ES2290549T3 - Medicamentos a inhalar que contienen un nuevo anticolinergico en combinacion con corticosteroides y betamimeticos. - Google Patents
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Abstract
Medicamento para la inhalación, caracterizado por un contenido en al menos un anticolinérgico de la fórmula en donde X - significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato, al menos un corticosteroide (2), así como al menos un betamimético (3), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, así como, eventualmente, junto con un coadyuvante fisiológicamente inocuo.
Description
Medicamentos a inhalar que contienen un nuevo
anticolinérgico en combinación con corticosteroides y
betamiméticos.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos a base de un nuevo anticolinérgico,
corticosteroides y betamiméticos, a procedimientos para su
preparación, así como a su uso en la terapia de enfermedades de las
vías respiratorias.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos para la inhalación a base de un nuevo
anticolinérgico, corticosteroides y betamiméticos, a procedimientos
para su preparación, así como a su uso en la terapia de
enfermedades de las vías respiratorias.
Sorprendentemente, se puede mostrar un efecto
terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un efecto
sinérgico, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u
obstructivas de las vías respiratorias, cuando pasa a emplearse un
nuevo anticolinérgico junto con uno o varios corticosteroides y
junto con uno o varios betamiméticos. En virtud de este efecto
sinérgico, las combinaciones de medicamentos conformes a la
invención se pueden emplear en una dosificación más baja que lo que
sería el caso en la monoterapia de los compuestos individuales, por
lo demás habitual. Con ello, se pueden reducir efectos secundarios
indeseados, tales como los que pueden manifestarse, por ejemplo, en
la aplicación de corticosteroides y betamiméticos.
Los efectos precedentemente mencionados pueden
observarse tanto en la aplicación simultánea dentro de una sola
formulación de principios activos como en la aplicación sucesiva de
los tres componentes de principios activos en formulaciones
separadas. Conforme a la invención, se prefiere la aplicación
simultánea de los componentes de principios activos en una sola
formulación. Los medicamentos conformes a la invención se aplican,
conforme a la invención, preferiblemente por inhalación.
En el marco de la presente invención pasan a
emplearse como anticoIinérgico las sales de la fórmula 1
en
donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato.
Preferiblemente, pasan a emplearse las sales de
la fórmula 1, en donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente una vez, elegido del grupo cloruro, bromuro, 4-toluenosulfonato y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
De manera particularmente preferida, pasan a
emplearse las sales de la fórmula 1, en donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente una vez, elegido del grupo cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
Conforme a la invención, es particularmente
preferida la sal de la fórmuila 1, en la que
- X^{-}
- representa bromuro.
Las sales de la fórmula 1 son conocidas de la
solicitud de patente internacional WO 02/32899. Una referencia a
las sales de la fórmula 1 incluye una referencia a sus hidratos y
solvatos eventualmente obtenibles.
En el marco de la presente solicitud de patente
se puede reconocer una referencia explícita al catión
farmacológicamente activo de la fórmula
mediante el empleo de la
denominación 1'. Una referencia a compuestos 1 incluye, por
naturaleza, una referencia al catión
1'.
En el marco de la presente invención se
entienden por corticosteroides (en lo que sigue 2) compuestos que
se eligen del grupo consistente en flunisolida, beclometasona,
triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida,
rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y
dexametasona. Se prefiere el compuesto 2 elegido del grupo
consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona,
budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona. Se
prefiere en particular el compuesto 2 elegido de budesonida,
fluticasona, mometasona y ciclesonida. Eventualmente, en el marco
de la presente solicitud de patente, en lugar de la denominación
corticosteroides 2 se utiliza también la denominación esteroides
2.
Una referencia a esteroides 2 incluye, en el
marco de la presente invención, una referencia a sales o derivados
2', que pueden ser formados por los esteroides. Como posibles sales
o derivados 2' se mencionan, por ejemplo: sales de sodio,
sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos,
dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o
furoatos. Eventualmente, los compuestos de la fórmula 2 también
pueden presentarse en forma de sus hidratos.
En calidad de betamiméticos 3 entran en
consideración, conforme a la invención, bambuterol, bitolterol,
carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina,
ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol,
sulfonterol, terbutalina, tolubuterol,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzo-xazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-
triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol o 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-
fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol.
triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol o 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-
fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol.
Conforme a la invención se prefieren como
betamiméticos 3 en la combinación de principios activos conforme a
la invención formoterol, salmeterol,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimi-dazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
o
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino]etanol.
En calidad de betamiméticos 3 entran en
consideración, conforme a la invención, de manera particularmente
preferida sales de salmeterol o sales de formoterol. Una referencia
al término betamiméticos 3 incluye una referencia a los respectivos
enantiómeros o sus mezclas. Por ejemplo, una referencia a los
compuestos 3 particularmente preferidos conforme a la invención,
incluye las sales del salmeterol y formoterol, de manera
correspondiente las respectivas sales enantiómeras del
R-salmeterol, S-salmeterol, R,R-formoterol,
S,S-formoterol, R,S-formoterol,
S,R-formoterol, así como sus mezclas, otorgándose una
particular importancia a las sales enantiómeras del
R-salmeterol y R,R-formoterol. Los compuestos 3 pueden
presentarse conforme a la invención, además, en forma de sus
hidratos o solvatos.
En el marco de la presente invención, por la
referencia a compuestos 3 se ha de entender una referencia a sales
por adición de ácidos fisiológicamente compatibles. Como sales por
adición de ácidos fisiológicamente compatibles de los betamiméticos
3 se entienden, conforme a la invención, sales farmacéuticamente
aceptables, elegidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácio sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico,
ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
1-hidroxi-2-naftalinocarboxílico,
ácido cinámico, ácido 4-fenilcionámico, diflunisal
o ácido maleico. Eventualmente, para la preparación de las sales 3
se pueden emplear también mezclas de las sales antes menciondas.
Conforme a la invención, se prefieren las sales
de los betamiméticos 3 elegidas del grupo consistente en
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato,
metanosulfonato, 4-fenilcinamato, diflunisal y
xinafoato. Se prefieren particularmente las sales de 3 en el caso
del salmeterol elegidas de aquellas sales que presentan una
solubilidad en agua de 0,1 mg/ml o menor, preferiblemente 0,05
mg/ml o menor, de manera particularmente preferida 0,04 mg/ml o
menor. A este respecto se deben mencionar, como sales
particularmente preferidas del almeterol el xinafoato, el
4-fenilcinamato y el diflunisal. Sales 3 del
salmeterol particularmente preferidas presentan en agua una
solubilidad de 0,035 mg/ml o menor, tal como, por ejemplo, el
4-fenilcinamato o el diflunisal.
Particularmente preferidas son las sales de 3 en
el caso del formoterol elegidas de hidrocloruro, sulfato y
fumarato, de las que el hidrocloruro y el fumarato son
particularmente preferidas. Conforme a la invención es de
extraordinaria importancia fumarato de formoterol.
Si en el marco de la presente invención se hace
una referencia a betamiméticos que no están en forma de sal,
entonces esto se puede reconocer por una referencia a compuestos 3'.
Por ejemplo, por los betamiméticvos 3' preferidos conforme a la
invención, no presentes en la forma de sal se entiende la base libre
del formoterol o del salmeterol, mientras que, por el contrario, en
el caso de los compuestos 3 particularmente preferidos conforme a
la invención se trata, por ejemplo, de xinafoato de salmeterol,
4-fenilcinamato de salmeterol o fumarato de
formoterol.
En el marco de la presente invención los
betamiméticos 3 se designan también, eventualmente, como
simpatomiméticos o agonistas del receptor beta-2
(agonistas \beta2). Todas estas denominaciones se han de
considerar equivalentes en el marco de la presente invención.
La aplicación de las combinaciones de
medicamentos a base de 1, 2 y 3 conformes a la invención se
realiza, conforme a la invención, por vía inhalativa. En este caso
pueden pasar a emplearse, conforme a la invención, preferiblemente
polvos para inhalación adecuados que, envasados en cápsulas
(inhaletas) adecuadas, se aplican mediante correspondientes
inhaladores de polvos.
