TWI311055B - Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic - Google Patents

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TWI311055B
TWI311055B TW092108227A TW92108227A TWI311055B TW I311055 B TWI311055 B TW I311055B TW 092108227 A TW092108227 A TW 092108227A TW 92108227 A TW92108227 A TW 92108227A TW I311055 B TWI311055 B TW I311055B
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Meissner Helmut
Morschhaeuser Gerd
P Pieper Michael
Pohl Gerald
Reichl Richard
Speck Georg
John Montague Meade Christopher
Pairet Michel
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

Ι3Π〇55 故、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以長效類固醇及新抗膽鹼劑的鹽為基礎的 新顆醫藥組合物,其製法’及其治療呼吸疾病上的用途。 本發明係關於以類固醇及新抗膽鹼能劑i之鹽為基礎的 新穎醫藥組合物,其製法,及其治療呼吸疾病的用途 本發明範圍内所用抗膽鹼能劑為式上之鹽
其中 X是指有單一負電荷的陰離子,較佳是選自由氣化 物,溴化物,碘化物,硫酸鹽,磷酸鹽,曱烷磺酸 鹽,硝酸鹽,馬來酸鹽,醋酸鹽,檸檬酸鹽,富馬 酸鹽,酒石酸鹽,草酸鹽,丁二酸鹽,苯曱酸鹽, 及P-曱苯磺酸鹽所構成的群的陰離子。 較佳所用之式1之鹽,其中 X·是指有單-負電荷的陰離子,選自由氣化物,漠化 物’ 4·甲苯績酸鹽及曱垸項酸鹽,較佳是溪化物。 較佳是所用為式上之鹽,其中 X是指有單一負電荷的陰離子,選自+ | & 吃·目由乳化物,溴化 83345 1311055 物及曱垸績酸鹽,較佳是溴化物。 根據本發明,特佳是式1之鹽’其中X-是指溴化物。 【先前技術】 抗膽鹼能藥物可適宜地以治療多種疾病。須特別提及的 是治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺疾病)。治療此類疾病 時’ WO 92/16528提議用有莫舍’托平醇(tropenol)或托平 (tropme)基本構造的抗膽鹼能劑。 WO 92/16528的基本問題是長效抗膽鹼能活性化合物的 製備。解決此問題時,WO 92/1 6528揭示中有英蒼,托平醇 (tropenol)或托平(tropine)的二苯乙醇酸酿。 治療慢性疾病時常需製備一種長效性的醫藥組合物。這 種藥一般可確保達治療效果所需的活性物質的濃度能在體 内維持一段長時間而不需重複多次給予此醫藥組合物。而 且’如果隔較長時間才給予一次活性物質,可使病人在某 種程度上有一種健康人的感覺。特別需要一種一天給予一 次且有良好治療效果的醫藥組合物。每天給予一次的好處 是病人較易習慣於每天於固定時間使用藥物。 如果是一天給予一次的藥物,則其活性物質必須能符合 特疋需求。第一’給予醫藥組合物後其活性的發生須較快, 且較理想的疋其活性應在相當長—段時間内是惺定的。另 方面,醫藥組合物的作用期間應不超過約一天。理想上 疋要天給予一次的醫藥組合物内活性物質的活性是可 適宜地控制的。 I已1 1 W0 92/16528所揭示的·^菪,托平醇或托平的 83345 1311055 酯並不符合此嚴格要求。由於其活性期特長,明顯地超過 約一天的要求,此等化合物不能以每天給予—次作治療使 用。 【發明内容】 令人驚奇的是,如果式1之抗膽鹼能劑與一或多種,較佳 是一種類固醇2合用,在治療呼吸道發炎及/或阻塞上有出 乎,¾、外的治療效果,特別是有協同作用。鐘於此協同作用’ 本發明醫藥組合物可以較少於通常單一治療所用的劑量使 用。而且,例如在這樣使用類固醇時,可減少使用類固醇 所發生的副作用。 上述效果可見於二種活性物質以單—活性物質調配物同 時給予時或見於此二種活性物質以分別的調配物相繼給予
物質成分。本發明醫藥組合物較佳是以吸入給予 【實施方式】 在本發明範圍内,书 式之醫藥活性陽離子·· 任何11化合物都可認作是鹽1所含的下
所說任何化合物i自然也包括陽離予 83345 -10、 1311055 於上述醫藥組合物中,活性物質1及足可合併成單一製劑 或含於二種分別的調配物内。根據本發明,於單一製劑内 含活性物質]_及2_的醫藥組合物是較佳的。 在本發明範圍内’類固醇(後稱2_),有時視需要也意謂皮 質類固醇’是指選自氟尼縮松(fhnisolide),倍氯美松 (beclomethasone),去炎松(triamcinolone) ’ 布敵桑奈得 (budesonide),氟替卡松(fluticasone),莫美它松 (mometasone),環桑奈得(cjcies〇nide),羅氟旁奈得 (rofleponide) ’ ST-126 及地塞米松(dexamethasone)。化合物 2 較佳疋自布敵桑奈得,氟替卡松 (fluticasone),莫美它松(m〇metas〇ne),環桑奈得(cicies〇nide) 及ST-126 。 本發明IE ®内所謂類固醇2_包括由此等類固酉秦所生成或 衍化出的鹽。可能的鹽或衍化物的例包括:納鹽,磺苯曱 酸鹽’磷三鹽’異菸鹼酸鹽,醋酸鹽,丙酸鹽,二氫磷酸 鹽’棕搁酸鹽’新戊酸鹽,或糠酸鹽。有些情形下,式2化 合物也可能是其水合物的形式。本發明範圍内所謂類固醇之 也包括其非鏡像立體異構物,非鏡像立體異構物的混合 物,或其外消旋物形式。 效量的1及2外,尚本^ ° 口。醫樂上可接受的載劑。另—方
