ES2254917T3 - Medicamento que contienen esteroides y un nuevo anticolinergico. - Google Patents
Medicamento que contienen esteroides y un nuevo anticolinergico.Info
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Abstract
Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias, preferiblemente una sal de la fórmula 1 1 en donde X- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato, en combinación con uno o varios, preferiblemente un esteroide 2, eventualmente en forma de sus diastereoisómeros, mezclas de los diastereoisómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos e hidratos así como eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible.
Description
Medicamento que contiene esteroides y un nuevo
anticolinérgico.
La invención se refiere a nuevas composiciones de
medicamentos a base de esteroides de larga acción y sales de un
nuevo anticolinérgico, a procedimientos para su preparación, así
como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías
respiratorias.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos a base de esteroides y sales de un
nuevo anticolinérgico 1, a procedimientos para su preparación, así
como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías
respiratorias.
En el marco de la presente invención, pasan a
emplearse como anticolinérgicos las sales de la fórmula 1,
en
donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato.
Preferiblemente, pasan a utilizarse las sales de
la fórmula 1, en donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, elegido del grupo de cloruro, bromuro, 4-toluenosulfonato y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
De manera particularmente preferida, pasan a
emplearse las sales de la fórmula 1, en donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, elegido del grupo de cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
De acuerdo con la invención, es particularmente
preferida la sal de la fórmula 1, en la que X^{-} representa
bromuro.
Los anticolinérgicos pueden emplearse de modo
terapéuticamente conveniente en una pluralidad de enfermedades. Se
han de destacar, por ejemplo, la terapia de asma o COPD ("chronic
obstructive pulmonary disease" = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica). Para la terapia de estas enfermedades se proponen los
anticolinérgicos del documento WO 92/16528, que presentan una
armazón base de escopina, tropenol o también de tropina.
El problema en el que se basa el documento WO
92/16528 está dirigido a la puesta a disposición de compuestos
anticolinérgicamente activos que se caracterizan por una actividad
de larga duración. Para resolver este problema se dan a conocer por
parte del documento WO 92/16528, entre otros, ésteres de ácido
bencílico de la escopina, tropenol o también tropina.
Para la terapia de enfermedades crónicas es a
menudo deseable poner a disposición medicamentos con una duración
de acción más prolongada. Con ello, por norma general se puede
garantizar que se dé a lo largo de un espacio de tiempo más
prolongado la concentración del principio activo en el organismo
necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin tener que
realizar una administración del medicamento demasiado periódica y
repetida. La aplicación de un principio activo a intervalos de
tiempo prolongados coopera, por lo demás, en gran medida en el
bienestar del paciente. Es particularmente deseada la puesta a
disposición de un medicamento que pueda emplearse de modo
terapéuticamente conveniente mediante aplicación única al día
(administración única). Una aplicación que se efectúa una vez al día
tiene la ventaja de que el paciente se puede acostumbrar de forma
relativamente rápida a la ingestión regular del medicamento a
determinadas horas del día.
Con el fin de poder emplear como medicamento
aplicable una vez al día se han de establecer al principio activo a
aplicar requisitos especiales. En primer lugar, la aparición del
efecto deseado después de la administración del medicamento debería
efectuarse de forma relativamente rápida y, en caso ideal, presentar
una actividad lo más constante posible a lo largo de un espacio de
tiempo prolongado que se una a lo anterior. Por otro lado, la
duración del efecto del medicamento no debería rebasar esencialmente
un espacio de tiempo de aproximadamente un día. En el caso ideal,
un principio activo muestra un perfil de acción configurado de
manera que se puede controlar de modo establecido la preparación de
un medicamento aplicable una vez al día que contiene el principio
activo en dosis terapéuticamente convenientes.
Se encontró que los ésteres del ácido bencílico
de la escopina, tropenol o también de la tropina, dados a conocer
en el documento WO 92/16528, no satisfacen estos elevados
requisitos. En virtud de su duración del efecto extremadamente
larga, que rebasan claramente el espacio de tiempo de
aproximadamente un día precedentemente mencionado, no son
terapéuticamente aprovechables como administración única al día.
Sorprendentemente, puede observarse, además, un
efecto terapéutico e inesperadamente ventajoso, en particular un
efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias, inflamatorias u obstructivas, cuando el
anticolinérgico de la fórmula 1 pasa a emplearse junto con uno o
varios, preferiblemente un esteroide 2. En virtud de este efecto
sinérgico, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la
invención se pueden emplear en una dosificación menor que la que
sería el caso en la monoterapia de los compuestos individuales, por
lo demás habitual. Con ello, se pueden reducir efectos secundarios
eventualmente indeseados tales como se pueden manifestar, por
ejemplo, en la aplicación de esteroides.
Los efectos precedentemente mencionados pueden
observarse tanto en la aplicación simultánea dentro de una única
formulación de principios activos, como también en el caso de la
aplicación sucesiva de los dos principios activos en formulaciones
separadas. De acuerdo con la invención, se prefiere la aplicación
simultánea de los dos componentes de principios activos en una
única formulación. Los medicamentos de acuerdo con la invención son
aplicados, conforme a la invención, preferiblemente por
inhalación.
Una referencia al compuesto 1', que se efectúa
eventualmente en el marco de la presente invención, ha de
considerarse como referencia al catión farmacológicamente activo,
contenido en las sales 1, de la siguiente fórmula
Una referencia a compuestos 1 incluye, por
naturaleza, una referencia al catión 1'.
