-フェノール（2a.13）であって、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。
前記ベータ２受容体刺激薬のなかで、化合物2a.I.1、2a.I.2、2a.I.3、2a.I.4、2a.I.5、2a.I.6、2a.I.7、2a.I.8、2a.I.9、2a.1、2a.2、2a.3、2a.4、2a.5、2a.6、2a.7、2a.8、2a.9、2a.10、2a.11、2a.12及び2a.13が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。
本発明のベータ受容体刺激薬２ａの医薬的に許容できる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩が挙げられる。所望であれば、前記酸の混合物を用いて２ａの塩を調製することもできる。
ベータ受容体刺激薬２ａという用語に言及する際は、その該当する鏡像異性体又はそれらの混合物も含むものである。
本発明の医薬組成物において、化合物２ａはラセミ体、鏡像異性体又はその混合物の形態で存在していてもよい。鏡像異性体をラセミ化合物から分離するには、この分野で公知の方法（例えば、キラル相でのクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。
また、本発明では化合物２ａが水和物又は溶媒和物の形態で存在していてもよい。
本発明の範囲において、ベータ受容体刺激薬２ａは交感神経作用薬又はベータ２作用薬（β2−作用薬）を指すともいえる。これらすべての用語は、本発明の目的にとって互換性があるとみなされる。
化合物１及びベータ受容体刺激薬２ａの治療上有効量に加えて、医薬的に許容できる担体を医薬組成物に含有させてもよい。医薬的に許容できる担体を含有する医薬組成物も、含有しない医薬組成物もともに本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物のなかで、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬２ａとの以下に示す特定の組合せを含むものが特に好ましく、これらは遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩のいずれでもよい。
1.1と2a.I.1、1.1と2a.I.2、1.1と2a.I.3、1.1と2a.I.4、1.1と2a.I.5、1.1と2a.I.6、1.1と2a.I.7、1.1と2a.I.8、1.1と2a.I.9、1.1と2a.1、1.1と2a.2、1.1と2a.3、1.1と2a.4、1.1と2a.5、1.1と2a.6、1.1と2a.7、1.1と2a.8、1.1と2a.9、1.1と2a.10、1.1と2a.11、1.1と2a.12、1.1と2a.13、
1.2と2a.I.1、1.2と2a.I.2、1.2と2a.I.3、1.2と2a.I.4、1.2と2a.I.5、1.2と2a.I.6、1.2と2a.I.7、1.2と2a.I.8、1.2と2a.I.9、1.2と2a.1、1.2と2a.2、1.2と2a.3、1.2と2a.4、1.2と2a.5、1.2と2a.6、1.2と2a.7、1.2と2a.8、1.2と2a.9、1.2と2a.10、1.2と2a.11、1.2と2a.12、1.2と2a.13、
1.8と2a.I.1、1.8と2a.I.2、1.8と2a.I.3、1.8と2a.I.4、1.8と2a.I.5、1.8と2a.I.6、1.8と2a.I.7、1.8と2a.I.8、1.8と2a.I.9、1.8と2a.1、1.8と2a.2、1.8と2a.3、1.8と2a.4、1.8と2a.5、1.8と2a.6、1.8と2a.7、1.8と2a.8、1.8と2a.9、1.8と2a.10、1.8と2a.11、1.8と2a.12、1.8と2a.13、
1.12と2a.I.1、1.12と2a.I.2、1.12と2a.I.3、1.12と2a.I.4、1.12と2a.I.5、1.12と2a.I.6、1.12と2a.I.7、1.12と2a.I.8、1.12と2a.I.9、1.12と2a.1、1.12と2a.2、1.12と2a.3、1.12と2a.4、1.12と2a.5、1.12と2a.6、1.12と2a.7、1.12と2a.8、1.12と2a.9、1.12と2a.10、1.12と2a.11、1.12と2a.12、1.12と2a.13、
1.13と2a.I.1、1.13と2a.I.2、1.13と2a.I.3、1.13と2a.I.4、1.13と2a.I.5、1.13と2a.I.6、1.13と2a.I.7、1.13と2a.I.8、1.13と2a.I.9、1.13と2a.1、1.13と2a.2、1.13と2a.3、1.13と2a.4、1.13と2a.5、1.13と2a.6、1.13と2a.7、1.13と2a.8、1.13と2a.9、1.13と2a.10、1.13と2a.11、1.13と2a.12、1.13と2a.13、
1.20と2a.I.1、1.20と2a.I.2、1.20と2a.I.3、1.20と2a.I.4、1.20と2a.I.5、1.20と2a.I.6、1.20と2a.I.7、1.20と2a.I.8、1.20と2a.I.9、1.20と2a.1、1.20と2a.2、1.20と2a.3、1.20と2a.4、1.20と2a.5、1.20と2a.6、1.20と2a.7、1.20と2a.8、1.20と2a.9、1.20と2a.10、1.20と2a.11、1.20と2a.12、1.20と2a.13、
1.26と2a.I.1、1.26と2a.I.2、1.26と2a.I.3、1.26と2a.I.4、1.26と2a.I.5、1.26と2a.I.6、1.26と2a.I.7、1.26と2a.I.8、1.26と2a.I.9、1.26と2a.1、1.26と2a.2、1.26と2a.3、1.26と2a.4、1.26と2a.5、1.26と2a.6、1.26と2a.7、1.26と2a.8、1.26と2a.9、1.26と2a.10、1.26と2a.11、1.26と2a.12、1.26と2a.13、
1.27と2a.I.1、1.27と2a.I.2、1.27と2a.I.3、1.27と2a.I.4、1.27と2a.I.5、1.27と2a.I.6、1.27と2a.I.7、1.27と2a.I.8、1.27と2a.I.9、1.27と2a.1、1.27と2a.2、1.27と2a.3、1.27と2a.4、1.27と2a.5、1.27と2a.6、1.27と2a.7、1.27と2a.8、1.27と2a.9、1.27と2a.10、1.27と2a.11、1.27と2a.12、1.27と2a.13、
1.28と2a.I.1、1.28と2a.I.2、1.28と2a.I.3、1.28と2a.I.4、1.28と2a.I.5、1.28と2a.I.6、1.28と2a.I.7、1.28と2a.I.8、1.28と2a.I.9、1.28と2a.1、1.28と2a.2、1.28と2a.3、1.28と2a.4、1.28と2a.5、1.28と2a.6、1.28と2a.7、1.28と2a.8、1.28と2a.9、1.28と2a.10、1.28と2a.11、1.28と2a.12、1.28と2a.13、
1.33と2a.I.1、1.33と2a.I.2、1.33と2a.I.3、1.33と2a.I.4、1.33と2a.I.5、1.33と2a.I.6、1.33と2a.I.7、1.33と2a.I.8、1.33と2a.I.9、1.33と2a.1、1.33と2a.2、1.33と2a.3、1.33と2a.4、1.33と2a.5、1.33と2a.6、1.33と2a.7、1.33と2a.8、1.33と2a.9、1.33と2a.10、1.33と2a.11、1.33と2a.12、1.33と2a.13、
1.45と2a.I.1、1.45と2a.I.2、1.45と2a.I.3、1.45と2a.I.4、1.45と2a.I.5、1.45と2a.I.6、1.45と2a.I.7、1.45と2a.I.8、1.45と2a.I.9、1.45と2a.1、1.45と2a.2、1.45と2a.3、1.45と2a.4、1.45と2a.5、1.45と2a.6、1.45と2a.7、1.45と2a.8、1.45と2a.9、1.45と2a.10、1.45と2a.11、1.45と2a.12、1.45と2a.13、
1.46と2a.I.1、1.46と2a.I.2、1.46と2a.I.3、1.46と2a.I.4、1.46と2a.I.5、1.46と2a.I.6、1.46と2a.I.7、1.46と2a.I.8、1.46と2a.I.9、1.46と2a.1、1.46と2a.2、1.46と2a.3、1.46と2a.4、1.46と2a.5、1.46と2a.6、1.46と2a.7、1.46と2a.8、1.46と2a.9、1.46と2a.10、1.46と2a.11、1.46と2a.12、1.46と2a.13、
1.47と2a.I.1、1.47と2a.I.2、1.47と2a.I.3、1.47と2a.I.4、1.47と2a.I.5、1.47と2a.I.6、1.47と2a.I.7、1.47と2a.I.8、1.47と2a.I.9、1.47と2a.1、1.47と2a.2、1.47と2a.3、1.47と2a.4、1.47と2a.5、1.47と2a.6、1.47と2a.7、1.47と2a.8、1.47と2a.9、1.47と2a.10、1.47と2a.11、1.47と2a.12、1.47と2a.13、
1.48と2a.I.1、1.48と2a.I.2、1.48と2a.I.3、1.48と2a.I.4、1.48と2a.I.5、1.48と2a.I.6、1.48と2a.I.7、1.48と2a.I.8、1.48と2a.I.9、1.48と2a.1、1.48と2a.2、1.48と2a.3、1.48と2a.4、1.48と2a.5、1.48と2a.6、1.48と2a.7、1.48と2a.8、1.48と2a.9、1.48と2a.10、1.48と2a.11、1.48と2a.12、1.48と2a.13、
1.62と2a.I.1、1.62と2a.I.2、1.62と2a.I.3、1.62と2a.I.4、1.62と2a.I.5、1.62と2a.I.6、1.62と2a.I.7、1.62と2a.I.8、1.62と2a.I.9、1.62と2a.1、1.62と2a.2、1.62と2a.3、1.62と2a.4、1.62と2a.5、1.62と2a.6、1.62と2a.7、1.62と2a.8、1.62と2a.9、1.62と2a.10、1.62と2a.11、1.62と2a.12、1.62と2a.13、
1.64と2a.I.1、1.64と2a.I.2、1.64と2a.I.3、1.64と2a.I.4、1.64と2a.I.5、1.64と2a.I.6、1.64と2a.I.7、1.64と2a.I.8、1.64と2a.I.9、1.64と2a.1、1.64と2a.2、1.64と2a.3、1.64と2a.4、1.64と2a.5、1.64と2a.6、1.64と2a.7、1.64と2a.8、1.64と2a.9、1.64と2a.10、1.64と2a.11、1.64と2a.12、1.64と2a.13、
1.67と2a.I.1、1.67と2a.I.2、1.67と2a.I.3、1.67と2a.I.4、1.67と2a.I.5、1.67と2a.I.6、1.67と2a.I.7、1.67と2a.I.8、1.67と2a.I.9、1.67と2a.1、1.67と2a.2、1.67と2a.3、1.67と2a.4、1.67と2a.5、1.67と2a.6、1.67と2a.7、1.67と2a.8、1.67と2a.9、1.67と2a.10、1.67と2a.11、1.67と2a.12、1.67と2a.13、
1.68と2a.I.1、1.68と2a.I.2、1.68と2a.I.3、1.68と2a.I.4、1.68と2a.I.5、1.68と2a.I.6、1.68と2a.I.7、1.68と2a.I.8、1.68と2a.I.9、1.68と2a.1、1.68と2a.2、1.68と2a.3、1.68と2a.4、1.68と2a.5、1.68と2a.6、1.68と2a.7、1.68と2a.8、1.68と2a.9、1.68と2a.10、1.68と2a.11、1.68と2a.12、1.68と2a.13、
1.69と2a.I.1、1.69と2a.I.2、1.69と2a.I.3、1.69と2a.I.4、1.69と2a.I.5、1.69と2a.I.6、1.69と2a.I.7、1.69と2a.I.8、1.69と2a.I.9、1.69と2a.1、1.69と2a.2、1.69と2a.3、1.69と2a.4、1.69と2a.5、1.69と2a.6、1.69と2a.7、1.69と2a.8、1.69と2a.9、1.69と2a.10、1.69と2a.11、1.69と2a.12、1.69と2a.13、
1.70と2a.I.1、1.70と2a.I.2、1.70と2a.I.3、1.70と2a.I.4、1.70と2a.I.5、1.70と2a.I.6、1.70と2a.I.7、1.70と2a.I.8、1.70と2a.I.9、1.70と2a.1、1.70と2a.2、1.70と2a.3、1.70と2a.4、1.70と2a.5、1.70と2a.6、1.70と2a.7、1.70と2a.8、1.70と2a.9、1.70と2a.10、1.70と2a.11、1.70と2a.12、1.70と2a.13、
1.71と2a.I.1、1.71と2a.I.2、1.71と2a.I.3、1.71と2a.I.4、1.71と2a.I.5、1.71と2a.I.6、1.71と2a.I.7、1.71と2a.I.8、1.71と2a.I.9、1.71と2a.1、1.71と2a.2、1.71と2a.3、1.71と2a.4、1.71と2a.5、1.71と2a.6、1.71と2a.7、1.71と2a.8、1.71と2a.9、1.71と2a.10、1.71と2a.11、1.71と2a.12、1.71と2a.13。
本発明の有効成分を含む組成物に用いることができる有効成分１及び２ａの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ａは、塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。化合物１及び２ａの選択によっては、その様々な塩の形態の分子量の違いに応じて、本発明の範囲における可能な質量比が異なる。本発明の医薬組成物は、通常、有効成分１及び２ａを質量比15000：１〜１：10の範囲で含み、好ましくは6000：１〜10：１の範囲、例えば、3000：１〜100：１の範囲が好ましい。
本願明細書で前述及び後述の質量比は、有効成分の遊離塩基を基準とする。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の有効成分１と２の組成物はＥＧＦＲ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬２ａを以下の質量比で含有するとよい。15000:1、14500:1、14000:1、13500:1、13000:1、12500:1、12000:1、11500:1、11000:1、10500:1、10000:1、9500:1、9000:1、8500:1、8000:1、7500:1、7000:1、6500:1、6000:1、5500:1、5000:1、4500:1、4000:1、3500:1、3000:1、2500:1、2000:1、1500:1、1000:1、900:1、800:1、700:1、600:1、500:1、400:1、300:1、200:1。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬2aの組合せを含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとに５〜15000μg、好ましくは10〜10000μg、より好ましくは15〜5000μg、さらに好ましくは20〜2000μgの用量中に、ＥＧＦＲ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬2aを一緒含んだ状態で投与するのが一般的である。
例えば、ＥＧＦＲ阻害剤1.1から1.71のいずれか、とりわけ本願明細書前記及び後記で好適であると記載したものと、本発明による2aとを含む本発明の組成物は、１回ごとに約100μg、105μg、110μg、115μg等（５μgずつ増加）で15000μgまでの総用量となるように有効成分の量を含有させる。
前記の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではないことはこの分野の当業者であれば明らかである。約±2.5μgの変動、特に少数部分の数値の変動も含まれるが、当業者には明らかであろう。この投与量の範囲において、有効成分１と２ａが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、好適なＥＧＦＲ阻害剤1.1、1.2、1.8、1.12、1.13、1.25、1.26、1.27、1.28、1.33、1.45、1.46、1.47、1.48、1.62、1.64、1.67、1.68、1.69、1.70及び1.71のいずれかを使用し、かつベータ受容体刺激薬２ａが2a.I.1、2a.I.2、2a.I.3、2a.I.4、2a.I.5、2a.I.6、2a.I.7、2a.I.8、2a.I.9、2a.1、2a.2、2a.3、2a.4、2a.5、2a.6、2a.7、2a.8、2a.9、2a.10、2a.11、2a.12及び2a.13のいずれかを示す組成物を、例えば１回の投与ごとに下記の量で含んでいるとよい。10μgの１と2.9μgの2a、10μgの１と5.7μgの2a、10μgの１と11.5μgの2a、10μgの１と17.2μgの2a、10μgの１と22.9μgの2a、10μgの１と28.5μgの2a、
100μgの１と2.9μgの2a、100μgの１と5.7μgの2a、100μgの１と11.5μgの2a、100μgの１と17.2μgの2a、100μgの１と22.9μgの2a、100μgの１と28.5μgの2a、
500μgの１と2.9mgの2a、500μgの１と5.7μgの2a、500μgの１と11.5μgの2a、500μgの１と17.2μgの2a、500μgの１と22.9μgの2a、500μgの１と28.5μgの2a、
1000μgの１と2.9μgの2a、1000μgの１と5.7μgの2a、1000μgの１と11.5μgの2a、1000μgの１と17.2μgの2a、1000μgの１と22.9μgの2a、1000μgの１と28.5μgの2a、1000μgの１と2.9μgの2a、
2000μgの１と5.7μgの2a、2000μgの１と11.5μgの2a、2000μgの１と17.2μgの2a、2000μgの1と22.9μgの2a、2000μgの1と28.5μgの2a、
3000μgの１と5.7μgの2a、3000μgの１と11.5μgの2a、3000μgの１と17.2μgの2a、3000μgの1と22.9μgの2a、3000μgの1と28.5μgの2a、
4000μgの１と5.7μgの2a、4000μgの１と11.5μgの2a、4000μgの１と17.2μgの2a、4000μgの1と22.9μgの2a、4000μgの1と28.5μgの2a、
5000μgの１と5.7μgの2a、5000μgの１と11.5μgの2a、5000μgの１と17.2μgの2a、5000μgの1と22.9μgの2a、5000μgの1と28.5μgの2a、
6000μgの１と5.7μgの2a、6000μgの１と11.5μgの2a、6000μgの１と17.2μgの2a、6000μgの1と22.9μgの2a、6000μgの1と28.5μgの2a、
7000μgの１と5.7μgの2a、7000μgの１と11.5μgの2a、7000μgの１と17.2μgの2a、7000μgの1と22.9μgの2a、7000μgの1と28.5μgの2a、
8000μgの１と5.7μgの2a、8000μgの１と11.5μgの2a、8000μgの１と17.2μgの2a、8000μgの1と22.9μgの2a、8000μgの1と28.5μgの2a、
9000μgの１と5.7μgの2a、9000μgの１と11.5μgの2a、9000μgの１と17.2μgの2a、9000μgの1と22.9μgの2a、9000μgの1と28.5μgの2a、
10000μgの１と5.7μgの2a、10000μgの１と11.5μgの2a、10000μgの１と17.2μgの2a、10000μgの1と22.9μgの2a、10000μgの1と28.5μgの2a、
12500μgの１と5.7μgの2a、12500μgの１と11.5μgの2a、12500μgの１と17.2μgの2a、12500μgの1と22.9μgの2a、12500μgの1と28.5μgの2a、
15000μgの１と5.7μgの2a、15000μgの１と11.5μgの2a、15000μgの１と17.2μgの2a、15000μgの1と22.9μgの2a、15000μgの1と28.5μgの2a。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬2aの組合せを含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとに100〜100000μg、好ましくは500〜50000μg、より好ましくは1000〜10000μgの用量中に、ＥＧＦＲ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬2aを一緒含んだ状態で投与するのが一般的である。
例えば、ＥＧＦＲ阻害剤1.1から1.71のいずれか、とりわけ本願明細書前記及び後記で好適であると記載したものと、本発明による2aとを含む組成物を、１回ごとに約100μg、150μg、200μg、250μg等（50μgずつ増加）で50000μgまでの総用量となるようにして有効成分の量が含有される。
前記の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではないことはこの分野の当業者であれば明らかである。約±2.5μgの変動、特に少数部分の数値の変動も含まれるが、当業者には明らかであろう。この投与量の範囲において、有効成分１と２ａが前記記載の質量比で含有されているとよい。
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂとを含む医薬組成物である。有効成分１の１種と有効成分２ｂの１種のみを含む２成分系組成物で、医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好ましいステロイド２ｂは、コルチコステロイドとも呼ばれるが、下記からなる群、プレドニゾロン（2b.1）、エチプレドノール-ジクロアセタート（2b.2）、エチプレドノール（2b.3）、CP-4112（2b.4）、ロテプレドノールエタボナート（2b.5）、ロテプレドノール（2b.6）、NS-126（2b.7）、ST-26（2b.8）、NCX-1020（2b.9）、ベタメタゾン（2b.10）、デフラザコルテ（Deflazacorte）（2b.11）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル(2b.12)、6α,9α-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン（carbothion）酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（2b.13）、プロピオン酸フルチカゾン（2b.14）、フルチカゾンフロアート（2b.15）、デスシクレソニド（des-ciclesonide）（2b.16）、アズマコルト（azmacort）（2b.17）、ブトキソコルトプロピオナート（butoxocort propionat）（2b.18）、フルメタゾン（2b.19）、モメタゾンフロアート（2b.20）及びジプロピオン酸ベクロメタゾン（2b.21）から選択されるが、これらは塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
好ましくは、ステロイド化合物２ｂは、プレドニゾロン（2b.1）、エチプレドノール-ジクロアセタート（2b.2）、エチプレドノール（2b.3）、CP-4112（2b.4）、ロテプレドノールエタボナート（2b.5）、ロテプレドノール（2b.6）、NS-126（2b.7）、ST-26（2b.8）、NCX-1020（2b.9）、ベタメタゾン（2b.10）、デフラザコルテ（2b.11）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル(2b.12)及び6α,9α-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（2b.13）から選択される。
本発明の医薬組成物のなかでも、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂとの以下に示す特定の組合せを含むものが特に好ましく、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩のいずれでもよい。
1.1と2b.1、1.1と2b.2、1.1と2b.3、1.1と2b.4、1.1と2b.5、1.1と2b.6、1.1と2b.7、1.1と2b.8、1.1と2b.9、1.1と2b.10、1.1と2b.11、1.1と2b.12、1.1と2b.13、1.1と2b.14、1.1と2b.15、1.1と2b.16、1.1と2b.17、1.1と2b.18、1.1と2b.19、1.1と2b.20、1.1と2b.21、
1.2と2b.1、1.2と2b.2、1.2と2b.3、1.2と2b.4、1.2と2b.5、1.2と2b.6、1.2と2b.7、1.2と2b.8、1.2と2b.9、1.2と2b.10、1.2と2b.11、1.2と2b.12、1.2と2b.13、1.2と2b.14、1.2と2b.15、1.2と2b.16、1.2と2b.17、1.2と2b.18、1.2と2b.19、1.2と2b.20、1.2と2b.21、
1.8と2b.1、1.8と2b.2、1.8と2b.3、1.8と2b.4、1.8と2b.5、1.8と2b.6、1.8と2b.7、1.8と2b.8、1.8と2b.9、1.8と2b.10、1.8と2b.11、1.8と2b.12、1.8と2b.13、1.8と2b.14、1.8と2b.15、1.8と2b.16、1.8と2b.17、1.8と2b.18、1.8と2b.19、1.8と2b.20、1.8と2b.21、