Un aspecto de la presente invención se refiere,
de manera correspondiente, a un medicamento que contiene una
combinación a base de 1, 2 y 3.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un medicamento que contiene una o varias sales 1, uno o varios
compuestos 2 y uno o varios compuestos 3, eventualmente en forma de
sus solvatos o hidratos. En este caso, los principios activos
pueden estar contenidos juntos en una única forma de administración,
en dos o en tres formas de administración separadas. Conforme a la
invención, se prefieren medicamentos que contienen los principios
activos 1, 2 y 3 en una única forma de administración.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces
de 1, 2 y 3 contiene una sustancia de soporte farmacéuticamente
aceptable. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un
medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1,
2 y 3 no contiene una sustancia de soporte farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere, además, al uso
de 1, 2 y 3 para la preparación de un medicamento, que contiene
cantidades terapéuticamente eficaces de 1, 2 y 3, para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las
vías respiratorias, en particular de asma y/o enfermedades
pulmonares crónicas obstructivas (EPCO) mediante aplicación
simultánea o sucesiva. Además, las combinaciones de medicamentos
conformes a la invención pueden encontrar aplicación para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de, por ejemplo,
la fibrosis quística o la alveolitis alérgica (pulmones del
granjero) mediante aplicación simultánea o sucesiva. No se realiza
una aplicación de las combinaciones de principios activos conformes
a la invención cuando está contraindicado un tratamiento con uno de
los principios farmacéuticamente activos.
La presente invención se dirige, además, al uso
simultáneo o sucesivo de dosis terapéuticamente eficaces de la
combinación de los medicamentos 1, 2 y 3 precedentes para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las
vías respiratorias, en particular de asma y/o enfermedades
pulmonares crónicas obstructivas (EPCO), en la medida que no esté
contraindicado, desde un punto de vista terapéutico, un tratamiento
con esteroides o betamiméticos, mediante aplicación simultánea o
sucesiva. La presente invención se dirige, además, al uso,
simultáneo o sucesivo, de dosis terapéuticamente eficaces de la
combinación de los medicamentos 1, 2 y 3 precedentes, para el
tratamiento de, por ejemplo, la fibrosis quística o la alveolitis
alérgica (pulmones del granjero).
En las combinaciones de principios activos a
base de 1, 2 y 3 conformes a la invención los componentes 1, 2 y 3
pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de
enantiómeros o en forma de los racematos. Por ejemplo, los
medicamentos conformes a la invención contienen los principios
activos 1, 2 y 3 en una cantidad que corresponde a una aplicación
única de una dosificación de la combinación de principios activos 1,
2 y 3 de 1 a 10000 \mug, preferiblemente de 10 a 2000
\mug.
Las relaciones en las que se pueden emplear los
principios activos 1, 2 y 3 en las combinaciones de principios
activos conformes a la invención son variables. Los principios
activos 1, 2 y 3 pueden presentarse, eventualmente, en forma de
sus solvatos o hidratos. En función de la elección de los compuestos
1, 2 y 3 varían las relaciones en peso empleables en el marco de
la presente invención en virtud del diferente peso molecular de los
distintos compuestos, así como en virtud de su diferente poder de
acción. Por norma general, las combinaciones de medicamentos
conformes a la invención pueden contener los compuestos 1' y 2 en
relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:250 a
250:1, preferiblemente de 1:150 a 150:1. En el caso de las
composiciones de medicamentos particularmente preferidas que, junto
a 1', contienen un compuesto elegido del grupo consistente en
budesonida, fluticasona, mometasona, ST-126 y
ciclesonida en calidad de esteroide 2, las relaciones en peso de 1'
a 2 se encuentran, de manera particularmente preferida, en un
intervalo de aproximadamente 1:40 a 40:1, más preferiblemente de
1:30 a 30:1.
Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la
invención a ello, combinaciones a base de 1 y 2 preferidas conformes
a la invención pueden contener el catión 1' y uno de los esteroides
2 precedentemente mencionados, que pasan particularmente a
emplearse, en la siguientes relaciones en peso: 1:20; 1:19; 1:18;
1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6;
1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1;
10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1;
20:1.
La aplicación de los medicamentos conformes a la
invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 2 se
realiza, habitualmente, de manera que 1' y 2 están contenidos juntos
en dosificaciones de 5 a 5000 \mug, preferiblemente de 10 a 2000
\mug, de manera particularmente preferida de 15 a 1000 \mug,
más preferiblemente de 20 a 800 \mug, preferiblemente conforme a
la invención de 30 a 700 \mug, preferiblemente de 40 a 600
\mug, preferiblemente de 50 a 500 \mug, preferiblemente de 40 a
500 \mug, de manera particularmente preferida de 50 a 400
\mug por dosis individual. Por ejemplo, combinaciones a base de 1
y 2 conformes a la invención contienen una cantidad de 1' y
esteroide 2, de manera que la dosificación total por dosis
individual asciende aproximadamente a 35 \mug, 45 \mug, 50
\mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 70 \mug, 75 \mug,
80 \mug, 85 \mug, 90 \mug, 95 \mug, 100 \mug, 105
\mug, 110 \mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug, 130
\mug, 135 \mug,140 \mug,145 \mug, 150 \mug,155
\mug, 160 \mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180
\mug, 185 \mug, 190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205
\mug, 210 \mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug, 230
\mug, 235 \mug, 240 \mug, 245 \mug, 250 \mug, 255
\mug, 260 \mug, 265 \mug, 270 \mug, 275 \mug, 280
\mug, 285 \mug, 290 \mug, 295 \mug, 300 \mug, 305
\mug, 310 \mug, 315 \mug, 320 \mug, 325 \mug, 330
\mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug, 350 \mug, 355
\mug, 360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375 \mug, 380
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\mug, 485 \mug, 490 \mug, 495 \mug, 500 \mug, 505
\mug, 510 \mug, 515 \mug, 520 \mug, 525 \mug, 530
\mug, 535 \mug, 540 \mug, 545 \mug, 550 \mug, 555
\mug, 560 \mug, 565 \mug, 570 \mug, 575 \mug, 580
\mug, 585 \mug, 590 \mug, 595 \mug, 600 \mug, 605
\mug, 610 \mug o similar. Para el experto en la materia
resulta evidente que las propuestas de dosificación precedentemente
mencionadas por dosis individual no han de considerarse limitadas a
los valores numéricos explícitamente indicados. Quedan abarcadas
oscilaciones en torno a aproximadamente \pm 2,5 \mug, en
particular oscilaciones en el intervalo de decimales, tal como
resulta evidente para el experto. En el caso de estos intervalos de
dosificación los principios activos 1' y 2 pueden estar contenidos
en las relaciones ponderales precedentemente descritas.
Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la
invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 2 conformes a la
invención pueden contener una cantidad tal de catión 1' y esteroide
2, que por dosis unitaria están contenidos 16,5 \mug de 1' y 25
\mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 16,5 \mug de
1' y 50 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 16,5
\mug de 1' y 150 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 200 \mug de
2, 16,5 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 25
\mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 33,0 \mug de
1' y 100 \mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 33,0
\mug de 1' y 200 \mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 250 \mug
de 2, 49,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 50
\mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 49,5 \mug de
1' y 150 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 49,5
\mug de 1' y 250 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 25 \mug de
2, 82,6 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 100
\mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 82,6 \mug de
1' y 200 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 165,1
\mug de 1' y 25 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 50 \mug de
2, 165,1 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 100
\mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 165,1 \mug
de 1' y 200 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 250 \mug de 2,
206,4 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 50
\mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 206,4 \mug
de 1' y 150 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 200 \mug de 2,
206,4 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 25
\mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 412,8 \mug de
1' y 100 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 150 \mug de 2,
412,8 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 250
\mug de 2.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida
conforme a la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la que, en calidad de sal 1 se utiliza el bromuro y en la
que 2 representa uno de los esteroides dados a conocer
precedentemente como preferidos, las cantidades de principio activo
de 1' y 2 precedentemente mencionadas a título de ejemplo aplicadas
por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de
principios activos de 1' y 2 aplicadas por dosis individual a las
siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual:
20 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 20 \mug de
1 y 50 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 20 \mug
de 1 y 150 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 20
\mug de 1 y 250 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 25 \mug de 2,
40 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 50 \mug de
2, 40 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 150
\mug de 2, 40 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 40 \mug de 1 y
250 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 60 \mug de
1 y 50 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 60 \mug
de 1 y 150 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 60
\mug de 1 y 250 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 25 \mug de 2,
100 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 100 \mug
de 2, 100 \mug de 1 y 150 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 200
\mug de 2, 100 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 200 \mug de 1
y 25 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 200 \mug
de 1 y 100 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 150 \mug de 2, 200
\mug de 1 y 200 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 250 \mug de 2,
250 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 50 \mug
de 2, 250 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 150
\mug de 2, 250 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 250 \mug de 1
y 250 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 500 \mug
de 1 y 50 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 500
\mug de 1 y 150 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 200 \mug de 2,
500 \mug de 1 y 250 \mug de 2.