明是關於前述醫藥乜人你 .^ A 貫U “为,其除了含治療有效量 外,不含醫藥上可接受的載劑。 - 本發明也關於用、;二底古、Α Θ σ療有效量的鹽1製備也含類固醇2_白 83345 1311055 藥組合物以治療呼吸道發炎或阻塞疾病。較佳是本發明係 關於如述製備醫藥組合物以治療氣喘或COPD上的用途。 在本發明範圍内,化合物1及可同時或相繼給予,根據 本發明化合物1及2_較佳是同時給予。 本發明尚關於治療有效量的鹽1及類固醇2_在治療呼吸道 發炎或阻塞’特別是氣喘或COPD上的用途。 活性物質1及在本發明活性物質組合内的比是可變化 的。活性物質上及2_可以其溶劑合物或水合物的形式存在。 視所選化合物1及而定,本發明範圍内所用的重量比是以 各種鹽的不同分子量及其效果而異。一般是,本發明醫藥 組合所含陽離子1:及類固醇的重量比為1:250至25〇:1,較佳 是1:150至150:1。特佳的本發明醫藥組合,其除了L外尚含 選自作為類固醇1的布敵桑奈得(budesonide),氟替卡松 (fluticasone),莫美它松(m〇metas〇ne),環桑奈得(cicles〇nide) 及ST-126的化合物,11與2的重量比最佳是約1:4〇至4〇:1, 尤佳是1:30至30:1。 例如,並非是限制本發明範圍,本發明上及^的較佳組合 可含陽離子1:及上述較佳類固醇2_之一,其重量比為:12〇 ; 1:19 ; 1:18 ; 1:17 ; 1:16 ; 1:15 ; i;14 ; 1;13 ; i;i2 ; i;n ; 1:1〇 ; 1:9 ; 1:8 ; 1:7 ; 1:6 ; 1:5 ; ι:4 ; ι;3 ; 1:2 ; l:l ; 2:1 ; 3:1 ; 4:1 ; 5:1 ; 6:1 ; 7:1 ; 8:1 ; 9:1 ; 1Q:1 ; 11:1 ; 12:1 ; 13:1 ; 14:1 ; 15.1,16:1,17:1,18:1 ; 19.1 ; 20.1。 含i及1的組合的本發明醫藥組合物一般的給予劑量是每 單一劑中及!的總劑量是5至5000微克,較佳是〗〇至2〇〇〇微 83345 ,12· 1311055 克,更佳是15至1000微克’尤佳是20至800微克’根據本發 明較佳是30至700微克,40至600微克,較佳是50至550微 克,較佳是40至500微克,更佳是50至400微克。例如’本 發明]_及2_組合每單一劑中含L及類固醇圣的總量是約3 5微 克,40微克,45微克,50微克’ 55微克’ 60微克’ 65微克, 70微克,75微克,80微克,85微克’ 90微克’ 95微克’ 100 微克,105微克,11〇微克’ 115微克’ 12〇微克’ 125微克’ 130微克,135微克’ 140微克’ 145微克’ 150微克’ 155微 克,160微克,165微克,Π0微克’ I75微克,I80微克,185 微克,190微克,195微克,200微克,205微克,210微克, 215微克,220微克,225微克,230微克,235微克,240微 克,245微克,250微克,255微克,260微克,265微克,270 微克,275微克,280微克,285微克,290微克,295微克, 300微克,305微克,310微克,315微克,320微克,325微 克,330微克,335微克,340微克’ 345微克,350微克,355 微克,360微克,365微克,370微克,375微克,380微克, 385微克,390微克,395微克,400微克,405微克,410微 克,415微克,420微克,425微克,430微克’ 435微克,440 微克,445微克,450微克,微克,微克,465微克, 470微克,仍微克,權微克,如微克,_微克’奶微 克,500微克,5〇5微克’ 51〇微克,515微克’ 520微克’ 525 微克,530微克,奶微克,540微克,545微克,550微克’ ^微克,獅克,歸克’赚克,575微克,580微 克,虜克,膚克,歸克,_微克,6〇5微克,610 -13- 83345 1311055 微克等。精於此技藝者瞭解,上述每單一劑之建議劑量不 應認作是只限於上述數值。也包括約±2.5微克的浮動,特 別是在小數範圍内。於此等劑量範圍内,ϋ及1可以上述重 量比存在。 例如,並非限制本發明範圍,本發明1及足之組合可含陽 離子G及類固醇1之量是使每單一劑内含16.5微克1:及25微 克2_,16.5微克1:及50微克左,16.5微克ϋ及100微克圣,16.5 微克1:及150微克2_,16.5微克t及200微克2_,16.5微克1:及 250微克1,33.0微克I:及25微克2_’ 33.0微克1:及50微克2 ’ 33.0微克1:及100微克1,33.0微克I:及150微克1’ 33.0微克 1:及200微克2_,33.0微克Γ及250微克1,49.5微克1:及25微 克2,49.5微克JL及50微克1,49.5微克I:及100微克1,49.5 微克1:及150微克2_,49.5微克L及200微克2_,49.5微克1:及 250微克1,82.6微克I:及25微克2_,82.6微克1:及50微克2 ’ 82.6微克1:及1〇〇微克足,82.6微克1:及150微克圣’ 82.6微克 11及200微克2_,82.6微克11及250微克2_’ 165_1微克h及25微 克2_,165.1微克1:及50微克2/ 165.1微克1:及1〇〇微克2_’ 165.1 微克1:及15〇微克2_,165.1微克11及200微克1’ 165.1微克ϋ 及250微克2_,206.4微克1:及25微克2_,206.4微克1:及50微克 2_,2 0 6.4 微克 ϋ 及 1〇〇 微克 1’ 206.4 微克!!