KR101010869B1 - 스테로이드 및 신규한 항콜린에스테라제 약물을 포함하는약제 - Google Patents

스테로이드 및 신규한 항콜린에스테라제 약물을 포함하는약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 장기-작용 스테로이드 및 신규한 항콜린에스테라제 약물의 염을 기본으로 하는 신규한 약제 조성물, 이들 조성물의 제조방법 및 호흡기계 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
장기-작용 스테로이드, 항콜린제, 만성폐쇄성폐질환, 활성 물질, 흡입기, 추진제 함유 에어로졸, 추진제-비함유 흡입용 용액

Description

스테로이드 및 신규한 항콜린에스테라제 약물을 포함하는 약제{Medicaments containing steroids and a novel anticholinesterase drug}
본 발명은 장기 지속 효과를 갖는 스테로이드 및 신규한 항콜린제의 염을 기본으로 하는 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 호흡기 장애의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 스테로이드 및 신규한 항콜린제(1)의 염을 기본으로 하는 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 호흡기 장애의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서, 사용된 항콜린제는 화학식 1의 염이다.
Figure 112004046286655-pct00001
상기 화학식에서,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트세이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이다.
바람직하게는, X-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로부터 선택된 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드인, 화학식 1의 염이 사용된다.
가장 바람직하게는, X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로부터 선택된 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드인, 화학식 1의 염이 사용된다.
X-가 브로마이드인, 화학식 1의 염이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
항콜린제는 각종 질병을 치료하기 위해 적합하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 천식 또는 COPD(만성폐쇄성폐질환)의 치료를 특히 언급할 수 있다. 이들 질병의 치료를 위해, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 92/16528호에는 스코핀, 트로페놀 또는 트로핀의 기본 구조를 갖는 항콜린제가 공개되어 있다.
제WO 92/16528호의 기본 문제는 장기간 지속되는 활성을 특징으로 하는 항콜린적 활성 화합물의 제조이다. 상기 문제를 해결하기 위해, 제WO 92/16528호에는 특히 스코핀, 트로페놀 또는 트로핀의 벤질산 에스테르가 기재되어 있다.
만성 질병을 치료하기 위해서는, 흔히 장기 지속 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 활성 물질의 농도가, 약제학적 조성물을 반복적으로 그리고 너무 빈번하게 투여할 필요없이 체내에서 장기간 유지되는 것을 보장한다. 게다가, 활성 물질을 장시간 간격으로 투여하는 것은 환자의 안위에도 상당히 기여한다. 1일 1회 투여(단일 투여량)에 의한 치료학적으로 우수한 효과를 위해 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 특히 바람직하다. 1일 1회 약물의 사용은 환자가 하루의 특정 시간에 약제를 규칙적으로 섭취하는 데 비교적 신속하게 익숙해질 수 있도록 한다는 이점을 갖는다.
1일 1회 투여되는 약제로서 사용하기 위해, 투여될 활성 물질은 특정 요건을 충족시켜야 한다. 먼저, 목적하는 활성의 개시는 약제학적 조성물의 투여 후 비교적 신속하게 이루어져야 하며, 이상적으로는 이후에 매우 장시간에 걸쳐서 가능한 한 일정한 효과를 유지시켜야 한다. 반면에, 약제학적 조성물의 활성 지속시간은 실질적으로 약 1일을 초과하지 않아야 한다. 이상적으로, 활성 물질은 치료학적 유효량의 활성 물질을 함유하는 1일 1회 투여용 약제학적 조성물의 제조가 적절히 조절될 수 있도록 하는 활성 프로필을 갖는다.
제WO 92/16528호에 기재된 스코핀, 트로페놀 또는 트로핀의 벤질산 에스테르는 이러한 보다 엄격한 요건을 만족시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 실질적으로 상기 언급한 약 1일을 초과하는 이들의 매우 장기간의 활성으로 인해, 이들은 1일당 1회 투여량으로 투여하는 데 치료학적으로 사용될 수 없다.
놀랍게도, 화학식 1의 항콜린제를 하나 이상, 바람직하게는 하나의 스테로이드(2)와 함께 사용할 경우, 뜻밖의 이로운 치료 효과, 특히, 상승 효과가 기도의 염증 및/또는 폐쇄성 질환의 치료에서 관측될 수 있었다. 상기 상승 효과의 측면에서, 본 발명에 따르는 약제학적 배합물은 통상의 방법 중의 단일치료에 사용되는 개별 화합물을 사용하는 경우보다 소량의 투여량으로 사용할 수 있다. 추가로, 이는, 예를 들면, 스테로이드를 투여할 경우 발생할 수 있는 바와 같은 기대하지 않은 부작용을 감소시킨다.
상기 언급한 효과는 2개의 활성 물질을 단일 활성 물질 제형으로 동시에 투여할 경우 및 이들을 개별 제형으로 연속적으로 투여할 경우 둘 다에서 관측될 수 있다. 본 발명에 따르면, 2개의 활성 물질 성분을 단일 제형으로 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식 1'에 대한 임의의 참조는 염(1)을 함유하는 다음 화학식의 약리학적 활성 양이온에 대한 참조로서 간주된다.
Figure 112004046286655-pct00002
일반적으로 화합물(1)에 대한 임의의 참조 또한 양이온(1')에 대한 참조를 포함한다.