1.12と2b.1、1.12と2b.2、1.12と2b.3、1.12と2b.4、1.12と2b.5、1.12と2b.6、1.12と2b.7、1.12と2b.8、1.12と2b.9、1.12と2b.10、1.12と2b.11、1.12と2b.12、1.12と2b.13、1.12と2b.14、1.12と2b.15、1.12と2b.16、1.12と2b.17、1.12と2b.18、1.12と2b.19、1.12と2b.20、1.12と2b.21、
1.13と2b.1、1.13と2b.2、1.13と2b.3、1.13と2b.4、1.13と2b.5、1.13と2b.6、1.13と2b.7、1.13と2b.8、1.13と2b.9、1.13と2b.10、1.13と2b.11、1.13と2b.12、1.13と2b.13、1.13と2b.14、1.13と2b.15、1.13と2b.16、1.13と2b.17、1.13と2b.18、1.13と2b.19、1.13と2b.20、1.13と2b.21、
1.20と2b.1、1.20と2b.2、1.20と2b.3、1.20と2b.4、1.20と2b.5、1.20と2b.6、1.20と2b.7、1.20と2b.8、1.20と2b.9、1.20と2b.10、1.20と2b.11、1.20と2b.12、1.20と2b.13、1.20と2b.14、1.20と2b.15、1.20と2b.16、1.20と2b.17、1.20と2b.18、1.20と2b.19、1.20と2b.20、1.20と2b.21、
1.26と2b.1、1.26と2b.2、1.26と2b.3、1.26と2b.4、1.26と2b.5、1.26と2b.6、1.26と2b.7、1.26と2b.8、1.26と2b.9、1.26と2b.10、1.26と2b.11、1.26と2b.12、1.26と2b.13、1.26と2b.14、1.26と2b.15、1.26と2b.16、1.26と2b.17、1.26と2b.18、1.26と2b.19、1.26と2b.20、1.26と2b.21、
1.27と2b.1、1.27と2b.2、1.27と2b.3、1.27と2b.4、1.27と2b.5、1.27と2b.6、1.27と2b.7、1.27と2b.8、1.27と2b.9、1.27と2b.10、1.27と2b.11、1.27と2b.12、1.27と2b.13、1.27と2b.14、1.27と2b.15、1.27と2b.16、1.27と2b.17、1.27と2b.18、1.27と2b.19、1.27と2b.20、1.27と2b.21、
1.28と2b.1、1.28と2b.2、1.28と2b.3、1.28と2b.4、1.28と2b.5、1.28と2b.6、1.28と2b.7、1.28と2b.8、1.28と2b.9、1.28と2b.10、1.28と2b.11、1.28と2b.12、1.28と2b.13、1.28と2b.14、1.28と2b.15、1.28と2b.16、1.28と2b.17、1.28と2b.18、1.28と2b.19、1.28と2b.20、1.28と2b.21、
1.33と2b.1、1.33と2b.2、1.33と2b.3、1.33と2b.4、1.33と2b.5、1.33と2b.6、1.33と2b.7、1.33と2b.8、1.33と2b.9、1.33と2b.10、1.33と2b.11、1.33と2b.12、1.33と2b.13、1.33と2b.14、1.33と2b.15、1.33と2b.16、1.33と2b.17、1.33と2b.18、1.33と2b.19、1.33と2b.20、1.33と2b.21、
1.45と2b.1、1.45と2b.2、1.45と2b.3、1.45と2b.4、1.45と2b.5、1.45と2b.6、1.45と2b.7、1.45と2b.8、1.45と2b.9、1.45と2b.10、1.45と2b.11、1.45と2b.12、1.45と2b.13、1.45と2b.14、1.45と2b.15、1.45と2b.16、1.45と2b.17、1.45と2b.18、1.45と2b.19、1.45と2b.20、1.45と2b.21、
1.46と2b.1、1.46と2b.2、1.46と2b.3、1.46と2b.4、1.46と2b.5、1.46と2b.6、1.46と2b.7、1.46と2b.8、1.46と2b.9、1.46と2b.10、1.46と2b.11、1.46と2b.12、1.46と2b.13、1.46と2b.14、1.46と2b.15、1.46と2b.16、1.46と2b.17、1.46と2b.18、1.46と2b.19、1.46と2b.20、1.46と2b.21、
1.47と2b.1、1.47と2b.2、1.47と2b.3、1.47と2b.4、1.47と2b.5、1.47と2b.6、1.47と2b.7、1.47と2b.8、1.47と2b.9、1.47と2b.10、1.47と2b.11、1.47と2b.12、1.47と2b.13、1.47と2b.14、1.47と2b.15、1.47と2b.16、1.47と2b.17、1.47と2b.18、1.47と2b.19、1.47と2b.20、1.47と2b.21、
1.48と2b.1、1.48と2b.2、1.48と2b.3、1.48と2b.4、1.48と2b.5、1.48と2b.6、1.48と2b.7、1.48と2b.8、1.48と2b.9、1.48と2b.10、1.48と2b.11、1.48と2b.12、1.48と2b.13、1.48と2b.14、1.48と2b.15、1.48と2b.16、1.48と2b.17、1.48と2b.18、1.48と2b.19、1.48と2b.20、1.48と2b.21、
1.62と2b.1、1.62と2b.2、1.62と2b.3、1.62と2b.4、1.62と2b.5、1.62と2b.6、1.62と2b.7、1.62と2b.8、1.62と2b.9、1.62と2b.10、1.62と2b.11、1.62と2b.12、1.62と2b.13、1.62と2b.14、1.62と2b.15、1.62と2b.16、1.62と2b.17、1.62と2b.18、1.62と2b.19、1.62と2b.20、1.62と2b.21、
1.64と2b.1、1.64と2b.2、1.64と2b.3、1.64と2b.4、1.64と2b.5、1.64と2b.6、1.64と2b.7、1.64と2b.8、1.64と2b.9、1.64と2b.10、1.64と2b.11、1.64と2b.12、1.64と2b.13、1.64と2b.14、1.64と2b.15、1.64と2b.16、1.64と2b.17、1.64と2b.18、1.64と2b.19、1.64と2b.20、1.64と2b.21、
1.67と2b.1、1.67と2b.2、1.67と2b.3、1.67と2b.4、1.67と2b.5、1.67と2b.6、1.67と2b.7、1.67と2b.8、1.67と2b.9、1.67と2b.10、1.67と2b.11、1.67と2b.12、1.67と2b.13、1.67と2b.14、1.67と2b.15、1.67と2b.16、1.67と2b.17、1.67と2b.18、1.67と2b.19、1.67と2b.20、1.67と2b.21、
1.68と2b.1、1.68と2b.2、1.68と2b.3、1.68と2b.4、1.68と2b.5、1.68と2b.6、1.68と2b.7、1.68と2b.8、1.68と2b.9、1.68と2b.10、1.68と2b.11、1.68と2b.12、1.68と2b.13、1.68と2b.14、1.68と2b.15、1.68と2b.16、1.68と2b.17、1.68と2b.18、1.68と2b.19、1.68と2b.20、1.68と2b.21、
1.69と2b.1、1.69と2b.2、1.69と2b.3、1.69と2b.4、1.69と2b.5、1.69と2b.6、1.69と2b.7、1.69と2b.8、1.69と2b.9、1.69と2b.10、1.69と2b.11、1.69と2b.12、1.69と2b.13、1.69と2b.14、1.69と2b.15、1.69と2b.16、1.69と2b.17、1.69と2b.18、1.69と2b.19、1.69と2b.20、1.69と2b.21、
1.70と2b.1、1.70と2b.2、1.70と2b.3、1.70と2b.4、1.70と2b.5、1.70と2b.6、1.70と2b.7、1.70と2b.8、1.70と2b.9、1.70と2b.10、1.70と2b.11、1.70と2b.12、1.70と2b.13、1.70と2b.14、1.70と2b.15、1.70と2b.16、1.70と2b.17、1.70と2b.18、1.70と2b.19、1.70と2b.20、1.70と2b.21、
1.71と2b.1、1.71と2b.2、1.71と2b.3、1.71と2b.4、1.71と2b.5、1.71と2b.6、1.71と2b.7、1.71と2b.8、1.71と2b.9、1.71と2b.10、1.71と2b.11、1.71と2b.12、1.71と2b.13、1.71と2b.14、1.71と2b.15、1.71と2b.16、1.71と2b.17、1.71と2b.18、1.71と2b.19、1.71と2b.20、1.71と2b.21。
本発明の医薬組成物のなかでも、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂとの以下に示す特定の組合せを含むものが特に好ましく、この場合、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩のいずれでもよい。
本発明の範囲においてステロイド２ｂに言及する際は、ステロイドから形成することができる塩又は誘導体も含む。可能な塩又は誘導体の例として、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ニ水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。また、場合によっては、式２ｂの化合物は水和物の形で存在してもよい。また、本発明の範囲においてステロイド２ｂに言及する際は、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物又はラセミ体の形態の化合物２ｂも含むものである。
本発明の有効成分組成物において使用できる有効成分１及び２ｂの比率は様々に変えることができる。有効成分１及び２ｂは、溶媒和物又は水和物の状態で存在することができる。化合物１及び２ｂの選択によって、その様々な化合物の分子量の違いや効力の違いに応じて、本発明の範囲において用いることができる質量比が変わる。
一般に、本発明の医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤１及びステロイド２ｂを質量比5000：１〜１：250の範囲で含み、好ましくは2500：１〜１：150の範囲、より好ましくは1000：１〜１：100、特に好ましくは250：１〜１：25の範囲がよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の好ましい組成物ではＥＧＦキナーゼ阻害剤１と、ステロイド２ｂのいずれか１つとを、例えば以下の質量比で含有するとよい（すべて遊離塩基を基準とする）。500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、選択されたステロイド２ｂのいずれか１つとを一緒に含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとに100〜50000μg、好ましくは500〜25000μg、より好ましくは2000〜12000μgの用量中に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂ（遊離塩基基準の値）を一緒に含んだ状態で投与するのが好ましい。
例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂとを含む本発明の組成物は、１回ごとの総用量が約100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1000μg、1100μg、1200μg等（1000μgずつ増加）で50000μgまで、又はそれと同様となるような量に有効成分１及び２ｂ（遊離塩基基準の値）が含まれる。前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではないことはこの分野の当業者であれば明らかである。約±2.5μgの変動、特に少数部分の数値の変動も含まれるが、当業者には明らかであろう。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｂが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ステロイド２ｂの１つとを含む組成物において、１回の投与ごとに下記の量の有効成分１及びステロイド２ｂ（遊離塩基基準の値）が含まれることが特に好ましい。
100μgの1と25μgの2b、100μgの１と50μgの2b、100μgの１と75μgの2b、100μgの１と100μgの2b、100μgの１と125μgの2b、100μgの１と150μgの2b、100μgの1と200μgの2b、100μgの1と250μgの2b、
200μgの1と25μgの2b、200μgの１と50μgの2b、200μgの１と75μgの2b、200μgの１と100μgの2b、200μgの１と125μgの2b、200μgの１と150μgの2b、200μgの1と200μgの2b、200μgの1と250μgの2b、
500μgの1と25μgの2b、500μgの１と50μgの2b、500μgの１と75μgの2b、500μgの１と100μgの2b、500μgの１と125μgの2b、500μgの１と150μgの2b、500μgの1と200μgの2b、500μgの1と250μgの2b、
1000μgの1と25μgの2b、1000μgの１と50μgの2b、1000μgの１と75μgの2b、1000μgの１と100μgの2b、1000μgの１と125μgの2b、1000μgの１と150μgの2b、1000μgの1と200μgの2b、1000μgの1と250μgの2b、
5000μgの1と25μgの2b、5000μgの１と50μgの2b、5000μgの１と75μgの2b、5000μgの１と100μgの2b、5000μgの１と125μgの2b、5000μgの１と150μgの2b、5000μgの1と200μgの2b、5000μgの1と250μgの2b、
10000μgの1と25μgの2b、10000μgの１と50μgの2b、10000μgの１と75μgの2b、10000μgの１と10000μgの2b、10000μgの１と125μgの2b、10000μgの１と150μgの2b、10000μgの1と200μgの2b、10000μgの1と250μgの2b、
25000μgの1と25μgの2b、25000μgの１と50μgの2b、25000μgの１と75μgの2b、25000μgの１と100μgの2b、25000μgの１と125μgの2b、25000μgの１と150μgの2b、25000μgの1と200μgの2b、25000μgの1と250μgの2b、
50000μgの1と25μgの2b、50000μgの１と50μgの2b、50000μgの１と75μgの2b、50000μgの１と100μgの2b、50000μgの１と125μgの2b、50000μgの１と150μgの2b、50000μgの1と200μgの2b、50000μgの1と250μgの2b。
好適に用いられる１及び２ｂが酸付加塩の場合、対応する量は、本発明の１及び２ｂを含む組成物の好適な投与量についての前記例から容易に計算できる。
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ−IV阻害剤２ｃとを含む医薬組成物である。有効成分１の１種と有効成分２ｃの１種のみを含む２成分系組成物で、医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好ましいＰＤＥIV阻害剤２ｃは、オグレミラスト（oglemilast）（2c.1）、トフィミラスト（tofimilast）（2c.2）、プマフェントリン（pumafentrine）（2c.3）及びリリミラスト（lirimilaste）（2c.4）からなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。
本発明の医薬組成物において、化合物２ｃはラセミ体、鏡像異性体又はその混合物の形態で存在していてもよい。鏡像異性体をラセミ化合物から分離するには、この分野で公知の方法（例えば、キラル相でのクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。
本発明の医薬組成物のなかでも、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ−IV阻害剤２ｃとの以下に示す特定の組合せを含むものが特に好ましく、この場合、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩のいずれでもよい。
1.1と2c.1、1.1と2c.2、1.1と2c.3、1.1と2c.4、1.2と2c.1、1.2と2c.2、1.2と2c.3、1.2と2c.4、1.8と2c.1、1.8と2c.2、1.8と2c.3、1.8と2c.4、1.12と2c.1、1.12と2c.2、1.12と2c.3、1.12と2c.4、1.13と2c.1、1.13と2c.2、1.13と2c.3、1.13と2c.4、1.20と2c.1、1.20と2c.2、1.20と2c.3、1.20と2c.4、1.26と2c.1、1.26と2c.2、1.26と2c.3、1.26と2c.4、1.27と2c.1、1.27と2c.2、1.27と2c.3、1.27と2c.4、1.28と2c.1、1.28と2c.2、1.28と2c.3、1.28と2c.4、1.33と2c.1、1.33と2c.2、1.33と2c.3、1.33と2c.4、1.45と2c.1、1.45と2c.2、1.45と2c.3、1.45と2c.4、1.46と2c.1、1.46と2c.2、1.46と2c.3、1.46と2c.4、1.47と2c.1、1.47と2c.2、1.47と2c.3、1.47と2c.4、1.48と2c.1、1.48と2c.2、1.48と2c.3、1.48と2c.4、1.62と2c.1、1.62と2c.2、1.62と2c.3、1.62と2c.4、1.64と2c.1、1.64と2c.2、1.64と2c.3、1.64と2c.4、1.67と2c.1、1.67と2c.2、1.67と2c.3、1.67と2c.4、1.68と2c.1、1.68と2c.2、1.68と2c.3、1.68と2c.4、1.69と2c.1、1.69と2c.2、1.69と2c.3、1.69と2c.4、1.70と2c.1、1.70と2c.2、1.70と2c.3、1.70と2c.4、1.71と2c.1、1.71と2c.2、1.71と2c.3、1.71と2c.4。
本発明の有効成分組成物において使用できる有効成分１と２ｃの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ｃは、溶媒和物又は水和物の状態で存在してもよい。化合物１及び２ｃの選択によって、その様々な塩の形態の分子量の違いを基準として、本発明の範囲において用いることができる質量比が変わる。
一般に、本発明の医薬組成物は、化合物１及び２ｃを質量比10000：１〜１：500の範囲で含み、好ましくは4000：１〜１：100の範囲、より好ましくは2000：１〜１：50の範囲で含み、さらに好ましくは1000：１〜１：20で含むとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、好適な組成物には、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ-IV阻害剤２ｃとを下記の質量比で含有するとよい。
4000:1、3900:1、3800:1、3700:1、3600:1、3500:1、3400:1、3300:1、3200:1、3100:1、3000:1、2900:1、2800:1、2700:1、2600:1、2500:1、2400:1、2300:1、2200:1、2100:1、2000:1、1900:1、1800:1、1700:1、1600:1、1500:1、1400:1、1300:1、1200:1、1100:1、1000:1、900:1、800:1、700:1、600:1、500:1、400:1、300:1、200:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1。
１と２ｃの組合せ含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとに１〜100000μg、好ましくは10〜50000μg、より好ましくは100〜25000μg、さらに好ましくは500〜10000μgの用量中に、化合物１と２ｃを一緒含んだ状態で通常投与される。例えば、本発明による有効成分１と２ｃの組成物は、１回ごとに約5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg等（100μgずつ増加）で50000μgまでとなるようなの総用量又はそれと同等の総用量に化合物１とＰＤＥ-IV阻害剤２ｃの量が含まれる。
前記記載の１回の投与ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例として開示することを意図している。約±2.5μgの範囲以内で前記記載の数値を上下する投与量も、一例として前記に記載した数値に含まれる。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｃとが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１及び２ｃの組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ-IV阻害剤２ｃとの量が、１回の投与ごとに下記の量で投与されるように含まれているとよい。
100μgの1と25μgの2c、100μgの１と50μgの2c、100μgの１と100μgの2c、100μgの1と200μgの2c、100μgの１と300μgの2c、100μgの１と400μgの2c、100μgの１と500μgの2c、100μgの１と600μgの2c、100μgの１と700μgの2c、100μgの１と800μgの2c、100μgの１と900μgの2c、100μgの１と1000μgの2c、100μgの１と1250μgの2c、100μgの１と1500μgの2c、100μgの１と1750μgの2c、100μgの1と2000μgの2c、
200μgの1と25μgの2c、200μgの１と50μgの2c、200μgの１と100μgの2c、200μgの1と200μgの2c、200μgの１と300μgの2c、200μgの１と400μgの2c、200μgの１と500μgの2c、200μgの１と600μgの2c、200μgの１と700μgの2c、200μgの１と800μgの2c、200μgの１と900μgの2c、200μgの１と1000μgの2c、200μgの１と1250μgの2c、200μgの１と1500μgの2c、200μgの１と1750μgの2c、200μgの1と2000μgの2c、
500μgの1と25μgの2c、500μgの１と50μgの2c、500μgの１と100μgの2c、500μgの1と200μgの2c、500μgの１と300μgの2c、500μgの１と400μgの2c、500μgの１と500μgの2c、500μgの１と600μgの2c、500μgの１と700μgの2c、500μgの１と800μgの2c、500μgの１と900μgの2c、500μgの１と1000μgの2c、500μgの１と1250μgの2c、500μgの１と1500μgの2c、500μgの１と1750μgの2c、500μgの1と2000μgの2c、
1000μgの1と25μgの2c、1000μgの１と50μgの2c、1000μgの１と100μgの2c、1000μgの1と200μgの2c、1000μgの１と300μgの2c、1000μgの１と400μgの2c、1000μgの１と500μgの2c、1000μgの１と600μgの2c、1000μgの１と700μgの2c、1000μgの１と800μgの2c、1000μgの１と900μgの2c、1000μgの１と1000μgの2c、1000μgの１と1250μgの2c、1000μgの１と1500μgの2c、1000μgの１と1750μgの2c、1000μgの1と2000μgの2c、5000μgの1と25μgの2c、5000μgの１と50μgの2c、5000μgの１と100μgの2c、5000μgの1と200μgの2c、5000μgの１と300μgの2c、5000μgの１と400μgの2c、5000μgの１と500μgの2c、5000μgの１と600μgの2c、5000μgの１と700μgの2c、5000μgの１と800μgの2c、5000μgの１と900μgの2c、5000μgの１と1000μgの2c、5000μgの１と1250μgの2c、5000μgの１と1500μgの2c、5000μgの１と1750μgの2c、5000μgの1と2000μgの2c、
10000μgの1と25μgの2c、10000μgの１と50μgの2c、10000μgの１と100μgの2c、10000μgの1と200μgの2c、10000μgの１と300μgの2c、10000μgの１と400μgの2c、10000μgの１と500μgの2c、10000μgの１と600μgの2c、10000μgの１と700μgの2c、10000μgの１と800μgの2c、10000μgの１と900μgの2c、10000μgの１と1000μgの2c、10000μgの１と1250μgの2c、10000μgの１と1500μgの2c、10000μgの１と1750μgの2c、10000μgの1と2000μgの2c、
25000μgの1と25μgの2c、25000μgの１と50μgの2c、25000μgの１と100μgの2c、25000μgの1と200μgの2c、25000μgの１と300μgの2c、25000μgの１と400μgの2c、25000μgの１と500μgの2c、25000μgの１と600μgの2c、25000μgの１と700μgの2c、25000μgの１と800μgの2c、25000μgの１と900μgの2c、25000μgの１と1000μgの2c、25000μgの１と1250μgの2c、25000μgの１と1500μgの2c、25000μgの１と1750μgの2c、25000μgの1と2000μgの2c、