_ 及 150 微克 2_’ 206.4 微克II及200微克2_,206.4微克JJ_及250微克2_’ 412.8微克1_ 及25微克1,412.8微克I:及50微克1’ 412.8微克U及1〇〇微克 1,412.8微克11及150微克1,412·8微克[及200微克1’ 412.8 微克ϋ及250微克2_ ° 83345 • 14 - 1311055 如果用作本發明較佳1及1之組合中活性物質組合中的鹽 1是指溴化物,2·是指本發明較佳1及圣的組合中的上述類固 醇之一,上述例舉的每單一劑量所給予的活性物質及1的 量對應於每單一劑量與所給予的i及2·的量:20微克1及25微 克2_,20微克1及50微克1,20微克1及100微克1,20微克及 150微克2_,20微克1及200微克2_’ 20微克i及250微克2_,40 微克1及25微克1,40微克i及50微克1’ 40微克1及100微克 2,40微克1及150微克1,40微克1及200微克2_’ 40微克1及 250微克2_,60微克]_及25微克1,60微克1及50微克2_’ 60微 克i及100微克1,60微克1及150微克1’ 60微克i及200微克 1,60微克1及250微克1,100微克1及25微克1’ 100微克1及 50微克2_,1〇〇微克i及100微克2·,100微克1及150微克1,100 微克1及200微克2_,100微克i及25〇微克2_,200微克i及25微 克2,200微克1及50微克2_,200微克1及1〇〇微克之’ 200微克 i及150微克2_,200微克i及200微克足,200微克1及250微克 2,250微克1及25微克圣,250微克1及50微克圣’ 250微克1及 100微克1,250微克1及150微克1,250微克1及200微克1’ 250微克1及250微克2_,500微克1及25微克2_’ 500微克1及50 微克2_,500微克1及1〇〇微克2_’ 500微克i及150微克2_,500 微克i及200微克左,500微克1及250微克 本發明1及2_活性物質组合較隹是以吸入給予。為達此目 的,成分1及須是製成適於吸入的形式°本發明可吸入的 製劑包括可吸入的散’含推進劑的定量氣霧劑或無推進劑 的可吸入的溶液。含活性物質1及圣的本發明可吸入的散可 83345 -15 - 1311055 由活性物質本身及或活性物質與生理上可接受的賦形劑構 成。在本發明範圍内,無推進劑的可吸入的溶液也包括可 立即使用的濃縮物或滅菌的可吸入的溶液。本發明此等製 劑可含活性物質1及2_混合一起的一種調配物或分離的二種 調配物。可用於本發明範圍内的此類調配物於後面說明部 分詳述。 A)含本發明活性物質1及1組合的可吸入的散·· 本發明可吸入的散可含約上及^或與其相混合的生理上可 接受的賦形劑。 如果活性物質是與生理上可接受的賦形劑混合,可 用下述生理上可接受的賦形劑製備本發明可吸入的散:單 糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)’雙糖(例如乳糖,蔗糖,麥芽 糖,海藻糖),寡及多糖(例如葡聚糖)’多元醇(例如山梨糖 醇甘路糖醇,木糖醇),鹽(例如氯化鋼,碳酸氯舞)或此 等賦形劑的混合物。較佳是或雙糖,㈣較佳是用乳 糖或葡萄糖’但並非是唯一的,特別是其水合形形式。就 =發明目的言’乳糖是特佳的賦形劑,其"水合乳糖是 在本發明可吸入的散的範圍内,賦形劑的最大平均微 大小為250微米,較佳是1()至15()微米,最佳是的⑽微米 -述賦:劑中有時加較細的平均微粒大小為⑴微米❸ ^ ^疋較適且的。此等較細的賦形劑也是選自前述賦子
齊1。最後’為要製備本發明可吸人的散,賦形劑混合^ 可加微粒化的活性物質认h平均微粒大小較佳是0.5W 83345 •16- 1311055 微米,更佳是1至5微米。藉磨碎及微粒化,最後並將各成 分混合以生產本發明可吸入的散是此技藝已知的方法。本 發明可吸入的散可製成含1及的混合物的單一散的形式並 以此形式給予,也可製成分離的只含只有1或2_的可吸入的 散的形式並以此形式給予。 本發明可吸入的散可用此技藝已知的吸入器給予。含生 理上可接受的一或多種賦形劑及1及2_的本發明可吸入的散 可用’例如,US 4570630A所述的投送單一劑的吸入器給 | 予,或用如DE 36 25 685A所揭示的吸入器給予。較佳是將 f 含生理上可接受的賦形劑及j_及的本發明可吸入的散裝入 膠囊内(製成所謂吸入機(inhalettes))給予,此膠囊是用於吸 入器内,如WO 94/28958所述。 