En el caso de las combinaciones de medicamentos
precedentemente mencionadas, los principios activos 1 y 2 pueden
estar contenidos juntos en una única forma de administración o en
dos formas de administración separadas. De acuerdo con la
invención, se prefieren medicamentos que contienen a los principios
activos 1 y 2 en una única forma de administración.
En el marco de la presente invención se entienden
por esteroides (en lo que sigue 2), que seguidamente se designan
eventualmente también como corticosteroides, compuestos elegidos del
grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona,
budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida,
ST-126 y dexametasona. Se prefiere el compuesto 2
elegido del grupo consistente en budesonida, fluticasona,
mometasona, ciclesonida y ST-126.
Una referencia a esteroides 2 incluye, en el
marco de la presente invención, una referencia a sales o derivados
que pueden ser formados por esteroides. Como posibles sales o
derivados se mencionan, por ejemplo: sales de sodio,
sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos,
dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o
furoatos. Eventualmente, los compuestos de la fórmula 2 pueden
presentarse también en forma de sus hidratos. Una referencia a
esteroides 2 incluye, en el marco de la presente invención, además
a una referencia al compuesto 2 en forma de sus diastereoisómeros,
mezclas de diastereoisómeros o en forma de los racematos.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
los medicamentos precedentemente mencionados los cuales, junto a
cantidades de 1 y 2 terapéuticamente eficaces, contienen una
sustancia vehículo farmacéuticamente compatible. Otro aspecto de la
presente invención se refiere a los medicamentos precedentemente
mencionados los cuales, junto a cantidades terapéuticamente
eficaces de 1 y 2, no contienen ninguna sustancia vehículo
farmacéuticamente
compatible.
compatible.
La presente invención se refiere, además, a la
utilización de cantidades terapéuticamente eficaces de las sales 1
para la preparación de un medicamento que contiene, además,
esteroides 2, para el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias, inflamatorias u obstructivas. Preferiblemente, la
presente invención se refiere a la utilización precedentemente
mencionada para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de asma o COPD.
En el marco de la presente invención, la
aplicación de los compuestos 1 y 2 puede efectuarse al mismo tiempo
o sucesivamente, siendo preferida, de acuerdo con la invención, la
administración simultánea de los compuestos 1 y 2.
La presente invención se refiere, además, a la
utilización de cantidades terapéuticamente eficaces de sales 1 y
esteroides 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias, inflamatorias u obstructivas, en particular de asma o
COPD.
Las relaciones en las que se pueden emplear los
principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos
de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1
y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o
hidratos. En función de la elección de los compuestos 1 y 2, las
relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención
varían en virtud del diferente peso molecular de los distintos
compuestos, así como en virtud de su diferente poder de acción. Por
norma general, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la
invención pueden contener el catión 1' y un esteroide 2 en
relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:250 a
250:1, preferiblemente de 1:150 a 150:1. En el caso de las
composiciones de medicamentos particularmente preferidas las cuales,
junto a 1', contienen un compuesto elegido del grupo consistente en
budesonida, fluticasona, mometasona, ST-126 y
ciclesonida como esteroide 2, las relaciones en peso de 1' a 2 se
encuentran de manera particularmente preferida en un intervalo de
1:40 a 40:1, más preferiblemente de 1:30 a 30:1.
A título de ejemplo, combinaciones de acuerdo con
la invención a base de 1 y 2 preferidas pueden contener el catión
1' y uno de los esteroides 2 precedentemente mencionados y que pasan
preferiblemente a emplearse en las siguientes relaciones en
peso:1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11;
1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1;
5:1: 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1;
17:1; 18:1; 19:1; 20:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con
la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se
efectúa habitualmente de modo que 1' y 2 están contenidos
conjuntamente en dosificaciones de 5 a 5000 \mug, preferiblemente
de 10 a 2000 \mug, de manera particularmente preferida de 15 a
1000 \mug, de forma más preferida de 20 a 800 \mug, de modo
preferido de acuerdo con la invención de 30 a 700 \mug,
preferiblemente de 40 a 600 \mug, preferentemente de 50 a 550
\mug, de manera preferible de 40 a 500 \mug, de manera
particularmente preferida de 50 a 400 \mug por dosis única. Por
ejemplo, combinaciones de 1 y 2 de acuerdo con la invención
contienen una cantidad tal de 1' y esteroide 2 que la dosificación
total por dosis individual asciende, por ejemplo, a 35 \mug, 45
\mug, 50 \mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 70 \mug, 75
\mug, 80 \mug, 85 \mug, 90 \mug, 95 \mug, 100 \mug, 105
\mug, 110 \mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug, 130 \mug,
135 \mug, 140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155 \mug, 160
\mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug, 185 \mug,
190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210 \mug, 215
\mug, 220 \mug, 225 \mug, 230 \mug, 235 \mug, 240 \mug,
245 \mug, 250 \mug, 255 \mug, 260 \mug, 265 \mug, 270
\mug, 275 \mug, 280 \mug, 285 \mug, 290 \mug, 295 \mug,
300 \mug, 305 \mug, 310 \mug, 315 \mug, 320 \mug, 325
\mug, 330 \mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug, 350 \mug,
355 \mug, 360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375 \mug, 380
\mug, 385 \mug, 390 \mug, 395 \mug, 400 \mug, 405 \mug,
410 \mug, 415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430 \mug, 435
\mug, 440 \mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug, 460 \mug,
465 \mug, 470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485 \mug, 490
\mug, 495 \mug, 500 \mug, 505 \mug, 510 \mug, 515 \mug,
520 \mug, 525 \mug, 530 \mug, 535 \mug, 540 \mug, 545
\mug, 550 \mug, 555 \mug, 560 \mug, 565 \mug, 570 \mug,
575 \mug, 580 \mug, 585 \mug, 590 \mug, 595 \mug, 600
\mug, 605 \mug, 610 \mug. Para el experto en la materia
resulta evidente que las propuestas de dosificación precedentemente
mencionadas por dosis individual no han de considerarse limitadas a
los valores numéricos explícitamente indicados. Quedan asimismo
abarcadas oscilaciones en torno a aproximadamente ± 2,5 \mug, en
particular oscilaciones en el intervalo decimal, tal como resulta
evidente para el experto en la materia. En el caso de estos
intervalos de dosificación, los principios activos 1' y 2 pueden
estar contenidos en las relaciones en peso precedentemente
descritas.