Al mismo tiempo, la relación de 1 a 3 puede
encontrarse en 1:300 a 30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1, de
manera particularmente preferida de 1:150 a 10:1, más
preferiblemente de 1:50 a 5:1, de manera particularmente preferida
de 1:35 a 2:1.
Las combinaciones de principios activos
conformes a la invención pueden contener 1' y 3', por ejemplo en el
caso de formoterol, en relaciones en peso que se encuentran, por
ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 1:10 a 300:1,
preferiblemente de 1:5 a 200:1, preferiblemente de 1:3 a 150:1, de
manera particularmente preferida de 1:2 a 100:1.
Por ejemplo y sin limitar el alcance de la
invención a ello, combinaciones a base de 1 y 3 preferidas conforme
a la invención pueden contener el catión activo 1' y formoterol 3'
en las siguientes relaciones en peso: 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1,
3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1,
15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1,
26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1,
37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1,
48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1,
59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1,
70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1, 79:1, 80:1,
81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1,
92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.
La aplicación de los medicamentos conformes a la
invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 3 se
realiza habitualmente de manera que el catión 1' farmacológicamente
activo y el formoterol 3' están contenidos juntos en
dosificaciones de 5 a 5000 \mug, preferiblemente de 10 a 2000
\mug, de manera particularmente preferida de 15 a 1000 \mug,
más preferiblemente de 20 a 800 \mug, preferiblemente conforme a
la invención de 30 a 600 \mug, preferiblemente de 40 a 500
\mug.
Por ejemplo, las combinaciones a base de 1 y 3
conformes a la invención contienen tal cantidad de catión 1' y
formoterol 3', que la dosificación total por dosis individual
asciende a aproximadamente 10 \mug, 15 \mug, 20 \mug, 25
\mug, 30 \mug, 35 \mug, 45 \mug, 50 \mug, 55 \mug,
60 \mug, 65 \mug, 70 \mug, 75 \mug, 80 \mug, 85
\mug, 90 \mug, 95 \mug, 100 \mug, 105 \mug, 110
\mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug, 130 \mug, 135
\mug, 140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155 \mug, 160
\mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug, 185
\mug, 190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210
\mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug, 230 \mug, 235
\mug, 240 \mug, 245 \mug, 250 \mug, 255 \mug, 260
\mug, 265 \mug, 270 \mug, 275 \mug, 280 \mug, 285
\mug, 290 \mug, 295 \mug, 300 \mug, 305 \mug, 310
\mug, 315 \mug, 320 \mug, 325 \mug, 330 \mug, 335
\mug, 340 \mug, 345 \mug, 350 \mug, 355 \mug, 360
\mug, 365 \mug, 370 \mug, 375 \mug, 380 \mug, 385
\mug, 390 \mug, 395 \mug, 400 \mug, 405 \mug, 410
\mug, 415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430 \mug, 435
\mug, 440 \mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug, 460
\mug, 465 \mug, 470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485
\mug, 490 \mug, 495 \mug, 500 \mug, 505 \mug, 510
\mug, 515 \mug, 520 \mug, 525 \mug, 530 \mug, 535
\mug, 540 \mug, 545 \mug, 550 \mug, 555 \mug, 560
\mug, 565 \mug, 570 \mug, 575 \mug, 580 \mug, 585
\mug, 590 \mug, 595 \mug, 600 \mug o similar. Para el
experto en la materia resulta evidente que las propuestas de
dosificación precedentemente mencionadas por dosis individual no han
de considerarse limitadas a los valores numéricos explícitamente
indicados. Quedan asimismo abarcadas oscilaciones en torno a
aproximadamente \pm 2,5 \mug, en particular oscilaciones en el
intervalo de decimales, tal como resulta evidente para el experto.
En el caso de estos intervalos de dosificación los principios
activos 1' y 3 pueden estar contenidos en las relaciones
ponderales precedentemente descritas.
Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la
invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 3 conformes a la
invención pueden contener una cantidad de 1' y formoterol 3' tal,
que por dosis individual están contenidos, por ejemplo, 8,3 \mug
de 1' y 2,5 \mug de 3', 8,3 \mug de 1' y 4,9 \mug de 3',
8,3 \mug de 1' y 9,8 \mug de 3', 8,3 \mug de 1' y 14,7
\mug de 3', 8,3 \mug de 1' y 19,6 \mug de 3', 8,3 \mug de
1' y 24,4 \mug de 3', 16,5 \mug de 1' y 2,5 \mug de 3',
16,5 \mug de 1' y 4,9 \mug de 3', 16,5 \mug de 1' y 9,8
\mug de 3', 16,5 \mug de 1' y 14,7 \mug de 3', 16,5 \mug
de 1' y 19,6 \mug de 3', 16,5 \mug de 1' y 24,4 \mug de
3', 33,0 \mug de 1' y 2,5 \mug de 3', 33,0 \mug de 1' y 4,9
\mug de 3', 33,0 \mug de 1' y 9,8 \mug de 3', 33,0 \mug
de 1' y 14,7 \mug de 3', 33,0 \mug de 1' y 19,6 \mug de 3',
33,0 \mug de 1' y 24,4 \mug de 3', 49,5 \mug de 1' y 2,5
\mug de 3', 49,5 \mug de 1' y 4,9 \mug de 3', 49,5 \mug
de 1' y 9,8 \mug de 3', 49,5 \mug de 1' y 14,7 \mug de 3',
49,5 \mug de 1' y 19,6 \mug de 3', 49,5 \mug de 1' y 24,4
\mug de 3', 82,6 \mug de 1' y 2,5 \mug de 3', 82,6 \mug
de 1' y 4,9 \mug de 3', 82,6 \mug de 1' y 9,8 \mug de 3',
82,6 \mug de 1' y 14,7 \mug de 3', 82,6 \mug de 1' y 19,6
\mug de 3', 82,6 \mug de 1' y 24,4 \mug de 3', 165,1
\mug de 1' y 2,5 \mug de 3', 165,1 \mug de 1' y 4,9 \mug
de 3', 165,1 \mug de 1' y 9,8 \mug de 3', 165,1 \mug de 1'
y 14,7 \mug de 3', 165,1 \mug de 1' y 19,6 \mug de 3',
165,1 \mug de 1' y 24,4 \mug de 3', 206,4 \mug de 1' y 2,5
\mug de 3', 206,4 \mug de 1' y 4,9 \mug de 3', 206,4
\mug de 1' y 9,8 \mug de 3', 206,4 \mug de 1' y 14,7
\mug de 3', 206,4 \mug de 1' y 19,6 \mug de 3', 206,4
\mug de 1' y 24,4 \mug de 3', 412,8 \mug de 1' y 2,5
\mug de 3', 412,8 \mug de 1' y 4,9 \mug de 3', 412,8 \mug
de 1' y 9,8 \mug de 3', 412,8 \mug de 1' y 14,7 \mug de
3', 412,8 \mug de 1' y 19,6 \mug de 3', 412,8 \mug de 1' y
24,4 \mug de 3'.