用於本發明醫藥組合的特佳的吸入器的吸入機如圖1所 示〇 供由膠囊吸入散狀的醫藥組合物的吸入器(Handyhaler) 的特徵是有二個甯2的套1,控制板(deck) 3,其中有空氣入 口港’其上並有經由篩室4保險的篩5,聯於控制板3上的吸鲁、 入6 ’其上裝有二個磨尖的針7的推紐9,此推紐9可向彈 翁· 菁8移動,及一接口(mouthpiece) 12,此接口係經由轉軸1〇 聯於外套1,控制板3及蓋〗丨上,使能開一缝或關閉,及空 氣孔13用以調節流阻(fl〇w resistance)。 如果本發明可吸入的散是包裝於膠嚢(吸入器)内作上述 較佳利用’裝入每一膠囊内的量應為1至3〇毫克,較佳是3 至20毫克,特別是5至10毫克。此類膠囊,根據本發明,可 83345 -17 - 1311055 含1或1:及1 ’二者一起的或分離的或前述劑量供一次使用。 B)含活性物質1及2_組合的推進氣驅動的吸入氣霧劑: 本發明含推進氣的吸入氣霧劑可含以分散形式溶於推進 氣内的物質i及2_。1及可分別存在於分離的調配物或一起 存在於單一製劑’其中1及2_可都是溶解的,都是分散的, 或只有一種是溶解的而另一種是分散的。可用於製備本發 明吸入氣霧劑的推進氣是此技藝已知的。適宜的推進氣是 選自烴屬,如正-丙烷,正-丁烷或異丁烷,及卣烴屬如甲烷, 乙燒’丙烷’丁烷,環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。上述 推進氣可單獨使用或混合使用。特佳的推進氣是鹵素化的 燒%生物’選自丁〇12,丁01343(1,1,1,2-四氟乙烷),及丁〇227 (1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物,其中以丁(5134&,丁0227 及其混合物較佳。 本發明推進氣驅動吸入氣霧劑也可含其他成分如共溶 劑,安定劑,界面活性劑,抗氧化劑,滑潤劑及?)11調節劑。 所有此等成分都是此技藝已知的。 本發明含推進氣的吸入氣霧劑可含達5%重量比的活性物 貝1及/或圣。本發明氣霧劑含’例如,0.002至5%重量比, 〇_〇1至3%重量比,〇 〇15至2%重量比,〇丨至⑽重量比,〇 $ 至2 /〇重量比,〇.5至1 %重量比的活性物質1及/或2。 果舌丨生物質1及/或2·是以分散形式存在,活性物質微粒 的平均微粒大小較佳是達10微米,較佳是0.1至6微米,更佳 是1至5微米。 上迷本發明推進氣驅動的吸入氣霧劑可使用4匕技藝已知 83345 -18 - 1311055 的吸入器給予(MDIs=計量劑吸入器)。因之,另一方面,本 發明係關於上述推進氣驅動的氣霧劑形式的醫藥組合物 其係與一或多個適於給予此氣霧劑的吸入器組合。此外 本發明尚關於吸入器,其特徵在於含上述本發明含推進氣 的氣霧劑。本發明也關於裝有適宜的閥的可用於適宜 ]及 入器的夹持器(cartridge),其包括上述本發明含推進氣 V及 入氣霧劑。適宜的夾持器及於此夾持器内裝本發明本推進 氣的吸入氣霧劑的方法是此技藝已知的。 C)含本發明活性質2_及2_的組合的無推進氣的可吸入溶 液或懸浮液: 本發明無推進劑的可吸入的溶液及懸浮液含,例如,水 性或醇性,較佳是乙醇溶劑,視需要是與水溶劑混合的乙 醇溶劑。如果使用水性/乙醇溶劑混合物,乙醇與水的相對 比是’但不限於’最大為70%容積比,更佳是乙醇容積達 6 0 %及最佳容積達3 〇 %。其餘是水。分別含丄及z或含此二者 的溶液或懸浮液是用適宜的酸調整pH至2至7,較佳是2 s 5。pH可用選自無機或有機酸的酸調整。適宜的無機酸的例 包括鹽酸,氫溴酸,硝酸,硫酸及/或磷酸。適宜的有機酸 的例包括抗壞血酸’檸檬酸’蘋果酸’酒石酸,馬來酸, 丁二酸,富馬酸,醋酸,甲酸及/或丙酸等。較佳的無機酸 是鹽酸及硫酸。也可使用用以與活性物質生成酸加成鹽的 酸。有機酸以抗壞血酸,富馬酸及檸檬酸較佳。如有必要’ 也可使用上述酸的混合物,特別是在酸除了酸化性質外尚 有其他性s時為然,如用作墙味劑,抗氧化劑或複合劑, 83345 -19- 1311055 如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明,特佳是用鹽酸調整pH。 根據本發明,於此調配物中加乙二胺四乙酸(edta)或其 種已知的鹽,乙二胺四乙酸鉤’作為安定劑或複合劑是 不必要的。其他具體實施例可含此種化合物或此類化合 物。於較佳具體實施例中,乙二胺四乙酸鈉的含量少於1〇〇 毫克/100毫升’較佳是少於50毫克/10 毫雜毫升。-般而言,吸入溶液中乙二胺四乙酸鋼的 含量較佳是0至10毫克/100毫升。 .本發明無推進氣的可吸入溶液中可加共溶劑及/或其他 賦形劑。較佳的共溶劑是含襄基或其他極基圏白々,例如醇· 特別是異丙醇’二醇_特別是丙二醇,聚乙二醇,聚丙二醇, 乙二醇醚,甘油,聚氧乙烯醇及聚氧乙婦脂肪酸酯。本文 中賦形劑及添加劑諸詞是指任何藥理上可接受的物質,其 不為活性物質但可與活性物質在藥理上適宜的溶劑内調 配’以增進活性物質調配物的品質。此等物質較佳是無藥 理效果的,在所需治療上無覺察出的或至少無非必要藥理 效果。此等賦形劑及添加劑包括’例如,界面活性劑,如 大旦卵磷質’油酸’山梨糖醇酯,如多乙氧基醚,聚乙烯 ㈣酮’其他安定劑’複合劑,抗氧化劑及/或延長製成的 醫藥二配物貨架壽命的防腐劑,鱗味劑,維生素及/或其他 此技β已知的添加劑。此等添加劑也包括醫藥上可接受的 鹽,如作為等張劑的氯化鈉。 較佳的賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸,先決條件是未 曾用以調整ΡΗ’維生素A,維生素Ε,生育酚及類似維生素 83345 •20- 1311055 及出現於人體的維生素前體。 可用防腐劑保護調配物免於受病原體污染。