A título de ejemplo, las combinaciones a base de
1 y 2 de acuerdo con la invención pueden contener una cantidad tal
de catión 1' y esteroide 2 que por cada dosis individual estén
contenidos 16,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y
50 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 16,5 \mug de
1' y 150 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 16,5
\mug de 1' y 250 \mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 25 \mug de 2,
33,0 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 100 \mug
de 2, 33,0 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 200
\mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 49,5 \mug de 1'
y 25 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 49,5 \mug de
1' y 100 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 49,5
\mug de 1' y 200 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 250 \mug de 2,
82,6 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 50 \mug
de 2, 82,6 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 150
\mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 82,6 \mug de 1'
y 250 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 165,1
\mug de 1' y 50 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 100 \mug de 2,
165,1 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 200
\mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 206,4 \mug de
1' y 25 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 206,4
\mug de 1' y 100 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 150 \mug de
2, 206,4 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 250
\mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 412,8 \mug de
1' y 50 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 412,8
\mug de 1' y 150 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 200 \mug de
2, 412,8 \mug de 1' y 250 \mug de 2.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la que como sal 1 se utiliza el bromuro y en la que 2
representa uno de los esteroides precedentes, dados a conocer como
preferidos, las cantidades de principio activo de 1' y 2 mencionadas
precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis
individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2
aplicadas para dosis individual:
20 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 20 \mug de 1 y
50 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 20 \mug de 1 y
150 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 20 \mug de 1 y
250 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 40 \mug de 1 y
50 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 40 \mug de 1 y
150 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 40 \mug de 1 y
250 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 60 \mug de 1 y
50 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 60 \mug de 1 y
150 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 60 \mug de 1 y
250 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 100 \mug de 1
y 50 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 100 \mug de 1
y 150 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 100 \mug de
1 y 250 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 200 \mug de
1 y 50 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 200 \mug
de 1 y 150 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 200
\mug de 1 y 250 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 250
\mug de 1 y 50 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 100 \mug de 2,
250 \mug de 1 y 150 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 200 \mug de
2, 250 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 25 \mug de
2, 500 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 100 \mug
de 2, 500 \mug de 1 y 150 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 200
\mug de 2, 500 \mug de 1 y 250 \mug de 2.
La aplicación de las combinaciones de principio
activo a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa,
preferiblemente, por vía inhalativa. Para ello, los componentes 1 y
2 deben disponerse en formas de administración inhalables.
Como formas de administración inhalables entran
en consideración polvos de inhalación de acuerdo con la invención,
aerosoles de dosificación con contenido en gas propulsor, soluciones
o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor. Polvos de
inhalación de acuerdo con la invención que contienen la combinación
de principios activos a base de 1 y 2 pueden consistir sólo en los
principios activos mencionados o en una mezcla de los principios
activos mencionados con coadyuvantes fisiológicamente compatibles.
Eventualmente, en el marco de la presente invención, en lugar del
término coadyuvante, se utiliza también la expresión sustancia
vehículo. En el marco de la presente invención, por la expresión
soluciones de inhalación exentas de gas propulsor quedan abarcados
también concentrados o soluciones de inhalación estériles y listas
para ser utilizadas. Las formas de administración de acuerdo con la
invención pueden contener la combinación de principios activos a
base de 1 y 2 conjuntamente en una o en dos formas de administración
separadas. Estas formas de administración empleables en el marco de
la presente invención se describen detalladamente en la siguiente
parte de la memoria.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden contener 1 y 2 solos o en mezcla con coadyuvantes
adecuados y fisiológicamente inocuos.
Si los principios activos 1 y 2 están contenidos
en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, pueden pasar a
emplearse para la preparación de estos polvos de inhalación de
acuerdo con la invención los siguientes coadyuvantes
fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o
arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa,
trehalosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos),
polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita), sales (por
ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos
coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o
disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa,
en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos.
Como particularmente preferida en el sentido de la invención pasa a
emplearse como coadyuvante lactosa, de modo sumamente preferido
lactosa monohidrato.