50000μgの1と25μgの2c、50000μgの１と50μgの2c、50000μgの１と100μgの2c、50000μgの1と200μgの2c、50000μgの１と300μgの2c、50000μgの１と400μgの2c、50000μgの１と500μgの2c、50000μgの１と600μgの2c、50000μgの１と700μgの2c、50000μgの１と800μgの2c、50000μgの１と900μgの2c、50000μgの１と1000μgの2c、50000μgの１と1250μgの2c、50000μgの１と1500μgの2c、50000μgの１と1750μgの2c、50000μgの1と2000μgの2c。
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤２ｄとを含む医薬組成物である。有効成分１の１種と有効成分２ｄの１種のみを含む２成分系組成物で、医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。
本発明の範囲で適用できるｐ３８キナーゼ阻害剤は当該分野では公知である。本発明の範囲においては、ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄという用語は、TAK-715（2d.1）、VX-745（2d.2）、HEP-689（2d.3）、PS-540446（2d.4）、RWJ-67657（2d.5）、SB-220025（2d.6）、AMG-548（2d.7）、Ro-320-1195（2d.8）、SCIO-323（2d.9）、2-(2-イソプロピルアミノ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-3-メチル-5-ナフタレン-2-イル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン（2d.10）、6-[2-t-ブチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン（2d.11）、3-(2-クロロ-フェニル)-7-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン（2d.12）、2-フェニル-3-[2-(1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン（2d.13）、1-{4-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-ピリミジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン（2d.14）、2-(2-イソプロピルアミノ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-3-メチル-5-ナフタレン-2-イル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン（2d.15）、[5-(4-メトキシ-フェニル)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル]-酢酸ベンジルエステル（2d.16）、3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド（2d.17）、5-t-ブチル-3-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（2d.18）、6-[2-t-ブチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン（2d.19）、4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-シクロヘキサノール（2d.20）、2-(2,4-ジメチル-フェノキシ)-4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリミジン（2d.21）、[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-フェニル]-o-トリル-メタノン（2d.22）、N-(2-メトキシ-ベンジル)-4-フェノキシ-ベンズアミド（2d.23）、7-(1-t-ブチル-ピペリジン-4-イル)-5-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン（2d.24）、{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-(1-フェニル-エチル)-アミン（2d.25）、4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミン（2d.26）、4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-オール（2d.27）、{2-[5-[2-(シクロプロピルメチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-メチル-[1,3]ジオキサン-5-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-（メタノン（2d.28）からなる群から選択される化合物をさすもので、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。
本発明の範囲において前記ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄに言及する際は、存在しうる医薬的に許容できる酸付加塩も含まれる。２ｄから形成することができる生理的又は医薬的に許容できる酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩を意味する。
本発明の範囲において前記ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄに言及する際は、存在しうるアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩も含まれる。化合物２ｄが塩基性の塩の形態で存在する場合、ナトリウム塩又はカリウム塩が特に好適である。
本発明の１及び２ｄを含む医薬組成物は、非経口もしくは経口によるか、又は、吸入による投与が好ましく、後者が特に好適である。非経口又は経口投与の場合、本発明の医薬組成物は例えば溶液や錠剤の形態で投与することができる。吸入の方が本発明ではより好ましいが、この場合は、適切な吸入可能粉末を用いて好適なカプセル中に充填し（インハレット）、これを適当な粉末吸入器で投与することができる。あるいは、適切な吸入エアロゾルにして吸入することができる。この場合、HFA134a、HFA227又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含有する吸入エアロゾルが挙げられる。また、１と２ｄとで構成される医薬組成物による適切な溶液にして吸入することもできる。
本発明の医薬組成物のなかでも、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄとの以下に示す特定の組合せを含むものが特に好ましく、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩のいずれでもよい。
1.1と2d.1、1.1と2d.2、1.1と2d.3、1.1と2d.4、1.1と2d.5、1.1と2d.6、1.1と2d.7、1.1と2d.8、1.1と2d.9、1.1と2d.10、1.1と2d.11、1.1と2d.12、1.1と2d.13、1.1と2d.14、1.1と2d.15、1.1と2d.16、1.1と2d.17、1.1と2d.18、1.1と2d.19、1.1と2d.20、1.1と2d.21、1.1と2d.22、1.1と2d.23、1.1と2d.24、1.1と2d.25、1.1と2d.26、1.1と2d.27、1.1と2d.28、
1.2と2d.1、1.2と2d.2、1.2と2d.3、1.2と2d.4、1.2と2d.5、1.2と2d.6、1.2と2d.7、1.2と2d.8、1.2と2d.9、1.2と2d.10、1.2と2d.11、1.2と2d.12、1.2と2d.13、1.2と2d.14、1.2と2d.15、1.2と2d.16、1.2と2d.17、1.2と2d.18、1.2と2d.19、1.2と2d.20、1.2と2d.21、1.2と2d.22、1.2と2d.23、1.2と2d.24、1.2と2d.25、1.2と2d.26、1.2と2d.27、1.2と2d.28、
1.8と2d.1、1.8と2d.2、1.8と2d.3、1.8と2d.4、1.8と2d.5、1.8と2d.6、1.8と2d.7、1.8と2d.8、1.8と2d.9、1.8と2d.10、1.8と2d.11、1.8と2d.12、1.8と2d.13、1.8と2d.14、1.8と2d.15、1.8と2d.16、1.8と2d.17、1.8と2d.18、1.8と2d.19、1.8と2d.20、1.8と2d.21、1.8と2d.22、1.8と2d.23、1.8と2d.24、1.8と2d.25、1.8と2d.26、1.8と2d.27、1.8と2d.28、
1.12と2d.1、1.12と2d.2、1.12と2d.3、1.12と2d.4、1.12と2d.5、1.12と2d.6、1.12と2d.7、1.12と2d.8、1.12と2d.9、1.12と2d.10、1.12と2d.11、1.12と2d.12、1.12と2d.13、1.12と2d.14、1.12と2d.15、1.12と2d.16、1.12と2d.17、1.12と2d.18、1.12と2d.19、1.12と2d.20、1.12と2d.21、1.12と2d.22、1.12と2d.23、1.12と2d.24、1.12と2d.25、1.12と2d.26、1.12と2d.27、1.12と2d.28、
1.13と2d.1、1.13と2d.2、1.13と2d.3、1.13と2d.4、1.13と2d.5、1.13と2d.6、1.13と2d.7、1.13と2d.8、1.13と2d.9、1.13と2d.10、1.13と2d.11、1.13と2d.12、1.13と2d.13、1.13と2d.14、1.13と2d.15、1.13と2d.16、1.13と2d.17、1.13と2d.18、1.13と2d.19、1.13と2d.20、1.13と2d.21、1.13と2d.22、1.13と2d.23、1.13と2d.24、1.13と2d.25、1.13と2d.26、1.13と2d.27、1.13と2d.28、
1.20と2d.1、1.20と2d.2、1.20と2d.3、1.20と2d.4、1.20と2d.5、1.20と2d.6、1.20と2d.7、1.20と2d.8、1.20と2d.9、1.20と2d.10、1.20と2d.11、1.20と2d.12、1.20と2d.13、1.20と2d.14、1.20と2d.15、1.20と2d.16、1.20と2d.17、1.20と2d.18、1.20と2d.19、1.20と2d.20、1.20と2d.21、1.20と2d.22、1.20と2d.23、1.20と2d.24、1.20と2d.25、1.20と2d.26、1.20と2d.27、1.20と2d.28、
1.26と2d.1、1.26と2d.2、1.26と2d.3、1.26と2d.4、1.26と2d.5、1.26と2d.6、1.26と2d.7、1.26と2d.8、1.26と2d.9、1.26と2d.10、1.26と2d.11、1.26と2d.12、1.26と2d.13、1.26と2d.14、1.26と2d.15、1.26と2d.16、1.26と2d.17、1.26と2d.18、1.26と2d.19、1.26と2d.20、1.26と2d.21、1.26と2d.22、1.26と2d.23、1.26と2d.24、1.26と2d.25、1.26と2d.26、1.26と2d.27、1.26と2d.28、
1.27と2d.1、1.27と2d.2、1.27と2d.3、1.27と2d.4、1.27と2d.5、1.27と2d.6、1.27と2d.7、1.27と2d.8、1.27と2d.9、1.27と2d.10、1.27と2d.11、1.27と2d.12、1.27と2d.13、1.27と2d.14、1.27と2d.15、1.27と2d.16、1.27と2d.17、1.27と2d.18、1.27と2d.19、1.27と2d.20、1.27と2d.21、1.27と2d.22、1.27と2d.23、1.27と2d.24、1.27と2d.25、1.27と2d.26、1.27と2d.27、1.27と2d.28、
1.28と2d.1、1.28と2d.2、1.28と2d.3、1.28と2d.4、1.28と2d.5、1.28と2d.6、1.28と2d.7、1.28と2d.8、1.28と2d.9、1.28と2d.10、1.28と2d.11、1.28と2d.12、1.28と2d.13、1.28と2d.14、1.28と2d.15、1.28と2d.16、1.28と2d.17、1.28と2d.18、1.28と2d.19、1.28と2d.20、1.28と2d.21、1.28と2d.22、1.28と2d.23、1.28と2d.24、1.28と2d.25、1.28と2d.26、1.28と2d.27、1.28と2d.28、
1.33と2d.1、1.33と2d.2、1.33と2d.3、1.33と2d.4、1.33と2d.5、1.33と2d.6、1.33と2d.7、1.33と2d.8、1.33と2d.9、1.33と2d.10、1.33と2d.11、1.33と2d.12、1.33と2d.13、1.33と2d.14、1.33と2d.15、1.33と2d.16、1.33と2d.17、1.33と2d.18、1.33と2d.19、1.33と2d.20、1.33と2d.21、1.33と2d.22、1.33と2d.23、1.33と2d.24、1.33と2d.25、1.33と2d.26、1.33と2d.27、1.33と2d.28、
1.45と2d.1、1.45と2d.2、1.45と2d.3、1.45と2d.4、1.45と2d.5、1.45と2d.6、1.45と2d.7、1.45と2d.8、1.45と2d.9、1.45と2d.10、1.45と2d.11、1.45と2d.12、1.45と2d.13、1.45と2d.14、1.45と2d.15、1.45と2d.16、1.45と2d.17、1.45と2d.18、1.45と2d.19、1.45と2d.20、1.45と2d.21、1.45と2d.22、1.45と2d.23、1.45と2d.24、1.45と2d.25、1.45と2d.26、1.45と2d.27、1.45と2d.28、
1.46と2d.1、1.46と2d.2、1.46と2d.3、1.46と2d.4、1.46と2d.5、1.46と2d.6、1.46と2d.7、1.46と2d.8、1.46と2d.9、1.46と2d.10、1.46と2d.11、1.46と2d.12、1.46と2d.13、1.46と2d.14、1.46と2d.15、1.46と2d.16、1.46と2d.17、1.46と2d.18、1.46と2d.19、1.46と2d.20、1.46と2d.21、1.46と2d.22、1.46と2d.23、1.46と2d.24、1.46と2d.25、1.46と2d.26、1.46と2d.27、1.46と2d.28、
1.47と2d.1、1.47と2d.2、1.47と2d.3、1.47と2d.4、1.47と2d.5、1.47と2d.6、1.47と2d.7、1.47と2d.8、1.47と2d.9、1.47と2d.10、1.47と2d.11、1.47と2d.12、1.47と2d.13、1.47と2d.14、1.47と2d.15、1.47と2d.16、1.47と2d.17、1.47と2d.18、1.47と2d.19、1.47と2d.20、1.47と2d.21、1.47と2d.22、1.47と2d.23、1.47と2d.24、1.47と2d.25、1.47と2d.26、1.47と2d.27、1.47と2d.28、
1.48と2d.1、1.48と2d.2、1.48と2d.3、1.48と2d.4、1.48と2d.5、1.48と2d.6、1.48と2d.7、1.48と2d.8、1.48と2d.9、1.48と2d.10、1.48と2d.11、1.48と2d.12、1.48と2d.13、1.48と2d.14、1.48と2d.15、1.48と2d.16、1.48と2d.17、1.48と2d.18、1.48と2d.19、1.48と2d.20、1.48と2d.21、1.48と2d.22、1.48と2d.23、1.48と2d.24、1.48と2d.25、1.48と2d.26、1.48と2d.27、1.48と2d.28、
1.62と2d.1、1.62と2d.2、1.62と2d.3、1.62と2d.4、1.62と2d.5、1.62と2d.6、1.62と2d.7、1.62と2d.8、1.62と2d.9、1.62と2d.10、1.62と2d.11、1.62と2d.12、1.62と2d.13、1.62と2d.14、1.62と2d.15、1.62と2d.16、1.62と2d.17、1.62と2d.18、1.62と2d.19、1.62と2d.20、1.62と2d.21、1.62と2d.22、1.62と2d.23、1.62と2d.24、1.62と2d.25、1.62と2d.26、1.62と2d.27、1.62と2d.28、
1.64と2d.1、1.64と2d.2、1.64と2d.3、1.64と2d.4、1.64と2d.5、1.64と2d.6、1.64と2d.7、1.64と2d.8、1.64と2d.9、1.64と2d.10、1.64と2d.11、1.64と2d.12、1.64と2d.13、1.64と2d.14、1.64と2d.15、1.64と2d.16、1.64と2d.17、1.64と2d.18、1.64と2d.19、1.64と2d.20、1.64と2d.21、1.64と2d.22、1.64と2d.23、1.64と2d.24、1.64と2d.25、1.64と2d.26、1.64と2d.27、1.64と2d.28、
1.67と2d.1、1.67と2d.2、1.67と2d.3、1.67と2d.4、1.67と2d.5、1.67と2d.6、1.67と2d.7、1.67と2d.8、1.67と2d.9、1.67と2d.10、1.67と2d.11、1.67と2d.12、1.67と2d.13、1.67と2d.14、1.67と2d.15、1.67と2d.16、1.67と2d.17、1.67と2d.18、1.67と2d.19、1.67と2d.20、1.67と2d.21、1.67と2d.22、1.67と2d.23、1.67と2d.24、1.67と2d.25、1.67と2d.26、1.67と2d.27、1.67と2d.28、
1.68と2d.1、1.68と2d.2、1.68と2d.3、1.68と2d.4、1.68と2d.5、1.68と2d.6、1.68と2d.7、1.68と2d.8、1.68と2d.9、1.68と2d.10、1.68と2d.11、1.68と2d.12、1.68と2d.13、1.68と2d.14、1.68と2d.15、1.68と2d.16、1.68と2d.17、1.68と2d.18、1.68と2d.19、1.68と2d.20、1.68と2d.21、1.68と2d.22、1.68と2d.23、1.68と2d.24、1.68と2d.25、1.68と2d.26、1.68と2d.27、1.68と2d.28、
1.69と2d.1、1.69と2d.2、1.69と2d.3、1.69と2d.4、1.69と2d.5、1.69と2d.6、1.69と2d.7、1.69と2d.8、1.69と2d.9、1.69と2d.10、1.69と2d.11、1.69と2d.12、1.69と2d.13、1.69と2d.14、1.69と2d.15、1.69と2d.16、1.69と2d.17、1.69と2d.18、1.69と2d.19、1.69と2d.20、1.69と2d.21、1.69と2d.22、1.69と2d.23、1.69と2d.24、1.69と2d.25、1.69と2d.26、1.69と2d.27、1.69と2d.28、
1.70と2d.1、1.70と2d.2、1.70と2d.3、1.70と2d.4、1.70と2d.5、1.70と2d.6、1.70と2d.7、1.70と2d.8、1.70と2d.9、1.70と2d.10、1.70と2d.11、1.70と2d.12、1.70と2d.13、1.70と2d.14、1.70と2d.15、1.70と2d.16、1.70と2d.17、1.70と2d.18、1.70と2d.19、1.70と2d.20、1.70と2d.21、1.70と2d.22、1.70と2d.23、1.70と2d.24、1.70と2d.25、1.70と2d.26、1.70と2d.27、1.70と2d.28、
1.71と2d.1、1.71と2d.2、1.71と2d.3、1.71と2d.4、1.71と2d.5、1.71と2d.6、1.71と2d.7、1.71と2d.8、1.71と2d.9、1.71と2d.10、1.71と2d.11、1.71と2d.12、1.71と2d.13、1.71と2d.14、1.71と2d.15、1.71と2d.16、1.71と2d.17、1.71と2d.18、1.71と2d.19、1.71と2d.20、1.71と2d.21、1.71と2d.22、1.71と2d.23、1.71と2d.24、1.71と2d.25、1.71と2d.26、1.71と2d.27、1.71と2d.28。
本発明の有効成分組成物において使用できる有効成分１及び２ｄの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ｄは、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。化合物１及び２ｄの選択によって、その様々な化合物の分子量の違いや効力の差に応じて、本発明の範囲において使用可能な質量比が異なる。
一般に、本発明の医薬組成物は、有効成分１及び２ｄを質量比100：１〜１：100の範囲で含み、好ましくは50：１〜１：50の範囲、より好ましくは25：１〜１：25の範囲、さらに好ましくは20：１〜１：20の範囲で含む。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、有効成分１と２ｄとを以下の質量比で含有するとよい。
100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100。
１と２ｄの組合せを含む本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとに約100〜50000μg、好ましくは1000〜25000μg、より好ましくは1500〜10000μg、さらに好ましくは約2000〜約7000μg、より好ましくは2500〜6000μgの用量中に、１と２ｄとが存在するように投与するのが一般的である。例えば、約3000〜約5500μgの本発明による１と２ｄとの組成物を、それを必要とする患者に対して１日１回又は２回投与することができる。例えば、１と２ｄとを含む本発明の組成物は、１回ごとに約100μg、150μg、200μg、250μg、300μg等（50μgずつ増加）で50000μgまで、あるいはそれと同程度の総用量になるように有効成分１と２ｄとの量を含む。
前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例として開示する投与量を意図するものである。前記記載の数値を約±2.5μgの範囲で前後に変動する投与量も一例として記載の値には含まれる。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｄが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１と２ｄとの組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄとがそれぞれ下記の投与量で投与されるように含むとよい。
100μgの1と1000μgの2d、100μgの1と1500μgの2d、100μgの1と2000μgの2d、100μgの1と2500μgの2d、100μgの1と3000μgの2d、100μgの1と3500μgの2d、100μgの1と4000μgの2d、100μgの1と4500μgの2d、100μgの1と5000μgの2d、100μgの1と6000μgの2d、100μgの1と7000μgの2d、100μgの1と8000μgの2d、100μgの1と9000μgの2d、100μgの1と10000μgの2d、
200μgの1と1000μgの2d、200μgの1と1500μgの2d、200μgの1と2000μgの2d、200μgの1と2500μgの2d、200μgの1と3000μgの2d、200μgの1と3500μgの2d、200μgの1と4000μgの2d、200μgの1と4500μgの2d、200μgの1と5000μgの2d、200μgの1と6000μgの2d、200μgの1と7000μgの2d、200μgの1と8000μgの2d、200μgの1と9000μgの2d、200μgの1と10000μgの2d、
500μgの1と1000μgの2d、500μgの1と1500μgの2d、500μgの1と2000μgの2d、500μgの1と2500μgの2d、500μgの1と3000μgの2d、500μgの1と3500μgの2d、500μgの1と4000μgの2d、500μgの1と4500μgの2d、500μgの1と5000μgの2d、500μgの1と6000μgの2d、500μgの1と7000μgの2d、500μgの1と8000μgの2d、500μgの1と9000μgの2d、500μgの1と10000μgの2d、