適宜的防腐 劑是此技藝已知的,特別是氯化鯨蠟基吡啶鎮,氣苄烷銨 或苯曱酸或苯甲酸鹽如苯甲酸鈉,其濃度是此技藝已知 的。上述防腐劑的濃度較佳是達5〇毫克/1〇〇毫升,更佳是^ 至20愛克/1〇〇晕升。 較佳調配物除溶劑水及活性物質2_及1外,只含氯笮户銨 及乙二胺四乙酸鈉。於另一具體實施例中不含乙二胺四乙 酸鋼。 本發明無推進氣的可吸入溶液是用能在數秒内噴出少量 治療劑量的⑨體調配物於治療吸入的_劑的吸入 器給予。在本發明範圍内,較佳的吸入器是能一次噴出其 量少於100微升,較佳是少於50微升,更佳是少於2〇至3〇微 升活性物質溶液,以形成平均微粒大小於20微米,較佳是 小於10微米的氣霧劑的吸入器,其所噴出的可吸入部分的 氣霧劑相當於治療有效量。 此類無推進氣投送定量液體醫藥組合物供吸入的裝置的 說明見於,例如,國際專利申請案wo 91/14468及%0 97/12687(參考圖6a&6b)。該處所述嗜霧器名為R_m㈣。 此喷霧器(Respimat®)可用以產生含活性物質上及Z的本發 明可吸入氣霧劑。因為其呈圓筒形,其大小少於9至15公分 長2至4公分寬易於持拿,此裝置病人可隨身攜帶。此喷霧 器以高壓、經由小喷冑嘴出定量的醫藥調配物以產生可吸入 的氣霧劑。 83345 -21 · I3H〇55 較隹的嗔霧器主要由上部的套部(housing part),泵體, 噴嘴,關閉機制,彈簧殼,彈簧,及儲容器構成,其特徵 在於 - 泵體,其是裝於上邵套部内,其一端有噴嘴或噴嘴設 備的噴嘴體, -2柱活塞(hollow plunger),其上有閥體, -力起始凸緣(power takeoff flange),其内設有空柱活 塞’並是裝於上部的套部上, -關閉機制,位於上部的套部内, -彈簧殼(spring housing),其内有彈簧,係以螺旋軸裝 於上部的套部, -下套部’其係以軸的方向裝於彈簧殼上。 此有閥體的空柱活塞相當於WO 97/12687所揭示的裝 置。其邵分突入於泵體内’可在圓筒内依軸的方向移動。 印參考圖1至4,特別是圖3,及說明的有關部分。此有閥體 的空柱活塞對液體產生5至60 Mpa(約5 0至600巴)的壓力,較 佳是10至60 Mpa(約100至600巴),定量的活性物質溶液,在 彈簧活動時即達高壓點。每次噴出較佳是丨〇至5〇微升,更 佳是10至20微升,最佳是15微升。 閥體較佳是裝於面向閥體的空柱活塞的終端。 喷嘴體内的噴嘴較佳是微構造的,即以微技術製造的。 微構的噴嘴體揭示於,例如,WO-94/07607 ;此說明中附上 其參考,特別是圖1及所附說明。 噴嘴體由,例如,二片堅固相連的玻璃及/或矽構成,至 83345 -22- 1311055 少其中之一有一或多個微構造管,此管聯結噴嘴入口端與 噴嘴出口端。於噴嘴出口端有至少一個圓的或不圓的開 口’此開口 2至10微米深,5至15微米寬,深度較佳是4.5至 6.5微米,長度較佳是7至9微米。 在有多個噴嘴’較佳是二個,開口時,噴嘴體内噴嘴噴 出方向可彼此平行延長,或彼此向喷嘴開口方向傾斜。於 出口端有至少二個喷嘴開口的噴嘴體,噴出方向可彼此成 20至160。,較佳是60至150。,最佳是80至100。。噴嘴開口 車乂佳疋相距1 〇至2 〇 〇微米,更佳是相距1 〇至1 〇 〇微米,最佳 是相距30至70微米。間距最佳是50微米。這樣噴出方向會 在噴嘴開口附近相遇。 液體醫藥製劑以達600巴,較佳是200至300巴,的進入壓 打向噴嘴體,經由噴嘴開口霧化成可吸入的氣霧劑。此氣 霧劑的較佳微滴大小是20微米,較佳是3至1〇微米。 關閉機制有一彈簧,較佳是圓筒狀螺旋擠壓彈簧,作為 機械能儲備。彈簧作為啟動員(actuating member)作用於力 起凸緣上,其運動是由阻斷員(locking member)的位置決 疋。力起始凸緣的行徑(travel)由上及下停止(st〇p)準確地限 制。彈簧較佳是經由力增強齒輪(power step_up gear),例如 螺旋插入齒輪(helical thmst gear),以外轉距(external t〇rque) 偏斜,此外轉距是在上套部向低套部内的彈簧殼作反向旋 轉時產生。在此種情形下,上套部與力起始凸緣有單一或 多個V-形齒輪。 有結合阻斷表面的阻斷員是排列於力起凸緣週邊的環 83345 -23 · 1311055 上。其係由,例如,塑料或金屬構成,其是本質上可作放 射變形的。此環以與噴霧器軸成直角排列。在彈簧偏斜後, 阻斷員的阻斷面即進入力起始凸緣徑,防止彈簧鬆弛。阻 斷員是藉钮啟動。起動42聯於或合於阻斷員上。為要起動 阻斷機制,啟動紐是以與環平面(annular plane)移動,較佳 是進入噴霧器;這就可使能變形的環在環平面内變形。有 關阻斷機制的詳細說明見WO 97/20590。 低套部是在彈簧殼上面沿軸推動,蓋住安裝,軸轉動 (drive of spindle)及液體儲存容器。 當噴霧器被啟動時,上套部即以與低套部作相動轉動, 低套部即聯上彈簧殼。彈簧因而被螺旋插入齒輪壓住並偏 斜,阻斷機制自動生效。旋轉角度較佳是360度的整數部 分,例如1 8 0度。在彈簧偏斜的同時,上套部内的力卸除件 (power takeoff part)即以一定距離移動,空柱活塞即在泵罩 (pump housing)内的圓筒内被抽動,結果是儲容器内的液體 被吸出進入喷嘴前的高壓室。 如有必要,可將數個含要霧化的液體的儲容器依次推入 霧化器内備用。儲容器含本發明水性氣霧劑製劑。 霧化過程是由經壓啟動鈕開始。結果是,阻斷機制給力 卸除員(power takeoff member)開一通路。