Los coadyuvantes presentan en el marco de los
polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de
partícula medio máximo de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10
y 150 \mum, de modo particularmente preferido entre 15 y 80
\mum. Eventualmente, puede parecer conveniente añadir por
mezcladura a los coadyuvantes precedentemente mencionados
fracciones de coadyuvante más finas con un tamaño medio de
partículas de 1 a 9 \mum. Los coadyuvantes más finos mencionados
en último lugar se eligen, asimismo, del grupo precedentemente
mencionado de coadyuvantes empleables. Por último, para la
preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención, se añade por mezcladura a la mezcla de coadyuvantes
principio activo 1 y 2 micronizado, preferiblemente con un tamaño
medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de modo particularmente
preferido de 1 a 5 \mum. Procedimientos para la preparación de
los polvos de inhalación de acuerdo con la invención por molienda y
micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los
componentes, son conocidos a partir del estado conocido de la
técnica. Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden
ponerse a disposición y aplicarse en forma de una única mezcla de
polvos que contiene tanto a 1 como también a 2 o en forma de polvos
de inhalación separados que contienen únicamente 1 y 2.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el
estado de la técnica.
Polvos de inhalación de acuerdo con la invención
que contienen junto a 1 y 2, además, uno o varios coadyuvantes
fisiológicamente inocuos, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante
inhaladores que dosifican una dosis individual a partir de un
depósito mediante una cámara de medición tal como se describe en el
documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos aparativos
tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A.
Preferiblemente, los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención que, junto a 1 y 2, contienen coadyuvantes
fisiológicamente inocuos, se envasan, no obstante, en cápsulas (para
formar las denominadas inhaletas), que pasan a emplearse en
inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en el documento WO
94/28958.
De la figura 1 se puede desprender un inhalador
particularmente preferido para la aplicación de las combinaciones
de medicamentos de acuerdo con la invención en inhaletas.
Este inhalador (Handihaler) para la inhalación de
medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se caracteriza
por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una tapadera 3 en la
que se encuentran aberturas de entrada de aire y que está provista
de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa 4 del tamiz, una cámara
de inhalación 6 unida con la tapadera 3, en la que está previsto un
pulsador 9 provisto de dos agujas 7 afiladas, desplazable en contra
de un muelle 8, así como una pieza de boquilla 12 unida a través de
un eje 10 de forma abatible con la carcasa 1, la tapadera 3 y una
caperuza 11, así como agujeros de paso de aire 13 para el ajuste de
la resistencia de fluido.
Si los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente
mencionada, han de envasarse en cápsulas (inhaletas), se ofrecen
cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg,
preferiblemente de 5 a 10 mg de polvo de inhalación por cápsula.
Estas contienen, de acuerdo con la invención, juntas o en cada caso
las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1 ó 1' y 2
por dosis individual.
Aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2
disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. En este caso, 1
y 2 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o
en una forma de administración común, pudiendo estar contenidos 1 y
2 ambos disueltos, ambos dispersados o, eventualmente, únicamente
disuelto un componente y dispersado el otro componente.
Los gases propulsores empleables para la
preparación de los aerosoles de inhalación de acuerdo con la
invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases
propulsores adecuados se eligen del grupo consistente en
hidrocarburos tales como n-propano,
n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados
tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano,
propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores
precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso
solos o en mezclas de los mismos. Gases propulsores particularmente
preferidos son derivados de alcano halogenados elegidos de TG11,
TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y TG227
(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los
mismos, siendo preferidos los gases propulsores TG134a, TG227 y
mezclas de los mismos.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener, además,
otros componentes tales como co-disolventes,
estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes),
antioxidantes, lubricantes, agentes conservantes, así como agentes
para ajustar el valor del pH. Todos estos componentes son conocidos
en el estado de la técnica.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener hasta 5% en
peso de principio activo 1 y/ó 2. Aerosoles de acuerdo con la
invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,001 a 3% en
peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a
1% en peso de principio activo 1 y/ó 2.
Si los principios activos 1 y/ó 2 se presentan en
forma dispersada, las partículas de principio activo presentan
preferiblemente un tamaño medio de partícula de hasta 10 \mum,
preferiblemente de 0,1 a 6 \mum, de modo particularmente
preferido de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados,
pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos en el estado de la
técnica (MDIs = metered dose inhalers - inhaladores de dosis
medida). Otra posibilidad de aplicación es el uso de cartuchos que
pueden pasar a emplearse equipados con una válvula adecuada en un
inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles de
inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la
invención, precedentemente mencionados. Cartuchos adecuados y
procedimientos para cargar estos cartuchos con los aerosoles de
inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la
invención son conocidos por el estado de la técnica.
Soluciones de inhalación y suspensiones de
inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención
contienen, por ejemplo, disolventes acuosos o alcohólicos,
preferiblemente etanólicos, eventualmente etanólicos en mezcla con
disolventes acuosos. En el caso de mezclas de disolventes
acuosos/etanólicos, la proporción relativa en etanol con respecto
al agua no está delimitada, pero preferiblemente el límite máximo
se encuentra en hasta 70 por ciento en volumen, en particular en
hasta 60 por ciento en volumen y, de manera particularmente
preferida, en hasta 30 por ciento en volumen de etanol. Los
restantes porcentajes en volumen son completados por el agua. Las
soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2 por separado o
conjuntamente se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de
2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del
pH pueden encontrar utilización ácidos elegidos de ácidos
inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos
particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de
ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido
propiónico. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y
ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos que forman
eventualmente ya con uno de los principios activos una sal por
adición de ácidos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido
ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también
pueden emplearse mezclas de los ácidos mencionados, en particular en
los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de acidificación,
poseen también otras propiedades, por ejemplo como sustancias
saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos tales como,
por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la
invención, de modo particularmente preferido se utiliza ácido
clorhídrico para ajustar el valor
del pH.
del pH.