상기 언급한 약제학적 배합물에서 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)는 단일 제제에 배합되거나 2개의 개별 제형에 함유될 수 있다. 본 발명에 따르면, 단일 제제에 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)를 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 임의로는 또한 코르티코스테로이드로 지칭되는 용어 스테로이드(이하 (2))는 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 9-플루오로-11β,17,21-트리하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 21-사이클로헥산카복실레이트 17-사이클로프로판카복실레이트(ST-126) 및 덱사메타손으로부터 선택된 화합물이다. 바람직하게는, 화합물(2)는 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 ST-126으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내의 스테로이드(2)에 대한 임의의 참조는 스테로이드로부터 형성될 수 있는 염 또는 유도체에 대한 참조를 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예에는 나트륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소염, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트가 포함된다. 특정한 경우, 화학식 2의 화합물 또한 이들의 수화물 형태로 발생할 수 있다. 본 발명의 범위 내의 스테로이드(2)에 대한 임의의 참조는 또한 이들의 부분입체이성체 형태, 부분입체이성체의 혼합물 또는 라세메이트 형태의 화합물(2)에 대한 참조를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물(1) 및 화합물(2) 이외에, 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 상기한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물(1) 및 화합물(2) 이외에, 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하지 않는, 상기한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기도의 염증 또는 폐쇄성 질환을 치료하기 위해, 스테로이드(2)를 또한 함유하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 치료학적 유효량의 염(1)의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 천식 또는 COPD를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 상기 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서, 화합물(1) 및 화합물(2)는 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있는 반면, 본 발명에 따라서는 화합물(1) 및 화합물(2)를 동시에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 추가로 염증 또는 폐쇄성 호흡 장애, 특히 천식 또는 COPD의 치료를 위한 염(1) 및 스테로이드(2)의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다.
활성 물질(1) 및 활성 물질(2)가 본 발명에 따르는 활성 물질 배합물에 사용될 수 있는 비율은 다양하다. 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)는 이의 용매 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 화합물(1) 및 화합물(2)의 선택에 따라, 본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 중량비는 각종 화합물의 상이한 분자량 및 이들의 상이한 효능을 기준으로 하여 다양하다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 약제학적 배합물은 양이온(1') 및 스테로이드(2)를 1:250 내지 250:1, 바람직하게는 1:150 내지 150:1 범위의 중량비로 함유할 수 있다. 양이온(1') 이외에 스테로이드(2)로서 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 ST-126으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 함유하는 특히 바람직한 약제학적 배합물에서, 양이온(1') 대 스테로이드(2)의 중량비는 가장 바람직하게는 약 1:40 내지 40:1, 보다 바람직하게는 1:30 내지 30:1의 범위이다.
예를 들면, 이에 대한 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 본 발명에 따르는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 바람직한 배합물은 양이온(1') 및 상기한 바람직한 스테로이드(2) 중의 하나를 다음의 중량비로 함유할 수 있다: 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.
화합물(1) 및 화합물(2)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 일반적으로, 양이온(1') 및 스테로이드(2)가 본 발명에 따라 바람직하게는, 단일 용량당 5 내지 5,000㎍, 바람직하게는 10 내지 2,000㎍, 보다 바람직하게는 15 내지 1,000㎍, 보다 바람직하게는 20 내지 800㎍, 30 내지 700㎍, 바람직하게는 40 내지 600㎍, 바람직하게는 50 내지 550㎍, 바람직하게는 40 내지 500㎍, 가장 바람직하게는 50 내지 400㎍의 용량 내에 함께 존재하도록 투여된다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 양이온(1) 및 스테로이드(2)의 배합물은 양이온(1') 및 스테로이드(2)를 단일 용량당 총 투여량이 약 35㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍, 200㎍, 205㎍, 210㎍, 215㎍, 220㎍, 225㎍, 230㎍, 235㎍, 240㎍, 245㎍, 250㎍, 255㎍, 260㎍, 265㎍, 270㎍, 275㎍, 280㎍, 285㎍, 290㎍, 295㎍, 300㎍, 305㎍, 310㎍, 315㎍, 320㎍, 325㎍, 330㎍, 335㎍, 340㎍, 345㎍, 350㎍, 355㎍, 360㎍, 365㎍, 370㎍, 375㎍, 380㎍, 385㎍, 390㎍, 395㎍, 400㎍, 405㎍, 410㎍, 415㎍, 420㎍, 425㎍, 430㎍, 435㎍, 440㎍, 445㎍, 450㎍, 455㎍, 460㎍, 465㎍, 470㎍, 475㎍, 480㎍, 485㎍, 490㎍, 495㎍, 500㎍, 505㎍, 510㎍, 515㎍, 520㎍, 525㎍, 530㎍, 535㎍, 540㎍, 545㎍, 550㎍, 555㎍, 560㎍, 565㎍, 570㎍, 575㎍, 580㎍, 585㎍, 590㎍, 595㎍, 600㎍, 605㎍, 610㎍ 등이 되도록 함유한다. 당해 분야의 숙련가에게, 상기한 단일 용량당 제안된 투여량이 실제 언급된 숫자값에 제한되는 것으로 간주되지 않음은 확실하다. 약 ±2.5㎍, 특히 소수점 범위 내의 변동 또한 포함되며, 이는 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 투여량 범위 내에서, 활성 물질(1') 및 활성 물질(2)는 위에 주어진 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들면, 이에 대한 본 발명의 범위의 제한 없이, 본 발명에 따르는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물은 양이온(1') 및 스테로이드(2)의 양을 각각의 단일 용량에 대해, (1') 16.5㎍ 및 (2) 25㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 50㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 100㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 150㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 200㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 250㎍, (1') 33.0㎍ 및 (2) 25㎍, (1') 33.0㎍ 및 (2) 50㎍, (1') 33.0㎍ 및 (2) 100㎍, (1') 33.0㎍ 및 (2) 150㎍, (1') 33.0㎍ 및 (2) 200㎍, (1') 33.0㎍ 및 (2) 250㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 25㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 50㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 100㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 150㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 200㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 250㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 25㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 50㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 100㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 150㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 200㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 250㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 25㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 50㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 100㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 150㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 200㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 250㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 25㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 50㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 100㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 150㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 200㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 250㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 25㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 50㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 100㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 150㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 200㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 250㎍이 존재하도록 함유할 수 있다.