1000μgの1と1000μgの2d、1000μgの1と1500μgの2d、1000μgの1と2000μgの2d、1000μgの1と2500μgの2d、1000μgの1と3000μgの2d、1000μgの1と3500μgの2d、1000μgの1と4000μgの2d、1000μgの1と4500μgの2d、1000μgの1と5000μgの2d、1000μgの1と6000μgの2d、1000μgの1と7000μgの2d、1000μgの1と8000μgの2d、1000μgの1と9000μgの2d、1000μgの1と10000μgの2d、
5000μgの1と1000μgの2d、5000μgの1と1500μgの2d、5000μgの1と2000μgの2d、5000μgの1と2500μgの2d、5000μgの1と3000μgの2d、5000μgの1と3500μgの2d、5000μgの1と4000μgの2d、5000μgの1と4500μgの2d、5000μgの1と5000μgの2d、5000μgの1と6000μgの2d、5000μgの1と7000μgの2d、5000μgの1と8000μgの2d、5000μgの1と9000μgの2d、5000μgの1と10000μgの2d、
10000μgの1と1000μgの2d、10000μgの1と1500μgの2d、10000μgの1と2000μgの2d、10000μgの1と2500μgの2d、10000μgの1と3000μgの2d、10000μgの1と3500μgの2d、10000μgの1と4000μgの2d、10000μgの1と4500μgの2d、10000μgの1と5000μgの2d、10000μgの1と6000μgの2d、10000μgの1と7000μgの2d、10000μgの1と8000μgの2d、10000μgの1と9000μgの2d、10000μgの1と10000μgの2d、
25000μgの1と1000μgの2d、25000μgの1と1500μgの2d、25000μgの1と2000μgの2d、25000μgの1と2500μgの2d、25000μgの1と3000μgの2d、25000μgの1と3500μgの2d、25000μgの1と4000μgの2d、25000μgの1と4500μgの2d、25000μgの1と5000μgの2d、25000μgの1と6000μgの2d、25000μgの1と7000μgの2d、25000μgの1と8000μgの2d、25000μgの1と9000μgの2d、25000μgの1と10000μgの2d、
50000μgの1と1000μgの2d、50000μgの1と1500μgの2d、50000μgの1と2000μgの2d、50000μgの1と2500μgの2d、50000μgの1と3000μgの2d、50000μgの1と3500μgの2d、50000μgの1と4000μgの2d、50000μgの1と4500μgの2d、50000μgの1と5000μgの2d、50000μgの1と6000μgの2d、50000μgの1と7000μgの2d、50000μgの1と8000μgの2d、50000μgの1と9000μgの2d、50000μgの1と10000μgの2d。
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びＮＫ1拮抗薬２ｅとを含む医薬組成物である。有効成分１を１種と２ｅを１種のみ含む２成分系組成物で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において好ましいＮＫ1拮抗薬２ｅは、ホサプレピタント（fosaprepitant）（2e.1）、CJ-17493（2e.2）、MK-310（2e.3）、カソピタント（casopitant）（2e.4）、ネツピタント（netupitant）（2e.5）、SSR-240600（2e.6）、LY-686017（2e.7）、ノルピタンチウムベシラート（2e.8）、CP-122721（2e.9）、ジロペチン（dilopetine）（2e.10）、GW-597599（2e.11）、シゾリルチン（2e.12）、ベスチピタント + パロキセチン（2e.13）、TA-5538（2e.14）、SLV-317（2e.15）、823296（2e.16）、SLV-336（2e.17）、Sch-388714（2e.18）、Sch-202451（2e.19）、CP-96345（2e.20）、CP-728663（2e.2、1）、TKA-457（2e.22）、NKP-608（2e.23）、NIP-530（2e.24）、NiK-004（2e.25）、MPC-4505（2e.26）、P-サポリン共役物質（2e.27）、ATS、SP-PEトキシン（2e.28）、NIH、PSI-697（2e.29）、UCB-46331（2e.30）、R-116301（2e.3、1）、KRP-103（2e.32）、SR-48968誘導体（2e.33）、GR-71251（2e.34）、ZD-6021（2e.35）、MEN-11149（2e.36）、L-742694（2e.37）、L-732138（2e.38）及びカプサゼピン（2e.39）からなる群から選択され、これらは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい。
有効成分2eのなかで特に好適な代表的なものは、ホサプレピタント（2e.1）、CJ-17493（2e.2）、MK-310（2e.3）、カソピタント（2e.4）、ネツピタント（2e.5）、SSR-240600（2e.6）、LY-686017（2e.7）、ノルピタンチウムベシラート（2e.8）、CP-122721（2e.9）、ジロペチン（2e.10）、GW-597599（2e.11）、シゾリルチン（2e.12）、ベスチピタント + パロキセチン（2e.13）、TA-5538（2e.14）、SLV-317（2e.15）及び823296（2e.16）からなる群から選択され、これらは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい。
本発明の範囲においてＮＫ1受容体拮抗薬２ｅに言及する際は、ＮＫ1拮抗薬から形成することができる塩、好ましくは医薬的に許容できる酸付加塩又は誘導体も含む。本発明のＮＫ1拮抗薬２ｅの薬理学的に許容できる酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩が挙げられる。好適な塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。
本発明による１と２ｅとの医薬組成物は、吸入投与が好ましい。吸入用として、好適な吸入可能粉末を適切なカプセルに充填したもの（インハレット）を使って、適当な粉末吸入器で投与することができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルを施用することで薬剤の吸入を行うこともできる。HFA134a、HFA227又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入エアロゾルが挙げられる。また、１と２ｅとからなる医薬組成物を含む好適な溶液を用いて薬剤を吸入することもできる。
本発明で特に好ましい医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＮＫ1拮抗薬２ｅとの下記の特定の組合せを含むものであり、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩のいずれかの形であってもよい。
1.1と2e.1、1.1と2e.2、1.1と2e.3、1.1と2e.4、1.1と2e.5、1.1と2e.7、1.1と2e.7、1.1と2e.8、1.1と2e.9、1.1と2e.10、1.1と2e.11、1.1と2e.12、1.1と2e.13、1.1と2e.14、1.1と2e.15、1.1と2e.16、
1.2と2e.1、1.2と2e.2、1.2と2e.3、1.2と2e.4、1.2と2e.5、1.2と2e.7、1.2と2e.7、1.2と2e.8、1.2と2e.9、1.2と2e.10、1.2と2e.11、1.2と2e.12、1.2と2e.13、1.2と2e.14、1.2と2e.15、1.2と2e.16、
1.8と2e.1、1.8と2e.2、1.8と2e.3、1.8と2e.4、1.8と2e.5、1.8と2e.7、1.8と2e.7、1.8と2e.8、1.8と2e.9、1.8と2e.10、1.8と2e.11、1.8と2e.12、1.8と2e.13、1.8と2e.14、1.8と2e.15、1.8と2e.16、
1.12と2e.1、1.12と2e.2、1.12と2e.3、1.12と2e.4、1.12と2e.5、1.12と2e.7、1.12と2e.7、1.12と2e.8、1.12と2e.9、1.12と2e.10、1.12と2e.11、1.12と2e.12、1.12と2e.13、1.12と2e.14、1.12と2e.15、1.12と2e.16、
1.13と2e.1、1.13と2e.2、1.13と2e.3、1.13と2e.4、1.13と2e.5、1.13と2e.7、1.13と2e.7、1.13と2e.8、1.13と2e.9、1.13と2e.10、1.13と2e.11、1.13と2e.12、1.13と2e.13、1.13と2e.14、1.13と2e.15、1.13と2e.16、
1.20と2e.1、1.20と2e.2、1.20と2e.3、1.20と2e.4、1.20と2e.5、1.20と2e.7、1.20と2e.7、1.20と2e.8、1.20と2e.9、1.20と2e.10、1.20と2e.11、1.20と2e.12、1.20と2e.13、1.20と2e.14、1.20と2e.15、1.20と2e.16、
1.26と2e.1、1.26と2e.2、1.26と2e.3、1.26と2e.4、1.26と2e.5、1.26と2e.7、1.26と2e.7、1.26と2e.8、1.26と2e.9、1.26と2e.10、1.26と2e.11、1.26と2e.12、1.26と2e.13、1.26と2e.14、1.26と2e.15、1.26と2e.16、
1.27と2e.1、1.27と2e.2、1.27と2e.3、1.27と2e.4、1.27と2e.5、1.27と2e.7、1.27と2e.7、1.27と2e.8、1.27と2e.9、1.27と2e.10、1.27と2e.11、1.27と2e.12、1.27と2e.13、1.27と2e.14、1.27と2e.15、1.27と2e.16、
1.28と2e.1、1.28と2e.2、1.28と2e.3、1.28と2e.4、1.28と2e.5、1.28と2e.7、1.28と2e.7、1.28と2e.8、1.28と2e.9、1.28と2e.10、1.28と2e.11、1.28と2e.12、1.28と2e.13、1.28と2e.14、1.28と2e.15、1.28と2e.16、
1.33と2e.1、1.33と2e.2、1.33と2e.3、1.33と2e.4、1.33と2e.5、1.33と2e.7、1.33と2e.7、1.33と2e.8、1.33と2e.9、1.33と2e.10、1.33と2e.11、1.33と2e.12、1.33と2e.13、1.33と2e.14、1.33と2e.15、1.33と2e.16、
1.45と2e.1、1.45と2e.2、1.45と2e.3、1.45と2e.4、1.45と2e.5、1.45と2e.7、1.45と2e.7、1.45と2e.8、1.45と2e.9、1.45と2e.10、1.45と2e.11、1.45と2e.12、1.45と2e.13、1.45と2e.14、1.45と2e.15、1.45と2e.16、
1.46と2e.1、1.46と2e.2、1.46と2e.3、1.46と2e.4、1.46と2e.5、1.46と2e.7、1.46と2e.7、1.46と2e.8、1.46と2e.9、1.46と2e.10、1.46と2e.11、1.46と2e.12、1.46と2e.13、1.46と2e.14、1.46と2e.15、1.46と2e.16、
1.47と2e.1、1.47と2e.2、1.47と2e.3、1.47と2e.4、1.47と2e.5、1.47と2e.7、1.47と2e.7、1.47と2e.8、1.47と2e.9、1.47と2e.10、1.47と2e.11、1.47と2e.12、1.47と2e.13、1.47と2e.14、1.47と2e.15、1.47と2e.16、
1.48と2e.1、1.48と2e.2、1.48と2e.3、1.48と2e.4、1.48と2e.5、1.48と2e.7、1.48と2e.7、1.48と2e.8、1.48と2e.9、1.48と2e.10、1.48と2e.11、1.48と2e.12、1.48と2e.13、1.48と2e.14、1.48と2e.15、1.48と2e.16、
1.62と2e.1、1.62と2e.2、1.62と2e.3、1.62と2e.4、1.62と2e.5、1.62と2e.7、1.62と2e.7、1.62と2e.8、1.62と2e.9、1.62と2e.10、1.62と2e.11、1.62と2e.12、1.62と2e.13、1.62と2e.14、1.62と2e.15、1.62と2e.16、
1.64と2e.1、1.64と2e.2、1.64と2e.3、1.64と2e.4、1.64と2e.5、1.64と2e.7、1.64と2e.7、1.64と2e.8、1.64と2e.9、1.64と2e.10、1.64と2e.11、1.64と2e.12、1.64と2e.13、1.64と2d.14, 1.64と2d.15, 1.64と2e.16、
1.67と2e.1、1.67と2e.2、1.67と2e.3、1.67と2e.4、1.67と2e.5、1.67と2e.7、1.67と2e.7、1.67と2e.8、1.67と2e.9、1.67と2e.10、1.67と2e.11、1.67と2e.12、1.67と2e.13、1.67と2e.14、1.67と2e.15、1.67と2e.16、
1.68と2e.1、1.68と2e.2、1.68と2e.3、1.68と2e.4、1.68と2e.5、1.68と2e.7、1.68と2e.7、1.68と2e.8、1.68と2e.9、1.68と2e.10、1.68と2e.11、1.68と2e.12、1.68と2e.13、1.68と2e.14、1.68と2e.15、1.68と2e.16、
1.69と2e.1、1.69と2e.2、1.69と2e.3、1.69と2e.4、1.69と2e.5、1.69と2e.7、1.69と2e.7、1.69と2e.8、1.69と2e.9、1.69と2e.10、1.69と2e.11、1.69と2e.12、1.69と2e.13、1.69と2e.14、1.69と2e.15、1.69と2e.16、
1.70と2e.1、1.70と2e.2、1.70と2e.3、1.70と2e.4、1.70と2e.5、1.70と2e.7、1.70と2e.7、1.70と2e.8、1.70と2e.9、1.70と2e.10、1.70と2e.11、1.70と2e.12、1.70と2e.13、1.70と2e.14、1.70と2e.15、1.70と2e.16、
1.71と2e.1、1.71と2e.2、1.71と2e.3、1.71と2e.4、1.71と2e.5、1.71と2e.7、1.71と2e.7、1.71と2e.8、1.71と2e.9、1.71と2e.10、1.71と2e.11、1.71と2e.12、1.71と2e.13、1.71と2e.14、1.71と2e.15、1.71と2e.16。
本発明の有効成分組成物において使用できる有効成分１及び２ｅの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ｅは、溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。化合物１及び２ｅの選択によって、その様々な化合物の分子量の違いや効力の差に応じて、本発明の範囲内で使用可能な質量比は異なる。
一般に、本発明の医薬組成物は、化合物１及び２ｅを質量比100：１〜１：100の範囲で含み、好ましくは50：１〜１：50の範囲、より好ましくは25：１〜１：25の範囲、さらに好ましくは20：１〜１：20の範囲で含む。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、有効成分１と２ｅとを以下の質量比で含有する組成物が好ましい。
100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100。
１と２ｅの組合せを含む本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとに約100〜50000μg、好ましくは1000〜25000μg、より好ましくは1500〜10000μg、さらに好ましくは約2000〜約7000μg、より好ましくは2500〜6000μgの用量中に、１と２ｅとが一緒に存在するようにして投与するのが一般的である。例えば、約3000〜約5500μgの本発明による１と２ｅとの組成物を、それを必要とする患者に対して１日１回又は２回投与することができる。例えば、１と２ｅとを含む本発明の組成物は、１回ごとに約100μg、150μg、200μg、250μg、300μg等（50μgずつ増加）で50000μgまで、あるいはそれと同程度の総用量になるように有効成分１と２ｅとの量を含む。
前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例として開示することを意図するものである。当然のことながら、前記記載の数値を約±2.5μgの範囲で変動する投与量も一例として記載の値に含まれる。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｅが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１と２ｅとの組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＮＫ1拮抗薬２ｅとが各回ごとに下記の投与量で投与されるように含むとよい。
100μgの1と1000μgの2e、100μgの1と1500μgの2e、100μgの1と2000μgの2e、100μgの1と2500μgの2e、100μgの1と3000μgの2e、100μgの1と3500μgの2e、100μgの1と4000μgの2e、100μgの1と4500μgの2e、100μgの1と5000μgの2e、100μgの1と6000μgの2e、100μgの1と7000μgの2e、100μgの1と8000μgの2e、100μgの1と9000μgの2e、100μgの1と10000μgの2e、
200μgの1と1000μgの2e、200μgの1と1500μgの2e、200μgの1と2000μgの2e、200μgの1と2500μgの2e、200μgの1と3000μgの2e、200μgの1と3500μgの2e、200μgの1と4000μgの2e、200μgの1と4500μgの2e、200μgの1と5000μgの2e、200μgの1と6000μgの2e、200μgの1と7000μgの2e、200μgの1と8000μgの2e、200μgの1と9000μgの2e、200μgの1と10000μgの2e、
500μgの1と1000μgの2e、500μgの1と1500μgの2e、500μgの1と2000μgの2e、500μgの1と2500μgの2e、500μgの1と3000μgの2e、500μgの1と3500μgの2e、500μgの1と4000μgの2e、500μgの1と4500μgの2e、500μgの1と5000μgの2e、500μgの1と6000μgの2e、500μgの1と7000μgの2e、500μgの1と8000μgの2e、500μgの1と9000μgの2e、500μgの1と10000μgの2e、
1000μgの1と1000μgの2e、1000μgの1と1500μgの2e、1000μgの1と2000μgの2e、1000μgの1と2500μgの2e、1000μgの1と3000μgの2e、1000μgの1と3500μgの2e、1000μgの1と4000μgの2e、1000μgの1と4500μgの2e、1000μgの1と5000μgの2e、1000μgの1と6000μgの2e、1000μgの1と7000μgの2e、1000μgの1と8000μgの2e、1000μgの1と9000μgの2e、1000μgの1と10000μgの2e、
5000μgの1と1000μgの2e、5000μgの1と1500μgの2e、5000μgの1と2000μgの2e、5000μgの1と2500μgの2e、5000μgの1と3000μgの2e、5000μgの1と3500μgの2e、5000μgの1と4000μgの2e、5000μgの1と4500μgの2e、5000μgの1と5000μgの2e、5000μgの1と6000μgの2e、5000μgの1と7000μgの2e、5000μgの1と8000μgの2e、5000μgの1と9000μgの2e、5000μgの1と10000μgの2e、
10000μgの1と1000μgの2e、10000μgの1と1500μgの2e、10000μgの1と2000μgの2e、10000μgの1と2500μgの2e、10000μgの1と3000μgの2e、10000μgの1と3500μgの2e、10000μgの1と4000μgの2e、10000μgの1と4500μgの2e、10000μgの1と5000μgの2e、10000μgの1と6000μgの2e、10000μgの1と7000μgの2e、10000μgの1と8000μgの2e、10000μgの1と9000μgの2e、10000μgの1と10000μgの2e、
25000μgの1と1000μgの2e、25000μgの1と1500μgの2e、25000μgの1と2000μgの2e、25000μgの1と2500μgの2e、25000μgの1と3000μgの2e、25000μgの1と3500μgの2e、25000μgの1と4000μgの2e、25000μgの1と4500μgの2e、25000μgの1と5000μgの2e、25000μgの1と6000μgの2e、25000μgの1と7000μgの2e、25000μgの1と8000μgの2e、25000μgの1と9000μgの2e、25000μgの1と10000μgの2e、
50000μgの1と1000μgの2e、50000μgの1と1500μgの2e、50000μgの1と2000μgの2e、50000μgの1と2500μgの2e、50000μgの1と3000μgの2e、50000μgの1と3500μgの2e、50000μgの1と4000μgの2e、50000μgの1と4500μgの2e、50000μgの1と5000μgの2e、50000μgの1と6000μgの2e、50000μgの1と7000μgの2e、50000μgの1と8000μgの2e、50000μgの1と9000μgの2e、50000μgの1と10000μgの2e。
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及び抗コリン作用薬２ｆとを含む医薬組成物である。有効成分１を１種と２ｅを１種のみ含む２成分系組成物で、医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において好ましい抗コリン作用薬２ｅは、チオトロピウム塩2f.1（好ましくは臭化物塩）、オキシトロピウム塩2f.2（好ましくは臭化物塩）、フルトロピウム塩2f.3（好ましくは臭化物塩）、イプラトロピウム塩2f.4（好ましくは臭化物塩）、グリコピロニウム塩2f.5（好ましくは臭化物塩）、トロスピウム塩2f.6（好ましくは塩化物塩）及びトルテロジン2f.7からなる群から選択されるか、或いは、抗コリン作用薬２ｆは、下記からなる群及びその医薬的に許容できる塩から選択される。
トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2f.8）、
スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2f.9）、
スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2f.10）、
トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2f.11）、
トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.12）、
スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.13）、
トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.14）、
スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.15）、
トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.16）、
スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.17）、
トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.18）、
トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.19）、
スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.20）、
スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.21）、
トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.22）、
スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.23）、
シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.24）、
シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2f.25）、
シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.26）、
シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.27）、
シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.28）、
シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.29）、
シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.30）、
トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.31）、
スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.32）、
トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.33）、
スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.34）、
トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.35）、
トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.36）及び
スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.37）。
或いは、抗コリン作用薬２ｆは、式2f.Iで表される化合物からなる群から選択される。
Figure 2010507617
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、好ましくは塩化物、臭化物、ｐ−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートから選択され、とりわけ塩化物が好ましい。）
式2f.Iで表される塩は、国際特許出願ＷＯ02/32899から公知である。
１と２ｆの組合せを含む本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとに約1000〜100,000μg、好ましくは1500〜50,000μg、より好ましくは2000〜10,000μg、さらに好ましくは約2500〜約7500μgの用量中に、１と２ｆとが一緒に存在するようにして使用するのが一般的である。例えば、１と２ｆとを含む本発明の組成物は、１回ごとの総用量が約2500μg、2550μg、2600μg、2650μg、2700μg、2750μg、2800μg、2850μg、2900μg、2950μg、3000μg、3050μg、3100μg、3150μg、3200μg、3250μg、3300μg、3350μg、3400μg、3450μg、3500μg、3550μg、3600μg、3650μg、3700μg、3750μg、3800μg、3850μg、3900μg、3950μg、4000μg、4050μg、4100μg、4150μg、4200μg、4250μg、4300μg、4350μg、4400μg、4450μg、4500μg、4550μg、4600μg、4650μg、4700μg、4750μg、4800μg、4850μg、4900μg、4950μg、5000μg、5050μg、5100μg、5150μg、5200μg、5250μg、5300μg、5350μg、5400μg、5450μg、5500μg、5550μg、5600μg、5650μg、5700μg、5750μg、5800μg、5850μg、5900μg、5950μg、6000μg、6050μg、6100μg、6150μg、6200μg、6250μg、6300μg、6350μg、6400μg、6450μg、6500μg、6550μg、6600μg、6650μg、6700μg、6750μg、6800μg、6850μg、6900μg、6950μg、7000μg、7050μg、7100μg、7150μg、7200μg、7250μg、7300μg、7350μg、7400μg、7450μg、7500μg等となるように有効成分１と２ｆの量を含ませる。これらの１回ごとの推奨用量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例としての開示にすぎない。これらの数値を約±2.5μgの範囲内で前後に変動する投与量も一例として記載の値には含まれることは明らかである。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｆが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１と２との組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と抗コリン作用薬２ｆとがそれぞれ下記の投与量で一回ごとに投与されるように含むとよい。16.5μgの2fと2500μgの1、16.5μgの2fと3000μgの1、16.5μgの2fと3500μgの1、16.5μgの2fと4000μgの1、16.5μgの2fと4500μgの1、16.5μgの2fと5000μgの1、16.5μgの2fと5500μgの1、16.5μgの2fと6000μgの1、16.5μgの2fと6500μgの1、16.5μgの2fと7000μgの1、33.1μgの2fと2500μgの1、33.1μgの2fと3000μgの1、33.1μgの2fと3500μgの1、33.1μgの2fと4000μgの1、33.1μgの2fと4500μgの1、33.1μgの2fと5000μgの1、33.1μgの2fと5500μgの1、33.1μgの2fと6000μgの1、33.1μgの2fと6500μgの1、33.1μgの2fと7000μgの1、49.5μgの2fと2500μgの1、49.5μgの2fと3000μgの1、49.5μgの2fと3500μgの1、49.5μgの2fと4000μgの1、49.5μgの2fと4500μgの1、49.5μgの2fと5000μgの1、49.5μgの2fと5500μgの1、49.5μgの2fと6000μgの1、49.5μgの2fと6500μgの1、49.5μgの2fと7000μgの1、82.6μgの2fと2500μgの1、82.6μgの2fと3000μgの1、82.6μgの2fと3500μgの1、82.6μgの2fと4000μgの1、82.6μgの2fと4500μgの1、82.6μgの2fと5000μgの1、82.6μgの2fと5500μgの1、82.6μgの2fと6000μgの1、82.6μgの2fと6500μgの1、82.6μgの2fと7000μgの1、165.1μgの2fと2500μgの1、165.1μgの2fと3000μgの1、165.1μgの2fと3500μgの1、165.1μgの2fと4000μgの1、165.1μgの2fと4500μgの1、165.1μgの2fと5000μgの1、165.1μgの2fと5500μgの1、165.1μgの2fと6000μgの1、165.1μgの2fと6500μgの1、165.1μgの2fと7000μgの1、206.4μgの2fと2500μgの1、206.4μgの2fと3000μgの1、206.4μgの2fと3500μgの1、206.4μgの2fと4000μgの1、206.4μgの2fと4500μgの1、206.4μgの2fと5000μgの1、206.4μgの2fと5500μgの1、206.4μgの2fと6000μgの1、206.4μgの2fと6500μgの1、206.4μgの2fと7000μgの1、412.8μgの2fと2500μgの1、412.8μgの2fと3000μgの1、412.8μgの2fと3500μgの1、412.8μgの2fと4000μgの1、412.8μgの2fと4500μgの1、412.8μgの2fと5000μgの1、412.8μgの2fと5500μgの1、412.8μgの2fと6000μgの1、412.8μgの2fと6500μgの1、412.8μgの2fと7000μgの1。
本発明による１と２ｆの好ましい組成物として、２ｆが臭化物である有効成分組成物を使用する場合、一例として記載するが、一回ごとに投与される有効成分１及び２ｆの量は、以下の１及び２ｆの投与量に相当する。20μgの2fと2500μgの1、20μgの2fと3000μgの1、20μgの2fと3500μgの1、20μgの2fと4000μgの1、20μgの2fと4500μgの1、20μgの2fと5000μgの1、20μgの2fと5500μgの1、20μgの2fと6000μgの1、20μgの2fと6500μgの1、20μgの2fと7000μgの1、40μgの2fと2500μgの1、40μgの2fと3000μgの1、40μgの2fと3500μgの1、40μgの2fと4000μgの1、40μgの2fと4500μgの1、40μgの2fと5000μgの1、40μgの2fと5500μgの1、40μgの2fと6000μgの1、40μgの2fと6500μgの1、40μgの2fと7000μgの1、60μgの2fと2500μgの1、60μgの2fと3000μgの1、60μgの2fと3500μgの1、60μgの2fと4000μgの1、60μgの2fと4500μgの1、60μgの2fと5000μgの1、60μgの2fと5500μgの1、60μgの2fと6000μgの1、60μgの2fと6500μgの1、60μgの2fと7000μgの1、100μgの2fと2500μgの1、100μgの2fと3000μgの1、100μgの2fと3500μgの1、100μgの2fと4000μgの1、100μgの2fと4500μgの1、100μgの2fと5000μgの1、100μgの2fと5500μgの1、100μgの2fと6000μgの1、100μgの2fと6500μgの1、100μgの2fと7000μgの1、200μgの2fと2500μgの1、200μgの2fと3000μgの1、200μgの2fと3500μgの1、200μgの2fと4000μgの1、200μgの2fと4500μgの1、200μgの2fと5000μgの1、200μgの2fと5500μgの1、200μgの2fと6000μgの1、200μgの2fと6500μgの1、200μgの2fと7000μgの1、250μgの2fと2500μgの1、250μgの2fと3000μgの1、250μgの2fと3500μgの1、250μgの2fと4000μgの1、250μgの2fと4500μgの1、250μgの2fと5000μgの1、250μgの2fと5500μgの1、250μgの2fと6000μgの1、250μgの2fと6500μgの1、250μgの2fと7000μgの1、500μgの2fと2500μgの1、500μgの2fと3000μgの1、500μgの2fと3500μgの1、500μgの2fと4000μgの1、500μgの2fと4500μgの1、500μgの2fと5000μgの1、500μgの2fと5500μgの1、500μgの2fと6000μgの1、500μgの2fと6500μgの1、500μgの2fと7000μgの1。
本発明による１と２ｆとの有効成分組成物は、吸入投与が好ましい。この目的のためには、成分１及び２ｆは吸入に適した形で利用できるようにしなければならない。吸入製剤として、吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能溶液が挙げられる。有効成分１及び２ｆの組成物を含む本発明による吸入可能粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、或いは、有効成分と医薬的に許容できる賦形剤との混合物で構成されてもよい。本発明の範囲において、噴射剤を含まない吸入可能溶液という用語には、濃縮液又はすぐに使用可能な無菌の吸入液が含まれる。本発明の調剤は、有効成分１と２ｆの組合せを１つの製剤に一緒に含んでいても、又は、２種もしくは３種の別個の製剤に含まれていてもよい。
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びエンドセリン拮抗薬２ｇとを含む医薬組成物である。有効成分１を１種と２ｇを１種のみ含む２成分系組成物で、医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好ましいエンドセリン拮抗薬２ｇは、アンブリセンタン（2g.1）、シタクスセンタン（2g.2）及びTBC3711（2g.3）ならびにこれらの医薬的に許容できる塩からなる群から選択される。
本発明の範囲においてエンドセリン拮抗薬２ｇに言及する際は、エンドセリン拮抗薬から形成することができる塩、好ましくは医薬的に許容できる酸付加塩又は誘導体も含む。本発明のエンドセリン拮抗薬２ｇの医薬的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩が挙げられる。好適な塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。
本発明の範囲において、前記エンドセリン拮抗薬２ｇに言及する際は、存在可能ないずれのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の形も含まれる。化合物２ｇが塩基性塩の形態で存在する場合、ナトリウム塩又はカリウム塩が特に推奨される。
本発明による１と２ｇとの医薬組成物は、非経口又は経口投与或いは吸入による投与が推奨されるが、特に後者が好ましい。経口又は非経口投与の場合は、本発明の医薬組成物は、例えば溶剤や錠剤にして投与することができる。本発明で推奨しているように吸入の場合は、好適な吸入用粉末を適切なカプセル（インハレット）に充填したものを用いて、適当な粉末吸入器で投与することができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルを施用することで薬剤の吸入を行うこともできる。HFA134a、HFA227又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入エアロゾルが挙げられる。また、１と２ｇとからなる医薬組成物を含む好適な溶液を用いて薬剤を吸入することもできる。
本発明で特に好ましい医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とエンドセリン拮抗薬２ｇとの下記の特定の組合せを含むものであり、遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩のいずれかの形であってもよい。
1.1と2g.1、1.4と2g.1、1.6と2g.1、1.8と2g.1、1.9と2g.1、1.14と2g.1、1.17と2g.1、1.19と2g.1、1.21と2g.1、1.23と2g.1、1.24と2g.1、1.27と2g.1、1.28と2g.1、1.30と2g.1、1.34と2g.1、1.35と2g.1、1.37と2g.1、1.38と2g.1、1.40と2g.1、1.42と2g.1、1.43と2g.1、1.44と2g.1、1.48と2g.1、1.52と2g.1、1.55と2g.1、1.57と2g.1、1.59と2g.1、1.60と2g.1、1.63と2g.1、1.64と2g.1、1.66と2g.1、1.67と2g.1、1.69と2g.1、1.70と2g.1、1.71と2g.1、1.72と2g.1、1.78と2g.1、1.82と2g.1、1.83と2g.1、1.84と2g.1、1.88と2g.1、1.90と2g.1、1.91と2g.1、1.94と2g.1、1.95と2g.1、
1.1と2g.2、1.4と2g.2、1.6と2g.2、1.8と2g.2、1.9と2g.2、1.14と2g.2、1.17と2g.2、1.19と2g.2、1.21と2g.2, 1.23と2g.2、1.24と2g.2、1.27と2g.2、1.28と2g.2、1.30と2g.2、1.34と2g.2、1.35と2g.2、1.37と2g.2、1.38と2g.2、1.40と2g.2、1.42と2g.2、1.43と2g.2、1.44と2g.2、1.48と2g.2、1.52と2g.2、1.55と2g.2、1.57と2g.2、1.59と2g.2、1.60と2g.2、1.63と2g.2、1.64と2g.2、1.66と2g.2、1.67と2g.2、1.69と2g.2、1.70と2g.2、1.71と2g.2、1.72と2g.2、1.78と2g.2、1.82と2g.2、1.83と2g.2、1.84と2g.2、1.88と2g.2、1.90と2g.2、1.91と2g.2、1.94と2g.2、1.95と2g.2、
1.1と2g.3、1.4と2g.3、1.6と2g.3、1.8と2g.3、1.9と2g.3、1.14と2g.3、1.17と2g.3、1.19と2g.3、1.21と2g.3、1.23と2g.3、1.24と2g.3、1.27と2g.3、1.28と2g.3、1.30と2g.3、1.34と2g.3、1.35と2g.3、1.37と2g.3、1.38と2g.3、1.40と2g.3、1.42と2g.3、1.43と2g.3、1.44と2g.3、1.48と2g.3、1.52と2g.3、1.55と2g.3、1.57と2g.3、1.59と2g.3、1.60と2g.3、1.63と2g.3、1.64と2g.3、1.66と2g.3、1.67と2g.3、1.69と2g.3、1.70と2g.3、1.71と2g.3、1.72と2g.3、1.78と2g.3、1.82と2g.3、1.83と2g.3、1.84と2g.3、1.88と2g.3、1.90と2g.3、1.91と2g.3、1.94と2g.3、1.95と2g.3。
本発明の有効成分組成物において使用できる有効成分１及び２ｇの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ｇは、溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。化合物１及び２ｇの選択によって、その様々な塩の分子量の違いに応じて、本発明の範囲内で使用可能な質量比は異なる。
一般に、本発明の医薬組成物は、化合物１及び２ｇを質量比100：１〜１：100の範囲で含み、好ましくは50：１〜１：50の範囲、より好ましくは25：１〜１：25の範囲、さらに好ましくは20：１〜１：20の範囲で含む。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とエンドセリン拮抗薬２ｇとを以下の質量比で含有する組成物が好ましい。
100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100。
１と２ｇの組合せを含む本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとに約100〜50000μg、好ましくは1000〜25000μg、より好ましくは1500〜10000μg、さらに好ましくは約2000〜約7000μg、より好ましくは2500〜6000μgの用量中に、１と２ｇとが一緒に存在するように投与するのが一般的である。例えば、約3000〜約5500μgの本発明による１と２ｇとの組成物を、それを必要とする患者に対して１日１回又は２回投与することができる。例えば、１と２ｇとを含む本発明の組成物は、１回ごとに約100μg、150μg、200μg、250μg、300μg等（50μgずつ増加）で50000μgまで、あるいはそれと同程度の総用量になるようにＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とエンドセリン拮抗薬２ｇ（例えば2g.1、2g.2又は2g.3）との量を含む。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１と２ｇとの組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とエンドセリン拮抗薬２ｇ（例えば2g.1、2g.2又は2g.3）とがそれぞれ下記の用量で１回の投与ごとに投与されるように含むとよい。
100μgの1と1000μgの2g、100μgの1と1500μgの2g、100μgの1と2000μgの2g、100μgの1と2500μgの2g、100μgの1と3000μgの2g、100μgの1と3500μgの2g、100μgの1と4000μgの2g、100μgの1と4500μgの2g、100μgの1と5000μgの2g、100μgの1と6000μgの2g、100μgの1と7000μgの2g、100μgの1と8000μgの2g、100μgの1と9000μgの2g、100μgの1と10000μgの2g、
200μgの1と1000μgの2g、200μgの1と1500μgの2g、200μgの1と2000μgの2g、200μgの1と2500μgの2g、200μgの1と3000μgの2g、200μgの1と3500μgの2g、200μgの1と4000μgの2g、200μgの1と4500μgの2g、200μgの1と5000μgの2g、200μgの1と6000μgの2g、200μgの1と7000μgの2g、200μgの1と8000μgの2g、200μgの1と9000μgの2g、200μgの1と10000μgの2g、
500μgの1と1000μgの2g、500μgの1と1500μgの2g、500μgの1と2000μgの2g、500μgの1と2500μgの2g、500μgの1と3000μgの2g、500μgの1と3500μgの2g、500μgの1と4000μgの2g、500μgの1と4500μgの2g、500μgの1と5000μgの2g、500μgの1と6000μgの2g、500μgの1と7000μgの2g、500μgの1と8000μgの2g、500μgの1と9000μgの2g、500μgの1と10000μgの2g、
1000μgの1と1000μgの2g、1000μgの1と1500μgの2g、1000μgの1と2000μgの2g、1000μgの1と2500μgの2g、1000μgの1と3000μgの2g、1000μgの1と3500μgの2g、1000μgの1と4000μgの2g、1000μgの1と4500μgの2g、1000μgの1と5000μgの2g、1000μgの1と6000μgの2g、1000μgの1と7000μgの2g、1000μgの1と8000μgの2g、1000μgの1と9000μgの2g、1000μgの1と10000μgの2g、
5000μgの1と1000μgの2g、5000μgの1と1500μgの2g、5000μgの1と2000μgの2g、5000μgの1と2500μgの2g、5000μgの1と3000μgの2g、5000μgの1と3500μgの2g、5000μgの1と4000μgの2g、5000μgの1と4500μgの2g、5000μgの1と5000μgの2g、5000μgの1と6000μgの2g、5000μgの1と7000μgの2g、5000μgの1と8000μgの2g、5000μgの1と9000μgの2g、5000μgの1と10000μgの2g、
10000μｇの1と1000μgの2g、10000μgの1と1500μgの2g、10000μgの1と2000μgの2g、10000μgの1と2500μgの2g、10000μgの1と3000μgの2g、10000μgの1と3500μgの2g、10000μgの1と4000μgの2g、10000μgの1と4500μgの2g、10000μgの1と5000μgの2g、10000μgの1と6000μgの2g、10000μgの1と7000μgの2g、10000μgの1と8000μgの2g、10000μgの1と9000μgの2g、10000μgの1と10000μgの2g、
25000μgの1と1000μgの2g、25000μgの1と1500μgの2g、25000μgの1と2000μgの2g、25000μgの1と2500μgの2g、25000μgの1と3000μgの2g、25000μgの1と3500μgの2g、25000μgの1と4000μgの2g、25000μgの1と4500μgの2g、25000μgの1と5000μgの2g、25000μgの1と6000μgの2g、25000μgの1と7000μgの2g、25000μgの1と8000μgの2g、25000μgの1と9000μgの2g、25000μgの1と10000μgの2g、
50000μｇの1と1000μgの2g、50000μgの1と1500μgの2g、50000μgの1と2000μgの2g、50000μgの1と2500μgの2g、50000μgの1と3000μgの2g、50000μgの1と3500μgの2g、50000μgの1と4000μgの2g、50000μgの1と4500μgの2g、50000μgの1と5000μgの2g、50000μgの1と6000μgの2g、50000μgの1と7000μgの2g、50000μgの1と8000μgの2g、50000μgの1と9000μgの2g、50000μgの1と10000μgの2g。
前記の１回ごとの推奨用量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例としての開示された用量を意図するものである。当然のことながら、前記の数値を約±2.5μgの範囲内で前後に変動する投与量も一例として記載の値に含まれる。この用量範囲において、有効成分１と２ｇが前記記載の質量比で含有されているとよい。
本発明の医薬組成物において、好適なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１は下記からなる群から選択される。
(1.1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.33) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.46) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.47) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.48) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.64) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.67) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.70) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン及び
(1.71) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン。
特に好適なのは、下記からなる群から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１である。