De acuerdo con la invención, en la presente
formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA)
o a una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como estabilizador
o formador de complejos.
Otras formas de realización contienen este o
estos compuestos.
En una forma de realización preferida de este
tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por
debajo de 100 mg/100 ml, preferiblemente por debajo de 50 mg/100 ml,
de modo particularmente preferido por debajo de 20 mg/100 ml. En
general, se prefieren soluciones de inhalación en las que el
contenido en edetato de sodio se encuentre en 0 a 10 mg/100 ml.
A las soluciones de inhalación exentas de gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden añadirse
co-disolventes y/u otros coadyuvantes.
Co-disolventes preferidos son
aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por
ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles -
en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol,
glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de
ácidos grasos de polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este
respecto toda sustancia fisiológicamente compatible que no sea un
principio activo, pero que pueda formularse junto con el o los
principios activos en el disolvente fisiológicamente adecuado con
el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan
ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia
pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o al menos
no deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo,
sustancias tensioactivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja,
ácido oleico, ésteres de sorbitán tales como polisorbatos,
polivinilpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de
complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes que garantizan
o prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa
final, sustancias saboreantes y/o vitaminas. A los aditivos
pertenecen también sales fisiológicamente inocuas tales como, por
ejemplo, cloruro de sodio como isotónicos.
A los coadyuvantes preferidos pertenecen
antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la
medida en que no haya sido utilizado ya para el ajuste del valor del
pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas
similares que se presentan en el organismo humano.
Pueden emplearse sustancias conservantes con el
fin de proteger a la formulación frente a la contaminación por
gérmenes. Como sustancias conservantes se adecuan las conocidas por
el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio,
cloruro de benzalconio y ácido benzoico o bien benzoatos tales como
benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la
técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas
están contenidas preferiblemente, en concentraciones de hasta 50
mg/100 ml, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100
ml.
Formulaciones preferidas contienen, además del
disolvente agua y de la combinación de principios activos a base de
1 y 2, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra
forma de realización preferida, se renuncia al edetato de
sodio.
Para la aplicación de las soluciones de
inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención son
particularmente inhaladores que puedan nebulizar una pequeña
cantidad de una formulación líquida en la dosificación
terapéuticamente necesaria, en el espacio de unos pocos segundos, en
un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. En el marco de
la presente invención, se prefieren nebulizadores en los que se
pueda nebulizar ya una cantidad de menos de 100 \mul,
preferiblemente menos de 50 \mul, de manera particularmente
preferida entre 20 y 30 \mul de solución de principio activo
preferiblemente con una carrera en un aerosol con un tamaño medio
de partículas menor que 20 \mum, preferiblemente menor que 10
\mum, de manera que la proporción inhalable del aerosol
corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la
administración exenta de gas propulsor de una cantidad dosificada
de un medicamento líquido para la aplicación por inhalación se
describe ampliamente, por ejemplo, en la solicitud de patente
internacional WO 91/14468 al igual que en el documento WO 97/12687
(allí, en particular las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores
(dispositivos) allí descritos son conocidos también bajo la
denominación Respimat®.
Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse
ventajosamente para generar los aerosoles inhalables de acuerdo con
la invención que contienen la combinación de principios activos a
base de 1 y 2. En virtud de su forma a modo de cilindro y de un
tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud y de 2 a 4 cm de
anchura, este dispositivo puede ser llevado en cualquier momento por
el paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la
formulación medicamentosa con aplicación de elevadas presiones a
través de pequeñas toberas, de manera que resultan aerosoles
inhalables.
En esencia, el pulverizador preferido se compone
de una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba,
una tobera, un mecanismo de tensión de bloqueo, un alojamiento para
el muelle, un muelle y un recipiente de reserva, caracterizado
por
- -
- un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de tobera con la tobera o bien disposición de toberas,
- -
- un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,
- -
- una pestaña accionada, en la que está fijada el émbolo hueco y que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un mecanismo de tensión de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un alojamiento para el muelle con el muelle en su interior que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete giratorio,
- -
- una parte inferior de la carcasa que está insertada en dirección axial sobre el alojamiento del muelle.
El émbolo hueco con el cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO
97/12687. Este émbolo penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de la bomba y está dispuesto de forma axialmente
desplazable en el cilindro. En particular, se hace referencia a las
figuras 1-4 - en particular a la figura 3 - y a las
partes descriptivas pertenecientes a ellas. El émbolo hueco con el
cuerpo de válvula ejerce sobre su cara de alta presión, en el
momento del desenclavamiento del muelle, una presión de 5 a 60 MPa
(aproximadamente 50 a 600 bar), preferiblemente de 10 a 60 MPa
(aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida
de principio activo. En este caso, se prefieren volúmenes de 10 a 50
microlitros, siendo particularmente preferidos volúmenes de 10 a 20
microlitros y siendo muy particularmente preferido un volumen de 15
microlitros por carrera.
El cuerpo de válvula está incorporado
preferiblemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado
hacia el cuerpo de tobera.
La tobera en el cuerpo de tobera está
preferiblemente microestructurada, es decir está fabricada por
microtécnica. Cuerpos de tobera microestructurados se dan a conocer,
por ejemplo, en el documento WO 94/07607; a este documento se hace
con ello referencia en cuanto a su contenido, en particular a la
figura 1 allí divulgada y a su descripción.