브로마이드가 염(1)로 사용되고 활성 물질(2)는 바람직한 것으로서 상기한 스테로이드 중의 하나를 나타내는 활성 물질 배합물이 본 발명에 따르는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 바람직한 배합물로 사용되는 경우, 예로서 언급한 단일 용량당 활성 물질(1') 및 활성 물질(2)의 투여량은 단일 용량당 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 다음의 투여량에 상응한다: (1) 20㎍ 및 (2) 25㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 50㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 100㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 150㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 200㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 250㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 25㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 50㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 100㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 150㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 200㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 250㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 25㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 50㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 100㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 150㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 200㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 250㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 25㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 50㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 100㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 150㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 200㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 250㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 25㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 50㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 100㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 150㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 200㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 250㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 25㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 50㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 100㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 150㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 200㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 250㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 25㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 50㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 100㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 150㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 200㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 250㎍.
본 발명에 따르는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 활성 물질 배합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 이러한 목적을 위해, 성분(1) 및 성분(2)를 흡입에 적합한 형태로 사용가능하게 제조해야 한다. 본 발명에 따르는 흡입용 제제는 흡입용 분말, 추진제-함유 계량 에어로졸 또는 추진제-비함유 흡입용 용액을 포함한다. 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따르는 흡입용 분말은 활성 물질 그 자체 또는 활성 물질과 생리학적으로 허용되는 부형제의 혼합물로 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 용어 담체는 임의로 용어 부형제 대신 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 용어 추진제-비함유 흡입용 용액은 또한 즉시 사용 가능한 농축된 또는 멸균된 흡입용 용액을 포함한다. 본 발명에 따르는 제제는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물을 한 제형 내에 함께 포함하거나 2개의 개별 제형 내에 포함할 수 있다. 본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 이들 제형은 본 명세서의 다음 부분에서 보다 상세하게 기술된다.
A) 본 발명에 따르는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물을 함유하는 흡입용 분말:
본 발명에 따르는 흡입용 분말은 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)를 그 자체로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다.
활성 물질(1) 및 활성 물질(2)가 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 존재하는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따르는 이들 흡입용 분말을 제조하기 위해 사용될 수 있다: 단당류(에를 들면, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예를 들면, 락토스, 사카로스, 말토스, 트레할로스), 올리고당류 및 다당류(예를 들면, 덱스트란), 폴리알콜(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제 서로간의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류를 사용하는 데, 락토스 또는 글루코스를 특히, 그러나 배타적이지 않게, 이들의 수화물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스가 특히 바람직한 부형제인 반면, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 흡입용 분말의 범위 내에서, 부형제는 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛의 최대 평균 입도를 갖는다. 때로는 상기한 부형제에 1 내지 9㎛의 평균 입도를 갖는 보다 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 이들 미세한 부형제는 또한 상기한 가능한 부형제의 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따르는 흡입용 분말을 제조하기 위해, 바람직하게는 0.5 내지 10㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛의 평균 입도를 갖는 미분화된 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)를 부형제 혼합물에 첨가한다. 분쇄 및 미분화하고 최종적으로 당해 성분과 함께 혼합하여 본 발명에 따르는 흡입용 분말을 제조하는 방법이 선행기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 흡입용 분말은 활성 물질(1) 및 활성 물질(2) 둘 다를 함유하는 단일 분말 혼합물의 형태 또는 오직 활성 물질(1) 또는 활성 물질(2)만 함유하는 개별 흡입용 분말의 형태로 제조되고 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입용 분말은 선행기술 분야로부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 활성 물질(1) 및 활성 물질(2) 이외에, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 본 발명에 따르는 흡입용 분말은, 예를 들면, 미국 특허원 제4570630A호에 기술된 바와 같은 측정 챔버(chamber)를 사용하여 공급원으로부터 단일 용량을 운반하는 흡입기를 사용하거나, 독일 특허원 제36 25 685 A호에 기술된 바와 같은 다른 방법을 사용하여 투여할 수 있다. 바람직하게는, 활성 물질(1) 및 활성 물질(2) 이외에, 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따르는 흡입용 분말을 예를 들면, 제WO 94/28958호에 기술된 바와 같은 흡입기에 사용되는 캡슐(소위 인할렛(inhalette)을 제조하기 위한) 내로 충전한다.
인할렛에서 본 발명에 따르는 약제학적 배합물을 사용하기에 특히 바람직한 흡입기가 도 1에 나타내져 있다.
캡슐로부터 분말 상태의 약제학적 조성물을 흡입하기 위한 당해 흡입기{핸디할러(Handyhaler)}는 2개의 창(2)을 포함하는 하우징(housing)(1), 공기 흡입부가 있으며 스크린 하우징(4)를 통해 고정된 스크린(5)을 공급하는 데크(3), 2개의 뾰족한 핀(7)을 제공하는 누름 단추(8) 및 스프링(8)에 대한 이동식 계수기가 있는, 데크(3)에 연결된 흡입 챔버(6) 및, 플립형(flip) 개방 또는 폐쇄를 가능하게 하는, 축(10)을 통해 하우징(1), 덱크(3) 및 덮개(11)에 연결된 마우스피스(12) 및 유동 저항을 조절하기 위한 공기 구멍(13)을 특징으로 한다.