(1.1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.33) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.46) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.47) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.48) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.64) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.67) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び
(1.68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン。
本発明の医薬組成物は、吸入、経口、静脈内、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮又は直腸投与に適した調剤にして投与すればよい。
本発明の医薬組成物において、例えば一つの製剤中に有効成分を一緒に含有する固定用量として単一調剤中に有効成分を混合してもよい。或いは、２種以上の別個の製剤に含有させてもよく、例えば、同時に、別個に又は順次に投与することに対応した部分で構成されるキットでもよい。本発明では、有効成分１及び２を単一調剤中に含有する医薬組成物のほうが好ましい。
本発明の実施形態の一つは吸入に適した剤形の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入用溶液から選択される調剤形態の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤の混合物から選択される医薬的に許容できる好適な賦形剤とともに、有効成分１及び２を含む吸入可能な粉末状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、その賦形剤の最大平均粒子径が250μｍまで、好ましくは10〜150μｍである、吸入可能な粉末状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、構成成分として有効成分１及び２のみを含有する吸入可能な粉末状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、有効成分１及び２を溶解又は分散状態で含む、噴射剤含有吸入用エアロゾル状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタン等の炭化水素化合物又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンもしくはシクロブタンの塩素化及び／又はフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物を含有する、噴射剤含有吸入用エアロゾル状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、噴射剤ガスが、TG11、TG12、TG134a、TG227又はこれらの混合物、好ましくはTG134a、TG227又はこれらの混合物である、医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する、噴射剤ガスを含まない吸入溶液状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、他の補助溶剤及び／又は他の賦形剤を含んでいてもよい吸入溶液状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、補助溶剤成分として、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類を含む吸入溶液状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、賦形剤として、面活性剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は保存剤、香味付与剤、医薬的に許容できる塩類及び／又はビタミン類を含む吸入溶液状の医薬組成物である。
本発明の実施形態の一つは、下記の症状（Ａ）から選択される症状の治療方法であって、（Ａ）は、
急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、
アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は静脈洞炎、慢性静脈洞炎又は鼻炎、
鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、過敏性気道、
例えば細菌、ウイルス、蠕形動物、真菌類、原生動物又は他の病原体による感染を原因とする気管支炎又は肺炎、
小児喘息、気管支拡張症、
肺繊維症、
成人性呼吸障害症候群、気管支浮腫及び肺浮腫、
例えば誤嚥や有毒ガスや気体の吸入等といった多様な原因による気管支炎、肺炎、間質肺炎、
心不全、エックス線、放射線、化学療法を原因とする気管支炎、肺炎、間質肺炎、
例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症等の膠原病に伴う気管支炎、肺炎、間質肺炎、
肺繊維症、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、および石綿症、珪肺症、M.Boeckもしくはサルコイドーシスをはじめとする様々な原因による間質性肺疾患又は間質肺炎、肉芽腫症、
嚢胞性繊維症もしくは嚢腫性膵臓繊維症、α１-アンチトリプシン欠損症、といった粘液の増産又は変質を伴う気道及び肺の疾患、ならびに／あるいは、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾病の予防と治療であって、本発明による医薬組成物の治療有効量を、必要とする患者に投与することを含む治療方法である。
本発明の実施形態の一つは、症状（Ａ）が、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、慢性静脈洞炎、鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎及び喘息から選択される、治療方法である。
本発明の実施形態の一つは、下記の症状（Ｂ）から選択される症状の治療方法であって、（Ｂ）は、
様々な原因による胃腸管の炎症性又は過分泌性疾患、又は、様々な原因による胃腸管のポリープで、例えば、
大腸の絨毛性もしくは腺腫性ポリープ、家族性大腸ポリポージスのポリープ、ガードナー症候群における腸ポリープ、ポイツ−ジェガーズ症候群における胃腸管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸(結腸)炎、及び腸壁嚢胞状気腫におけるポリープ、あるいは、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管内の腫瘍もしくはポリープ症等の急性又は慢性炎症性病変、または、例えばメネトリエー病、分泌腺腫及びタンパク喪失性症候群等といった分泌増大を伴う胃腸管疾患で発現の可能性がある急性又は慢性炎症性の病変、あるいは、胆管や胆嚢の疾病、例えば胆石又は胆結石だけでなく、
リウマチ様関節炎などの関節の炎症性疾患又は皮膚もしくは眼の炎症性疾患の治療方法であって、本発明による医薬組成物の治療有効量を、必要とする患者に投与することを含む治療方法である。
本発明の方法であって、症状（Ｂ）がクローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリープ症から選択される、本発明の方法が好ましい。
本発明の実施形態の一つは、下記の症状（Ａ）：
急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、
アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は静脈洞炎、慢性静脈洞炎又は鼻炎、
鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、過敏性気道、
例えば細菌、ウイルス、蠕形動物、真菌類、原生動物又は他の病原体による感染を原因とする気管支炎又は肺炎、
小児喘息、気管支拡張症、
肺繊維症、
成人性呼吸障害症候群、気管支浮腫及び肺浮腫、
例えば誤嚥や有毒ガスや気体の吸入等といった多様な原因による気管支炎、肺炎、間質肺炎、
心不全、エックス線、放射線、化学療法を原因とする気管支炎、肺炎、間質肺炎、
例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症等の膠原病に伴う気管支炎、肺炎、間質肺炎、
肺繊維症、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、および石綿症、珪肺症、M.Boeckもしくはサルコイドーシスをはじめとする様々な原因による間質性肺疾患又は間質肺炎、肉芽腫症、
嚢胞性繊維症もしくは嚢腫性膵臓繊維症、α１-アンチトリプシン欠損症、といった粘液の増産又は変質を伴う気道及び肺の疾患、ならびに／あるいは、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾病から選択される症状の治療用医薬品を製造するための、本発明の医薬組成物の使用である。
本発明の実施形態の一つは、症状（Ａ）が、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、慢性静脈洞炎、鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎及び喘息から選択される、使用が好ましい。
本発明の実施形態の一つは、下記の症状（Ｂ）：
様々な原因による胃腸管の炎症性又は過分泌性疾患、又は、様々な原因による胃腸管のポリープで、例えば、
大腸の絨毛性もしくは腺腫性ポリープ、家族性大腸ポリポージスのポリープ、ガードナー症候群における腸ポリープ、ポイツ−ジェガーズ症候群における胃腸管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸(結腸)炎、及び腸壁嚢胞状気腫におけるポリープ、あるいは、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管内の腫瘍もしくはポリープ症等の急性又は慢性炎症性病変、または、例えばメネトリエー病、分泌腺腫及びタンパク喪失性症候群等といった分泌増大に伴う胃腸管疾患で発現の可能性がある急性又は慢性炎症性の病変、あるいは、胆管や胆嚢の疾病、例えば胆石又は胆結石だけでなく、
リウマチ様関節炎などの関節の炎症性疾患又は皮膚もしくは眼の炎症性疾患から選択される症状の治療用医薬品を製造するための、本発明の医薬組成物の使用であって、治療上有効量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明による使用では、好ましくは、症状Ｂの治療であって、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が化合物1.1〜1.71から選択される。
本発明による使用では、好ましくは、症状（Ｂ）がクローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリープ症から選択される。
本発明の組成物の有効成分は、同時に、別個に又は順次に投与することができる。好ましい投与経路は、治療すべき症状によって異なる。胃腸系の症状、炎症性の関節、皮膚及び目の疾病の場合は、成分１と２の両方を経口、経静脈又は直腸経路で、この分野で公知の好適な製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒剤もしくは粒状粉末剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、溶液あるいは坐薬といった製剤にして投与すればよく、製剤には不活性で毒性のない医薬的に許容できる賦形剤又は溶媒を一緒にしてもよい。炎症性の関節又は皮膚疾患の場合は、成分１と２の両方を、この分野で公知の好適な製剤、例えば、軟膏又は経皮貼付剤にして局所投与することもできる。さらに、目の炎症性疾患の場合は、成分１と２の両方を、点眼剤、目薬又は粘弾性のあるゲル等の好適な処方で局所的に投与することが好ましい。
呼吸器系の徴候の場合や、別個に又は順次投与する場合は、成分１及び２の少なくとも一方を吸入経路で投与することが好ましい。成分１を吸入投与する場合、別個に投与される成分２は、例えば、経口、経静脈、皮下、筋肉内注入、腹腔内、鼻腔内又は経皮で、この分野で公知の好適な製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒剤もしくは粒状粉末剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、散剤、溶液あるいは経皮貼付剤の製剤にして投与すればよく、この製剤には不活性で毒性のない医薬的に許容できる賦形剤又は溶媒を一緒にしてもよい。成分２を吸入で投与する場合は、成分１についても同じことが適用される。
呼吸器系の徴候の場合は、本発明の医薬組成物の成分１及び２はいずれも吸入で投与することが好ましい。本発明による吸入用調剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアロゾル、又は噴射剤を含まない吸入用溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入用粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、有効成分と医薬的に許容できる賦形剤とを一緒に構成してもよい。本発明の範囲において、担体という用語を賦形剤という用語のかわりに使うこともできる。本発明の範囲において、噴射剤を含まない吸入溶液という用語には、濃縮液又はすぐに使用可能な無菌の吸入液が含まれる。本発明の調剤は、有効成分１と２の組合せを１つの製剤に一緒に含んでいても、あるいは、２種の別個の製剤に含まれていてもよい。本発明の範囲内で使用できるこれらの製剤については、本明細書の次のパートでさらに詳細に説明する。
本発明の組成物に適切な可能投与量の例を記載したが、これらは１回の投与における投与量を指すと理解すべきである。しかしながら、これらの例によって、本発明の組成物を多数回投与する可能性が排斥されるものと解釈すべきではない。医療上の必要性に応じて患者は多数回吸入投与を受けることもできる。一例を挙げると、患者は本発明の組成物を例えば治療日ごとに午前中２〜３回受けてもよい（例えば、粉末用吸入器、ＭＤＩ等を用いて２〜３回吸入）。前記の用量例は、１回の投与（即ち１回の吸入）ごとの投与量の例として単に理解すべきであり、本発明の組成物を多数回投与するのであれば、前記例の倍数の投与量になる。例えば、本発明の組成物の投与は１日１回、あるいは薬剤の有効時間によっては１日２回又は２日もしくは３日に１回とすることができる。
さらに、前記用量は計量した用量の例としてのみ理解すべきであることを強調しておく。言い換えるならば、前記用量は、本発明の組成物が実際に肺に到達する有効量として理解すべきではない。肺に送達される量が、投与した有効成分の計量投与量よりも通常少ないことは当業者であれば明らかなことである。
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む吸入性粉末：
本発明による吸入性粉末は、１及び２のみを含むか、又は生理的に許容できる適当な賦形剤と共に含むかのいずれでもよい。
有効成分１及び２が生理的に許容できる賦形剤と共に存在する場合、以下の生理的に許容できる賦形剤を使用して本発明による吸入性粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、シクロデキストリン類（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、χ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が特に好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。
本発明による吸入性粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒子径は250μｍまで、好ましくは10〜150μｍ、さらに好ましくは15〜80μｍの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切であると考えられる場合もあろう。これらのより微細な賦形剤も、本願明細書中で前に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的に本発明による吸入性粉末を調製するためには、平均粒径が好ましくは0.5〜10μｍ、より好ましくは１〜６μｍに微細化した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に上記成分を一緒に混合することによる本発明の吸入性粉末の製造方法は従来技術から公知である。本発明の吸入性粉末は、１と２の両方を含む単一の粉末混合物の状態、または１もしくは２のみを含む別々の吸入粉末の状態のいずれかに調製し、投与することができる。
本発明の吸入性粉末は、従来から公知の吸入器を用いて投与することができる。１及び２に加えて生理的に許容できる賦形剤を１種以上含む本発明の吸入性粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の用量を放出する吸入器を用いて、又はＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段で投与することができる。生理的に許容できる賦形剤を任意であるが一緒に用いてもよい、１と２とを含む本発明の吸入性粉末は、例えば「Turbuhaler（登録商標）」という名前で知られている吸入器を用いて、又は、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することもできる。好ましくは、１と２とに加えて生理的に許容できる賦形剤を含む本発明の吸入性粉末は、カプセルに充填して（所謂インハレットの作成)、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
図１に、インハレット状態の本発明の医薬品組成物を使用するための、特に好ましい吸入器を示す。
カプセルから粉末状医薬組成物を吸入するための該吸入器（ハンディヘラー）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、かつスクリーンハウジング４を介して固定されているスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に接続し、かつ２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気孔１３とによって特徴づけられる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入性粉末をカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルの吸入性粉末の充填量は１〜３０ｍｇであるとよい。本発明によれば、前記した単回投与の際の１及び２又は２’の投与量を一緒に、または別々にしてカプセル内に収容する。
Ｂ）有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤ガス駆動タイプの吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に有効成分１及び２を溶解又は分散させて含むことができる。１及び２は別々の調剤又は単一調剤中に含有させてもよく、その中で１及び２が両方とも溶解または分散されているか、あるいはどちらか一方の成分のみが溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物、及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体で、なかでもTG134a、TG227及びこれらの混合物が好ましい。
本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガスを含有した吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。本発明のエアロゾルには、有効成分１及び／又は２を、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％で含ませることができる。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は１０μｍまでが好ましく、さらに好ましくは０．１〜６μｍ、より好ましくは１〜５μｍである。
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種又はそれより多くの吸入器と組み合わせた、前述のような噴射剤推進式エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、前述の本発明による噴射剤ガスを含有したエアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブを備えたカートリッジで、好適な吸入器にいれて使用でき、かつ本発明による上記の噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。適当なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入性エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
Ｃ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入性溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を含有しない吸入性溶液及び懸濁液は、例えば、水性溶媒又はアルコール系溶媒、好ましくはエタノール性溶媒を含み、エタノール性溶媒と水性溶媒との混合物を含んでいてもよい。水性溶媒／エタノール性溶媒混合物を使用する場合、水に対するエタノールの相対的な割合は制限されないが、好ましくは、最大７０容量％まで、より好ましくは６０容量％までである。残りの容量を水で構成する。１及び２を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５になるように調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。とりわけ好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つと一緒になって酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の製剤においては不要である。実施形態によっては、この化合物またはこれらの化合物類を含んでもよい。推奨実施形態の１つは、エデト酸ナトリウム基準の含有量が、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、さらに好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌの範囲となる吸入性溶剤が好ましい。
本発明による噴射剤を含有しない吸入性溶剤には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、１種またはそれより多くの活性物質と共に薬理的に好適な溶媒中で処方して、該活性物質を含む調剤の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は保存剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、該添加剤には、等張剤として例えば塩化ナトリウムなどの薬理的に許容できる塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調節に使用されていないのであればアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロールや同様なビタミン類及び人体で産生するプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
保存剤を使用して病原体による汚染から該製剤を保護することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記保存剤は、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌまで、より好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい調剤は、溶媒の水および有効成分１と２との組成物のほかに、塩化ベンズアルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入性溶剤は、特に、治療上の投与量にあたる少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ未満、より好ましくは２０〜３０μＬの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満のエアロゾルを、該エアロゾルのうちで吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成することのできる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するためのこの種の装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、Respimat（登録商標）という名称で知られている。