Si como una combinación a base de 1 y 3
preferida conforme a la invención se se utiliza la combinación de
principios activos en la que la sal 1 representa el bromuro y en la
que 3 representa fumarato de formoterol, las cantidades de
principios activos de 1' y 3' aplicadas por dosis individual y
mencionadas precedentemente a título de ejemplo corresponden a la
siguientes cantidades de 1 y 3 aplicadas por dosis individual: 10
\mug de 1 y 2,9 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 5,7 \mug de 3,
10 \mug de 1 y 11,5 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 17,2 \mug
de 3, 10 \mug de 1 y 22,9 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 28,5
\mug de 3, 20 \mug de 1 y 2,9 \mug de 3, 20 \mug de 1 y
5,7 \mug de 3, 20 \mug de 1 y 11,5 \mug de 3, 20 \mug de 1
y 17,2 \mug de 3, 20 \mug de 1 y 22,9 \mug de 3, 20 \mug de
1 y 28,5 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 2,9 \mug de 3, 40 \mug de
1 y 5,7 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 11,5 \mug de 3, 40 \mug
de 1 y 17,2 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 22,9 \mug de 3, 40
\mug de 1 y 28,5 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 2,9 \mug de 3,
60 \mug de 1 y 5,7 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 11,5 \mug de
3, 60 \mug de 1 y 17,2 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 22,9 \mug
de 3, 60 \mug de 1 y 28,5 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 2,9
\mug de 3, 100 \mug de 1 y 5,7 \mug de 3, 100 \mug de 1 y
11,5 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 17,2 \mug de 3, 100 \mug de
1 y 22,9 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 28,5 \mug de 3, 200 \mug
de 1 y 2,9 \mug de 3, 200 \mug de 1 y 5,7 \mug de 3, 200
\mug de 1 y 11,5 \mug de 3, 200 \mug de 1 y 17,2 \mug de 3,
200 \mug de 1 y 22,9 \mug de 3, 200 \mug de 1 y 28,5 \mug de
3, 250 \mug de 1 y 2,9 \mug de 3, 250 \mug de 1 y 5,7 \mug
de 3, 250 \mug de 1 y 11,5 \mug de 3, 250 \mug de 1 y 17,2
\mug de 3, 250 \mug de 1 y 22,9 \mug de 3, 250 \mug de 1 y
28,5 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 2,9 \mug de 3, 500 \mug de 1
y 5,7 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 11,5 \mug de 3, 500 \mug
de 1 y 17,2 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 22,9 \mug de 3, 500
\mug de 1 y 28,5 \mug de 3.
Si como una combinación a base de 1 y 3
preferida conforme a la invención se utiliza la combinación de
principios activos en la que 3 representa fumarato de formoterol
dihidrato y la sal 1 representa el bromuro, las cantidades de
principios activos de 1' y 3' aplicadas por dosis individual y
mencionadas precedentemente a título de ejemplo corresponden a las
siguientes cantidades de 1 y 3 aplicadas por dosis individual: 10
\mug de 1 y 3 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 6 \mug de 3, 10
\mug de 1 y 12 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 18 \mug de 3, 10
\mug de 1 y 24 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 30 \mug de 3, 20
\mug de 1 y 3 \mug de 3, 20 \mug de 1 y 6 \mug de 3, 20
\mug de 1 y 12 \mug de 3, 20 \mug de 1 y 18 \mug de 3, 20
\mug de 1 y 24 \mug de 3, 20 \mug de 1 y 30 \mug de 3, 40
\mug de 1 y 3 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 6 \mug de 3, 40
\mug de 1 y 12 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 18 \mug de 3, 40
\mug de 1 y 24 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 30 \mug de 3, 60
\mug de 1 y 3 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 6 \mug de 3, 60
\mug de 1 y 12 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 18 \mug de 3, 60
\mug de 1 y 24 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 30 \mug de 3, 100
\mug de 1 y 3 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 6 \mug de 3, 100
\mug de 1 y 12 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 18 \mug de 3, 100
\mug de 1 y 24 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 30 \mug de 3, 200
\mug de 1 y 3 \mug de 3, 200 \mug de 1 y 6 \mug de 3, 200
\mug de 1 y 12 \mug de 3, 200 \mug de 1 y 18 \mug de 3, 200
\mug de 1 y 24 \mug de 3, 200 \mug de 1 y 30 \mug de 3, 250
\mug de 1 y 3 \mug de 3, 250 \mug de 1 y 6 \mug de 3, 250
\mug de 1 y 12 \mug de 3, 250 \mug de 1 y 18 \mug de 3, 250
\mug de 1 y 24 \mug de 3, 250 \mug de 1 y 30 \mug de 3, 500
\mug de 1 y 3 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 6 \mug de 3, 500
\mug de 1 y 12 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 18 \mug de 3, 500
\mug de 1 y 24 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 30 \mug de 3.
Las combinaciones de principios activos
conformes a la invención pueden contener 1' y 3', por ejemplo en el
caso de salmeterol, en relaciones en peso que se encuentran, por
ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1,
preferiblemente de 1:25 a 200:1, preferiblemente de 1:20 a 100:1, de
manera particularmente preferida de 1:15 a 50:1.
Por ejemplo y sin limitar el alcance de la
invención a ello, combinaciones a base de 1 y 3 preferidas conforme
a la invención pueden contener el catión activo 1' y salmeterol 3'
en las siguientes relaciones en peso: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11,
1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1,
5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1,
17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1,
28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.
La aplicación de los medicamentos conformes a la
invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 3 se
realiza habitualmente de manera que el catión 1' y el salmeterol 3'
están contenidos juntos en dosificaciones de 5 a 5000 \mug,
preferiblemente de 10 a 2000 \mug, de manera particularmente
preferida de 15 a 1000 \mug, más preferiblemente de 20 a 800
\mug, prefriblemente conforme a la invención de 30 a 750 \mug,
preferiblemente de 40 a 700 \mug.
Por ejemplo, las combinaciones a base de 1 y 3
conformes a la invención contienen tal cantidad de 1' y salmeterol
3', que la dosificación total por dosis individual asciende a
aproximadamente 15 \mug, 20 \mug, 25 \mug, 30 \mug, 35
\mug, 45 \mug, 50 \mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 70
\mug, 75 \mug, 80 \mug, 85 \mug, 90 \mug, 95 \mug, 100
\mug, 105 \mug, 110 \mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug,
130 \mug, 135 \mug, 140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155
\mug, 160 \mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug,
185 \mug, 190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210
\mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug, 230 \mug, 235 \mug,
240 \mug, 245 \mug, 250 \mug, 255 \mug, 260 \mug, 265
\mug, 270 \mug, 275 \mug, 280 \mug, 285 \mug, 290 \mug,
295 \mug, 300 \mug, 305 \mug, 310 \mug, 315 \mug, 320
\mug, 325 \mug, 330 \mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug,
350 \mug, 355 \mug, 360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375
\mug, 380 \mug, 385 \mug, 390 \mug, 395 \mug, 400 \mug,
405 \mug, 410 \mug, 415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430
\mug, 435 \mug, 440 \mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug,
460 \mug, 465 \mug, 470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485
\mug, 490 \mug, 495 \mug, 500 \mug, 505 \mug, 510 \mug,
515 \mug, 520 \mug, 525 \mug, 530 \mug, 535 \mug, 540
\mug, 545 \mug, 550 \mug, 555 \mug, 560 \mug, 565 \mug,
570 \mug, 575 \mug, 580 \mug, 585 \mug, 590 \mug, 595
\mug, 600 \mug, 605 \mug, 610 \mug, 615 \mug, 620 \mug,
625 \mug, 630 \mug, 635 \mug, 640 \mug, 645 \mug, 650
\mug, 655 \mug, 660 \mug, 665 \mug, 670 \mug, 675 \mug,
680 \mug, 685 \mug, 690 \mug, 695 \mug, 700 \mug, o
similar. Para el experto en la materia resulta evidente que las
propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por dosis
individual no han de considerarse limitadas a los valores numéricos
explícitamente indicados. Quedan asimismo abarcadas oscilaciones en
torno a aproximadamente \pm 2,5 \mug, en particular
oscilaciones en el intervalo de decimales, tal como resulta evidente
para el experto. En el caso de estos intervalos de dosificación los
principios activos 1' y 3 pueden estar contenidos en las
relaciones ponderales precedentemente descritas.
Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la
invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 3 conformes a la
invención pueden contener una cantidad de 1' y salmeterol 3' tal,
que por dosis individual están contenidos, por ejemplo, 8,3 \mug
de 1' y 12,5 \mug de 3', 8,3 \mug de 1' y 25 \mug de 3', 8,3
\mug de 1' y 50 \mug de 3', 8,3 \mug de 1' y 75 \mug de 3',
8,3 \mug de 1' y 100 \mug de 3', 8,3 \mug de 1' y 200 \mug
de 3', 16,5 \mug de 1' y 12,5 \mug de 3', 16,5 \mug de 1' y
25 \mug de 3', 16,5 \mug de 1' y 50 \mug de 3', 16,5 \mug
de 1' y 75 \mug de 3', 16,5 \mug de 1' y 100 \mug de 3', 16,5
\mug de 1' y 200 \mug de 3', 33,0 \mug de 1' y 12,5 \mug de
3', 33,0 \mug de 1' y 25 \mug de 3', 33,0 \mug de 1' y 50
\mug de 3', 33,0 \mug de 1' y 75 \mug de 3', 33,0 \mug de
1' y 100 \mug de 3', 33,0 \mug de 1' y 200 \mug de 3', 49,5
\mug de 1' y 12,5 \mug de 3', 49,5 \mug de 1' y 25 \mug de
3', 49,5 \mug de 1' y 50 \mug de 3', 49,5 \mug de 1' y 75
\mug de 3', 49,5 \mug de 1' y 100 \mug de 3', 49,5 \mug de
1' y 200 \mug de 3', 82,6 \mug de 1' y 12,5 \mug de 3', 82,6
\mug de 1' y 25 \mug de 3', 82,6 \mug de 1' y 50 \mug de
3', 82,6 \mug de 1' y 75 \mug de 3', 82,6 \mug de 1' y 100
\mug de 3', 82,6 \mug de 1' y 200 \mug de 3', 165,1 \mug de
1' y 12,5 \mug de 3', 165,1 \mug de 1' y 25 \mug de 3', 165,1
\mug de 1' y 50 \mug de 3', 165,1 \mug de 1' y 75 \mug de
3', 165,1 \mug de 1' y 100 \mug de 3', 165,1 \mug de 1' y 200
\mug de 3', 206,4 \mug de 1' y 12,5 \mug de 3', 206,4 \mug
de 1' y 25 \mug de 3', 206,4 \mug de 1' y 50 \mug de 3',
206,4 \mug de 1' y 75 \mug de 3', 206,4 \mug de 1' y 100
\mug de 3', 206,4 \mug de 1' y 200 \mug de 3', 412,8 \mug
de 1' y 12,5 \mug de 3', 412,8 \mug de 1' y 25 \mug de 3',
412,8 \mug de 1' y 50 \mug de 3', 412,8 \mug de 1' y 75
\mug de 3', 412,8 \mug de 1' y 100 \mug de 3', 412,8 \mug de
1' y 200 \mug de 3'.
Si como una combinación a base de 1 y 3
preferida conforme a la invención se utiliza la combinación de
principios activos en la que la sal 1 representa el bromuro y en
la que 3 representa xinafoato de salmeterol, las cantidades de
principios activos de 1' y 3' aplicadas por dosis individual y
mencionadas precedentemente a título de ejemplo corresponden a las
siguientes cantidades de 1' y 3' aplicadas por dosis individual: 10
\mug de 1 y 18,2 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 36,3 \mug de 3,
10 \mug de 1 y 72,6 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 108,9 \mug de
3, 10 \mug de 1 y 145,2 \mug de 3, 10 \mug de 1 y 290,4 \mug
de 3, 20 \mug de 1 y 18,2 \mug de 3, 20 \mug de 1 y 36,3
\mug de 3, 20 \mug de 1 y 72,6 \mug de 3, 20 \mug de 1 y
108,9 \mug de 3, 20 \mug de 1 y 145,2 \mug de 3, 20 \mug de
1 y 290,4 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 18,2 \mug de 3, 40 \mug
de 1 y 36,3 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 72,6 \mug de 3, 40
\mug de 1 y 108,9 \mug de 3, 40 \mug de 1 y 145,2 \mug de
3, 40 \mug de 1 y 290,4 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 18,2 \mug
de 3, 60 \mug de 1 y 36,3 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 72,6
\mug de 3, 60 \mug de 1 y 108,9 \mug de 3, 60 \mug de 1 y
145,2 \mug de 3, 60 \mug de 1 y 290,4 \mug de 3, 100 \mug
de 1 y 18,2 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 36,3 \mug de 3, 100
\mug de 1 y 72,6 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 108,9 \mug de
3, 100 \mug de 1 y 145,2 \mug de 3, 100 \mug de 1 y 290,4
\mug de 3, 200 \mug de 1 y 18,2 \mug de 3, 200 \mug de 1 y
36,3 \mug de 3, 200 \mug de 1 y 72,6 \mug de 3, 200 \mug de
1 y 108,9 \mug de 3, 200 \mug de 1 y 145,2 \mug de 3, 200
\mug de 1 y 290,4 \mug de 3, 250 \mug de 1 y 18,2 \mug de
3, 250 \mug de 1 y 36,3 \mug de 3, 250 \mug de 1 y 72,6 \mug
de 3, 250 \mug de 1 y 108,9 \mug de 3, 250 \mug de 1 y 145,2
\mug de 3, 250 \mug de 1 y 290,4 \mug de 3, 500 \mug de 1 y
18,2 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 36,3 \mug de 3, 500 \mug de
1 y 72,6 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 108,9 \mug de 3, 500
\mug de 1 y 142,5 \mug de 3, 500 \mug de 1 y 290,4 \mug de
3.
De manera análoga, las cantidades de principios
activos, aplicadas por dosis individual, de las combinaciones de
medicamentos conformes a la invención se pueden calcular cuando en
lugar del xafinoato de salmeterol se utilizan los compuestos 3 sal
del ácido salmeterol-4-fenilcinámico
(cinamato de 4-fenilo) y sal del ácido
salmeterol-5-(2,4-difluorofenil)salicílico
(salicilato de 5-(2,4-difluorofenilo); diflunisal)
que pasan a emplearse de manera preferida asimismo conforme a la
invención.
La aplicación de las combinaciones de principios
activos a base de 1, 2 y 3 conformes a la invención se realiza
preferiblemente por vía inhalativa. Para ello, los componentes 1, 2
y 3 deben ponerse a disposición en formas de administración
inhalables.
Como formas de administración inhalables entran
en consideración, conforme a la invención, polvos para inhalación,
aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o
soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. Polvos
para inhalación conformes a la invención que contienen la
combinación de principios activos a base de 1, 2 y 3 pueden
consistir sólo en los principios activos mencionados o en una mezcla
de los principios activos mencionados con los coadyuvantes
fisiológicamente compatibles. Eventualmente, en el marco de la
presente invención, en lugar del término coadyuvante se utiliza
también la expresión sustancia de soporte. En el marco de la
presente invención, por la expresión soluciones para inhalación
exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados
o soluciones para inhalación estériles, lista para el uso. Las
formas de administración conformes a la invención pueden contener
la combinación de principios activos a base de 1, 2 y 3 juntos en
una, en dos o en tres formas de administración separadas. Estas
formas de administración empleables en el marco de la presente
invención se describen en detalle en la siguiente parte de la
memoria descriptiva.
Los polvos para inhalación conformes a la
invención pueden contener 1, 2 y 3 solos o en mezcla con
coadyuvantes fisiológicamente inocuos, adecuados.
Si los principios activos 1, 2 y 3 están
contenidos en coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para la
preparación de estos polvos para inhalación conformes a la
invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes
fisiológicamente inocuos: monosacáridos (p. ej. glucosa o
arabinosa), disacáridos (p. ej. lactosa, sacarosa, maltosa),
oligosacáridos y polisacáridos (p. ej. dextranos), polialcoholes (p.
ej. sorbitol, manitol, xilitol), sales (p. ej. cloruro de sodio,
carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes.
Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos,
prefiriéndose la utilización de lactosa o glucosa, en particular,
pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como
particularmente preferida en el sentido de la invención pasa a
emplearse lactosa, lo más preferiblemente lactosa monohidrato como
coadyuvante.
Los coadyuvantes presentan, en el marco de los
polvos para inhalación conformes a la invención, un tamaño máximo
medio de partícula de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10 y
150 \mum, de manera particularmente preferida entre15 y 80
\mum. Eventualmente, puede ser conveniente mezclar a los
coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones de coadyuvante
más finas, con un tamaño medio de partícula de 1 a 9 \mum. Los
coadyuvantes más finos, mencionados en último lugar, se seleccionan
asimismo del grupo de coadyuvantes empleables precedentemente
mencionado. Por último, para la preparación de los polvos para
inhalación conformes a la invención se mezclan a la mezcla de
coadyuvantes principio activo 1, 2 y 3 micronizado, preferiblemente
con un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de manera
particularmente preferida de 1 a 5 \mum. Por el estado de la
técnica son conocidos procedimientos para preparar los polvos para
inhalación conformes a la invención mediante molienda y
micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los
componentes. Los polvos para inhalación conformes a la invención se
pueden poner a disposición y aplicar en forma de una sola mezcla de
polvos, que contienen tanto 1 como 2 y 3 o en forma de polvos para
inhalación separados, que únicamente contienen 1, 2 ó 3.
Los polvos para inhalación conformes a la
invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el
estado de la técnica.