본 발명에 따르는 흡입용 분말을 상기한 바람직한 용도를 위해 캡슐(흡입기) 내로 충전하는 경우, 각 캡슐 내에 충전되는 양은 캡슐당 흡입용 분말 1 내지 30mg, 바람직하게는 3 내지 20mg, 보다 특히 5 내지 10mg이어야 할 것이다. 본 발명에 따라, 이들 캡슐은 함께 또는 개별적으로, 각각의 단일 용량당 상기한 용량의 활성 물질(1) 또는 활성 물질(1') 및 활성 물질(2)를 함유한다.
B) 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물을 함유하는 추진제 기체-구동된 흡입 에어로졸:
본 발명에 따르는 추진제 기체를 함유하는 흡입 에어로졸은 추진제 기체에 용해된 또는 분산된 형태의 물질(1) 및 물질(2)를 함유할 수 있다. 물질(1) 및 물질(2)는 개별 제형 또는 단일 제형 내에 존재할 수 있으며, 물질(1) 및 물질(2)는 둘 다 용해되거나, 둘 다 분산되거나 단 하나의 성분만 용해되고 다른 것은 분산된다. 본 발명에 따르는 흡입 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진제 기체가 선행기술 분야에 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 플루오르화 유도체와 같은 할로겐화탄화수소로부터 선택된다. 상기한 추진제 기체는 그 자체로 또는 이의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG12, TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이의 혼합물 중에서 선택된 할로겐화 알칸 유도체이며, 추진제 기체 TG134a, TG227 및 이의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 따르는 추진제-구동된 흡입 에어로졸은 공용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제, 보존제 및 pH 적정제와 같은 기타 성분 또한 함유할 수 있다. 모든 이들 성분이 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 추진제 기체를 함유하는 흡입 에어로졸은 5중량% 이하의 활성 물질(1) 및/또는 활성 물질(2)를 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 에어로졸은, 예를 들면, 활성 물질(1) 및/또는 활성 물질(2) 0.002 내지 5중량%, 0.01 내지 3중량%, 0.015 내지 2중량%, 0.1 내지 2중량%, 0.5 내지 2중량% 또는 0.5 내지 1중량%를 함유한다.
활성 물질(1) 및/또는 활성 물질(2)가 분산된 형태로 존재하는 경우, 활성 물질의 입자는 바람직하게는 10㎛ 이하, 바람직하게는 0.1 내지 6㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛의 평균 입도를 갖는다.
상기한, 본 발명에 따르는 추진제-구동된 흡입 에어로졸은 당해 분야에 공지된 흡입기(MDI = 정량 흡입기)를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 이들 에어로졸의 투여에 적합한 하나 이상의 흡입기와 배합된, 상기한 바와 같은 추진제-구동된 에어로졸 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이들이 본 발명에 따르는 상기한 추진제 기체-함유 에어로졸을 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적합한 밸브로 고정되고 적합한 흡입기에 사용될 수 있으며 본 발명에 따르는 상기한 추진제 기체-함유 흡입 에어로졸 중의 하나를 함유하는 카트릿지에 관한 것이다. 적합한 카트릿지 및 이들 카트릿지를 본 발명에 따르는 추진제 가스를 함유하는 흡입용 에어로졸로 충전시키는 방법이 선행기술 분야에 공지되어 있다.
C) 본 발명에 따르는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물을 함유하는 추진제-비함유 흡입용 용액 또는 현탁액:
본 발명에 따르는 추진제-비함유 흡입용 용액 및 현탁액은, 예를 들면, 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용매, 임의로는 수성 용매와 혼합된 에탄올성 용매를 함유한다. 수성/에탄올성 용매 혼합물이 사용되는 경우, 물에 비한 에탄올의 상대적 비율은 최대 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하 및 가장 바람직하게는 30용적% 이하이지만, 이에 제한되지는 않는다. 잔여 용적은 물로 이루어진다. 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)를 개별적으로 또는 함께 함유하는 용액 또는 현탁액을 적합한 산을 사용하여, pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 적정하였다. pH는 무기 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 적정할 수 있다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기산의 예에는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 또한 이미 활성 물질 중의 하나로 산 부가 염을 형성시킨 산을 사용하는 것도 가능하다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요에 따라, 특히, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산과 같은, 이들의 산성화 특질 외에 다른 특질(예를 들면, 감미제, 항산화제 또는 착화제로서)을 갖는 산의 경우, 상기 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, pH를 적정하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 안정화제 또는 착화제로서, 에디트산(EDTA) 또는 공지된 이의 염 중의 하나, 나트륨 에디테이트의 첨가는 본 제형에 불필요하다. 다른 양태는 상기 화합물 또는 이들 화합물들을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에디테이트를 기준으로 한 함량은 100mg/100㎖ 미만, 바람직하게는 50mg/100㎖ 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100㎖ 미만이다. 일반적으로, 나트륨 에디테이트의 함량이 100㎖당 0 내지 10mg인 흡입용 용액이 바람직하다.
공용매 및/또는 기타 부형제를 본 발명에 따르는 추진제-비함유 흡입용 용액에 첨가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들면, 알콜, 특히, 이소프로필 알콜, 글리콜-특히, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 것이다. 본원에서 용어 부형제 및 부가제는 활성 물질은 아니지만, 활성 물질 또는 생리학적으로 적합한 용매 내의 물질과 제형화되어 활성 물질 제형의 질적 특성을 개선시킬 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 이들 물질은 목적하는 치료와 관련되어, 약리학적 효과가 없거나, 감지할 수 없거나 최소한 바람직하지 않은 약리학적 효과는 없다. 예를 들면, 부형제 및 부가제는 대두 레시틴과 같은 계면활성제, 올레산, 폴리소르베이트와 같은 소르비탄 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 가공된 약제학적 제형의 저장 기간을 보증하거나 연장시키는 항산화제 및/또는 보존제, 감미제, 당해 분야에 공지된 비타민 및/또는 기타 부가제를 포함한다. 또한 상기 부가제는 등장화제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 부형제는, 예를 들면, 아스코르브산과 같은 항산화제(단, pH를 조정하기 위해 이미 사용된 것이 아니다), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사 비타민 및 인체 내에서 발생하는 프로비타민를 포함한다.