El cuerpo de tobera se compone, por ejemplo, de
dos placas de vidrio y/o silicio unidas firmemente entre sí, de las
que al menos una placa presenta uno o varios canales
microestructurados que unen la cara de entrada de la tobera con la
cara de salida de la tobera. Sobre la cara de salida de la tobera se
encuentra al menos una abertura redonda o no redonda, de 2 a 10
micrómetros de profundidad y de 5 a 15 micrómetros de anchura,
siendo preferida la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y
ascendiendo la longitud a 7 hasta 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas de tobera,
preferiblemente dos, las direcciones de los chorros de las toberas
en el cuerpo de tobera pueden discurrir paralelos entre sí o están
inclinados uno contra otro en la dirección de la abertura de la
tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas
de tobera sobre la cara de salida, las direcciones de los chorros
pueden estar inclinadas entre sí con un ángulo de 20 grados a 160
grados, prefiriéndose un ángulo de 60 a 150 grados, de modo
particularmente preferido de 80 a 100º.
Las aberturas de la tobera están dispuestas
preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más
preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera
particularmente preferida de 30 a 70 micrómetros. Más preferidos
son 50 micrómetros. Las direcciones de los chorros coinciden, de
manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de
toberas.
El preparado medicamentoso líquido incide con una
presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a 300
bar, sobre el cuerpo de tobera y es pulverizado a través de las
aberturas de tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños de
partículas o de gotitas preferidos del aerosol se encuentran en
hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10 micrómetros.
El mecanismo de tensión de bloqueo contiene un
muelle, preferiblemente un muelle de compresión cilíndrico en forma
helicoidal, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa
sobre la pestaña accionada en calidad de pieza de salto, cuyo
movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo.
La trayectoria de la pestaña accionada se delimita con precisión
mediante un tope superior y un tope inferior. El muelle es tensado
preferiblemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, por
ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, a través de un
momento de giro exterior que es generado al girar la parte superior
de la carcasa contra el alojamiento del muelle en la parte inferior
de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la
pestaña accionada contienen un accionamiento de arrastre de uno o
varios pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo
incorporadas está dispuesto en forma de anillo en torno a la
pestaña accionada. Se compone, por ejemplo, de un anillo radial
elásticamente deformable de material sintético o de metal. El
anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del
pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies de
bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan a la trayectoria de la
pestaña accionada e impiden la distensión del muelle. El miembro de
bloqueo es disparado mediante una tecla. La tecla de disparo está
unida o acoplada con el miembro de bloqueo. Para el disparo del
mecanismo de tensión de bloqueo, la tecla de disparo es desplazada
paralela al plano del anillo, a saber preferiblemente en el
interior del pulverizador; en este caso, el anillo deformable se
deforma en el plano del anillo. En el documento WO 97/20590 se
describen detalles constructivos del mecanismo de tensión de
bloqueo.
La parte inferior de la carcasa es desplazada en
dirección axial por encima del alojamiento del muelle y cubre el
cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para
el fluido.
Al accionar el pulverizador, la parte superior de
la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa,
arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento del
muelle. En este caso, el muelle es comprimido y tensado a través
del mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y el mecanismo de bloqueo
se enclava automáticamente. El ángulo de giro es preferiblemente
una fracción entera de 360 grados, por ejemplo de 180 grados.
Simultáneamente con la tensión del muelle, la parte accionada es
desplazada en la parte superior de la carcasa a lo largo de un
recorrido predeterminado, el émbolo hueco es retraído en el
alojamiento de la bomba dentro del cilindro, con lo que es aspirada
una cantidad parcial del fluido procedente del depósito de reserva
en el recinto de alta presión delante de la
tobera.
tobera.
En el pulverizador pueden incorporarse y
utilizarse eventualmente de forma sucesiva varios depósitos de
reserva intercambiables y que contienen el fluido a pulverizar. El
depósito de reserva contiene el preparado de aerosol acuoso de
acuerdo con la invención.
El proceso de pulverización se inicia mediante
una ligera presión de la tecla de disparo. En este caso, el
mecanismo de bloqueo libera el camino para la parte accionada. El
muelle tensado desplaza al émbolo en el cilindro del alojamiento de
la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma
pulverizada.
Otros detalles constructivos se dan a conocer en
las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590.
Los componentes del pulverizador (nebulizador)
son de un material adecuado correspondiente a la función. El
alojamiento del pulverizador y - siempre que lo permita la función -
también otras partes son preferiblemente de material sintético, por
ejemplo están fabricadas en un procedimiento de colada por
inyección. Para fines médicos se utilizan materiales
fisiológicamente inocuos.
En las figuras 2a/b adjuntas a esta solicitud de
patente, que son idénticas con las figuras 6a/b del documento WO
97/12667, se describe el nebulizador (Respimat®) con el que pueden
ser ventajosamente inhalados los preparados de aerosol acuosos de
acuerdo con la invención.
La figura 2a muestra un corte longitudinal a
través del pulverizador con el muelle tensado y la figura 2b
muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el
muelle destensado.
La parte superior (51) de la carcasa contiene el
alojamiento (52) de la bomba en cuyo extremo está incorporado el
soporte (53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se
encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55). El émbolo
hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del mecanismo de
tensión de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el
cuerpo de válvula (58). El émbolo hueco está hermetizado mediante la
junta (59). Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra
el tope (60) en el que se apoya la pestaña accionada con el muelle
destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope (61) en el
que se apoya la pestaña accionada con el muelle tensado. Después de
tensar el muelle, el miembro de bloqueo (62) se desplaza entre el
tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La
tecla de disparo (64) está unida con el miembro de bloqueo. La parte
superior de la carcasa desemboca en la pieza de boquilla (65) y
está cerrada con la tapa de protección (66) enchufable.