偏斜的彈簧將活 塞推入泵罩的圓筒内。液體以霧的形式離開霧化器噴嘴。 詳細構造揭示於WO 97/12683及WO 97/20590號PCT申請 案,今附上供參考。 霧化器的各部件是用適於此目的的材料製成。霧化器的 83345 -24 - 1311055 罩,及在操作許可時,其他部件較佳是用塑料製成,例如 以射出成形製備。用於醫學目的時,是用生理上安全的材 料。 此專利申請所附圖2a/b與W0 97/12687之圖6a/b相同,顯 不用於吸入本發明水性氣霧劑的霧化器(Respimat®)。 圖2a顯不在彈簧偏斜時霧化器的縱斷面,而圖几顯示在 彈簧放鬆時霧化器的縱斷面。 η 上套邵(51)包含泵罩(52),其終端裝有霧化器喷嘴的把持 器(53)。把持器内是喷嘴體(54)及過濾器(55)。空活塞(5乃φ 口足於阻斷機制突出邵分的力起始凸緣(p〇wer take〇ff flange) (56),其係部分凸入泵罩的圓筒内。於其終端,空 柱活塞帶有閥體(58)。空柱活塞是以封(59)封住。上套部内 是止動器(stop) (60),當彈簧放鬆時,其鄰近力起始凸緣。 在力起始凸緣上為止動器(61),當彈簧偏斜時,其鄰近力起 始凸緣《在彈簧偏斜後,阻斷員(62)即在上套部内的止動器 (61)及支搏(63)間移動。啟動紐(64)聯於阻斷員上。上套部 終止於口件(mouthpiece) (65),藉保護蓋(66)封住,此保護 # 蓋可置於其上。 · 帶有壓縮彈簧(compression spring) (68)的彈簧罩(67)可藉 插入把(snap-in lugs) (69)及旋轉軸裝於上套部上。低套部 (70)是推過彈簧罩。彈簧罩内是可供置換的裝要霧化的液體 (72)的儲容器(71)。儲容器用塞(73)封住,經由此塞,空柱 活塞大入儲谷益内’其終端浸入液體(活性物質源)内。 機械計數用的軸(74)是裝於彈簧罩的蓋内。在面向上套部 83345 -25 - 1311055 的軸的終端是驅動齒輪(75)。滑動器(slider) (76)位於軸上。 上述嘴霧器適於噴出本發明氣霧劑製劑以生成適於吸入 的氣霧劑。 如果本發明調配物是用上述方法(Respimat®)霧化,其投 送量應對應於界定的量,其容忍度為在至少97%,較佳是 9 80/〇的吸入器操作中,不多於此量的25〇/〇,較佳是不多於此 夏的20%。較佳是於每次使用中,有5至3〇毫克調配物,最 佳是有5至20毫克調配物作為界定質量投送。 但本發明調配物也可用上述吸入器之外的吸入器,例如 噴射流吸入器,霧化。 因之於又方面’本發明係關於無推進氣的可吸入的 溶液或懸浮液形式的醫藥調配物,其結合適於給予此類調 配物的裝置,較佳是與Respimat@結合使用。較佳是,本發 明係關於無推進氣的可吸人的溶液或懸浮液,其特徵在於 本叙月活f生物貝]_及2_與已知的名為Respimat@的裝置合 用此外本發明尚關於供吸入用的上述裝置,較佳是
ReSpimat®,其特徵在於其含前述本發明無推進氣的可吸入 的溶液或懸浮液。 本發月‘.,、推進氣的可吸入的溶液或懸浮液可以是濃縮勒 或立即可㈣滅菌的可吸人溶液或懸浮液的形式,及上过 可用R—㈣的溶液或懸浮液的形式。立即可用的調配救 可用濃縮物藉加,例如,等張生理鹽水溶液製成。立即可 用的滅菌的調配物可用能_操作的固定的或桌上式噴霧器 給予,此噴霧器藉超音波或以Vemun原理和其他原理壓縮 83345 -26- 1311055 空氣產生可吸入的氣霧劑。 因之,另一方面,本發明係關於上述無推進氣的可吸入 的溶液或懸浮液形式的醫藥組合物,其為濃縮物或立即可 用的滅菌的可吸入溶液或懸浮液的形式,其結合供給予此 等溶液用的裝置,其特徵在於此裝置是能_操作的自由站立 的固定的或桌上式噴霧器給予,此喷霧器藉超音波或以 Ventim原理和其他方法壓縮空氣產生可吸入的氣霧劑。 下述實例用以詳細說明本發明,而非限制本發明範圍於 下述具體實施例。 首先說明本發明範圍内所用化合物丄的製備,此為技藝已 知的。 式1化合物之製備: 1.a. : 2,2-二笨某丙醯氳: 將52.08克(0.33莫耳)草醯氯於2〇 t缓慢滴加於25 〇克 (0_11莫耳)2,2-二苯基丙酸,1〇〇毫升二氯甲烷及4滴二曱基 甲醯胺之懸浮液内。此混合物於2〇°c攪拌}小時,再於5(rc 攪捽0.5小時。蒸發去溶劑,所剩殘餘物用於下一步驟,不 必進一步純化。 1 .b.:東莨菪醇2.2-二苽某丙醢睡 將步驟1 .a.所得殘餘物於溶於1〇〇毫升二氯曱烷内,於其 内於40°C滴加51.45克(0.33莫耳)東莨菪醇於2〇〇毫升二氯曱 烷内之溶液。所得懸浮液於4〇t攪拌24小時,吸濾生成之 沉澱,濾過物先用水萃取,再用鹽酸水溶液萃取。合併之 水相用碳酸鈉水溶液使成鹼性,用二氯曱烷萃取,將有機 83345 -27- 1311055 相於Na2S〇4上乾燥,蒸發至乾,由殘餘物沉澱出鹽酸鹽。 此產物以乙腈重結晶純化。 產出:20,85克(=47%理論產出率) DC:Rf值:0‘24(稀釋劑:第二丁醇/曱酸/水乃:以⑼; 熔點:203-204°C。 .1 '.c · ·_東萬哀醇· 2,2 - 一苯基丙酸醋甲溪化物: 將11.98克(0.033莫耳)步驟i.b化合物,21〇毫升乙腈,7〇 毫升二氯曱烷及20.16克(0.1莫耳)46 92%乙腈内的溴甲烷 於20°C合併,靜置3天。將此溶液蒸發至乾,殘餘物用異丙 醇重結晶。 產出:11.34克(=75%理論產出率);熔點:2〇8-209。(:。 