보존제는 병원체에 의한 오염으로부터 당해 제형을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당해 분야에 공지된 것이며, 특히 선행기술 분야로부터 공지된 농도의 염화세틸피리디늄, 염화벤즈알코늄 또는 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조에이트이다. 상기한 보존제는 바람직하게는 50mg/100㎖ 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100㎖의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은 용매수 및 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물 외에, 오직 염화벤즈알코늄 및 나트륨 에디테이트를 함유한다. 다른 바람직한 양태에서는, 어떠한 나트륨 에디테이트도 존재하지 않는다.
치료적 흡입에 적합한 에어로졸을 제조하기 위해, 본 발명에 따르는 추진제-비함유-흡입용 용액을 특히, 몇초 내에 치료적 용량의 소량의 액체 제형을 분무할 수 있는 종류의 흡입기를 사용하여 투여한다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 흡입기는 에어로졸의 흡입용 부분이 치료학적 유효량에 상응하도록 하는 방법으로, 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 보다 바람직하게는 20 내지 30㎕의 활성 성분 용액을 바람직하게는 1회 분무 실행으로 분무하여 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 에어로졸을 형성하는 것이다.
흡입용 액체 약제학적 조성물의 정량의 추진제-비함유 운반을 위한 이러한 종류의 기구가 국제공개공보 제WO 91/14468호 및 또한 제WO 97/12687호(참조: 특히 도 6a 및 6b)에 기술되어 있다. 상기 문헌에 기술된 분무기(장치)는 명칭[레스피맷(RespimatR)]으로 공지되어 있다.
당해 분무기(레스피맷R)는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물을 함유하는, 본 발명에 따르는 흡입용 에어로졸을 제조하는 데 유리하게 사용될 수 있다. 길이가 9 내지 15cm 미만이며, 폭이 2 내지 4cm인 원통형 모양의 다루기 쉬운 크기로 인하여, 환자는 항상 본 장치를 소지할 수 있다. 당해 분무기에 의해서 고압에서 작은 노즐을 통해 약제학적 제형의 한정된 용적이 분무되어 흡입용 에어로졸이 제조된다.
바람직한 분무기는 본질적으로 상부 하우징부(housing part), 펌프 하우징, 노즐, 록킹 메카니즘(locking mechanism), 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 이루어지는 데, 다음과 같은 특징을 갖는다:
- 상부 하우징부에 고정되어 있으며, 한쪽 말단에 노즐 또는 노즐 배열을 갖 는 노즐 바디를 포함하는 펌프 하우징,
- 밸브 바디를 갖는 중공(hollow) 피스톤,
- 중공 바디가 고정되어 있으며, 상부 하우징부내에 위치하는 동력 전달 플랜지,
- 상부 하우징부에 위치한 록킹 메카니즘,
- 회전 베어링에 의해 상부 하우징부에 회전식으로 장착되어 있는, 스프링이 내장된 스프링 하우징,
- 축 방향으로 스프링 하우징 위에 설치되어 있는 하부 하우징부.
밸브 바디를 포함하는 중공 피스톤은 국제공개공보 제WO 97/12687호에 기재된 장치에 상응한다. 이는 부분적으로 펌프 하우징의 실린더 내로 투과하여 실린더내에서 축 방향으로 이동 가능하도록 배치되어 있다. 도 1 내지 도 4, 특히 도 3 및 당해 명세서의 관련된 부분을 참조한다. 스프링이 이완되는 순간, 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤에 의해 이의 고압 말단부에서 활성 물질 용액의 측정된 양인 유체에 5 내지 60MPa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60MPa(약 100 내지 600bar)의 압력이 가해진다. 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하며, 10 내지 20㎕의 용적이 특히 바람직하며, 1회 분무당 15㎕의 용적이 가장 특히 바람직하다.
밸브 바디는 바람직하게는 노즐 바디에 마주하는 중공 피스톤의 말단부에 장착된다.
노즐 바디 내의 노즐은 바람직하게는 미세구조인 데, 즉, 마이크로테크놀로지에 의해 제작된다. 미세구조화된 노즐 바디는 본원에 그 내용이 참조문헌으로 인용된, 국제공개공보 제WO 94/07607호의 실시예, 특히 당해 문헌의 도 1 및 관련 설명에 기재되어 있다. 이러한 노즐 바디는, 예를 들어, 유리 및/또는 실리콘으로 서로 밀봉된 2장의 시트로 이루어져 있는 데, 2장의 시트 중의 하나 이상은 노즐 주입구 말단을 노즐 배출구 말단에 연결시켜주는 하나 이상의 미세구조화된 채널을 갖는다. 노즐 배출구 말단에는 깊이가 2 내지 10㎛이며, 폭이 5 내지 15㎛인, 바람직하게는 깊이가 4.5 내지 6.5㎛이며, 길이가 7 내지 9㎛인 하나 이상의 원형 또는 비원형 개구가 있다. 다수의 노즐 개구(바람직하게는 2개)가 있는 경우라면, 노즐 바디 내의 노즐의 분무 방향은 서로 평행하게 작동할 수 있거나, 또는 노즐 개구의 방향이 서로 기울어져 있을 수 있다. 배출구 말단에 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 바디의 경우, 분무 방향은 서로 20°내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각을 가질 수 있다. 노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200㎛의 간격, 보다 바람직하게는 10 내지 100㎛의 간격, 보다 더욱 바람직하게는 30 내지 70㎛의 간격으로 위치한다. 간격은 50㎛가 가장 바람직하다. 따라서, 분무 방향은 노즐 개구의 영역내에서 만난다.