Polvos para inhalación conformes a la invención,
que junto a 1, 2 y 3 contienen, además, uno o varios coadyuvantes
fisiológicamente inocuos, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante
inhaladores, que dosifican una dosis única a base una reserva
mediante una cámara de medición, tal como se describe en el
documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos mecánicos,
tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A.
Preferiblemente, los polvos para inhalación conformes a la
invención, que junto a 1, 2 y 3 contienen coadyuvantes
fisiológicamente inocuos, no obstante envasadas en cápsulas (en las
denominadas inhaletas), que pasan a emplearse tal como se
describen, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.
En la figura 1 se puede deducir un inhalador
particularmente preferido para la aplicación de la combinación de
medicamentos conforme a la invención en inhaletas.
Este inhalador (Handihaler) para la inhalación
de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se
caracteriza por una carcasa 1, que contiene dos ventanas 2, una
tapa 3, en la que se encuentran orificios para la entrada de aire y
que está provista de un tamiz 5 fijado a través de un alojamiento 4
del tamiz, una cámara de inahalación 6 unida con la tapa 3, en la
que está previsto un pulsador 9 móvil en contra de un muelle 8 y
provisto de agujas 7 ranuradas, así como una boquilla 12 abatible a
través de un eje 10 y unida con la carcasa 1, la tapa 3 y una
caperuza 11, así como agujeros para el paso del aire 13 para el
ajuste de la resistencia al flujo.
Si los polvos para inhalación conformes a la
invención deben envasarse, en el sentido de la aplicación preferida
precedentemente mencionada, en cápsulas (inhaletas), se ofrecen
cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg,
preferiblemente de 5 a 10 mg de polvos para inhalación por cápsula.
Éstos contienen, conforme a la invención, ya sean juntas o en cada
caso las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1, 2 y
3 por dosis unitaria.
Aerosoles para inhalación con contenido en gases
propulsores conformes a la invención pueden contener 1, 2 y 3
disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. En este caso,
1, 2 y 3 pueden estar contenidos en formas de administración
separadas o en una forma de administración común, pudiendo estar
contenidos 1, 2 y 3 disueltos en cada caso, en cada caso
dispersados o, eventualmente, sólo uno o dos de los componentes
están disueltos y el otro o bien los otros componentes están
dispersados.
Los gases propulsores empleables para la
preparación de los aerosoles para inhalación conformes a la
invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases
propulsores adecuados se eligen del grupo consistente en
hidrocarburos, tales como n-propano,
n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados,
tales como derivados fluorados del metano, etano, propano, butano,
ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente
mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solos o en
mezclas de los mismos. Gases propulsores particularmente preferidos
son derivados halogenados de alcano, elegidos de TG134a y TG227 y
mezclas de los mismos.
Los aerosoles para inhalación con contenido en
gases propulsores conformes a la invención pueden contener, además,
otros componentes tales como co-disolventes,
estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes),
antioxidantes, agentes lubricantes, agentes conservantes, así como
agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes
son conocidos en el estado de la técnica.
Los aerosoles para inhalación con contenido en
gases propulsores, conformes a la invención, pueden contener hasta
5% en peso de principio activo 1, 2 y/ó 3. Aerosoles conformes a la
invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,01 a 3% en
peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a
1% en peso de principio activo 1, 2 y/ó 3.
Si los principios activos 1, 2 y/ó 3 se
presentan en forma dispersada, las partículas de principio activo
presentan preferiblemente un tamaño medio de partículas de hasta 10
\mum, preferiblemente de 0,1 a 5 \mum, de manera
particularmente preferida de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles para inhalación con contenido en
gases propulsores, conformes a la invención, precedentemente
mencionados, pueden aplicarse por medio de inhaladores (MDIs =
metered dose inhalers - inhaladores de dosis medida) conocidos en
el estado de la técnica. De manera correspondiente, otro aspecto de
la presente invención se refiere a medicamentos en forma de
aerosoles con contenido en gases propulsores, tales como los
precedentemente descritos, en unión con uno o varios inhaladores
adecuados para la administración de estos aerosoles. Además, la
presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque
contienen los aerosoles con contenido en gases propulsores,
conformes a la invención, precedentemente descritos.
La presente invención se refiere, además, a
cartuchos que, equipados con una válvula adecuada, pueden pasar a
emplearse en un inhalador adecuado y que contienen uno de los
aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores,
conformes a la invención, precedentemente mencionados. Cartuchos y
procedimientos adecuados para llenar estos cartuchos con los
aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores,
conformes a la invención, son conocidos del estado de la
técnica.
De manera particularmente preferida, la
aplicación de la combinación de principios activos conformes a la
invención se realiza en forma de soluciones para inhalación y
suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores. Como
disolventes entran en consideración, para ello, soluciones acuosas o
alcohólicas, preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser
exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción
relativa de etanol respecto de agua no está limitada, pero
preferiblemente el límite máximo se encuentra en hasta 70 por
ciento en volumen, en particular en hasta 60 por ciento en volumen,
y de manera particularmente preferida, en hasta 30 por ciento en
volumen. Los restantes porcentajes en volumen son completados por el
agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1, 2 y 3, por
separado o en común se ajustan con ácidos adecuados a un valor del
pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor
del pH pueden encontrar utilización ácidos, seleccionados de ácidos
inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos
particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de
ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido
propiónico, y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos
que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los
principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido
ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también
pueden emplearse mezclas de los ácidos mencionados, en particular
en los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de
acidificación, poseen también otras propiedades, p. ej. como
sustancias saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos,
tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Conforme a
la invención, de manera particularmente preferida se utiliza ácido
clorhídrico para el ajuste del valor del pH.
Conforme a la invención, en la presente
formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA)
o una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como estabilizador o
formador de complejos.
Otras formas de realización incluyen este o
estos compuestos.
En una forma de realización preferida de este
tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por
debajo de 100 mg /100 ml, preferiblemente por debajo de 50 mg/100
ml, de manera particularmente preferida por debajo de 20 mg/100 ml.
En general, se prefieren las soluciones para inhalación en las que
el contenido en edetato de sodio se encuentre en 0 a 10 mg/100
ml.
A las soluciones para inhalación exentas de
gases propulsores, conformes a la invención, se pueden añadir
co-disolventes y/u otros coadyuvantes.
Co-disolventes preferidos son
los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por
ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles -
en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol,
glicoléter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de
ácidos grasos y polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este
respecto toda sustancia fisiológicamente compatible, que no sea
principio activo, pero que junto con el o los principios activos se
puede formular en el disolvente fisiológicamente adecuado, con el
fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan
ningún, o en el contexto con la terapia pretendida, ningún efecto
farmacológico digno de mención o, al menos, indeseado. A los
coadyuvantes y aditivos pertenecen, p. ej., sustancias
tensioactivas, tales como, p. ej., lecitina de soja, ácido oleico,
ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polpvinpirrolidona,
demás estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o
sustancias conservantes, que garantizan o prolongan la duración de
uso de la formulación medicamentosa acabada, sustancias saboreantes,
vitaminas y/o demás aditivos conocidos por el estado de la técnica.
A los aditivos pertenecen también sales fisiológicamente inocuas,
tales como, por ejemplo, cloruro de sodio en calidad de
isotónicos.
A los coadyuvantes preferidos pertenecen
antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la
medida en que no se haya ya utilizado para el ajuste del valor del
pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y similares vitaminas o
provitaminas que se manifiestan en el organismo humano.
Pueden emplearse sustancias conservantes con el
fin de proteger a la formulación frente a la contaminación con
gérmenes. Como sustancias conservantes se adecuan las conocidas por
el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio,
cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como
benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la
técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas
están contenidas preferiblemente en concentraciones de hasta 50
mg/100 ml, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100
ml.
Formulaciones preferidas contienen, además del
disolvente agua y de la combinación de principios activos a base de
1, 2 y 3, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra
forma de realización preferida, se renuncia al edetato de
sodio.
Para la aplicación de las soluciones para
inhalación exentas de gases propulsores, conformes a la invención,
se prefieren particularmente inhaladores, que pueden nebulizar una
pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación
terapéuticamente necesaria en el espacio de pocos segundos en un
aerosol terapéuticamente adecuado para inhalación. En el marco de
la presente invención se prefieren los nebulizadores en los que ya
una cantidad de menos de 100 \muL, preferiblemente de menos de 50
\muL, de manera particularmente preferida entre 20 y 30 \muL de
solución de principio activo pueda ser nebulizada, preferiblemente
en una carrera, en un aerosol con un tamaño medio de partículas de
menos de 20 \mum, preferiblemente de menos de 10 \mum, de modo
que la porción inhalable del aerosol ya corresponda a la cantidad
terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la
administración, exenta de gases propulsores, de una cantidad
dosificada de un medicamento líquido destinado a la aplicación por
inhalación se describe con detalle en la solicitud de patente
internacional WO 91/14468 como también en el documento WO 97/12687
(allí, en particular en las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores
(dispositivos) allí descritos son conocidos bajo la denominación
Respimat®.
Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse
ventajosamente para producir los aerosoles inhalables conformes a
la invención que contienen la combinación de principios activos a
base de 1, 2 y 3. En virtud de su forma similar a un cilindro y a
su tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de largo y 2 a 4 cm de
ancho, este dispositivo puede ser llevado en todo momento por el
paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la
formulación medicamentosa aplicando presiones elevadas a través de
pequeñas boquillas, de modo que se forman aerosoles inhalables.
En esencia, el pulverizador preferido consiste
en una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba,
una boquilla, un mecanismo tensor de bloqueo, un alojamiento para el
muelle, un muelle y un depósito de reserva, caracterizado por
- -
- un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de boquilla con la boquilla o disposición de boquillas,
- -
- un émbolo hueco con cuerpo de válvula,
- -
- una pestaña accionada, en la que está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un mecanismo tensor de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un alojamiento para el muelle, con el muelle en su interior, que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa por medio de un cojinete giratorio,
- -
- una parte inferior de la carcasa que está insertada en el alojamiento para el muelle en dirección axial.
El émbolo hueco con cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO
97/12687. Penetra en parte en el cilindro del alojamiento para la
bomba y está dispuesto de forma axialmente desplazable en el
cilindro. En particular, se hace referencia a las figuras
1-4 - en particular a la figura 3 - y a los pasajes
de descripción correspondientes. El émbolo hueco con cuerpo de
válvula ejerce sobre su lado de alta presión, en el instante de
dispararse el muelle, una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente 50
a 600 bar), preferiblemente 10 a 60 Mpa (aproximadamente 100 a 600
bar) sobre el fluido, la solución de principio activo medida. En
este caso se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros, se
prefieren particularmente volúmenes de 10 a 20 microlitros, muy
particularmente preferido es un volumen de 15 microlitros por
carrera.
El cuerpo de la válvula está dispuesto,
preferiblemente, en el extremo del émbolo hueco orientado hacia el
cuerpo de la boquilla.
La boquilla en el cuerpo de la boquilla está
preferiblemente microestructurada, es decir es producida por
microtécnica. Cuerpos de boquilla microestructurados se dan a
conocer, por ejemplo, en el documento WO-94/07607;
a este documento se hace referencia en su contenido, en particular a
la figura 1 dada allí a conocer y a su parte descriptiva.
El cuerpo de la boquilla se compone, p. ej., de
dos placas de vidrio y/o silicio firmemente unidas entre sí, de las
que al menos una placa presenta uno o varios canales
microestructurados que unen el lado de entra de la boquilla con el
lado de salida de la boquilla. En el lado de salida de la boquilla
se encuentra al menos una abertura, redonda o no redonda, de 2 a 10
micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de anchura, siendo
la profundidad, preferiblemente, de 4,5 a 6,5 micrómetros y la
longitud de 7 a 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas de la boquilla,
preferiblemente son dos, las direcciones de los chorros de las
boquillas en el cuerpo de la boquilla pueden discurrir paralelos
entre sí o están inclinados uno respecto de otro en la dirección de
la abertura de la boquilla. En el caso de un cuerpo de la boquilla
con al menos dos aberturas de la boquilla en el lado de salida, las
direcciones de los chorros pueden estar inclinadas con un ángulo de
20 grados a 160 grados uno respecto de otro, prefiriéndose un ángulo
de 60 a 150 grados, de manera particularmente preferida de 80 a
100º.
Las aberturas de la boquilla están dispuestas
preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más
preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera
particularmente preferida, de 30 a 70 micrómetros. Lo más preferido
son 50 micrómetos.
Las direcciones de los chorros contactan, de
manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de la
boquilla.
El preparado medicamentoso líquido incide con
una presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a
300 bar sobre el cuerpo de la boquilla y es pulverizado en un
aerosol inhalable a través de las aberturas de la boquilla. Los
tamaños de las partículas o de las gotitas del aerosol preferidos se
encuentran en hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10
micrómetros.
El mecanismo tensor de bloqueo contiene un
muelle, preferiblemente un muelle de compresión helicoidal
cilíndrico, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa
sobre la pestaña accionada como pieza de salto, cuyo movimiento es
determinado por la posición de un miembro de bloqueo. El recorrido
de la pestaña accionada es limitado de forma precisa por un tope
superior y un tope inferior. El muelle es tensado preferiblemente a
través de un mecanismo transmisor de fuerza, p. ej. un mecanismo de
tornillo y tuerca guiada, a través de un momento de giro externo
que es creado al girar la parte superior de la carcasa contra la
carcasa del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este
caso, la parte superior de la carcasa y la pestaña accionada
contienen un mecanismo cuneiforme de uno o varios pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo
insertadas está dispuesto de forma anular en torno a la pestaña
accionada. Se compone, p. ej., de un anillo, de plástico o de metal,
deformable en sí de forma radialmente elástica. El anillo está
dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador. Después
de tensar el muelle, las superficies de bloqueo del gatillo se
desplazan en el recorrido de la pestaña accionada e impiden la
destensión del muelle. El gatillo se dispara por medio de un
pulsador. El pulsador de disparo está unido o acoplado con el
gatillo. Para disparar el mecanismo tensor de bloqueo, el pulsador
de disparo es desplazado paralelo al plano del anillo, a saber
preferiblemente en el pulverizador; en este caso el anillo
deformable se deforma en el plano del anillo. Detalles
constructivos del mecanismo tensor de bloqueo están descritos en el
documento WO 97/20590.
La parte inferior de la carcasa es desplazada en
dirección axial por encima del alojamiento para el muelle y cubre
el cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva
para el fluido.
Al accionar el pulverizador la parte superior de
la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa,
arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento para el
muelle. En este caso, el muelle es comprimido y destensado a través
del mecanismo tensor de bloqueo y el mecanismo de bloqueo se
encastra automáticamente. El ángulo de giro es, preferiblemente,
una fracción entera de 360 grados, p. ej. 180 grados.
Simultáneamente con la tensión del muelle la parte accionada es
desplazada en la parte superior de la carcasa en una distancia
preestablecida, el émbolo hueco es retraído en el interior del
cilindro en el alojamiento para la bomba, con lo cual una cantidad
parcial del fluido es aspirada del depósito de reserva al espacio de
alta presión delante de la boquilla.
En el pulverizador se pueden introducir y
utilizar, eventualmente uno tras otro, varios depósitos de reserva
intercambiables que contienen el fluido a pulverizar. El depósito de
reserva contiene el preparado de aerosol acuoso conforme a la
invención.
El proceso de pulverización se inicia mediante
una ligera presión del pulsador de disparo. En este caso, el
mecanismo de bloqueo libera el recorrido para la parte accionada. El
muelle tensado desplaza el émbolo en el interior del cilindro del
alojamiento para la bomba. El fluido sale de la boquilla del
pulverizador en forma pulverizada.
Otros detalles constructivos se dan a conocer en
las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace
con ello referencia en cuanto a su contenido.
Los componentes del pulverizador (nebulizador)
son de un material adecuado correspondiente a la función. La
carcasa del pulverizador - y en la medida en que lo permita la
función - también otras piezas se producen preferiblemente de
plástico, p. ej. en el procedimiento de colada por inyección. Para
fines médicos se utilizan materiales fisiológicamente inocuos.
En las figuras 2a/b adjuntas a esta solicitud de
patente, que son idénticas a las figuras 6 a/b del documento WO
97/12687, se describe el nebulizador (Respimat®), con el que se
pueden inhalar ventajosamente los preparados de aerosol acuosos
conformes a la invención.
La figura 2a muestra un corte longitudonal a
través del atomizador con el muelle tensado, la figura 2b muestra
un corte longitudinal a través del atomizador con el muelle
destensado.