〇24Η28Ν〇3χΒγ (458.4); 元素分析:計算:C (62.89) Η (6.16) Ν (3.06) 實測:C (62.85) Η (6.12) Ν (3.07) 以類似步驟1.3方式可製得鹽,其中χ_指陰離子,帶有一 負電荷’而非澳化物。 下述可以此技藝已知方法製得調配物實例用以進一步說 明本發明,而非只限於此等例内容。 調配物會你丨 吸入的畨: 1) 成分 微克/膠囊- Γ-溴化物 100 _ 布敵桑奈得 200 乳糖 1 47四__ 總計 5000 83345 -28- 1311055 2) 3) 4) 成分 微克/膠囊 ϋ-溴化物 100 氟替卡松-丙酸鹽 125 乳糖 4775 總計 5000 成分 微克/膠囊 I:-溴化物 100 莫美它松-糠酸鹽X η2ο 250 乳糖 4650 總計 5000 成分 微克/膠囊 1:-溴化物 100 環桑奈得 250 乳糖 4650 總計 5000 83345 •29- 1311055 5) 6) 成分 微克/膠囊 11-溴化物 50 布敵桑奈得 125 乳糖 4825 總計 5000 成分 微克/膠囊 11-漠化物 50 氟替卡松-丙酸鹽 200 乳糖 4750 總計 5000 成分 微克/膠囊 1:-溴化物 75 莫美它松-糠酸鹽X h2o 250 乳糖 4675 總計 5000 83345 -30- 1311055 8) 9) 10) 成分 微克/膠囊 !_>溪化物 75 環桑奈得 250 乳糖 4675 總計 5000 成分 微克/膠囊 1:-溴化物 100 ST-126 250 乳糖 4675 總計 5000 成分 微克/膠囊 1:-溴化物 50 ST-126 125 乳糖 4825 總計 5000 83345 -31 - 1311055 B)供吸入的含推進氣的氣霧劑 1)懸浮液氣霧劑: 成分 %重量比 1:-溴化物 0.020 布敵桑奈得 0.4 大豆卵磷脂 0.2 TG134a:TG227 = 2:3 加至100 2)懸浮液氣霧劑: 成分 %重量比 1:-溴化物 0.020 氟替卡松-丙酸鹽 0.3 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG227 加至100 3)懸浮液氣霧劑: 成分 %重量比 11-溴化物 0.020 莫美它松-糖酸鹽X h2o 0.6 異丙基肉苴蔻酸酯 0.1 TG227 加至100 83345 -32 - 1311055 4)懸浮液氣霧劑: 成分 %重量比 !:-溴化物 0.020 環桑奈得 0.4 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG134a:TG227=2:3 加至100 5)溶液氣霧劑: 成分 %重量比 ϋ-溴化物 0.039 布敵桑奈得 0.4 醇乙醇 0.5 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG134a:TG227=2:3 加至100 6)溶液氣霧劑: 成分 %重量比 1:-溴化物 0.039 氟替卡松-丙酸鹽 0.3 醇乙醇 0.5 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG134a:TG227=2:3 加至100 83345 -33 - 1311055 7)溶液氣霧劑: 成分 %重量比 Γ-溴化物 0.039 莫美他松-糠酸鹽X h2o 0.6 醇乙醇 0.5 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG134a:TG227 = 2:3 加至100 8)溶液氣霧劑: 成分 %重量比 !:-溴化物 0.039 環桑奈得 0.4 醇乙醇 0.5 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG134a:TG227=2:3 加至100 9)溶液氣霧劑: 成分 %重量比 溴化物 0.039 ST-126 0.6 醇乙醇 0.5 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG134a:TG227 = 2:3 加至10 0 83345 -34- 1311055 1 〇)溶液氣霧劑: 成分 %重量比 ϋ-溴化物 0.039 ST-126 0.4 醇乙醇 0.5 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG134a:TG227=2:3 加至100 【圖式簡單說明】 圖1示用於本發明醫藥组合的特佳吸入器 圖2a示有彈簧基的喷霧器的縱斷面。 圖2b示有彈簧已放鬆的喷霧器的縱斷面。 圖式代表符號說明 1 外套 2 窗 3 控制板 4 篩室 5 篩 6 吸入室 7 磨尖的針 8 彈簧 9 推紐 10 轉轴 11 蓋 12 接口 83345 空氣孔 上套部 泵罩 把持器 喷嘴體 過濾器 力起始凸緣 空活塞 閥體 封 止動器 止動器 阻斷員 支撐 啟動紐 口件 保護蓋 彈簧罩 壓縮彈簧 插入把 低套部 儲容器 液體 塞 -36 - 1311055 74 抽 75 驅動齒輪 76 滑動器 -37 - 83345

Claims (1)

1311¾¾¾108227號專利申請案
顆晕請專利i圍―本?98年3洛年:> 月力日修(更)正本i 拾、申請專利範圍:----- 1.—種醫藥組合物’其特徵在於其含一或多種式1之鹽