액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 주입 압력에서 노즐 바디에 충돌하고, 노즐 개구를 통해 흡입용 에어로졸로 분무된다. 에어로졸의 바람직한 입자 또는 액적 크기는 20㎛이하, 바람직하게는 3 내지 10㎛이다.
록킹 메카니즘은 스프링, 바람직하게는 원통형의 나선형 압축 스프링을 기계적 에너지의 저장소로서 함유한다. 이러한 스프링은 작동 성분으로서 동력 전달 플랜지에 작용하는 데, 이러한 운동은 록킹 성분의 위치에 의해 결정된다. 동력 전달 플랜지의 이동 거리는 상부 정지부와 하부 정지부에 의해 정확하게 한정된다. 스프링은 바람직하게는 상부 하우징부가 하부 하우징부 내의 스프링 하우징에 대하여 역으로 회전하는 경우 발생되는 외부 토크에 의해, 동력 스텝-업 기어(step-up gear)(예: 나선형 추력 기어)에 의해 압축된다. 이 경우, 상부 하우징부 및 동력 전달 플랜지는 단일 또는 다중 V-형 기어를 갖는다.
인게이징(engaging) 록킹 표면을 갖는 록킹 성분은 동력 전달 플랜지 둘레에 환상 배열로 배치되어 있다. 이는, 예를 들면, 고유 방사상으로 탄성적으로 변형 가능한 플라스틱 또는 금속의 고리로 이루어져 있다. 당해 고리는 분무기 축에 대하여 오른쪽 각에서 평면으로 배열되어 있다. 스프링을 잠군 후에, 록킹 성분의 록킹 표면이 동력 전달 플랜지의 경로로 이동되어, 스프링의 풀림을 방지한다. 록킹 성분은 단추에 의해 작동된다. 작동 단추는 록킹 성분에 연결되어 있거나 커플링되어 있다. 록킹 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 단추를 환상 면에 대하여 평행하게, 바람직하게는 분무기 내로 이동시키고, 이에 의해 변형성 고리가 환상 면 내에서 변형된다. 록킹 메카니즘의 구조의 상세한 설명은 국제공개공보 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.
하부 하우징부는 스프링 하우징에 걸쳐 축방향으로 밀어, 마운팅, 스핀들용 드라이브 및 유체용 저장 용기를 덮는다.
분사기가 작동되는 경우, 하우징의 상부는 하부 하우징부에 대하여 회전하는 데, 하부 하우징부는 이의 스프링 하우징을 포함한다. 이에 의하여 스프링이 압축되고, 나선형 추력 기어에 의해 편향되면, 록킹 메카니즘이 자동적으로 맞물린다. 회전각은 바람직하게는 360°의 정수 부분이며, 예를 들면, 180°이다. 스프링이 압축됨과 동시에, 상부 하우징부 내의 동력 전달부는 소정의 거리만큼 이동하고, 중공 피스톤이 펌프 하우징 내의 실린더 내부에서 뒤로 당겨져, 결과적으로 저장 용기로부터 유체의 일부가 노즐 전방의 고압 챔버 내로 흡입된다.
경우에 따라, 분무시키려는 유체를 함유하는 다수의 교체가능한 저장 용기를 잇달아 분무기 내로 삽입하여 연속해서 사용할 수 있다. 이러한 저장 용기는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 방법은 작동 단추를 가볍게 누름으로써 개시된다. 그 결과, 록킹 메카니즘에 의해 동력 전달 성분용 경로가 개방된다. 상기 편향된 스프링에 의해 피스톤이 폄프 하우징 내의 실린더 내로 밀어진다. 유체는 연무 형태로 분무기의 노즐로부터 분사된다.
구조에 관한 추가의 상세한 설명이 본원에 참조문헌으로 인용되는, PCT 출원 국제공개공보 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.
분사기(분무기)의 성분은 이들의 기능에 적합한 물질로 제조된다. 분사기의 하우징 및 기타 성분들은 (작동이 된다면) 바람직하게는, 예를 들면, 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조된다. 의료 목적을 위해, 생리학적으로 안전한 물질이 사용된다.
국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a/b와 동일한, 본 특허원에 첨부된 도 2a/b는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제가 유리하게 흡입될 수 있는 분무기( 레스피맷R)를 나타낸 것이다.
도 2a는 스프링이 편향되어 있는 분사기를 통한 종축도를 나타낸 것이며, 도 2b는 스프링이 이완되어 있는 분사기의 종축도를 나타낸 것이다.
상부 하우징부(51)는 펌프 하우징(52)을 함유하는 데, 이의 한쪽 말단에는 분무기 노즐용 홀더(53)가 장착되어 있다. 홀더 내에는 노즐 바디(54)와 여과기(55)가 위치한다. 록킹 메카니즘의 동력 전달 플랜지(56) 내에 고정된 중공 피스톤(57)은 펌프 하우징의 실린더 내로 일부 돌출되어 있다. 이의 말단에서 중공 피스톤은 밸브 바디(58)를 가지고 있다. 중공 피스톤은 밀봉재(seal)(59)에 의해 밀봉되어 있다. 상부 하우징부 내부에는 스프링이 이완되는 경우에 동력 전달 플랜지가 정지되는 정지부(60)가 있다. 동력 전달 플랜지에는 스프링이 편향되는 경우에 동력 전달 플랜지가 정지되는 정지부(61)가 위치한다. 스프링이 편향되는 경우, 록킹 성분(62)이 상부 하우징부 내의 정지부(61)와 지지체(63) 사이에 유입된다. 작동 단추(64)는 록킹 성분과 연결되어 있다. 상부 하우징부는 마우스피스(65)에서 종료되며, 그 위에 위치할 수 있는 보호 덮개(66)에 의해 밀봉된다.