有効成分１及び２の組成物を含む本発明の吸入性エアロゾルを生成する際に、このネブライザー（Respimat（登録商標））を有利に使用することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜１５ｃｍ及び幅２〜４ｃｍ未満の取り扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を用いて小さなノズルから医薬調剤の所定の量を噴霧して、吸入性エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から本質的になり、
− 上部ハウジング部に固定され、かつ一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を有するポンプハウジング、
− バルブ本体を備えた中空プランジャー、
− 中空プランジャーが中に固定されており、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
− 上部ハウジング部に位置するロック機構、
− 内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
− バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３及びそれに関連する説明部分に言及されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜６０ＭＰａ（約５０〜６００ｂａｒ）、好ましくは１０〜６０ＭＰａ（約１００〜６００ｂａｒ）の圧力を及ぼす。１回のスプレーでの量は好ましくは１０〜５０μＬ、特に好ましくは１０〜２０μＬで、最も好ましくは１５μＬである。
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を施されていることが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を持つノズル本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を引用する。
ノズル本体は、例えば、しっかり結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本又はそれより多くの微細構造により作成された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結している。ノズル出口端部には、深さ２〜１０μｍで幅５〜１５μｍ、好ましくは深さが４．５〜６．５μｍで、長さが７〜９μｍの少なくとも１個の丸い又は丸くない開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向において互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、互いに対して２０〜１６０度、好ましくは６０〜１５０度、最も好ましくは８０〜１００度の角度がよい。ノズルの開口部は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、最も好ましくは３０〜７０μｍの間隔をおいて配置される。５０μｍの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズルの開口部近傍で一致することになる。
液状医薬調剤は、６００ｂａｒまでの、好ましくは２００〜３００ｂａｒの入口圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入性エアロゾル状態になる。このエアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は、２０μｍまで、好ましくは３〜１０μｍである。
ロック機構には、機械エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
互いに噛合する表面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形しうるプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネを偏向させた後、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結されている。ロック機構を作動するためには、作動ボタンをリング状平面に対して平行に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させ、これによって変形性リングはリング状平面で変形させられる。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に示されている。
バネハウジングの上から下部ハウジング部が軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は３６０度分の整数度、例えば１８０度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部分が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込んでおき、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状態となって噴霧器のノズルから離れる。
構成の更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料を用いる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Respimat（登録商標））を示す。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、一方、ＷＯ97/12687の図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持している。この中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止されている。上部ハウジング部の内部には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさっている。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）が、ロック部材に接続している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。この貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、このストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）はスピンドル用に配置されている。
上記のネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧して、吸入に適したエアロゾルを生成するのに適している。
本発明の調剤を、上記方法（Respimat（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の達成で、許容差が２５％以下、好ましくは２０％以下で、放出される量が規定量に一致するとよい。好ましくは、５〜３０ｍｇ、最も好ましくは５〜２０ｍｇの調剤が、規定された量として１回ごとのスプレー動作で放出されることが好ましい。
しかしながら、本発明の調剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又は他の固定式ネブライザーを用いて噴霧することも可能である。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組合せた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤に関する。好ましくは、本発明は、「Respimat（登録商標）」という名称で公知の装置と組合せた、本発明よる有効成分１及び２の組成物を特徴とする、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容していることを特徴とする、上記の吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」に関するものである。
本発明によると、有効成分１及び２を単一の調剤に含む吸入性溶液が好ましい。この「単一の調剤」という用語には、例えばＷＯ00/23037に開示されているような２個のチャンバーを有するカートリッジ内に２つの成分１と２が収容されているものも含まれる。この公報全体を本願に引用するものである。
本発明による噴射剤を含有しない吸入性溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記の溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な調剤が作成できる。直ぐに使用できる無菌調剤は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の自立型又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌調剤の形態をとる、前述のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を投与するのに適した装置と組合せた、該噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、該装置が、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする。
インハレット状態の本発明の医薬品組成物を使用するための、特に好ましい吸入器を示す。

Claims (45)

  1. 下記化合物からなる群：
    (1.1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
    (1.4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
    (1.5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
    (1.15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
    (1.16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
    (1.17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
    (1.21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
    (1.22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
    (1.29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
    (1.30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
    (1.31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.32) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.33) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
    (1.39) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.40) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.41) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.42) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
    (1.43) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.44) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.46) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.47) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.48) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.49) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.50) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.51) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.52) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.53) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.54) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.55) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.56) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.57) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.58) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.59) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.60) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.61) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.63) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.64) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
    (1.65) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.66) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.67) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.70) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.71) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリンであって、
    互変異生体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい化合物群から選択される少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、
    ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）、抗コリン作用薬（２ｆ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｇ）からなる分類から選択される１種以上の更なる有効成分化合物２とを含む医薬組成物であって、さらに、１種以上の医薬的に許容できる賦形剤又は担体を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
  2. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）、抗コリン作用薬（２ｆ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｇ）からなる分類の１つから選択される有効成分化合物２とを含む、２成分系の請求項１記載の医薬組成物。
  3. 前記有効成分化合物２がベータ２受容体刺激薬（２ａ）である、請求項２記載の医薬組成物。
  4. 前記有効成分化合物２がステロイド（２ｂ）である、請求項２記載の医薬組成物。
  5. 前記有効成分化合物２がＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）である、請求項２記載の医薬組成物。
  6. 前記有効成分化合物２がp３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）である、請求項２記載の医薬組成物。
  7. 前記有効成分化合物２がＮＫ1拮抗薬（２ｅ）である、請求項２記載の医薬組成物。
  8. 前記有効成分化合物２が抗コリン作用薬（２ｆ）である、請求項２記載の医薬組成物。
  9. 前記有効成分化合物２がエンドセリン拮抗薬（２ｇ）である、請求項２記載の医薬組成物。
  10. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）の分類から選択される有効成分化合物と、ステロイド（２ｂ）の分類から選択される有効成分化合物とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有していてもよい、３成分系の請求項１記載の医薬組成物。
  11. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の２種と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）、抗コリン作用薬（２ｆ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｇ）からなる分類の１つから選択される有効成分化合物とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有していてもよい、３成分系の請求項１記載の医薬組成物。
  12. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の２種と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）、抗コリン作用薬（２ｆ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｇ）からなる分類の１つ又は異なる２つの分類から選択される有効成分化合物２種とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有していてもよい、４成分系の請求項１記載の医薬組成物。
  13. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の２種と、ステロイド（２ｂ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）、抗コリン作用薬（２ｆ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｇ）からなる分類の１つ又は異なる２つの分類から選択される有効成分化合物２種とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有していてもよい、４成分系の請求項１記載の医薬組成物。
  14. 前記ベータ２受容体刺激薬（２ａ）が、下記式2a.Iで表される化合物：
    Figure 2010507617
     （式中、
    Ａはフェニレン又は-C1-C5-アルキレンを表し、
    Ｂは、単結合、フェニレン、-C1-C5-アルキレン、及び、
    OH又は-O-C1-C4-アルキルで置換されていてもよい-C1-C3-アルキレン-O-C1-C3-アルキレンから選択される基を表し、
    Ｘは-NH-又は-O-を表し、
    Ｒ1は-CH2-OH又は-NH-CHOを表し、
    Ｒ2は水素を表すか、あるいは、
    Ｒ1とＲ2は一緒になって-NH-CO-CH=CH-を表し、
    Ｒ3はフェニル基を表し、-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-NH2、-SO2NH2、-NH-CO-NH2、-SO2-C1-C5-アルキル及び-SO2-C3-C6-シクロアルキルから選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよいフェニルを表す）から選択され、これらがそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩又は水和物の形態であってもよい、請求項１、２、３、１０、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  15. 前記ベータ２受容体刺激薬（2a.I）が、
    2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-ベンズアルデヒド（2a.I.1）、
    N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド（2a.I.2）、
    8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン（2a.I.3）、
    8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン（2a.I.4）、
    5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（2a.I.5）、
    [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素（2a.I.6）、
    4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール（2a.I.7）、
    3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド（2a.I.8）、
    4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール（2a.I.9）の化合物からなる群から選択され、これらがそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩又は水和物の形態であってもよい、請求項１、２、３、１０、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  16. 前記ベータ２受容体刺激薬（２ａ）が、
    N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド（2a.1）、
    6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.2）、
    6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.3）、
    6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.4）、
    8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.5）、
    6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.6）、
    6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.7）、
    8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.8）、
    8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.9）、
    4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸（2a.10）、
    8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2a.11）、
    2-ヒドロキシメチル-4-{1-ヒドロキシ-2-[6-(4-m-トリル-ブトキシ)-ヘキシルアミノ]-エチル}-フェノール（2a.12）及び