La parte superior (51) de la carcasa contiene el
alojamiento (52) para la bomba, en cuyo extremo está dispuesto el
soporte (53) para la boquilla del pulverizador. En el soporte se
encuentra el cuerpo (54) de la boquilla y un filtro (55). El émbolo
hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del miembro tensor de
bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento para la
bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo (58) de la
válvula. El émbolo hueco está hermetizado por medio de la junta
(59). Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el
tope (60), en el que se apoya la pestaña accionada en el caso del
muelle destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope
(61), en el que se apoya la pestaña accionada en el caso del muelle
tensado. Después de tensar el muelle, el gatillo (62) se desplaza
entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la
carcasa. El pulsador de disparo (64) está unido con el gatillo. La
parte superior de la carcasa finaliza en la boquilla (65) y está
cerrada con la caperuza protectora (66) enchufable.
El alojamiento para el muelle (67) con muelle de
compresión (68) está apoyado de forma giratoria en la parte
superior de la carcasa por medio de los apéndices de resorte (69) y
cojinete giratorio. La parte inferior (70) de la carcasa está
desplazada por encima del alojamiento para el muelle. Dentro del
alojamiento para el muelle se encuentra el depósito de reserva (71)
intercambiable para el fluido (72) a pulverizar. El depósito de
reserva está cerrado mediante el tapón (73), a través del cual
penetra el émbolo hueco en el depósito de reserva y se sumerge con
su otro extremo en el fluido (depósito de solución de principio
activo).
En la superficie envolvente del alojamiento para
el muelle está dispuesto el husillo (74) para el contador mecánico.
En el extremo del husillo, que está orientado hacia la parte
superior de la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento
(75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo (76).
El nebulizador antes descrito es adecuado para
nebulizar los preparados de aerosol conformes a la invención en un
aerosol adecuado para la inhalación.
Si la formulación conforme a la invención se
nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita (Respimat®),
la masa expulsada debería corresponder, en al menos el 97%,
preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del
inhalador (carreras) a una cantidad definida con un intervalo de
tolerancia de máximo el 25%, preferiblemente el 20% de esta
cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30
mg de formulación como masa definida, de modo particularmente
preferido, entre 5 y 20 mg.
La formulación conforme a la invención puede
nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que
los precedentemente descritos, por ejemplo inhaladores de corriente
en chorro.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones
o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores, como
las precedentemente descritas, en unión con un dispositivo adecuado
para la administración de estas formulaciones, preferiblemente en
unión con el Respimat®. Preferiblemente, la presente invención se
dirige a soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases
propulsores, caracterizadas por la combinación de principios activos
a base de 1, 2 y 3 en unión con el dispositivo conocido bajo la
denominación Respimat®. Además, la presente invención a los
dispositivos para inhalación precedentemente mencionados,
preferiblemente el Respimat®, caracterizado porque contienen las
soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases
propulsores conformes a la invención, precedentemente
descritas.
Las soluciones o suspensiones para inhalación
exentas de gases propulsores, conformes a la invención, pueden
presentarse, junto a las soluciones y suspensiones precedentes,
previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de
concentrados o de soluciones o suspensiones para inhalación listas
para ser usadas, estériles. A partir de los concentrados se pueden
generar, por ejemplo mediante adición de soluciones de cloruro
sódico isotónicas, formulaciones listas para ser usadas.
Formulaciones listas para ser usadas, estériles, se pueden aplicar
mediante nebulizadores fijos o transportables accionados por
energía, los cuales generan aerosoles inhalables mediante
ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros
principios.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones
o suspensiones para inhalación, exentas de gases propulsores, que se
presentan en forma de concentrados o formulaciones listas para ser
usadas, estériles, junto con un dispositivo adecuado para la
administración de estas soluciones, caracterizado porque en el caso
de este dispositivo se trata de un nebulizador fijo o
transportable, accionado por energía, que genera aerosoles
inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el
principio de Venturi u otros principios.
Los siguientes Ejemplos sirven para una
explicación más amplia de la presente invención, sin limitar, no
obstante, el alcance de la invención a las siguientes formas de
realización dadas a título de ejemplo.
\newpage
1)
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\vskip1.000000\baselineskip
2)
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\vskip1.000000\baselineskip
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3)
\newpage
4)
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\vskip1.000000\baselineskip
5)
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6)
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\newpage
1) Aerosol de suspensión:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2) Aerosol de suspensión:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
3) Aerosol de suspensión:
\newpage
4) Aerosol de suspensión:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5) Aerosol de suspensión:
Claims (24)
1. Medicamento para la inhalación,
caracterizado por un contenido en al menos un anticolinérgico
de la fórmula 1,
en
donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato,
al menos un corticosteroide (2),
así como al menos un betamimético (3), eventualmente en forma de sus
enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los
racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, así
como, eventualmente, junto con un coadyuvante fisiológicamente
inocuo.
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque los principios activos 1, 2 y 3 están
contenidos en común en una única forma de administración o en dos o
tres formas de administración separadas.
3. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizado porque 1 se elige del grupo de las
sales, en las que X^{-} representa un anión cargado negativamente
una vez, elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro,
4-toluenosulfonato y metanosulfonato,
preferiblemente bromuro.
4. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizado porque 2 se elige del grupo consistente
en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida,
fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR
592, ST-126 y dexametasona.
5. Medicamento según la reivindicación 4,
caracterizado porque 2 se elige del grupo consistente en
flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona,
mometasona, ciclesonida y dexametasona.
6. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque 3 se elige del grupo consistente
en bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol,
formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol,
reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]-etanol,
1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino]etanol,
5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol
y
1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol.
7. Medicamento según la reivindicación 6,
caracterizado porque 3 se elige del grupo consistente en
formoterol, salmeterol,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]-etanol,
1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
y
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino]etanol.
8. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizado porque las relaciones en peso de 1' a 2
se encuentran en un intervalo de 1:250 a 250:1, preferiblemente de
1:150 a 150:1.
9. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 8, caracterizado porque las relaciones en peso de 1 a 3
se encuentran en un intervalo de 1:300 a 30:1, preferiblemente de
1:230 a 20:1.
10. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque una aplicación
única corresponde a una dosificación de la combinación de
principios activos de 1, 2 y 3 de 1 a 10000 \mug, preferiblemente
de 10 a 2000 \mug.
11. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque está presente
en forma de una forma de administración adecuada para la
inhalación.
12. Medicamento según la reivindicación 11,
caracterizado porque se trata de una forma de administración
elegida del grupo polvos para inhalación, aerosoles de dosificación
con contenido en gases propulsores e inhalaciones o suspensiones
para inhalación exentas de gases propulsores.
13. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado porque es un polvo para inhalación, que
contiene 1, 2 y 3 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente
inocuos adecuados, elegidos del grupo consistente en monosacáridos,
disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o
mezclas de estos coadyuvantes.
14. Polvos para inhalación según la
reivindicación 13, caracterizados porque el coadyuvante
presenta un tamaño máximo de partículas de hasta 250 \mum,
preferiblemente entre 10 y 150 \mum.
15. Cápsulas, caracterizadas por un
contenido en polvos para inhalación según la reivindicación 13 ó
14.
16. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado porque es un polvo para inhalación que como
componentes únicamente contiene los principios activos 1, 2 y
3.
17. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado porque se trata de un aerosol para inhalación
con contenido en gases propulsores que contiene 1, 2 y 3 en forma
disuelta o dispersada.
18. Aerosol para inhalación con contenido en
gases propulsores según la reivindicación 17, caracterizado
porque como gas propulsor contiene hidrocarburos, tales como
n-propano, n-butano o isobutano, o
hidrocarburos halogenados, tales como derivados clorados y/o
fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o
ciclobutano.
19. Aerosol para inhalación con contenido en
gases propulsores según la reivindicación 18, caracterizado
porque el gas propulsor representa TG134a, TG227 o una mezcla de
los mismos.
20. Aerosol para inhalación con contenido en
gases propulsores según la reivindicación 17, 18 ó 19,
caracterizado porque contiene eventualmente uno o varios
otros componentes elegidos del grupo consistente en
co-disolventes, estabilizadores, agentes
tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubricantes y
agentes para el ajuste del valor del pH.
21. Aerosol para inhalación con contenido en
gases propulsores según una de las reivindicaciones 17 a 20,
caracterizado porque puede contener hasta 5% en peso de
principio activo 1, 2 y/ó 3.
22. Uso de una cápsula según la reivindicación
15 en un inhalador, preferiblemente en el Handihaler.
23. Uso de una composición según una de las
reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las
vías respiratorias.
24. Uso de una composición según la
reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de asma o COPD.
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