압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅-인 러그(snap-in lug)(69)와 회전 베어링에 의해 상부 하우징부에 회전식으로 장착되어 있다. 하부 하우징부(70)는 스프링 하우징 위로 밀어진다. 스프링 하우징 내부에는 분무시키려는 유체(72)용 교체 가능한 저장 용기(71)가 위치한다. 이러한 저장 용기는 마개(73)에 의해 밀폐되는 데, 이를 통해 중공 피스톤이 저장 용기로 돌출되며, 피스톤의 말단이 유체에 잠긴다(활성 물질 용액의 공급).
기계적 카운터용 스핀들(74)이 스프링 하우징의 외부의 덮개에 장착된다. 구동 톱니바퀴(75)가 상부 하우징부에 마주하는 스핀들의 말단에 위치한다. 스핀들 위에는 활자(slider)(76)가 위치한다.
상기한 분무기는 흡입하기에 적합한 에어로졸을 제조하기 위한 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 분무하는 데 적합하다.
본 발명에 따른 제형을 상기한 방법(레스피맷R)을 사용하여 분무하는 경우, 흡입기의 전체 작동(분사 작동)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 운반된 양은 이러한 양의 25% 이하, 바람직하게는 20%의 오차 범위를 갖는 한정된 양에 상응해야 한다. 바람직하게는, 5 내지 30mg, 가장 바람직하게는 5 내지 20mg의 제형이 각각의 작동당 정의된 양으로 운반된다.
그러나, 본 발명에 따른 제형을 상기한 것 이외의 흡입기(예: 제트-스트림 흡입기)를 사용하여 분무시킬 수도 있다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 이들 제형을 투여하기에 적합한 장치, 바람직하게는 레스피맷R과 함께 결합된, 상기한 바와 같은 추진제-비함유 흡입용 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 명칭 레스피맷R으로 공지된 장치와 함께, 본 발명에 따르는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)의 배합물을 특징으로 하는 추진제-비함유 흡입용 용액 또는 현탁액에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 추진제-비함유 흡입용 용액 또는 현탁액을 함유함을 특징으로 하는 상기한 흡입용 장치, 바람직하게는 레스피맷R에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 추진제-비함유 흡입용 용액 또는 현탁액은 즉시 사용 가능한 농축되거나 멸균된 흡입용 용액 또는 현탁액, 및 레스피맷R에 사용하도록 고안된 상기한 용액 및 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 즉시 사용 가능한 제형은, 예를 들면, 등장염 용액을 첨가하여, 농축액으로부터 제조할 수 있다. 즉시 사용 가능한 멸균 제형은 벤츄리(Venturi) 원리 또는 다른 원리에 의해 초음파 또는 압축공기로 흡입용 에어로졸을 제조하는 에너지-작동 프리-스탠딩 또는 휴대용 분사기를 사용하여 투여할 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 사용 가능한 농축되거나 멸균된 제형의 형태를 취하는 상기한 바와 같은 추진제-비함유 흡입용 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이며. 이는 벤츄리 원리 또는 다른 원리에 의해 초음파 또는 압축공기로 흡입용 에어로졸을 제조하는 에너지-작동 프리-스탠딩 또는 휴대용 분사기임을 특징으로 하는, 당해 용액을 투여하기에 적합한 장치와 결합되어 있다.
다음의 실시예는, 실시예에 의한 다음의 양태로 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 제공된다.
먼저, 당해 분야에 공지되지 않은 본 발명의 범위 내에 사용된 화합물(1)의 제조가 기술될 것이다.
화학식(1)의 화합물의 제조:
1.a.: 2,2-디페닐프로피온산 클로라이드:
20℃에서 염화옥살릴 52.08g(0.33몰)을 2,2-디페닐프로피온산 25.0g(0.11몰), 디클로로메탄 100㎖ 및 디메틸포름아미드 4방울의 현탁액에 서서히 적가한다. 당해 혼합물을 20℃에서 1시간 및 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 제거하고 남은 잔사는 임의의 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
1.b.: 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트:
단계 1.a로부터 수득한 잔사를 40℃에서 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 디클로로메탄 200㎖ 중의 스코핀 51.45g(0.33몰)의 용액을 이에 적가한다. 수득한 현탁액을 40℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 형성된 침전물을 흡입 여과하고 여액을 물로 먼저 추출하고, 이어서 수성 염산으로 추출한다. 배합된 수성상을 탄산나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 Na2SO4로 건조시키고, 무수상태로 증발시키고 하이드로클로라이드를 잔사로부터 침전시킨다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제한다.
수율: 20.85g(= 이론치의 47%)
DC: Rf값: 0.24(용출제: 2급 부탄올/포름산/물 75:15:10);
융점: 203-204℃.
1.c: 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드:
단계 1.b의 화합물 11.98g(0.033몰), 아세토니트릴 210㎖, 디클로로메탄 70㎖ 및 아세토니트릴 중의 46.92% 브로모메탄 20.16g(0.1몰)을 20℃에서 배합하고 3일 동안 정치시킨다. 용액을 무수상태로 증발시키고 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화한다.
수율: 11.34g(= 이론치의 75%); 융점: 208 내지 209℃.
C24H28NO3 ×Br(458.4);
원소 분석: 계산치: C(62.89) H(6.16) N(3.06)
실측치: C(62.89) H(6.12) N(3.07).
X-가 브로마이드 외의 단일 음전하를 갖는 음이온을 나타내는 염(1)을 단계 1.3.과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 수득될 수 있는, 다음의 제형 실시예를 제공하는 데, 이는 이들 실시예의 내용으로 제한하지 않으면서, 본 발명을 보다 충분히 예시하기 위함이다.