El alojamiento (67) del muelle con un muelle de
presión (68) está apoyado de forma giratoria mediante los apéndices
de encastre (69) y cojinete giratorio en la parte superior de la
carcasa. Por encima del alojamiento del muelle se desplaza la parte
inferior (70) de la carcasa. Dentro del alojamiento del muelle se
encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido
(72) a pulverizar. El depósito de reserva está cerrado con el tapón
(73) a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de
reserva y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de
solución de principio activo).
En la superficie envolvente del alojamiento del
muelle está incorporado el husillo (74) para el mecanismo contador
mecánico. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la
parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de
accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo
(76).
El nebulizador antes descrito es adecuado para
nebulizar los preparados de aerosol de acuerdo con la invención en
un aerosol adecuado para la inhalación.
Si la formulación de acuerdo con la invención se
nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita
(Respimat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
(Respimat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
La formulación de acuerdo con la invención puede
nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que el
precedentemente descrito, por ejemplo inhaladores de
chorro-corriente.
Las soluciones o suspensiones de inhalación
exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención pueden
presentarse junto a las soluciones y suspensiones precedentemente
previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de
concentrados o soluciones o suspensiones de inhalación estériles
listas para el uso. A partir de los concentrados se pueden generar
formulaciones listas para el uso, por ejemplo mediante la adición
de soluciones salinas isotónicas. Formulaciones listas para el uso
estériles pueden aplicarse mediante nebulizadores fijos o
transportables accionados por energía que generan los aerosoles
inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el
principio de Venturi u otros principios.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
ampliamente la presente invención.
Seguidamente se describe primeramente la
preparación de compuestos 1 que pasan a emplearse en el marco de la
presente invención, que no son todavía conocidos en el estado de la
técnica.
A una suspensión a base de 25,0 g (0,11 mol) de
ácido 2,2-difenilpropiónico, 100 ml de diclorometano
y 4 gotas de dimetilformamida se añaden lentamente gota a gota, a
20ºC, 52,08 g (0,33 mol) de cloruro de oxalilo. Se agita durante 1
h a 20ºC y durante 0,5 h a 50ºC. El disolvente se separa por
destilación, y el residuo remanente se emplea en la siguiente etapa
sin una purificación más amplia.
El residuo obtenido en la etapa 1.a. se disuelve
en 100 ml de diclorometano y se mezcla a 40ºC, gota a gota, con una
solución a base de 51,45 g (0,33 mol) de escopina en 200 ml de
diclorometano. La suspensión resultante se agita durante 24 h a
40ºC, a continuación el precipitado resultante se filtra con succión
y el filtrado se extrae en condiciones ácidas primeramente con agua
y luego con ácido clorhídrico acuoso. Las fases orgánicas reunidas
se alcalinizan con solución acuosa de carbonato de sodio, se extraen
con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4},
se concentra por evaporación hasta sequedad y a partir del residuo
precipita el hidrocloruro. La purificación se efectúa por
recristalización en acetonitrilo.
Rendimiento: 20,85 g (= 47% del teórico).
DC: Valor de Rf: 0,24 (agente eluyente:
sec.-butanol/ácido fórmico/agua 75:15:10); p.f.:
203-204ºC.
11,98 g (0,033 mol) del compuesto de la etapa
1.b., 210 ml de acetonitrilo, 70 ml de diclorometano y 20,16 g (0,1
mol) de bromometano al 46,92% en acetonitrilo se añaden
conjuntamente a 20ºC y se dejan reposar durante 3 días. La solución
se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se
recristaliza en isopropanol.
Rendimiento: 11,34 g (= 75% del teórico); p.f.:
208-209ºC.
C_{24}H_{28}NO_{3}xBr (458,4);
| Análisis elemental: | calculado: C (62,89) H (6,16) N (3,06) |
| encontrado: C (62,85) H (6,12) N (3,07). |
De modo análogo a la etapa 1.3 se pueden obtener
las sales 1, en las que X^{-} representa un anión cargado
negativamente de forma sencilla distinto al bromuro.
Los siguientes ejemplos de formulación, que
pueden obtenerse en analogía a procedimientos en sí conocidos por
el estado de la técnica, sirven para una explicación más amplia de
la presente invención.