其中 x是指有單一負電荷的陰離子, 及與其相混合的一或多種類固醇圣,其視需要是非鏡像立 體異構物、非鏡像立體異構物混合物、或是其外消旋物 的升^式其視需要是溶劑合物或水合物的形式,及視需 要與醫藥上可接受的賦形劑一起。 2.根據申凊專利範圍第i項之醫藥組合物,其特徵在於該單 —負電荷的陰離子係選自由氯化物、溴化物、碘化物、 硫I鹽、磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋 酉欠鹽、袴檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丁二 馱鹽、苯甲酸鹽、及p_甲笨磺酸鹽所構成的群。 3·根據申請專利範圍第…項之醫藥組合物,其特徵在於 4,舌性物質1及1可共同存在於單-調配物内或分別存在 於一調配物内。 根據申凊專利範圍第!或2項之醫藥組合物,其特徵在於 83345-980325.doc 1311055 該類固醇是氣尼縮松(flun丨solide)、倍氯美松 (beclomethasone)、去炎松(triamcinolone)、布敵桑奈得 (budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫美它松 (mometasone)、環桑奈得(ciciesonide)、羅氟旁奈得 (rofleponide)、ST-126及地塞米松(dexamethasone)。 5.根據申凊專利範圍第4項之醫藥組合物,其特徵在於該類 固醇2_是布敵桑奈得,莫美它松,環桑奈得或ST-126。 6·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,其特徵在於
與類固醇1之重量比是在約1:250至250:1之範圍内。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其特徵在於丨,與 類固醇2之重量比是在約ι:150至150:1之範圍内。 8. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物,其特徵在於 其為適於吸入的製劑形式。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其特徵在於其為 選自可吸入的散、含推進劑的預定劑量的氣霧劑及無推 進劑的可吸入的溶液或懸浮液的製劑。 83345-980325.doc 1311055 1〇•根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其特徵 含1及1及與適宜的生理上可接受的賦形劑之可吸= 散’而此等賦形劑是選自單糖,雙糖,寡-及多糖,多元 醇,鹽,或此等賦形劑彼此的混合物。 11. 根據申請專利範圍第1G項之醫藥組合物,其中該可吸入 的散之特徵在於該賦形劑之最大平均微粒大小達㈣微 米0 12·根據巾請專利範圍第9項之醫藥組合物其特徵在於其為 3活!·生物質1及1作為其成分之可吸入的散。 Π.根射請專利範圍第9項之醫藥組合物,其特徵在於盆為 含溶解或分散形式的的可 劑。 M.根據申請專利範圍第_之醫藥組合物,其中該含推進 劑的可吸人的氣霧劑之特徵在於其含烴屬或_烴屬作為 推進劑氣。 15·根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物,其中該含推進 劑的可吸入的氣霧劑之特徵在於該推進劑氣是TGU、 TG12、TG134a、TG227或其混合物。 16.根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物,其中該含推進 劑的可吸入的氣霧劑之特徵在於其可含達5%重量比的活 性物質1及/或2。 η·根據中請專利範圍第9項之醫藥組合物,其特徵在於其為 含水、乙醇或水及乙醇的混合物作為溶劑之無推進劑的 可吸入的溶液。 B3345-980325.doc 1311055 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 根據申4專利範圍第17項之醫藥組合物 可揭人从、士、 付像在於δ亥 及入的洛液視需要含其他共溶劑及/或賦形劑。 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物,其中 溶液之牲外/··^·^/^ 吸入 性基ί 作為共溶㈣分的有烴基或其他極 =據申請專利範圍第19項之醫藥組合物’其中該可吸入 溶液之特徵在於該共溶劑係選自由異丙醇、丙二醇、聚 醇聚丙一醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧 乙烯脂肪酸自旨。 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物,其中該可吸入 的/合液的特徵在於其含界面活性劑、安定劑、複合劑、 抗氧化劑及/或防腐劑、矯味劑及/或維生素作為賦形劑。 根據申請專利範圍第21項之醫藥組合物,其中該可吸入 溶液的特徵在於其含乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸的鹽 作為複合劑。 一種根據申請專利範圍第1至22項之醫藥組合物在製備 供治療呼吸道發炎及/或阻塞疾病之藥物之用途。 根據申請專利範圍第23項之用途,其特徵在於該呼吸道 發炎及/或阻塞疾病係選氣喘或COPD。 83345-980325.doc
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