제형 실시예
A) 흡입용 분말:
1)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 100
부데소니드 200
락토스 4700
총 5000
2)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 100
플루티카손-프로피오네이트 125
락토스 4775
총 5000
3)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 100
모메타손-푸로에이트 ×H2O 250
락토스 4650
총 5000
4)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 100
시클레소니드 250
락토스 4650
총 5000
5)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 50
부데소니드 125
락토스 4825
총 5000
6)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 50
플루티카손-프로피오네이트 200
락토스 4750
총 5000
7)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 75
모메타손-푸로에이트 ×H2O 250
락토스 4675
총 5000
8)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 75
시클레소니드 250
락토스 4675
총 5000
9)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 100
ST-126 250
락토스 4650
총 5000
10)
성분 캡슐당㎍
1'-브로마이드 50
ST-126 125
락토스 4825
총 5000
B) 흡입용 추진제-함유 에어로졸:
1) 현탁액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.020
부데소니드 0.4
대두 레시틴 0.2
TG 134a: TG227 = 2:3 100이 되게 하는 양
2) 현탁액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.020
플루티카손-프로피오네이트 0.3
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 227 100이 되게 하는 양
3) 현탁액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.020
모메타손-푸로에이트 ×H2O 0.6
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG227 100이 되게 하는 양
4) 현탁액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.020
시클레소니드 0.4
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 134a: TG227 = 2:3 100이 되게 하는 양
5) 용액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.039
부데소니드 0.4
순수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 134a: TG227 = 2:3 100이 되게 하는 양
6) 용액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.039
플루티카손-프로피오네이트 0.3
순수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 134a: TG227 = 2:3 100이 되게 하는 양
7) 용액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.039
모메타손-푸로에이트 ×H2O 0.6
순수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 134a: TG227 = 2:3 100이 되게 하는 양
8) 용액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.039
시클레소니드 0.4
순수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 134a: TG227 = 2:3 100이 되게 하는 양
9) 용액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.039
ST-126 0.6
순수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 134a: TG227 = 2:3 100이 되게 하는 양
10) 용액 에어로졸:
성분 중량%
1'-브로마이드 0.039
ST-126 0.4
순수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 134a: TG227 = 2:3 100이 되게 하는 양

Claims (22)

  1. 하나 이상의 화학식 1의 염을, 임의로 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물 형태, 라세메이트, 용매화물 또는 수화물 형태의 하나 이상의 스테로이드와 배합하여, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 흡입용 분말, 추진제-함유 흡입용 에어로졸 및 추진제-비함유 흡입용 용액으로부터 선택된 흡입용 제제.
    화학식 1
    Figure 112010050194093-pct00008
    위의 화학식 1에서,
    X-는 브로마이드 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 염 및 스테로이드가 단일 제제에 함께 존재하거나, 2개의 개별 제제 내에 존재함을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 스테로이드가 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 9-플루오로-11β,17,21-트리하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 21-사이클로헥산카복실레이트 17-사이클로프로판카복실레이트(ST-126) 또는 덱사메타손임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  4. 제3항에 있어서, 스테로이드가 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 또는 9-플루오로-11β,17,21-트리하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 21-사이클로헥산카복실레이트 17-사이클로프로판카복실레이트(ST-126)임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 염의 양이온 대 스테로이드의 중량비가 1:250 내지 250:1의 범위임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 화학식 1의 염 및 스테로이드를 단당류, 이당류, 올리고당류, 다당류, 폴리알콜, 염 및 이들 부형제 서로간의 혼합물로부터 선택된 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 흡입용 분말임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  9. 제8항에 있어서, 부형제가 250㎛ 이하의 최대 평균 입도를 갖는 흡입용 분말임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  10. 제1항에 있어서, 성분으로 화학식 1의 염 및 스테로이드만을 함유하는 흡입용 분말임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 1의 염 및 스테로이드를 용해되거나 분산된 형태로 함유하는 추진제-함유 흡입용 에어로졸임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  12. 제11항에 있어서, 추진제 기체로서, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소, 또는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 및/또는 플루오르화 유도체와 같은 할로겐화탄화수소를 함유하는 추진제-함유 흡입용 에어로졸임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  13. 제12항에 있어서, 추진제 기체가 TG11, TG12, TG134a, TG227 또는 이들의 혼합물인 추진제-함유 흡입용 에어로졸임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  14. 제11항, 제12항 및 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 염 및/또는 스테로이드를 5중량% 이하로 함유할 수 있는 추진제-함유 흡입용 에어로졸임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  15. 제1항에 있어서, 용매로서 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는 추진제-비함유 흡입용 용액임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  16. 제15항에 있어서, 임의로 다른 공용매 및/또는 부형제를 함유하는 추진제-비함유 흡입용 용액임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  17. 제16항에 있어서, 공용매로서, 알콜, 글리콜, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르와 같은, 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 성분을 함유하는 추진제-비함유 흡입용 용액임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 부형제로서 계면활성제, 안정화제, 착화제, 항산화제 및/또는 보존제, 감미제 및/또는 비타민을 함유하는 추진제-비함유 흡입용 용액임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  19. 제18항에 있어서, 착화제로서 에디트산 또는 에디트산의 염을 함유하는 추진제-비함유 흡입용 용액임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
  20. 제1항, 제2항, 제8항 내지 제13항 및 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증 및/또는 폐쇄성 호흡 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 흡입용 제제.
  21. 삭제
  22. 제19항에 있어서, 에디트산의 염이 나트륨 에디테이트인 추진제-비함유 흡입용 용액임을 특징으로 하는, 흡입용 제제.
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