1)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; 100 |
| budesonida | \; 200 |
| lactosa | 4700 |
| Suma | 5000 |
2)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; 100 |
| propionato de fluticasona | \; 125 |
| lactosa | 4775 |
| Suma | 5000 |
3)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; 100 |
| Furoato de mometasona x H_{2}O | \; 250 |
| lactosa | 4650 |
| Suma | 5000 |
4)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; 100 |
| ciclesonida | \; 250 |
| lactosa | 4650 |
| Suma | 5000 |
5)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; \; 50 |
| budesonida | \; 125 |
| lactosa | 4825 |
| Suma | 5000 |
6)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; \; 50 |
| propionato de fluticasona | \; 200 |
| lactosa | 4750 |
| Suma | 5000 |
7)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; \; 75 |
| furoato de mometasona x H_{2}O | \; 250 |
| lactosa | 4675 |
| Suma | 5000 |
8)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; \; 75 |
| ciclesonida | \; 250 |
| lactosa | 4675 |
| Suma | 5000 |
9)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; 100 |
| ST-126 | \; 250 |
| lactosa | 4650 |
| Suma | 5000 |
10)
| Componentes | \mug por cápsula |
| bromuro 1' | \; \; 50 |
| ST-126 | \; 125 |
| lactosa | 4825 |
| Suma | 5000 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,020 |
| budesonida | 0,4 |
| lecitina de soja | 0,2 |
| TG134a:TG227 = 2:3 | hasta 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,020 |
| propionato de fluticasona | 0,3 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG227 | hasta 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,020 |
| furoato de mometasona x H_{2}O | 0,6 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG227 | hasta 100 |
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,020 |
| ciclesonida | 0,4 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG134a:TG227 = 2:3 | hasta 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,039 |
| budesonida | 0,4 |
| etanol, absoluto | 0,5 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG134a:TG227 = 2:3 | hasta 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,039 |
| propionato de fluticasona | 0,3 |
| etanol, absoluto | 0,5 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG134a:TG227 = 2:3 | hasta 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,039 |
| furoato de mometasona x H_{2}O | 0,6 |
| etanol, absoluto | 0,5 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG134a:TG227 = 2:3 | hasta 100 |
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,039 |
| ciclesonida | 0,4 |
| etanol, absoluto | 0,5 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG134a:TG227 = 2:3 | hasta 100 |
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,039 |
| ST-126 | 0,6 |
| etanol, absoluto | 0,5 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG134a:TG227 = 2:3 | hasta 100 |
| Componentes | % en peso |
| bromuro 1' | 0,039 |
| ST-126 | 0,4 |
| etanol, absoluto | 0,5 |
| miristato de isopropilo | 0,1 |
| TG134a:TG227 = 2:3 | hasta 100 |
Claims (20)
1. Medicamento, caracterizado por un
contenido en una o varias, preferiblemente una sal de la fórmula
1
en
donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato,
en combinación con uno o varios,
preferiblemente un esteroide 2, eventualmente en forma de sus
diastereoisómeros, mezclas de los diastereoisómeros o en forma de
los racematos, eventualmente en forma de los solvatos e hidratos
así como eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente
compatible.
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque los principios activos 1 y 2 están
contenidos conjuntamente en una única forma de administración o en
dos formas de administración separadas.
3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en el caso de los esteroides 2 se trata
de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida,
fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida,
ST-126 o dexametasona.
4. Medicamento según la reivindicación 3,
caracterizado porque en el caso de los esteroides 2 se trata
de budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida o
ST-126.
5. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque las relaciones en peso de 1'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a esteroide 2 se encuentra en un
intervalo de 1:250 a 250:1, preferiblemente en un intervalo de 1:150
a
150:1.
6. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque se presenta en forma de una
forma de administración adecuada para la inhalación.
7. Medicamento según la reivindicación 6,
caracterizado porque se trata de una forma de administración
elegida del grupo de polvos de inhalación, aerosoles de dosificación
con contenido en gas propulsor y soluciones o suspensiones de
inhalación exentas de gas propulsor.
8. Medicamento según la reivindicación 7,
caracterizado porque es un polvo de inhalación que contiene
1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados,
elegidos del grupo consistente en monosacáridos, disacáridos,
oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de
estos coadyuvantes.
9. Polvos de inhalación según la reivindicación
8, caracterizado porque el coadyuvante presenta un tamaño de
partícula medio máximo de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10
y 150 \mum.
10. Medicamento según la reivindicación 7,
caracterizado porque es un polvo de inhalación que como
componentes contiene únicamente los principios activos 1 y 2.
11. Medicamento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se trata de un aerosol de inhalación
con contenido en gas propulsor que contiene 1 y 2 en forma disuelta
o dispersada.
12. Aerosol de inhalación con contenido en gas
propulsor según la reivindicación 11, caracterizado porque
como gas propulsor contiene hidrocarburos tales como
n-propano, n-butano o isobutano, o
hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o
fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o
ciclobutano.
13. Aerosol de inhalación con contenido en gas
propulsor según la reivindicación 12, caracterizado porque
el gas propulsor representa TG11, TG12, TG134a, TG227 o mezclas de
los mismos, preferiblemente TG134a, TG227 o una mezcla de los
mismos.
14. Aerosol de inhalación con contenido en gas
propulsor según la reivindicación 11, 12 ó 13, caracterizado
porque puede contener hasta 5% en peso de principio activo 1 y
2.
15. Medicamento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se trata de una solución de inhalación
exenta de gas propulsor que como disolvente contiene agua, etanol o
una mezcla a base de agua y etanol.
16. Solución de inhalación según la
reivindicación 15, caracterizado porque contiene
eventualmente otros co-disolventes y/o
coadyuvantes.
17. Solución de inhalación según la
reivindicación 16, caracterizada porque como
co-disolventes contiene componentes que contienen
grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en
particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular
propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter,
glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de
polioxietileno.
18. Soluciones de inhalación según una de las
reivindicaciones 16 ó 17, caracterizadas porque como
coadyuvantes contienen sustancias tensioactivas, estabilizadores,
formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes,
saboreantes y/o vitaminas.
19. Soluciones de inhalación según la
reivindicación 18, caracterizadas porque como formadores de
complejos contienen ácido edítico o una sal del ácido edítico,
preferiblemente edetato de sodio.
20. Utilización de una composición según una de
las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias,
inflamatorias y/u obstructivas, en particular de asma o COPD.
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