    2-ヒドロキシメチル-4-{1-ヒドロキシ-2-[7-(3-m-トリル-プロポキシ)-ヘプチルアミノ]-エチル}-フェノール（2a.13）からなる群から選択され、これらがそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩又は水和物の形態であってもよい、請求項１、２、３、１０、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  17. 前記ステロイド２ｂが、プレドニゾロン（2b.1）、エチプレドノール-ジクロアセタート（2b.2）、エチプレドノール（2b.3）、CP-4112（2b.4）、ロテプレドノールエタボナート（2b.5）、ロテプレドノール（2b.6）、NS-126（2b.7）、ST-26（2b.8）、NCX-1020（2b.9）、ベタメタゾン（2b.10）、デフラザコルテ（2b.11）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル(2b.12)、6α,9α-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（2b.13）、プロピオン酸フルチカゾン（2b.14）、フルチカゾンフロアート（2b.15）、デスシクレソニド（2b.16）、アズマコルト（2b.17）、ブトキソコルトプロピオナート（2b.18）、フルメタゾン（2b.19）、モメタゾンフロアート（2b.20）及びジプロピオン酸ベクロメタゾン（2b.21）からなる群から選択され、これらがそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、塩、誘導体、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい、請求項１、２、４、１０、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  18. 前記ＰＤＥIV阻害剤２ｃが、オグレミラスト（2c.1）、トフィミラスト（2c.2）、プマフェントリン（2c.3）及びリリミラスト（2c.4）からなる群から選択され、これらがそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩又は水和物の形態であってもよい、請求項１、２、５、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  19. 前記p38MAPキナーゼ阻害剤２ｄが、TAK-715（2d.1）、VX-745（2d.2）、HEP-689（2d.3）、PS-540446（2d.4）、RWJ-67657（2d.5）、SB-220025（2d.6）、AMG-548（2d.7）、Ro-320-1195（2d.8）、SCIO-323（2d.9）、2-(2-イソプロピルアミノ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-3-メチル-5-ナフタレン-2-イル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン（2d.10）、6-[2-t-ブチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン（2d.11）、3-(2-クロロ-フェニル)-7-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン（2d.12）、2-フェニル-3-[2-(1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン（2d.13）、1-{4-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-ピリミジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン（2d.14）、2-(2-イソプロピルアミノ-1,1-ジメチル-エチルアミノ),-3-メチル-5-ナフタレン-2-イル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン（2d.15）、[5-(4-メトキシ-フェニル)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル]-酢酸ベンジルエステル（2d.16）、3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド（2d.17）、5-t-ブチル-3-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（2d.18）、6-[2-t-ブチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン（2d.19）、4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-シクロヘキサノール（2d.20）、2-(2,4-ジメチル-フェノキシ)-4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリミジン（2d.21）、[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-フェニル]-o-トリル-メタノン（2d.22）、N-(2-メトキシ-ベンジル)-4-フェノキシ-ベンズアミド（2d.23）、7-(1-t-ブチル-ピペリジン-4-イル)-5-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン（2d.24）、{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-(1-フェニル-エチル)-アミン（2d.25）、4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミン（2d.26）、4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-オール（2d.27）、{2-[5-[2-(シクロプロピルメエチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-メチル-[1,3]ジオキサン-5-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（2d.28）からなる群から選択され、これらがそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容できる酸付加塩又は水和物の形態であってもよい、請求項１、２、６、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  20. 前記ＮＫ1拮抗薬２ｅが、ホサプレピタント（2e.1）、CJ-17493（2e.2）、MK-310（2e.3）、カソピタント（2e.4）、ネツピタント（2e.5）、SSR-240600（2e.6）、LY-686017（2e.7）、ノルピタンチウムベシラート（2e.8）、CP-122721（2e.9）、ジロペチン（2e.10）、GW-597599（2e.11）、シゾリルチン（2e.12）、ベスチピタント + パロキセチン（2e.13）、TA-5538（2e.14）、SLV-317（2e.15）、823296（2e.16）、SLV-336（2e.17）、Sch-388714（2e.18）、Sch-202451（2e.19）、CP-96345（2e.20）、CP-728663（2e.2、1）、TKA-457（2e.22）、NKP-608（2e.23）、NIP-530（2e.24）、NiK-004（2e.25）、MPC-4505（2e.26）、P-サポリン共役物質（2e.27）、ATS、SP-PEトキシン（2e.28）、NIH、PSI-697（2e.29）、UCB-46331（2e.30）、R-116301（2e.3、1）、KRP-103（2e.32）、SR-48968誘導体（2e.33）、GR-71251（2e.34）、ZD-6021（2e.35）、MEN-11149（2e.36）、L-742694（2e.37）、L-732138（2e.38）及びカプサゼピン（2e.39）からなる群から選択され、これらがその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい、請求項１、２、７、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  21. 前記抗コリン作用薬２ｆが、チオトロピウム塩（2f.1）、オキシトロピウム塩（2f.2）、フルトロピウム塩（2f.3）、イプラトロピウム塩（2f.4）、グリコピロニウム塩（2f.5）、トロスピウム塩（2f.6）及びトルテロジン（2f.7）からなる群から選択されるか、或いは、前記抗コリン作用薬２ｆが、
    − トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2f.8）、
    − スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2f.9）、
    − スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2f.10）、
    − トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2f.11）、
    − トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.12）、
    − スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.13）、
    − トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.14）、
    − スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.15）、
    − トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.16）、
    − スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.17）、
    − トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.18）、
    − トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.19）、
    − スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.20）、
    − スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.21）、
    − トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.22）、
    − スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.23）、
    − シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.24）、
    − シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2f.25）、
    − シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.26）、
    − シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.27）、
    − シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.28）、
    − シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.29）、
    − シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2f.30）、
    − トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.31）、
    − スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.32）、
    − トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.33）、
    − スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.34）、
    − トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.35）、
    − トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.36）及び
    − スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2f.37）からなる群及びその医薬的に許容できる塩から選択されるか、或いは、
    前記抗コリン作用薬２ｆが、下記式2f.Iで表される化合物からなる群から選択される、、請求項１、２、８、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
    Figure 2010507617
     （式中、
    Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す）
  22. 前記エンドセリン拮抗薬２ｇが、アンブリセンタン（2g.1）、シタクスセンタン（2g.2）及びTBC3711（2g.3）ならびにこれらの医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１、２、９、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  23. 前記EGFRキナーゼ阻害剤が化合物（1.1）〜（1.71）から選択され、好ましくは、
    (1.1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
    (1.33) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.46) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.47) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.48) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.64) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
    (1.67) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
    (1.70) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン及び
    (1.71) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリンから選択される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
  24. 前記医薬組成物が、吸入、経口、経静脈、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮又は直腸投与に適した製剤形態であることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
  25. 前記医薬組成物が、吸入に適した製剤形態であることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
  26. 前記医薬組成物が、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入用溶液から選択される製剤であることを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  27. 前記医薬組成物が、前記有効成分１及び２を、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらの賦形剤混合物から選択される医薬的に許容できる好適な賦形剤と共に含む吸入可能粉末であることを特徴とする請求項２６記載の医薬組成物。
  28. 前記賦形剤の最大平均粒径が250μmまで、好ましくは10〜150μmである、請求項２５記載の吸入可能粉末状の医薬組成物。
  29. 前記医薬組成物が、前記有効物質１及び２のみを成分として含有する吸入可能粉末であることを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  30. 前記医薬組成物が、前記有効物質１及び２を溶解又は分散状態で含む、噴射剤含有吸入エアロゾルであることを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  31. 前記医薬組成物が、噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び／又はフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物を含有することを特徴とする、請求項２５記載の噴射剤含有吸入エアロゾル状の医薬組成物。
  32. 前記噴射剤ガスが、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物であり、好ましくはＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項２５記載の噴射剤含有吸入エアロゾル状の医薬組成物。
  33. 前記医薬組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含む、噴射剤を含有しない吸入用溶液であることを特徴とする、請求項２５記載の医薬組成物。
  34. 前記医薬組成物が、他の補助溶剤及び／又は賦形剤を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項３１記載の吸入用溶液状態の医薬組成物。
  35. 前記医薬組成物が、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む補助溶剤成分として、例えば、アルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類等を含むことを特徴とする、請求項３２記載の吸入用溶液状態の医薬組成物。
  36. 前記医薬組成物が、賦形剤として界面活性剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味添加剤、医薬的に許容できる塩及び／又はビタミン類を含むことを特徴とする、請求項３１又は３２のいずれか１項に記載の吸入用溶液状態の医薬組成物。
  37. 症状（Ａ）から選択される症状の治療方法であって、（Ａ）は、
    急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、
    アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は静脈洞炎、慢性静脈洞炎又は鼻炎、
    鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
    喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、過敏性気道、
    例えば細菌、ウイルス、蠕形動物、真菌類、原生動物又は他の病原体による感染を原因とする気管支炎又は肺炎、
    小児喘息、気管支拡張症、
    肺繊維症、
    成人性呼吸障害症候群、気管支浮腫及び肺浮腫、
    例えば有毒ガスや気体の吸入等といった多様な原因による気管支炎、肺炎、間質肺炎、
    心不全、エックス線、放射線、化学療法を原因とする気管支炎、肺炎、間質肺炎、
    例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症等の膠原病に伴う気管支炎、肺炎、間質肺炎、
    肺繊維症、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、および石綿症、珪肺症、M.Boeckもしくはサルコイドーシスをはじめとする様々な原因による間質性肺疾患又は間質肺炎、肉芽腫症、
    嚢胞性繊維症もしくは嚢腫性膵臓繊維症、α１-アンチトリプシン欠損症といった粘液の増産又は変質を伴う気道及び肺の疾患、ならびに／あるいは、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾病の予防と治療で、
    請求項１〜３５のいずれか１項記載の医薬組成物の治療有効量を、必要とする患者に投与することを含む治療方法。
  38. 前記症状（Ａ）が、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、慢性静脈洞炎、鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎及び喘息から選択されることを特徴とする、請求項３５記載の方法。
  39. 症状（Ｂ）から選択される症状の治療方法であって、（Ｂ）は、
    様々な原因による胃腸管の炎症性又は過分泌性疾患、又は、様々な原因による胃腸管のポリープで、例えば、
    大腸の絨毛性もしくは腺腫性ポリープ、家族性大腸ポリポージスのポリープ、ガードナー症候群における腸ポリープ、ポイツ−ジェガーズ症候群における胃腸管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸(結腸)炎、及び腸壁嚢胞状気腫におけるポリープ、あるいは、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管内の腫瘍もしくはポリープ症等の急性又は慢性炎症性病変、または、例えばメネトリエー病、分泌腺腫及びタンパク喪失性症候群等といった分泌増大に伴う胃腸管疾患で発現する可能性のある急性又は慢性炎症性の病変、あるいは、
    胆管や胆嚢の疾病、例えば胆石又は胆結石、
    リウマチ様関節炎などの関節の炎症性疾患、又は
    皮膚もしくは眼の炎症性疾患であって、
    請求項４、６、７、１１又は１３のいずれか１項記載の医薬組成物の治療有効量を、必要とする患者に投与することを含む治療方法。
  40. 前記症状（Ｂ）が、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリープ症から選択される、請求項３７記載の方法。
  41. 下記症状（Ａ）：
    急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、
    アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は静脈洞炎、慢性静脈洞炎又は鼻炎、
    鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
    喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、過敏性気道、
    例えば細菌、ウイルス、蠕形動物、真菌類、原生動物又は他の病原体による感染を原因とする気管支炎又は肺炎、
    小児喘息、気管支拡張症、
    肺繊維症、
    成人性呼吸障害症候群、気管支浮腫及び肺浮腫、
    例えば有毒ガスや気体の吸入等といった多様な原因による気管支炎、肺炎、間質肺炎、
    心不全、エックス線、放射線、化学療法を原因とする気管支炎、肺炎、間質肺炎、
    例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症等の膠原病に伴う気管支炎、肺炎、間質肺炎、
    肺繊維症、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、および石綿症、珪肺症、M.Boeckもしくはサルコイドーシスをはじめとする様々な原因による間質性肺疾患又は間質肺炎、肉芽腫症、
    嚢胞性繊維症もしくは嚢腫性膵臓繊維症、α１-アンチトリプシン欠損症といった粘液の増産又は変質を伴う気道及び肺の疾患、ならびに／あるいは、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾病から選択される症状の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
  42. 前記症状（Ａ）が、慢性（閉塞性）気管支炎（ＣＯＰＤ）、慢性静脈洞炎、鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎及び喘息から選択されることを特徴とする、請求項４１記載の使用。
  43. 下記症状（Ｂ）：
    様々な原因による胃腸管の炎症性又は過分泌性疾患、又は、様々な原因による胃腸管のポリープで、例えば、
    大腸の絨毛性もしくは腺腫性ポリープ、家族性大腸ポリポージスのポリープ、ガードナー症候群における腸ポリープ、ポイツ−ジェガーズ症候群における胃腸管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸(結腸)炎、及び腸壁嚢胞状気腫におけるポリープ、あるいは、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管内の腫瘍もしくはポリープ症等の急性又は慢性炎症性病変、または、例えばメネトリエー病、分泌腺腫及びタンパク喪失性症候群等といった分泌増大に伴う胃腸管疾患で発現する可能性のある急性又は慢性炎症性の病変、あるいは、
    胆管や胆嚢の疾病、例えば胆石又は胆結石、
    リウマチ様関節炎などの関節の炎症性疾患、又は
    皮膚もしくは眼の炎症性疾患から選択される症状の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
  44. 前記ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、化合物1.1〜1.71から選択されることを特徴とする、請求項４１記載の使用。
  45. 前記症状（Ｂ）が、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリープ症から選択される、請求項４１又は４２記載の使用。
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